DE2131625A1

DE2131625A1 - Thioharnstoffderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2131625A1
Application number: DE19712131625
Authority: DE
Inventors: Emmett John Colin; Durant Graham John; White George Raymond; Ganellin Charon Robin
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1970-06-25
Filing date: 1971-06-25
Publication date: 1971-12-30
Also published as: CA938556A; CH551409A; IL36980A; BE768474A; FR2100822B1; HK55076A; JPS5738583B1; IL36980A0; NL7108585A; ES392628A2; IE35505L; FR2100822A1; IE35505B1; KE2624A; PH11791A

Description

SMITH KLIHE AUD FHSNCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, England

" Thioharnstoffderivate, Verfahren au ihrer Herstellung und Arzneipräparate "

Priorität: 25. Juni 1970, Grossbritannien, Hr. 30 834/70 15. Oktober 1970, Grossbritannien, Ur. 49 007/70 22. Januar 1971, Grossbritannien, Ur. 2 918/71

In der Pat ent annie Idung P 20 53 175.3 sind bestimmte pharmakologisch wirksame Isothioharnstoffe beschrieben. Ferner sind in dieser Patentanmeldung Thioharnstoff«Zwischenprodukte der alIge- > meinen Formel (I)

(X)₁

C -(CH₉L - UH - C - l?HR_t

I . Ii

N S

(D

besehrieben, in der A mit dem H- und C-Ringatom einen 5' oder 6-gliedrigen ungesättigten, heterocyclischen, basischen Ring bildet, X ein V/asserstoffatom, eine Aminogruppe, e'inen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest, und 1L· ein V/asserst off atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Arylalkylrest oder die üenzoylgruppe darstellt, b eine ganze

/iftno

Zahl mit einem Wert von mindestens 1 und η eine ganze Zahl mit einem Viert von 2 bis 5 ist.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, dass viele dor Verbindungen der allgemeinen Formel I und einige dazu eng verwandte Verbindungen, die nicht unter die vorstehende allgemeine Formel I fallen, nicht'nur wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der in der Patentanmeldung P 20 53 175.3 beschriebenen Isothioharnstoffe sind, sondern auch selbst wertvolle pharraako-" logische Eigenschaften besitzen.

Ferner wurde festgestellt, dass eine spezielle Unterklasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die-in der Patentanmeldung P 20 53 175»3 nicht beansprucht ist., eine besonders starke pharmakologische Wirkung zeigt.

Gegenstand der Erfindung sind somit Thioharnstoffderivate und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel II

0 - (CH₂J_n - HH - C - HHR

in der A mit dem Ii- und C-Ringatom einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten, heterocyclischen, basischen Ring bildetj z.B. den Imidazol-, Pyridin-, Thiazol- oder 1,2,4-'-thiazolring, X ein Wasserstoff- oder Halpgenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest und R ein Wasserst off atom, einen niederen Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aroyl- oder Arylalkylrest, jedoch keine Benzylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 6 ist.

«AD
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Bevorzugt sind Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel II, in der A zusammen mit dem IT- und C-Ringatom einen Thiazolyl- oder Imidazolylring bildet. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, in denen η den Wert 4 hat. X ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. ein Bromatom. R ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe, oder ein Wasserstoffatom,

Spezielle Thioharnstoffderivate der Erfindung haben die allgemeine Formel III * (

- (CH₉), - NH - C - NHCH,

<- T Il ^J

(in)

in der A mit dem W- und C-Ringatom einen 2-Thiazolyl-, 4(5)-Imidazolyl- oder 4-Brom-5-imidazolylring bildet.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Tnioharnstcffderivate der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Amin der allgemeinen Formel IV j

- (CH₂)_n - NH₂

in der A, X und η die vorstehende Bedeutung haben, nach bekannten Methoden

entweder mit einem Aroyl-, Alkyl- oder Arylalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel

R-N=C=S '

