DE3107599A1

DE3107599A1 - N-cyan-n'-methyl-n"-(2-((5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio)-aethyl)-guanidin, verfahren zu seiner herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3107599A1
Application number: DE3107599A
Authority: DE
Inventors: Heidrun Dr. 8501 Cadolzburg Engler; Walter Dipl.-Chem. Dr. 8500 Nürnberg Liebenow; Karl Dipl.-Chem. Dr. 8431 Postbauer-Heng Mannhardt
Original assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Current assignee: Heumann Ludwig and Co GmbH
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1982-09-16
Also published as: NL8200351A; IT1150160B; ES509853A0; GR75901B; ZA82460B; IL64887A0; IT8219366A0; DE3107599C2; JPS57158761A; KR830009047A; ES8301933A1; FR2500828A1; GB2094300A

Description

B es c h reibung

In der DE-PS 2 344 779 ist das W-Cyan-N^l-methyl-N^II-(2-C(5-methyl-irnidazol-4-yl)-methylthio J-äthylI-guanidin (nachstehend kurz mit Cimetidin bezeichnet"")' als Histamin-Hp-Receptor-Antagonist beschrieben.

Antagonisten des Histamine kennt man seit "1937 (D. Bovet und A.M Staub, CR. Seanc. Soc. Biol. 124. 547 [1937]). Diese Antihistaminika blockieren zahlreiche Histaminwirkungen, wie z.B. die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. In der Therapie werden diese Substanzen vor allem dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper.freigesetzte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen.

Die für die Histaminwirkung verantwortlichen Receptoren, die durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbar sind, finden sich überwiegend in der glatten Muskulatur. Sie tragen nach Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemoth. j27_, [1966J den Namen "H^-Receptoren". Es existieren daneben aber auch Histaminwirkungen, die sich nicht durch diese klassischen Antihistaminika blockieren lassen. Dazu gehören vor allem die stimulierende Wirkung auf das Herz und die Hagensekretion sowie die hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.

Substanzen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, wer- ' den als Histamin-^-Receptor-Antagonisten bezeichnet (J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature 2^6, 385 [1972]). Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.

Die vorstehend erwähnte DE-PS 2 344 779 beschreibt das Cir.etidin als Antagonisten dtr durch Histamin bewirkten Reizung des rechten "Vorhofes von Meerschweinchenherzen.

Der Erfindung lie/;t die Aufgabe zugrunde, neue C-4-(5)- iriit Alkylthioresten substituierte Thioharnstoff-, Guanidin- und Nitromethylenderivate"~des Imidazols zu schaffen, die als liistamin-H^-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bessere Eigenschaften auszeichnen als das bekannte Cimetidin.

'Gegenstand der Erfindung sind daher 4-(5)-Alkylmercaptoiraidazolderivate der allgemeinen Formel I

CH₀-S-CH₀-CH₀-InIH-C-In[H-CH,

² 1 ³

t
H

in der R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe und X Schwefel, eine N-Cyangruppe oder eine Nitromethylengruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

Bevorzugte Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom und R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß X eine N-Cyangruppe und .R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

"Leitere bevorzugte Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß X eine L7itromethylengruppe und R^ eine Methyl- oder Äthyl gruppe bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

Ii-Cyan-H^l-methyl-Ii-^ll-^2-C(5-methylthioimidazol-4-yl)-methylthioJ-äthylj-guanidin . . N-Methyl-N'-L'2-(5-nethylthio-iniidazol-4-yl)-(4)-me-.

thylthio)-äthylJ-thioharnstoff-dihydrobromid und • - N-Methyl-N^l-[2-(5-methylthioimidazolyl-4-methylthio)-äthylj-thionitroacetamidin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

1) 2-Formylaminoacetonitril der Formel II '

