DE3107599C2 - N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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Description

10
In der DE-PS 23 44 779 ist das N-Cyan-N'-methyl-N"-)2-[(5-methyl-imidazol-4-yi)-methylthio]-äthyl)-guanidin (nachstehend kurz mit dem internationalen Freinamen Cimetidin bezeichnet) als Histamin-h^-Receptor-Antagonist beschrieben. Weitere als Fb-Receptor-Blocker wirksame Imidazolderivate sind aus den DE-AS 22 11 454 und 23 44 779 bekannt.
Antagonisten des Histamins kennt man seit 1937 (D. Bovet und A. M. Staub, C. R. Seanc. Soc. Biol. 124, 547 [1937]). Diese Antihistaminika blockieren zahlreiche Histaminwirkungen, wie z. B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. In der Therapie werden diese Substanzen vor allem dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen.
Die für die Histaminwirkung verantwortlichen Receptoren, die durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbar sind, finden sich überwiegend in der glatten Muskulatur. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemoth. 27, 427 [1966]) den Namen »H|-Receptoren«. Es existieren daneben aber auch Histaminwirkungen, die sich nicht durch diese klassischen Antihistaminika blockieren lassen. Dazu gehören vor allem die stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion sowie die hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Substanzen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten bezeichnet (J. W. Black, W. A. M. Duncan, G. J. Durant, C. R. Ganellin und E. M. Parsons, Nature 236, 385 [1972]). Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.
Die vorstehend erwähnte DE-PS 23 44 779 beschreibt das Cimetidin als Antagonisten der durch Histamin bewirkten Reizung des rechten Vorhofes von Meerschweinchenherzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues, als H2-Receptor-Blocker wirksames Imidazolderivat zu schaffen, welches sich gegenüber den bekannten Verbindungen dieser Art durch eine überlegene therapeutische Wirkung auszeichnet.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindung N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthioimidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl)-guanidin bessere Eigenschaften besitzt als die in den genannten Druckschriften beschriebenen Imidazolderivate.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In der ersten Stufe des Verfahrens gemäß Anspruch 2 wird (Formylamino)-acetonitril II mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Phosphoroxychlorid, und einer tert. org. Base, wie z. B. Triäthylamin, zu Isocyanacetonitril IM dehydratisiert. Als Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel geeignet, wobei wasserfreies Dichlormethan bevorzugt wird. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von (-10) bis (-4O)0C, vorzugsweise jedoch bei (- 20)"C. Das Molverhältnis von (Formyiamino)-acetonitril zu Phosphoroxychloi id zu Triäthylamin beträgt vorzugsweise 1:1,6:2,5. Die Reaktionszeit beläuft sich auf 0,5 bis 2 h, vorzugsweise jedoch 1 h. Im ei.izelnen geht man so vor, daß man das (Formylamino)-acetonitril in wasserfreiem Dichlormethan löst, das Triethylamin zugibt und bei (-2O)0C unter Rühren das Phosphoroxychlorid zutropft Nach Beendigung der Reaktion läßt man auf (-10)°C kommen, saugt vom ausgefallenen Salz ab und rührt das Filtrat '/2 h mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung. Anschließend wird abgetrennt und die organische Phase mit Natriumdihydrogenphosphatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 00C im Hochvakuum abgezogen. Das verbleibende Öl ist nach NMR rein und wird wegen seiner geringen thermischen Stabilität sofort weiterverarbeitet.
In der zweiten Stufe wird das als äußerst leicht zeraetzliches öl erhaltene Isocyanacetonitril in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit Meithylmercaptan und Triäthylamin als Katalysator zur Reaktion gebracht, wobei 5-Methylthio-imidazol V erhalten wird.
Das Molverhältnis von !socyanacetonitril zu Methylmercaptan zu Triäthylamin beträgt hier '■ :i : 1, die Reaktionstemperatur 10 bis 300C, vorzugsweise jedoch 20°C, die Reaktionszeit beläuft sich auf 1 bis 3 h, vorzugsweise jedoch 2 h.
Im einzelnen wird das Isocyanacetonitril in eiskaltem Dichlormethan gelöst, das Methylmercaptan zugegeben und das Triäthylamin hinzugefügt. Man rührt längere Zeit, z. B. 5 h, bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert das verbleibende öl aus einer Mischung von Dichloräthan und Cyclohexan=! :1.
In der dritten Stufe wird das 4-(5)-substituierte Imidazol in Position 4-(5) mit Paraformaldehyd in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure halogenmethyliert. Das Molverhältnis von Imidazol zu Paraformaldehyd beträgt 1 :1,5, die Reaktionstemperatur liegt bei (+10) bis (-1O)0C, vorzugsweise bei 00C, die Rea ktionsdauer beträgt 2 bis 8 h, vorzugsweise jedoch 4 h.