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in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthanol oder Acetonitril, umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung γοη Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet_s den erhaltenen

alkalisch

Aroylisothioharnstoff/verseift, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, das Amin der allgemeinen Formel IV mit Ammoniumthiocyanat oder einem Metallthiocyanat, v/ie Natrium- oder Kalium thiοcyanat, bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der ψ R eine Methylgruppe bedeutet, das Amin der allgemeinen Formel IV mit Schwefelkohlenstoff zur Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel V

_χ L_ C - (CH₂ )_n - IiH - C - SH

in der A, X und η die vorstehende Bedeutung haben,umsetzt und ansehliessend methyIiert und gegebenenfalls diese Verbindung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-HHp, in der R ein niederer Alley 1- oder Arylalkylrest ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder orgaiiischen Säure in ein SaIs überführt.

Die Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel Y₅ in der R-^ ei:a Wasserstoff atom ist_s kann durch Behandlung aiii- einem Schwermetallsalz, v/ie Quecksilberacetats in ein leotlil^eyasat der allgemeinen Formel VI

C - (CH₂)_n -N=C=S

V (VI)

überführt werden, das hierauf mit einem Amin der allgemeinen formel RNHp, in der R ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest ist, umgesetzt wird.

Im Fall von Verbindungen, in denen X kein Wasserstoffatom bedeutet, kann dieser Substituent in das entsprechende Amin zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel. IV eingeführt werden. So können z.B. die 2-Methylthioimidazolylderivate durch Methylierung der entsprechenden Imidazol-2-thione und die 5(4)-Bromiraidazole durch Broaiierung der entsprechenden Verbindungen, in denen X ein Wasserst off atom ist, hergestellt v/erden.

Die Salze der Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel II können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.

I-Ian nimmt seit langem an, dass viele im Körper physiologisch wirksame Substanzen sich während der Zeit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten, als Rezeptoren bekannten Stellen verbinden. Für Histamin nimmt man eine solche Wirkungsweise an, aber da die Wirkungen von Histamin vielfältig sind, nimmt man an, dass es mehr als eine Art von Histaminrezeptoren gibt. Man nimmt an, dass bei der Wirkungsart von Histamin, die durch "Antihistaminika", wie z.B. Mepyramin, blockiert wird, ein Rezeptor beteiligt ist, der von Ash und Schild (Brit. J. Pharmac. Chemother.% Bd. 27 (1966), S. 427) als H-I bezeichnet wird. Die Thioharnstoffderivate der Erfindung unterscheiden sich durch die Tatsache, dass

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sie auf Histaminrezeptoren wirken,, die von den H-I-He ζ s pt or en verschieden sind. Deshalb eignen sie sich zur Hemmung γ on bestimmten Histaiainwirkungen, die durch die üblichen Antiriistami«· nika nicht gehemmt Werden. Z.B. wurde festgestellt, dass sie selektiv die histaminstimulierte Sekretion von Hagensäure in perfundierten Mägen von mit Urethan narkotisierten Hatten oder Katzen hemmen. Die Wirkung der Verbindungen v/urde auch an Heidenhaim-pouch-Hunden nachgewiesen. Auf ähnliche V/eise kann die Wirkung dieser Verbindungen in vielen Fällen durch ihren Antagonismus gegen -Histaminwirkungen auf andere Gewebe gezeig'i; werden, die nach Ash und Schild keine H-l—Rezeptoren sii?.d_o Beispiele für solche Gewebe sind perfundierte₅ isolierte Kser-

rheraea schweinchenherzen, isolierte rechte Vorhöfe von Heers chv/eincrfiiP

und isolierte Rattenuteri.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate, die ein {Thioharnstoff derivat der allgemeinen Formel II als Wirkstoff und übliche Hilfsstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel enthaltene ^ Die Wirksamkeit der Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel II enthaltenden Arzneipräparate wird durch den wirksamen Dosisbereich an narkotisierten Ratten veranschaulicht: er beträgt 2 bis 256 Mikromol pro kg, wobei die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel III am wirksamsten sind. Diese bevorzugten Verbindungen sind bei diesem Test in einem Dosisbereich von 2 bi3 32 Mikromol pro kg wirksam. Die bei dieser Untersuchung für eine · 50prozentige Hemmung notwendige Dosis (LD₁T₀) der Verbindungen der allgemeinen Formel III beträgt 2 bis 15 Hikromol pro kg. Am

(herzens

isolierten rechten Vorhof des Meerschweinchen? beträgt die entsprechende IiDu₀ für die Verbindungen der allgemeinen Formel III

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2 bis 10 Mikroraol pro Liter.