CW H H
H ^XO

durch Dehydratisierung in das 2-Isocyanoacetonitril der Formel III

CN

H-C-NC - (III) H

- überführt,

2) diese Verbindung mit·einem Thioalkohol der allgemeinen Formel IV 5 "

:■ : ,H-S-R₁ (iV)

in der R. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einem 5-substituierten Irnidazol der allgemeinen Formel V. ,

> N

umsetzt, ' -

3) das so. gewonnene Imidazol mit Paraformaldehyd/Halogenv/asserstoffsäure in ein 4-Halogenmethylimidazol der . allgemeinen Formel VI

CH₂-HaI

(VI)

in der Hai Chlor oder Brom bedeutet,, überführt,

4) das Halogenmethylimidazol VI ohne Isolierung mit Cy- ~~ 2" *" steaminhydrochlorid der Formel VII

HS - CH₂ - CH₂ - ISiH₂ . HCl (VIl)

umsetzt, und durch nachfolgende Alkalisierung eine freie Base der allgemeinen Formel VIII

.(viii)

• erhält,
•und daß man . .... '

5) a) zur Herstellung von Verbindungen der' allgemeinen Formel I, bei denen X für eine N-Cyangruppe oder eine Nitromethylengruppe steht, die freie Base der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX

H₃C -

(ix)

in der X eine N-Cyangruppe oder eine Nitromethylengruppe ist, zu einem Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X

- 11 -

in der R^ und X die oben angegebenen Bedeutim.^r;en besitzen, umsetzt, lind das erhaltene Thioharnstofföerivat der allgemeinen Formel X mit l-Iethy!? p.min zu der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die oben angegebene.Bedeutung hat, umsetzt,

oder · -'-

b)' zur Herstellung von Verbindungen, bei denen X für Schwefel steht, die freie Base der allgemeinen Formel 'VIII mit Methylisothiocyanat zu der Verbindung " der allgemeinen Formel I, in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird.2-Formyl-aminoacetonitril II

CN H H
. H ^₀

mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie Ehosphoroxychlorid, und einer tert. org". Base, wie z.B. Triäthylamin, zu 2-Isocyanoacetönitril III

CN

H-C-NC · III ι
H

dehydratisiert. Als Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel geeignet, wobei ^zass erfrei es Dichlormethan bevorzugt wird. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von (-10) bis (-4O)⁰C, vorzugsweise jedoch bei (-2O)⁰C. Das Molverhältnis von 2-Formylami· noacetonitril : Fhosphoroxychlorid : Triäthylamin beträgt vorzugsweise 1 :-1,6 : 2,5. Die Reaktionszeit beläuft sich auf 0,5 bis 2 h, vorzugsweise jedoch 1 h. Im einzelnen geht man so vor, daß man das 2-Formylaminoacetonitril in wasserfreiem Dichlormethan löst, das Triäthylamin zugibt und bei (-2O)⁰C unter Rühren das Hiosphoroxychlorid zutropft. Nach Beendigung der Reaktion läßt man auf (-10)°C kommen, suagt vom ausgefallenen Salz ab und rührt das Filtrat 1/2 h mit gesättigter Kaliumkarbonatlösung. Anschließend wird abgetrennt und die organische Phase mit Ilatriumdihydrogenphosphatlösuhg gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 0⁰C im Hochvakuum abgezogen. Das verbleibende Öl ist nach NMR rein und wird wegen seiner geringen thermischen Stabilität sofort weiterverarbeitet.

In der zweiten Stufe wird das als äußerst leicht zersetzliches Öl erhaltene 2-Isocyanoacetonitril in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit dem Thioalkohol IV und Triätiiylamin als Katalysator zur Reaktion gebracht, wobei am Imidazolring in Position 5 eine Thioäthergruppe eingeführt wird und ein 5-substituiertes Imidazol der Formel V

N .

LX ■ w

erhalten wird.