Im einzelnen wird das Imidazol in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird bei 00C mit gasförmigem Halogenwasserstoff gesättigt, der Paraformaldehyd zugegeben und 4 h bei 00C gerührt. Laut NMR-Spektrum ist die Reaktion dann quantitativ abgelaufen. Die Halogenmethylverbindungen VI sind so reaktionsfreudig, daß sie nicht isoliert werden.
CH2-HaI
S —CHj
Man setzt daher die halogensauren Lösungen des 5-substituierten 4-Halogenmethyl-imidazols direkt für die Synthese der nächsten Stufe ein.
In der vierten Stufe wird die oben erhaltene halogensaure Lösung des 5-substituierten 4-Halogen-
methyl-imidazols mit Cysteaminhydrochlorid der Formel VIl und nachfolgender Alkalisierung in das freie Amin der allgemeinen Formel VIII überführt.
CH2-S-CH2-CH2-NH2
(VIII)
S-CH3
Als Lösungsmittel dient die Halogenwasserstoffsäure, in der bereits die Vorstufe VI hergestellt wurde. Die Temperatur liegt bei 0 bis (+40)° C, vorzugsweise jedoch bei ( + 20)°C, die Reaktionszeit beläuft sich auf 0,5 bis 2 h, vorzugsweise jedoch 1 h. Das Molverhältnis von 5-substituiertem 4-Halogenmethyl-imidazol zu Cysteaminhydrochlorid beträgt 1 :1 bis 1 :3, vornehmlich jedoch 1 :2.
Im einzelnen geht man so vor, daß man das Cysieaminhydrochlorid in fester Form der halogensauren Lösung des 5-substituierten 4-Halogenmethyl-imidazols zusetzt und 1 h bei Raumtemperatur rührt. Anschließend zieht man die gesamte Säure bei (+ 40)°C im Hochvakuum ab, löst den halbfesten Rückstand in
10
15
20
25 Wasser und stellt mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Die freie Base wird mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle gereinigt Nach Abzug des Lösungsmittels verbleibt die Reinsubstanz als öl.
Die Stufen 3 und 4 kann man auch im Eintopfverfahren unter Druck durchführen, wobei die Molverhältnisse von Imidazol zu Paraformaldehyd zu Cysteaminhydrochlorid=! : 1,3 :1 beiragen und die Reaktionstemperaturen bei ftO bis 120° C, vorzugsweise jedoch bei 100° C, liegen. Die Reaktionsdauer beläuft sich auf 3 bis 10 h, vorzugsweise jedoch 5 h, der Druck liegt je nach Versuchsbedingungen bei 0,5 bis 3 bar.
Im einzelnen wird das Imidazol in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure gelöst, Paraformaldehyd und Cysteaminhydrochlorid zugegeben und in einem Autoklav 5 h lang auf 100°C erhitzt, wobei sich ein Druck von 2 bar einstellt. Nach dem Abkühlen zieht man die gesamte Säure bei ( + 40)° C im Hochvakuum ab, löst den halbfesten Rückstand in Wasser und stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch. Die freie Base wird mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle gereinigt. Nach Abzug des Lösungsmittels verbleibt die Reinsubstanz wieder als ÖL
In der fünften Stufe wird die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit der Verbindung IX zu einem Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X
CH2-S-CH2-CH2-N-C-S-CH3
Il
N-CN S-CH3
(X)
umgesetzt.
Das Molverhältnis der beiden Reaktionskomponenten beträgt 1 :1, als Lösungsmittel dient ein Alkohol, wie z. B. Äthanol, die Reaktionstemperatur beträgt (+10) bis ( + 30)°C, vorzugsweise jedoch ( + 20)°C, die Reaktionszeit liegt bei 2 bis 6 h, vorzugsweise jedoch bei 4 h.
Im einzelnen geht man so vor, daß man beide Komponenten jeweils in Äthanol löst, die Lösungen vereinigt und 4 h bei Raumtemperatur stehen läßt. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das verbleibende öl kann aus einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, kristallisiert werden.
In einer weiteren Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Isothioharnstoffderivat X mit Methylamin zu der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I umgesetzt.
Als Reaktionsmedium dient hier wieder ein polares Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder auch Acetonitril, die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis (+4O)0C, vorzugsweise jedoch bei ( + 20)°C, die Reaktionszeit beläuft sich auf 3 bis 10 h, vorzugsweise jedoch auf 5 h.
Im einzelnen löst man das Isothioharnstoffderivat X in Acetonitril und setzt eine 30%ige Lösung von Methylamin in Acetonitril zu. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, erneut in Acetonitril gelöst, mit Aktivkohle gereinigt und kristallisiert.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde durch IR-, NMR- sowie Elementaranalyse identifiziert.