Z\ur therapeutischen Verwendung werden die Thioharnstoffe der ;_;r~ Lndung in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapi-eia, Injektionslösungen oder Cremes, verabfolgt, die als Y/irk- -■tc.ff zumindest eine dieser Verbindungen in der basischen Form oi(:-v in Form eines Additionssalzes mit einer pharmakologisch verträglichen Säure sowie pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe and Verdünnungsmittel enthalten.

"Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Ii-Benzoyl-II'-Z3-(4(5 )-imidazolyl )-propyl7-thioharnstoff

iü'i Lösung von 65,2 g Benzoylisothiocyanat in Chloroform wurde langsam zu einer Lösung von 50,0 g 4(5)-(3-Arainopropyl)-imidazol in 1,5 Liter gegeben. Die entstandene Lösung-wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter vermindertem Druck oingedarnpft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit einem jberschuss an destilliertem Wasser versetzt. Der ausgefällte veisse Peststoff wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Ausbeute 44 g Produkt vom F. 145 bis 148 C.

is der Mutterlauge wurden weitere 13,5 g Produkt vom P. 138 is 142⁰C gewonnen.

Beispiel 2

Herstellung von IT-/3-(4(5)-Iaidazolyl)-propyl7-thioharnstoff a) Eine Lösung von 13,8 g Kaliumcarbonat in 800,-ml V/asser wurde ^.ei 60 bis 70°C unter Rühren mit 47 g li-Benzoyl-N^l-/3-(4(5)-imi-

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dazolyl)~propyl7-thioiiarnstoff versetzt. Anschliessend wurde die lösung 1 Stunde "bei dieser Temperatur gehalten. Man erhielt sine klare Lösung«, die mit Aktivkohle behandelt und danach auf ©in kleines Volumen· eingedampft wurde. Nach dem Abkühlen erliielt man 23 g Produkt vom F. 149 bis 150⁰C in Form farbloser Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Wasser wurde eil analysenreines Produkt vom gleichen Schmelzpunkt erhalten.

b) 25 g Quecksilber(II)-acetat wurden in 500 ml wasserfreiem Hkoho1 gelöst» Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und mit 16,5 nil Wasser verdünnt. Diese Lösung wurde .lar^uam innerhalb γοη 2 Stunden zu 310 ml unter Rückfluss kochendem Schwefelkohlenstoff gegeben, xifobei gleichzeitig eine Lösung von 13? 65 g 4(5)-(3-Aminopropyl)imidazol in 1 Liter Äthanol, der 50 ml •lasser enthielt, zugesetzt wurden. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wurde es filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus wässriger Ammoniaklösung und Äthanol (lsi) behandelt und 1 Stunde

^w inter Rückfluss gekocht,, Hach dem Eindampfen und arischliessender Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Essigsäure= äthylester/Äthanol (4si) als Elutionsmittel erhielt man 12,3 g Produkt vom ¥. 140 bis 142°C.

Beispiel 5

Hsrstellung von N-Methyl-l^f-/3"(4(5)-imidagolyl)~propyl7-thionarnstoff

" Eine Lösung von 5,0 g 4(5)-(3-Azainopropyl)=in!ida;^;:'-ol in 100 ml Chloroform und 10 ml Dimethylformamid ivurde mit 2,92 g Methyl-

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isothiocyanat versetzt. Die entstandene lösung wurde 150 Minuten unter .Rückfluss gekocht und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol behandelt, wodurch ein hygroskopisches Hydrochlorid erhalten wurde. Dieses wurde aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und mit wässrigem Kaliumcarbonat nat in die freie Base umgewandelt. Durch Eindampfen und anschliessende Extraktion mit Äthanol wurden 5 g der Base als Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisieren aus Wasser 2,6 g reines Produkt vom P. 135 bis 137 C ergaben.