"Das Molverhältnis von 2-Ispcyanoacetonitril : Thioa]kohol : Triethylamin beträgt hier 1 ΓΊ : 1, die Reaktion steraperatur 10 bis 30⁰C, vorzugsv;eise jedoch 20⁰C, die Reaktionszeit beläuft, sich auf 1 bis 3 h, vorzugsweise jedoch 2 h.

Im einzelnen wird das 2-Isocyanoacetoniti^vil in eiskaltem Dichlormethan gelöst, der~Thioalkohol zugegeben und das Triäthylamin hinzugefügt. Man rührt längere Zeit, z.B. 5 h, bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert das verbleibende Öl aus einer Mischung von Dichloräthan und Cyclohexan ='1 :.1.

In der dritten Stufe wird das 4-(5)-substituierte Imidazol in Position 4-(5) mit Paraformaldehyd in konzentrierter Halogenwasser stoff säure halogenmethyliert. Das Molverhältnis von Imidazol : Paraformaldehyd beträgt 1 ■: 1,5, die Reaktionstemperatur liegt bei (+10) bis (-10)°C, vorzugsweise bei O⁰C, die Reaktionsdauer beträgt 2 bis 8 h, vorzugsweise jedoch 4 h.

Im einzelnen wird das Imidazol in konzentrierter Halogenwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird bei 0°C mit gasförmigem Halogenwasserstoff gesättigt, der Paraformaldehyd zugegeben und 4 h bei 0°C gerührt. Laut NMR-Spektrum ist die Reaktion dann quantitativ abgelaufen. Die Halogeninethy!verbindungen VI sind so reaktionsfreudig, daß sie nicht isoliert werden.

VI

Man setzt daher die halogensauren Lösungen des 5-substituierten 4-Halogenmethylimidazols direkt für die Synthese der nächsten Stufe ein.

In der vierton otufe wird die oben erhaltene halogonsaure Lösung des 5-substituierten 4-IIalofienmethyIiaidazols rait Cystea-.minhydrochlorid der Formel VII und nachfolgender Alkalisie-•rung iii das freie Amin der allgemeinen Formel VIII überführt.

(viii)'

Als Lösungsmittel dient die Halogenwasserstoffsäure, in der bereits die Vorstufe VI hergestellt wurde. Die Temperatur liegt' bei 0 bis (+40)°C, vorzugsweise jedoch bei (+2O)⁰C, die Reaktionszeit beläuft sich auf 0,5 bis 2 h, vorzugsweise jedoch 1 h. Das Molverhältnis von 5-substituiertem 4-Kalogenmethylimidazol : Cysteaminhydrochlorid beträgt 1:1 bis 1 : 3» vornehmlich jedoch 1:2.

Im einzelnen geht man so vor, daß man das Cysteaminhydrochlorid in fester Form der halogensauren Lösung des 5-substituierten 4-Halogenimidazols zusetzt und 1 h bei Raumtemperatur rührt. Anschließend zieht man die gesamte Säure bei (+4O)⁰C im Hochvakuum ab, löst den halbfesten Rückstand in Wasser und stellt mit Kaliumkarbonatlösung alkalisch. Die freie Base wird mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle gereinigt. Nach Abzug des Lösungsmittels verbleibt die Reinsubstanz als Öl.

Die Stufen 3 und 4 kann man auch im Eintopfverfahren unter Druck durchführen, wobei die Molverhältnisse von Imidazol : Paraformaldehyd : Cysteaminhydrochlorid =1:1,3:1 betragen und die Reaktionstemperaturen bei 80 bis 120⁰C, vorzugsweise

"jedoch bei 100⁰C, liegen. Die Reaktionsdauer beläuft sich auf 3 bis 10 h, vorzugsweise jedoch 5 h, der Druck liegt je nach Versuchsbedingungen bei 0,5 bis 3 bar.