Die erfindungsgemäße Verbindung bildet mit anorganischen wie mit organischen Säuren physiologisch einwandfrei annehmbare Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Embonate. Besonders gut geeignet sind Salze von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren. Als Beispiele seien das Acetat, Maleat oder auch Fumarat genannt.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in tautomerer Form vorliegen und durch Ausbildung intramolekularer Wasserstoffbrücken verschiedene Konformere bilden. Die Formel I soll alle tautomeren und konformeren Verbindungen einschließen.
Die Aktivität des Histamin-H2-Receptor-Antagonisten kann durch Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Vermögen der erfindungsgemäßen Verbindung, das durch Histamin induzierte positive chronotrope Ansprechen im spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen zu inhibieren.
Der Meerschweinchenatriumtest wird, modifiziert nach Black et al., Agents and Actions 3, 133 (1973), wie folgt ausgeführt:
Mischrassige männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g wurden durch Nackenschlag getötet und entblutet.
Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz entnommen und sofort in eine mit O2 durchperlte Mc Ewens-Lösung von 32,5°C gebracht. Die rechten
Vorhöfe wurden abpräpariert und in einem 60 ml fassenden Organbad an einem HSE-Biegestab mit ca. 1 g Vorlast befestigt. Als Badflüssigkeit diente eine auf 32,5°C temperierte McEwans-Lösung, die während der 30 min Aquilibrierungszeit kontinuierlich ausgetauscht wurde. Die isometrisch registrierten Impulse wurden nach elektrischer Verstärkung einem Herzfrequenzmesser zugeführt, der die Schlagfrequenz über einen Direktschreiber aufzeichnete.
Jedes Organpräparat wurde nur für einen Test verwendet. Zuerst wurde eine Histamin-Standardkurve (1 χ 10"7 bis 1 χ 10-5 Mol/l Badkonzentration) in kumulativer Technik aufgenommen. Nach gründlicher Spülung (30 bis 40 min) und Rückkehr der Frequenz zur
Tabelle
Ausgangslage wurde die zu untersuchende Substanz in Konzentrationen von ! χ \0b, 1 χ 10Λ 1 χ 10-" Mol/l vorgelegt. Nach 10 min Einwirkungszeit wurde mit Histamin in geometrisch steigenden Konzentrationen stimuliert. Die Ermittlung der p/4,2-Werte erfolgte anhand graphischer Darstellungen. Mit der Prüfsubstanz wurden je 2 Bestimmungen mit den erwähnten Konzentrationen durchgeführt.
Die Tabelle zeigt einen Vergleich der scheinbaren Dissoziationskonstanten Kn, der zugehörigen pA2- Werte, der akuten Toxizität und der Hemmung der durch Histamin stimulierten Magensäuresekretion von Cimetidin und der erfindungsgemäßen Verbindung.
Verbindung
Antagonistische Aktivität P Al Akute
Toxizität
(Maus)
LD50
mg/kg i.v.
Hemmung der durch
Histamin Stimulierlen
Magensäuresekretion
(Heidenhainpouch
[Katze])
EL>5o umol/kg i.v.
Cimetidin
N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylth!O-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl)-guanidin
0,79XlO"6 2,51XlO'7 6,1
6,6
273
338
4,8
3,9
Die Dissoziationskonstante Kb wird nach der Gleichung Kb= BI(x— 1) berechnet, wobei χ das Verhältnis der Konzentrationen an Histamin ist, das zur Erzeugung halbmaximaler Reaktionen in Gegenwart oder Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen B des Antagonisten notwendig ist. Der pA2-Wert ist der negative dekadische Logarithmus von Kb CpA2= -log Kb).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist nun ein Arzneimittel, insbesondere ein Histamin-^-Receptor-Antagonist, das die erfindungsgemäße Verbindung gemeinsam mit einem nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthält.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Die bevorzugte Verabreichungsart ist die perorale. Sie kann in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze gegeben werden. Zur Herstellung eines Arzneimittels wird sie im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt
Falls erforderlich, kann die erfindungsgemäße Verbindung auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Antihistaminika, verabreicht werden.