Beispiel 4

Herstellung von Η-Αΐ1ιν1-Η'-/3~(4(5)-imidazolyl)-propyl7-thioharnstoff

Eine lösung-von 6,0 g 4(5)-(3-Aminopropyl)-imidazol in 25 ml A-'-etonltril wurde langsam mit 4,2 g Äthylisothiocyanat versetzt. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Während dieser Zeit bildete sich ein weisser niederschlag, iiach dem Abkühlen wurde der weisse Feststoff gesammelt und mit Acetonitril gewaschen. Man erhielt 8,9 g Produkt vom P. 145 bis 148⁰C.

Beispiel 5

Herstellung von IJ-Benzoyl-N'-/4-(4(5 )-imidazolyl )-butyl7-thioharnstoff

Eine Lösung von 4,8 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol in 350 ml Chloroform, das 1,6 g Äthanol enthielt, wurde tropfenweise mit 7,5 g Benzoylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter verminder-

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Z IJlDZ

- 10 -

tem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in heissera Äthanol gelöst und bis zum Beginn der Abscheidung eines Öls mit destilliertem V/asser versetzt. Das Gemisch v/urde 16 Stunden bei O⁰C stehengelassen. Der entstandene körnige Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol, das 10 Prozent V/asser enthielt, umkristallisiert. Man erhielt 5,0 g Produkt als farblose Kristalle vom F. 139 bis 140

0.

Aus der Mutterlauge wurden weitere 1,64 g Produkt vom W₉ 139 bis 141⁰C eriialten.

■:

Beispiel 6

Herstellung von I7-/4-(4(5 )-Imidazolyl)-butyl7-t/iioham "_toff 1,5 g N-Benzoyl-N^l-/4-(4(5)-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoffhydrothiocy.anat wurden bei 65 bis TO⁰C unter Rühren mit 30 ml einer lOprozentigen Kaliumhydroxidlösung versetzt. IJach 15 Hinuten wurde das Gemisch gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und nach 2-stündigem Stehen bei 5 C von der ausgefallenen fc Benzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde mit heissem Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde auf 5 ml eingeengt und gekühlt. Es entstanden farblose Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus 9 ml Wasser 0,7 g Produkt vom F. I66 bis 167°C ergaben. .

Beispiel 7

Herstellung von M-Methyl-IT'-/4-(4( 5 )-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoff / a) 15,0 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol, die etwa 12 Gewichtspro-

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■ζ&ίΛ Äthanol enthielten, wurden in 100 ml warmem Acetonitril gelöst. I'ie Lösung v/urde filtriert und mit 7,3 g Methylisothio- cyeniit versetzt. Die entstandene Lösung wurde 90 Hinuten unter RüCKxluss gekocht. Mach dem Eindampfen wurde das erhaltene Öl nehrwals mit warmem Essigsäureisopropylester verrieben, wodurch man den Thioharnstoff in kristalliner Form erhielt.

3a: α Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureisopropylester wurden 14,0 g Produkt vorn F. 125 bis "L26 G und 2,5 g vom F. 123 bis 124 C erhalten. Durch weitere Urakristallisation aui. ..'jjtonitril und anschliessend aus Wasser wurde die analysenreine Verbindung vom F. 127 bis 128 C erhalten»

b) Eine lösung von 32,0 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol, das etwa 4 Gewichtsprozent Äthanol enthielt, und 17,5gHethylisothiocyanat in 300 ml Äthanol v/urde 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. !lach dem Einengen auf das halbe Volumen und nach Zugabe von 4öü ml Essigsäureisopropylester wurden 32 g Produkt vom F. 128 bis 129°C und 10 g vom F. 125 bis 128°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhielt man ein analysenreines Produkt vom F. 129 bis 130⁰C.