Im einzelnen wird das Imidazol^in konzentrierter Halogenwasserstoff säure -gelöst, Paraforinaldehyd und Cystcaminhydrochlorid zugegeben und in einem -Autcnilaven 5 h lang auf 100⁰C erhitzt, wobei sich ein Druck von 2 bar einstellt. Nach dem Abkühlen zieht man die gesamte Säure bei (+4O)⁰C im Hochvakuum ab, löst den halbfesten Rückstand in Wasser.und stellt mit Kaliumkarbo-. nat alkalisch. Die freie Base wird mit Essigester extrahiert und mit Aktivkohle gereinigt. Nach Abzug des Lösungsmittels verbleibt die Reinsubstanz wieder als Öl.

In der fünften Stufe wird zur Herstellung von Verbindungen, bei denen X die Bedeutung N-Cyan oder Nitromethylen hat, die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit der Verbindung IX zu einem Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X

CHp-S-CH₉-CH₉-N-C-S-CH, *■ ^ ^ Ii D

umgesetzt..

Das Molverhältnis der beiden Reaktionskomponenten beträgt 1:1, als Lösungsmittel dient ein Alkohol, wie z.B. Äthanol, die Reaktionstemperatur beträgt (+10) bis (+3O)⁰C, vorzugsweise jedoch (+2O)⁰C, die Reaktionszeit liegt bei 2 bis 6 h, vorzugsweise jedoch bei 4h. .

- 16 - ■·

Tm einzelnen geht man so vor, daß man beide Komponenten jeweils in Äthanol löst,_jdieJLösunsen vereinigt und 4 h bei Raumtemperatur stehen läßt. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum, abgezogen. Das verbleibende Öl kann aus einem polfiren Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, kristallisiert v/erden. /

In einer weiteren Stufe dieser Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Isothioharnstoffderivat X mit Methylamin zu der . erf indungs gemäß en Verbindung der Formel I₁ in der X eine N-Cyan- oder Nitromethylengruppe bedeutet, umgesetzt.

Als Reaktionsmedium dient hier wieder ein polares Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder auch Acetonitril, die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis (+4O)⁰C, vorzugsweise jedoch bei (+2O)⁰C die Reaktionszeit beläuft sich auf 3 "bis 10 h,' vorzugsweise jedoch auf 5 h.

Im einzelnen löst man das Isothioharnstoffderivat X in Acetonitril und setzt eine 3O?6ige Lösung von Methylamin in Acetonitril zu. Nach 5-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, erneut in Acetonitril gelöst, mit Aktivkohle gereinigt und kristallisiert.

Bei der anderen Alternative der fünften εΐμΐβ des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen X die Bedeutung Schwefel hat, die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Methylisocyanat um, wodurch die Verbindung der allgemeinen For mel I mit der angegebenen Bedeutung für X erhalten wird.

Im allgemeinen geht man beispielsweise so vor, daß man die beiden Komponenten in Äthanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. An-

COPY

''scMießeiid wird die Roaktionslönurig eirißecic.inpft mid cu:s zur ;.>.':- . bleibende Öl mit Bromwasserstoff säure in das- entsprech-r^o -¹JaIz überführt.

Alle Thioharnstoff-, Guanidin-'ündTHitromethylenderivate der eriindungsgeiriäßen 5-substituierten Imidazole v/uiVen dvrch j :·:-, WI-IR- sowie Elementaranalyse-identifiziert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit anorganischen wie mit organischen Säuren physiologisch einwandfrei annehmbare Salze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Kinbonate usw. Besonders gut geeignet sind Salze von aliphatischen Mono-: oder Dicarbonsäuren. Als Beispiele seien Acetate, Maleate oder 'auch Fumarate genannt.

Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I können in tautomerer Form vorliegen und durch Ausbildung intramolekularer Wasserstoffbrücken verschiedene Konformere bilden. Die Formel I soll alle tautomeren und konformeren Verbindungen einschließen.