Für die orale Gabe kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, wobei es sich auch um Tabletten mit verzögerter Freisetzung handeln kann. Die Arzneimittel können schließlich auch in Form von Dragees oder Sirup vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z. B. Salben, Lotionen, Cremes, Puder oder Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B. in der Gegend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist 2- bis 3mal täglich. Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Iniusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg Wirkstoff pro ml enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes, Puder oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge der Substanz, z. B. in der Größenordnung von 1,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Beispiel
Herstellung von
N-Cyan-N'-methyl-N"-|2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl-|guanidin
1. Isocyanoacetonitril
0,5 MoI (Formylamino)-acetonitril werden in 500 ml Dichlormethan gelöst, 1,25 Mol Triäthylamin zugesetzt und die Mischung auf (-3O)0C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 0,8 Mol Phosphoroxychlorid in 150 ml Dichlormethan so zugeimpfi, däö die Temperatur nicht über (— 25)°C ansteigt. Anschließend läßt man innerhalb 1/2 h auf (-10)°C kommen und saugt das ausgefallene Salz ab. Das Filtrat wird vorsichtig unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 170 g Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser versetzt und '/2 h bei ( + 25) bis ( + 3O)0C gerührt. Dann wird im Scheidet: ichter abgetrennt und die organische Phase 2mal mit je 100 ml Natriumdihydrogenphosphatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei ( + 20) bis ( + 22)°C im Wasserstrahlvakuum abrotiert. Die Titelverbindung verbleibt als rotbraunes öl, das laut NMR-Spektmm rein ist
2. 5-Methylthio-imidazol
Das unter Punkt 1 erhaltene Isocyanacetonitril wird in 500 ml eiskaltem Methylenchlorid gelöst, 24 g
gasförmiges Methylmercaptan unter Kühlung eingeleitet und 25 g Triethylamin zugegeben. Man rührt zunächst 1 h bei 00C, dann noch 2 h bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel vollständig ab und kristallisiert den halbfesten, schwarzen Rückstand aus Dichloräthan/Cyclohexan = 1 : 1 um. Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 87°C.
3. 4-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-methylthio-imidazol
0,03 Mol 5-Methylthio-imidazol, 0,03 Mol Cysteaminhydrochlorid, 0,04 Mol Paraformaldehyd und 20 ml konzentrierte Salzsäure werden unter Rühren in einem Druckgefäß 5 h lang auf 10O0C erhitzt, wobei der Druck auf 2 bar ansteigt. Nach dem Abkühlen zieht man die Salzsäure im Vakuum bei ( + 4O)0C ab und löst den halbfesten Rückstand in 100 ml Wasser. Auf Zusatz von 30 ml gesättigter Kaliumkarbonatlösung scheidet sich ein öl ab, das mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle gereinigt wird. Nach Abzug des Lösungsmittels verbleibt die freie Base als farbloses öl, das laut NMR rein ist.
4. N-Cyan-N'-methyl-N"-|2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl)-guanidin
0,017 Mol 4-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-5-methylthio-imidazol werden zusammen mit 0,017 Mol Dimethylcyandithioimidocarbonat in 100 ml Äthanol gelöst und 4 h unter Stickstoffspülung bei Raumtemperatur
ίο gerührt. Dann setzt man 100 ml 5O°/oige äthanolische Methylaminlösung zu und rührt weitere 2'/2 h unter Stickstoffspülung. Anschließend wird das gesamte Lösungsmittel bei ( + 40)°C im Vakuum abgezogen und der halbfeste Rückstand 2mal aus Acetonitril umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 138,9 bis 140,1°C.
CoH16N6S2 (284,4)
Ber. C 42,23, H 5,67 N 29,55, S 22,55%;
Gef. C 42,18, H 5,66, N 29,64, S 22,62%.

Claims (3)

1 2 Patentansprüche:
1. N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin der Formel I CH2-S-Ch2-CH2-NH-C-NH-CH3
Il
N-CN S-CH3
(D
sowie dessen Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. 15
2. Verfahren zur Herstellung von N-Cyan-N'-methyl-N"-(2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]- äthylj-guanidin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) (Formylamino)-acetonitril der Forme! II CN H H
H—C—N—C
20
25
durch Dehydratisierung in das Isocyanaceto- 30 nitril der Formel III
CN
H —C —NC
H
(HD
35
überführt, 40
b) diese Verbindung mit Methylmercaptan IV zu 5-Methylthio-imidazol der Formel V
(V)
N
H
S-CH3
45
50
umsetzt,
c) das so gewonnene Imidazol mit Paraformaldehyd/Halogenwasserstoffsäure in ein 4-Halo- 55 genmethyl-imidazol der allgemeinen Formel VI
CH2-HaI
S-CH3
(VD
in der Hai Chlor oder Brom bedeutet, überführt,
d) das Halogenmethyl-imidazol Vl ohne Isolierung mit Cysteaminhydrochlorid der Formel VII
HS —CH2-CH2-NH2-HCI (VII)
umsetzt und durch nachfolgende Alkalisierung eine freie Base der allgemeinen Formel VIII
CH2-S-CH2-CH2-NH2
(VIII) S-CH3
erhält, und daß man
e) die freie Base der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX
H3C-S
C = N-CN
(IX)
H3C-S
zu einem IsothioharnstofFderivat der allgemeinen Formel X
H
CH2-S-CH2-CH2-N-C-S-CH3
I!
N-CN (X)
umsetzt und das erhaltene Thioharnstoffderivat mit Methylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.
DE3107599A 1981-02-27 1981-02-27 N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE3107599C2 (de)

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