Beispiel 8

,verstellung von IT-Äthyl-I7'-Z4-(4(5)-iinidazolyl )-butyl7-thioharn~ Jt off

2,0 g 4(5)-(4-Aminobutyl)--imidazol, die 8 Gewichtsprozent Ä'thanol enthielten, wurden gemäss Beispiel 7(a) in Acetonitril mit 1,15 g Äthylisothiocyanat umgesetzt, liach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril und Essigsäureisopropylester

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- 12 erhielt man schliesslich 1,74 g Produkt vom P. 114 bis 116⁰C.

Beispiel 9

Herstellung von H-Isopropyl-l'T'-/.4-(4(5 )-imidazolyl)-butyl7-thio-

harnstoff

1,3 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol wurden gemäss Beispiel 7(a)

« ■

mit 1,0 g Isopropylisothiocyanat umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von V/asser und Isopropanol erhielt man schliesslich 1,4 g Produkt vom P. 138 bis 139°C.

Beispiel 10

Herstellung von N-(n-Butyl)-N'-/4-(4(5 )-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoff-maleat

2»0 g 4(5)~(4-Aminobutyl)-imidazol, die 8 Gewichtsprozent Äthanol enthielten,.wurden gemäss Beispiel 7(a) mit 1,7 g n-Butylisothiocyanat umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mit einer Lösung von Idaleinsäure in Äthanol in das entsprechende Maleat übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther erhielt man 3,0 g Produkt vom P. 137 bis 139°C

Beispiel 11

Herstellung von IT-(2-Phenyläthyl)-II'-/4-(4(5 )-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoff-maleat

2,5 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol, die 8 Gewichtsprozent Äthanol enthielten, wurden gemäss Beispiel 7 mit 2,71 g 2-Phenyläthylisothiocyanat umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mit einer Lösung von Kaieinsäure in Sssigsäureäthylester in das entsprechende Maleat übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus

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- 15 - .

einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther erhielt man 2,8 g Produkt vom F. 124 bis 126⁰C.

Beispiel 12

Herstellung von ff-(2-(p-Hydrqxyphenyl )-äthyl )-N" '-/4-(4(3 )-imidazolyl )-buty:i7--thioharnstof f

4,4 g Tyraminhydrochlorid wurden mit 0,6 g Natrium in Äthanol in die entsprechende Base übergeführt. Eine Lösung dieser Base in 200 ml Äthanol und 6,5 ml V/asser wurde zu einer Lösung von 5,7 g Quecksilber(II)-acetat in 100 ml Äthanol und 3,3 ml Wasser gegeben. Die entstandene Lösung wurde mit 3,5 ml Y/asser verdünnt und langsam zu 65 ml unter Rückfluss kochendem Schwefelkohlenstoff gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere

3 Stunden lang erwärmt, danach wurde das Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril extrahiert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt p-Hydroxyphenyläthylisothiocya- ^; nat als hellgelbes Öl. Dieses wurde sofort in Äthanol gelöst und mit 2,2 g 4-4(5)-Aminobutylimidazol versetzt. Die Lösung wurde

4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde zweimal aus einer Mischung von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 2,1 g Produkt vom F. 170 bis 172⁰C.

ORIGINAL INSPECTED

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Beispiel 13

Herstellung von lM4ethyl~H'-/5--(4(5 )~imidazolyl)~pentyl7-'thioharnstoff

a) Ein Gemisch aus 60 g l~Brom-7-phthalimidoheptan-2-on (erhältlich aus £-Aminocapronsäure) und 360 ml Formamid wurde 2 Stunden auf 180 bis 185 C erhi.t.zt. Das überschüssige Formamid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 18 Stunden mit 1,8 Liter 6 η Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf O⁰C und Abfiltrieren der Phthalsäure wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit heissem Äthanol extrahiert und wiederum eingedampft. Das verbleibende Amin-hydrochlorid wurde auf eine mit einem Anionenaustauscherharz (Amberlite IRA 401) in der OH^-Form beschickte Säule aufgesetzt und mit Methanol eluiert und dadurch in die entsprechende Base verwandelt. Die erhaltene Base wurde mit ; einer Lösung von 82,5 g Pikrinsäure in Wasser in das entsprechende Pikrat übergeführt. Das Pikrat wurde mehrmals aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 55 g 4(5)-(5-Aminopentyl)-imidazol- W dipikrat vom F. 209 bis 211 C. Eine aus Nitromethan umkristallisierte, ,analysenreine Probe hatte einen F. von 210 bis 211⁰C.