Die Aktivität des Histamin-Hp-Receptor-Antagonisten kann durch Standardtests demonstriert werden, beispielsweise durch das Vermögen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, das durch Histamin induzierte positive chronotrope Ansprechen im spontan schlagenden rechten Atrium von Meerschweinchen zu inhibieren.

Der Meerschweinchenatriumtest wird, modifiziert nach Black et al., Agents and Actions 2, 133 (1973), wie folgt ausgeführt:

Mischrassige männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g wurden durch Nackenschlag getötet und entblutet.

-' 18 -

37ach iJröffnung des. Thorax wurde das Herz entnommen und sofort in eine mit Op durchperlte Mc Ewens-Lösung von 32,5⁰C gebracht. Die rechten Vorhöfe wurden abpräpariert und in einem 60 ml fassenden Organbad an einem HoE-Biegestab (Typ K 30, Fa. Hugo Sachs Elektronik)■mit ca. 1 g Vorlast befestigt. Als Badflüssigkeit diente eine auf 32,5°C temperierte HcEvrens-Lösung, die während der 30 min Aquilibrierungszeit kontinuierlich ausgetauscht wurde. Die isometrisch registrierten Impulse v/urden nach elektrischer Verstärkung (Heilige-Vorverstärker TF 19) einem Herzfrequenzmesser (Kellige Recomed) zugeführt, der die Schlagfrequenz über einen Direktschreiber (Helcoscriptor.He-17) aufzeichnete. Jedes Organpräparat wurde nur für einen Test verwendet. Zuerst wurde eine Histamin-Standardkurve (1 χ 10"' bis 1 χ 10 Mol/l Badkonzentration) in kumulativer Technik aufgenommen. Nach gründlicher Spülung (30 bis 40 min) und Rückkehr der Frequenz zur. Ausgangslage wurde die zu untersuchende Substanz in Konzentrationen von 1 χ 10, 1 χ 10," 1 χ 10 Mol/l vorgelegt. Nach 10 min Einwirkungszeit wurde mit Histamin in geometrisch steigenden Konzentrationen stimuliert. Die Ermittlung der pA£-Werte erfolgte anhand graphischer Darstellungen. Mit der Prüfsubstanz wurden Je 2 Bestimmungen mit den erwähnten Konzentrationen durchgeführt.

Die Tabelle I zeigt einen Vergleich der scheinbaren Dissöziationskonstanten Kg sowie der zugehörigen pAp-V.^rerte von Cimetidin und der Verbindung des Beispiels 1.

;-- :-._: =. r - Tabelle I

Verbindung - Antagonistische Aktivität

Cimetidin" / 0,79 χ 10~° 6,1

N-Cyän-lJJ-methyl-Iv"-{2-L'.(5-thioriiethylimidäz0l-4-=yl)-ffiethylthio J-äthyl }-

guanidin=" (Bei spiel 1) . 2,51 x 10~⁷ 6,6

Die Dissoziätionskonstante K_ß wird nach der Gleichung Β/(χ*-ί\berechnet, wobei χ das Verhältnis der Konzentrationen an Histamin ist, das zur Erzeugung halbmaximaler Reaktionen in Gegenwart öder Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen B des Antagonisten notwendig ist. Der pAp-Wert ist der negative dekadSseBe^Eogarithmus von Kg (pAp = -log

Ein weiterer"Gegenstand der Erfindung ist nun ein Arzneimittel, "insbesondere ein Histamin-I^-Receptor-Antagonist, das mindestens^eine"Verbindung nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem nichtgiftFgen^phärmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel .oder Trägermaterial" enthält.

"i)ie erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder „parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden.

-Die.bevorzugte Verabreichungsart ist die perorale. Sie können 1^En|Sder:pBase oder als physiologisch annehmbare Salze gege-

.foen werden. Zur Herstellung eines Arzneimittels werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt.

Falls erforderlich, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen

Antihistamlnika, verabreicht werden.