Das erhaltene Pikrat wurde auf übliche V/eise mit Salzsäure behandelt und in 24,6 g Amin-dihydrochlorid übergeführt, das schliesslieh mit Hilfe eines Anionenaus'tauscherharzes (Amber-_% lite IRA-401) in der OH? -Form in 15,3 g 4(5)-(5-Aminopentyl)- · imidazo! vom F. 45 "bis 48⁰Q umgewandelt wurde.

b) Eine lösung von 2,92 g Methylisothiocyanat und 6,13 g 4(5)-(5-Aminopentyl)-imidazol in 40 ml Acetonitril wurde 3 Stunden

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unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen erhaltene Produkt ergab nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 5,3 g N-Methyl-li'-/5-(4(5 )-imidazolyl)-pentyl7-thioharnstoff vom P. 108 bis 3.09⁰C.

Beispiel 14

Herstellung von IT-Methyl-N' -S(K 5)-brom-5(4)-imidazolyl)-butyl7~ thioharnstoff

a) Ein gerührtes Gemisch aus 15,8 g 4(5)-(4-Ami:Lobutyl)-imidazol, das 8 Gewichtsprozent Äthanol enthielt, und 250 ml konzen- " trierter Schwefelsäure wurde mit 31,2 g Silbersaifat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Lichtausschluss mit 10,75 ml Brom versetzt. Anschliessend wurde mehrmals mit Schwefelsäure (25 ml) gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 5 Tage im Amklen gerührt, abfiltriert und der Niederschlag mit 50 ml Schwefelsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden in :

1 Liter V/asser gegeben und unter Kühlung mit natriumcarbonat auf den pjj-Wert 6 bis 7 neutralisiert. Anschliessend wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wurde auf eine mit einem Anionenaustauscherharz (Amberlite IRA 401) in der Sulfatform beschickte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Methanol extrahiert und mit Äthanol verdünnt. Man ernielt 15,8 g 4(5)-Brom-5(4)-aminobutylimidazolsulfat. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser, Methanol und Äthanol erhielt man I¹,^ g analysenreines Produkt vom F. 92 bis 95°C.

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b) Eine Lösung von 2,39 g 4(5)-Brom-5(4)-aminobutylimidazol (aus dem Hydrochlorid durch Zusatz von Kaliumcarbonat hergestellt) und 0,73 g Methylisothiocyanat in 10 ml Äthanol wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand zweimal aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhielt 0,90 g N-Methyl-N^!-/4-(4(5)-brom-5(4)-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoff vom F. 154 bis 156⁰C (Zersetzung) und 0,77 g vom F. 153 bis 155°C

Beispiel 15

Herstellung von ij-Metnyl--N'-/4—(2-methylthio-4(5)-iniidazolyl)-butyjj-thioharnstoff

Eine Lösung von 6 g 4(5)-(4-Aminobutyl)-imidazol-2-thion in 200 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde aus Äthanol um- · kristallisiert. Man erhielt 5,6 g 2-Methylthio-4(5)-(4-aminobutyl)-imidazol-dihydrochlorid vom F. 181 bis 182⁰C. 4,5 g dieser Verbindung wurden bei 0 C in 100 ml Äthanol mit 1,4 g Natriumhydroxid neutralisiert. Aus dem Gemisch wurde das Natriumchlorid durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wurde 2 Stunden mit 1,46 g Methylisothiocyanat unter Rückfluss gekocht und schliesslich unter vermindertem Druck eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde bei 50 C dreimal mit je 100 ml Isopropanol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden auf 0 C gekühlt. Das auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert und aus 85prozentigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt ein analysenreines Produkt vom F. 185 bis 186 C. ,

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Beispiel 16

Herstellung von Ij-Methyl-N' -/4- (3- (1, 2,4-triazolyl) )-butyl7-thioharnstoff

a) Eine Suspension von 34,0 g Thiosemicarbazid in 220 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei O bis 5 C portionsweise mit 90,0 g 5-Phthalimidovaleroylchlorid versetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde bei 0 C und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde in 2 Liter V/asser gegeben und der entstandene weisse Peststoff abfiltriert. Er wurde mit 50prozentiger wässriger Essigsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus liitromethan erhielt man 69 g 1-/5-(Phthalimidovaleroyl)7-thiosemicarbazid vom F. 196⁰C.

b) 69 g l-/5-(Phthalimidovaleroyl)7-thiosemicarbazid wurden in einer Lösung von 6,25 g Natrium in 860 ml Äthanol gelöst und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wurde die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Der erhaltene weisse, kristalline Feststoff wurde abfiltriert und anschliessend mit V/asser, Äthanol und Äther gewaschen. Man erhielt 33 g 3-(4-Phthalimidobutyl)-l,2,4-triazolin-5-thion vom F. 223 bis 225⁰C.

c) 30,5 g des Triazolinthions wurden in 360 ml Äthanol gelöst und 2 Stunden in Gegenwart von 90 g Raney-Nickel unter Rückfluss gekocht und gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Raney-Nickels wurde das Filtrat eingedampft und mit V/asser versetz*. Man erhielt 13,3 g 3-(4-Phthalimidobutyl)-l,2,4-triazol vom P. 169 bis 171⁰C. Eine aus Wasser umkristallisierte Probe hatte einen P. von

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171 bis 172⁰G,

d) 13,0 g der in (c) erhaltenen Verbindung wurden 8 Stunden mit 5 η Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren der Phthalsäure wurde das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung gleicher Volumteile Äthanol und Diäthyläther verrieben und abfiltriert. Man erhielt 10,0 g 3-(4-Aminot>utyl)-l,2,4-triazol-dihydrochlorid vom F. 171 bis 172°0.

e) 5)0 g der in (d) erhaltenen Verbindung wurden mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Durch Eindampfen der Lösung und

anschliessende Extraktion mit einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther (3il) wurde die freie Base erhalten. Diese Base wur de in ,'Äthanol gelöst und mit 1,87 g Methylisothiocyanat in Äthanol umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde aus V/asser und . anschliessend aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man-erhielt 3,15 g N-Methyl-lT¹ -ß-ß-( 1,2,4-triazolyl^-butyiy-thioharnstoff vom I». 133 bis 134°C

Beispiel 17

Herstellung von If-Methyl-IT'-/4-(2-pyridyl)-butyl_7-thioharnstoff a) Eine gerührte Lösung von 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise mit einer Lösung von 14,6 g 2-(3'-Cyanpropyl)-pyridin in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, gekühlt und nacheinander mit V»^rasser, wässriger Natriumhydroxidlösung und V/asser behandelt. Nach Extraktion mit Chloroform und anschliessender fraktionierender Destillation wurden 6,7 g 2-(4'-Aminobutyl)-pyridin vom Kp. 100 bis 101⁰C/

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1,0 Torr erhalten.

b) Durch 30-minütige Umsetzung von 3,0 g 2-(4^l-Aminobutyl)-pyridin und 1,6 g Metnylisothiocyanat in 25 ml Äthanol und anschliessende Chromatographie des Produkts an Kieselgel und Elution mit -üssigsäureäthylester erhielt man 3,0 g H-Me thy I-Ii'-/4-(2-pyridyl)-"butyl7-thioharnstoff als farbloses Öl.