Für die orale Gabe kann das Arzneimittel am zweckmäßigsten in Form, von Kapseln oder Tabletten vorliegen, wobei es sich auch um Tabletten mit verzögerter- Freisetzung handeln kann. Die Arzneimittel können schließlich auch in Form von Dragees oder Slrup vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B. Salben, Lotionen, Cremes, Puder oder Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z.B. in der Ge-gend von 100 mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von Dosierungseinheiten,die pro Dosierungseinheit 20 bis 200 mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist 2- bis 3-mal . täglich. - . -

Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100 mg Wirkstoff pro ml enthalten.

Für· topische Anwendungszwecke können Sprays,.Salben, Cremes, Puder oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge der Substanz, z.B. in der Größenordnung von 1,5 bis 2 Gew.-?S, bezogen auf die Ge samtzus ammens etzung, enthalten.

JDie Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von N-Cyan-N'-methyl-W-f2-f(5-methylthioimidazol-4-yl) -methyl tliio ]-äthyl-}guanidin

1. Isocyanor.cetonitril

0,5 Mol 2~Formylaminoacetonitril werden in 500 ml Dichlormethan gelöst, 1,25 Mol Triäthylamin zugesetzt und die Mischung auf (-3O)⁰C abgekühlt. Unterißräftigern Rühren wird eine Lösung von 0,8 Mol PhospLoroxychlorid in 150 ml Dichlormethan so zugetropft, daß die Temperatur nicht über (-25)°C ansteigt. Anschließend läßt man innerhalb 1/2 h auf (-10)°C kommen und saugt das' ausgefallene Salz ab. Das Filtrat wird vorsichtig unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 170 g Kaliumkarbonat in 500 ml Wasser versetzt und 1/2 h bei (+25) bis (+3O)⁰C gerührt. Dann wird im Scheidetrichter abgetrennt und die organische Phase 2-mal mit je 100 ml Natriumdihydrogenphosphatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei (+20) bis (+22)°C im Wasserstrahlvakuum abrotiert. Die Titelverbindung verbleibt als rotbraunes Öl, das laut NMR-Spektrum rein ist.

2. 5-Methylthioimidazol

Das unter Punkt 1 erhaltene 2-Isocyanoacetonitril wird in 500 ml eiskaltem Methylenchlorid gelöst, 24 g gasförmiges Methylmercaptan unter Kühlung eingeleitet und 25 g Triäthylamin zugegeben. Man rührt zunächst 1 h bei O⁰C, dann noch 2 h bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel vollständig ab und kristallisiert den halbfesten, schwarzen Rückstand aus Dichloräthan/ Cyclohexan =1:1 um. Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 87⁰C.

3. 5-Methylthio-4-Γ C 2-aminoäthvl)-thiomethyl1-imidazol

0,03 Mol 5-Thiomethylimidazol, 0,03 Mol Cysteaminhydrochlorid, 0,04 Mol Paraformaldehyd" und 20 ml konzentrierte Salzsäure werden unter Rühren in einem Druckgefäß 5 h lang auf 100⁰C er-

• V * V W V-I- ν W W ■* WW WWV

- 22 -

hi !^t, v.'obei der Druck auf 2 bar ansteigt. Nach dem Abkühlen ■zieht man die Salzsäure im Vakuum bei (+40)°C ab und löst den halbfesten Rückstand in 100 ml Wasser. Auf Zusatz von 30 ml gesättigter Kaliumkarbonatlösung scheidet sich ein Öl ab, das? init Fn.-.ißefiter exbrabiert^iind mit Aktivkohle £;ereinigt wird. '■> '.lach Abx.ug des Lösungsmittels verbleibt die freie Base als farbloses Öl, das lautJU¹MR rein ist.

4. N-Cyan-N' -methyl-Η" --f 2- f (5-rnethylthioimidazol-4-yl) methylthio]-äthyl^-guanidin

0,017 Hol 5-Methylthio-4-[(2-aminoäthyl)-thiomethylJ-imidazol· werden zusammen mit 0,017 Mol Dimethylcyandithioimidokarbonat in 100 ml Äthanol gelöst und 4 h unter Stickstoffspülung bei Raumtemperatur gerührt. Dann setzt man 100 ml 50%ige äthanolische Hethylaminlösung zu und rührt weitere 2 1/2 h unter Stickstoffspülung. Anschließend wird das gesamte Lösungsmittel bei (+4O)⁰C im Vakuum abgezogen und der halbfeste Rückstand 2-mal aus Acetonitril umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmp. 138,9 bis 140,1°C. '

^C1O^H16^N6^S2

Ber. C = 42,23%, H = 5,67#, N = 29,55%, S = 22,55#

Gef. C = 42,18?$, H = 5,66%, N = 29,64%, S = 22,62%. Beispiel 2

Herstellung von N-Hethyl-N'-[2-(5-methylthio-imidazol-4-yl)-' (4)-methylthio)-äthylJ-thioharnstoff-c.ihydrobromid

2,7 g (0,01 Mol) nach Beispiel 1, 3, erhaltenes 5-Hethylthio ■4-[(2-aminoäthyl)-thiomethylJ-imidazol-dihydrochlorid werden in 50 ml V/asser gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur

ΒΑΩ

"1,4 g (0,01 KoI) Kaliunikarbonat hinzugefügt. !lach ANO in^en d« ,CO₂-Entv;icklung fügt man 0,7 g (0,01 Hol) Kethylisothiocyanat, gelöst in 3 ml Äthanol, hinzu und erwärmt die Mischung 2 h unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionslösung eingedampft und das zurückbleibc-nde^schwachgelbe Öl .-.iit Bronwa.T.sorstoffsäurein das Dihydrobromid umgewandelt.

Umkristallisation aus Isopropanol.
Schmp. 137,3 Ms 139,1⁰C-

CgH₁₃Br₂I	=	³3	(438,	28)	5	,84%
Ber. C	Z=	39	,10%,	H =	5	,95%.
Gef. C	3	39	,18%,	H =
Beispiel

1. S-Methyl-N'- (2- (5-methvlthioimidazolyl-4-methvlthio)-äthyl]-thionitroacetamidin

Zu einer Lösung von 3,4 g 1-Nitro-2,2-bismethylraercaptoäthylen und 8,4 ml Triäthylamin in 60 ml Äthanol v/erden 5,6 g 5-Hethyl thio-4-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid unter Stickstoff zugegeben. Han erhitzt 12 h unter Rückfluß,
engt zur Trockene ein, extrahiert zunächst mit Äther, nimmt
in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Die
vereinigten Dichlormethanphasen \?erden zur Trockene eingeengt
und der Rückstand sublimiert.

Ausbeute: 2g

Schmelzpunkt: 123 bis 124,5°C

2. N-Methvl-N'- (2-( 5-methvlthioimidazolvl-4-methylthio)-äthyl]-nitroacetamidin

3,Og &-ί Icthyl-ΐί' - [2- (5-;riethylthioimiaa2olyl-4-raethylthio)-fcthylj-thior-itroacetaraidin v;erden in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur gerührt und in diese Suspension Methylamin einge- ^: leitet. !lach einstündigem Einleiten ist klare Lösung eingetreten. Diese Lösung bleibt über Nacht stonen, und wird dann anschließend mit n-Pr-ntan versetzt. Das >ewun3chte Produkt_fallt aus, wird ?.bge;jougt und aus i'than öl uülcristallisiert. Öchrap. 158 bis 162°C.

C₁₀II₁₇N₅O₂S₂ (303,41)

Ber. C = 39,59%, H = 5,6595, N = 23,08%, 0 = 10,55%, S = 21,13% Gef. C = 39,62%, H = 5,67%,-N = 23,20%, 0 = 10,60%, S = 21,04%.