Beispiel 18

Herstellung von H-He thy 1-H¹ -[A- (2-thiazolyl)-butyl7-thioharn-

a) Eine gekühlte lösung von 50 g Schwefelwasserstoff in 500 ml Methanol in einem Druckgefäss wurde mit 20 g flüssigem Ammoniak und 67 g 4-Phthalimidovaleronitril versetzt. Das Druckgefäss wurde anschliessend 3 Tage unter Rühren auf 40 C erwärmt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Essigsäureisopropylester erhielt man 4-Phthalimidothiovaleramid vom F. 143 bis ' 146⁰C.

b) Ein Gemisch aus 11,0 g des in (a) erhalten Thioamids und 8,3 g Bromacetal wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Wach Filtration und Waschen mit V/asser wurde das Rohprodukt in Salzsäure gelöst und durch Zusatz von gesättigter liatriumacetatlösung ausgefällt, iiach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und V/asser werden 5,22 g 2-(4-Phthalimidobutyl)-thiazol vom P. 86 bis 88°C erhalten.

c) 5,0 g 2-(4-?hthalimidobutyl)-thiazol wurden in üblicher Weise mit Salzsäure verseift. Das erhaltene Amin-hyärochlorid wurde mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und das Amin ^ymit einer Mischung

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von Diäthyläther und Äthanol (3:1) extrahiert. Man erhielt 2-(4-Aininobutyl)-thiazol als farbloses Öl. Durch 1—stündige Umsetzung von 2,0 g des Amins und 0,9ö g Methylisothiocyanat in 10 ml Äthanol und anschliessende Chromatographie des Produktes an Kieselgel mit Essigsäureätiiylester als Elutionsmittel, erhielt man 2,5 g H-Methyl-ff'-Z4-C2-thiazolyl)-butyl7-thioharnstoff als farbloses Öl. Molekül ar gewicht (massenspektrometrisch): 229.

Theoretisches Molekulargewicht von CqH-JeIT^S₂: 229. Das Hydrobromid schmilzt bei 130 bis 132 C.

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Claims

- 21 Patentansprüche

QiA Thioharnstoffderivate und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel II

C - (CH₂)_n - NH - C - NHR

S (H)

in der A mit dem N- und C-Ringatom einen 5 oder 6gliedrigen ungesättigten, heterocyclischen, basischen Ring bildet, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen substituierten oder ■-. unsubstituierten Aroyl- oder Arylalkylrest, jedoch keine Benzylgruppe darstellt und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 3 bis 6 ist.

2. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A mit dem N- und C-Ringatom einen Thiazolyl— oder Imidazolylring bildet.

3. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 4 hat.

4. Thioharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Halogen- oder Wasserstoffatom ist.

5. Thioharnstoffderivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist. .

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- 22 6." N-Methyl-N^I-/4^:-(4(5 )-imidazolyl)-butyl7-'fchioharnstoff.

7. IF-Methyl-U¹ -Z4-(4-brom-5-imidazolyl )-butyl7-thioharns tof f.

8. N-Methyl-N'-/4-(2-thiazolyl)-butyl7--thioharnstoff.

9· Verfahren zur Herstellung der Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel IV

C - (CH₂)_n - H

(IV)

in der A, X und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat_s nach bekannten Methoden entv/eder mit einem Aroyl-, Alkyl-' oder Arylalkylisothioeyanat der allgemeinen !Formel

R-U=C=S

in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthanol oder Acetonitril, umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbint düngen, in denen R ein Wasserstoff atom bedeutet, den erhaltenen Aroylisothioharnstoff alkalisch verseift, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein V/asserstoffatom bedeutet, das Amin der allgemeinen Formel-IV mit Aramoniumthiocyanat oder einem Metallthiocyanat, wie ITatrium- oder Kaliumthiοcyanat, bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Methylgruppe bedeutet, das Amin der allgemeinen Formel IV mit Schwefelkohlenstoff zur Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel V

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C - (CHn)- - HH - C - SH

tL Xl ,ι

(V)

in der A, X und η die vorstehende Bedeutung haben,umsetzt und anschliessend methyliert und gegebenenfalls diese Verbindung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel R-IiHp, in der R ein niederer Alkyl- oder Arylalkylrest ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Yerbiiidung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

10. Arzneipräparate, enthaltend ein Thioharnstoffderivat gemäss Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff und übliche Hilfsstoffe und/oder Trägerstoffe und Verdünnungsmittel.

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