Ende der Beschreibung.

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Claims

.-■ :'-':': - : : ■'· 3107533

KRAUS"&'WEISGRT ""

PATtNTANWAtTE

DR. WAL 1 i R KRAU)S DIPLOMCI -U MIKl R ■ DR.-ING ΛΝΝΙΞΚΑΤΓ. WlilOfiHT DIPl. ING. FACHRICHTUNG Cl 1Γ.ΜΙΕ IRM(JARL)S I RAGSl= 15 · D 8OOO Ml JNCHKN 71 · Tl'U.I ON OÖ9/797O77- 797Ο78 · TFLl-IX 0ΰ V121S6 t<pn» d

TirLHGliAMM KRAUrjPAlCNT

2715 V.'K/rm

LUDWIG HEUMAITH & CO GHBH " 35ΟΟ Nürnberg .

A-(5)-Alkylrnercaptoimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

1. 4-(5)-Alkylmercaptoimidazolderivate der allgemeinen

Formel I ·

CH₀-S-CH₀-CH₀-NH-C-Nh-CH,■

^x "" (D

'in e'er R^ c.-ine i!ethyl- oder Äthylgruppe und X Schwefel, eine il-Cyr.ngruppe oder eine Nitromethylengr\appe bedeuten, sov/ie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

P. 4-(5)-Alkylmercaptoimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch ge.kennz ei chne t , daß X ein Schwefelatom und FL eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

3. 4-(5)-Alkylmercaptoimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine N-Cyangruppe und FL eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

4. 4-(5)-Alkylmercaptoimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Nitromethylengruppe und FL eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

5. · Verfahren zur Herstellung von 4-(5)-Alkylmercaptoiinidazolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

1) 2-Formylaminoacetonitril der Formel II

CN H H

H-C-N-C, (II)

H ^X0

durch Dehydratisierung in das 2-Isocyanoacetonitril der Formel III

CN

H-C-NC (HI)

t
H

überführt,

2) diese Verbindung ..mit einem Thioalkohol der all;;e:,:oir-^:-n-Formel IV

^: K-S-R^ - (IV)

in der R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einem 5-sub~stituierten Imidazol der allgemeiren.i'Ormel V

l[ (V)

H
umsetzt,

3) das so gewonnene Imidazol mit Paraformaldehyd/Halogen ■wasserstoffsäure in ein 4-Halogenmethylimidazol der allgemeinen Formel VI

CH₂-HaI

(VI) S-R,

in der Hal Chlor oder Brom bedeutet, überführt,

4) das Halogenmethylimidazol VI ohne Isolierung mit Cyst eaminhydr ο Chlorid der Formel VII

HS - CH₂ - CH₂ - Ie₂ . HCl (VII)

umsetzt und durch nachfolgende Alkalisierung eine freie Base der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

N ι

erhält, ' -

und daß man -

5) a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen X für eine N-Cyangruppe oder eine Nitromethylengruppe steht, die freie Base der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der Formel IX

^H3^C " H₃C - S

C=X (IX)

in der X eine N-Cyangruppe oder eine Nitromethylengruppe ist, zu einem Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X

H .CH₀-S-CH₀-CH₀-N-C-S-CH,

X (X)

in der IL und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und das erhaltene Thioharnstoff-

derivat der allgemeinen Formel X mit Kethy] ·■ min r.u der Verbindung der allgemeinen Formel T, in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

oder _ , .

b) zur HerstelTurig~vön Verbindungen, bei denen X für .. Schwefel steht, die freie Base der allgemeinen Formel VIII mit Methylisothiocyanat zu der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,

und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr
Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.

6. ' Arzneimittel, insbesondere Histamin-Hp-Receptor-Antagonist, dadurch gekennzeichnet , daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen mindestens eine Verbindung
nach Anspruch 1 enthält. " ·