NL9302045A - Nieuwe imidazoolafgeleide met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. - Google Patents
Nieuwe imidazoolafgeleide met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9302045A NL9302045A NL9302045A NL9302045A NL9302045A NL 9302045 A NL9302045 A NL 9302045A NL 9302045 A NL9302045 A NL 9302045A NL 9302045 A NL9302045 A NL 9302045A NL 9302045 A NL9302045 A NL 9302045A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- aryl
- imidazole
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CC*(C)CC1CC(CC)C(C)C1 Chemical compound CC*(C)CC1CC(CC)C(C)C1 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
NIEUWE IMIDAZOOLAFGELEIDE HET AGONISTISCHE OF ANTAGONISTISCHE ACTIVITEIT OP DE HISTAMINE H3-RECEPTOR.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe imida-zoolafgeleiden met farmacologische activiteit. De uitvinding is in het bijzonder gericht op nieuwe imidaz00lafgeleiden met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 4- en 5-gesubstitueerde aminoalkylimidazolen en hun afgeleiden.
De uitvinding heeft verder betrekking op de synthese van dergelijke verbindingen, farmaceutische samenstellingen die dergelijke verbindingen of farmacologisch acceptabele zouten daarvan bevatten, en het gebruik van de verbindingen als middelen met biologische activiteit, als middelen met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor of voor het bereiden van een farmaceutische samenstelling.
De histamine H3-receptor is een presynaptische receptor, die gelokaliseerd is in zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel, de huid en in verschillende organen zoals de longen, de darm en waarschijnlijk eveneens in de milt en het maag-darmstelsel. Stimulering van de H3-receptor leidt tot remming van de afgifte van histamine (autorecep-tor), maar eveneens van andere neurotransmitters (heterore-ceptor), zoals bijvoorbeeld acetylcholine and serotonine.
Een aantal selectieve H3 liganden is beschreven. Voor een overzicht zie Leurs et al., Progress in Drug Res. 39, p. 127-165 (1992) and Lipp et al., in The Histamine Receptor, Wiley-Liss, Ine., p. 57-72 (1992). Er is aangetoond dat de H3-receptor beschouwd kan worden als een algemeen regelsysteem en als een potentieel doelwit voor nieuwe therapeutica (Timmerman, J. Med. Chem. 33, p. 4-11 (1990) and Schwartz et al., Agents and Actions 30, 1/2, p. 13-23 (1990)).
Er is nu een groep nieuwe imidazoolafgeleiden welke agonistisch of antagonistisch activiteit op de H3- receptor vertonen geïdentificeerd. Deze afgeleiden kunnen worden weergegeven door de algemene formule:
waarin de substituenten zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
De imidazoolafgeleiden van de onderhavige uitvinding vertonen ofwel antagonistische of agonistische activiteit op de histamine H3-receptor en kunnen derhalve gebruikt worden als het actieve ingrediënt van farmaceu-tische samenstellingen.
De verbindingen met de formules
waarin R' is waterstof, methyl of ethyl en verbindingen van de formules
waarin q is 2-5 and R" is waterstof, (C^-Cj)alkyl, aryl of aryl-fCj-Cj)alkyl zijn reeds eerder beschreven. Van deze verbindingen is slechts bekend dat afgeleiden met de formules
en verbindingen met de formules
waarin R' is waterstof, methyl, ethyl (ant)agonistische activiteit op de H3-receptor hebben.
De onderhavige uitvinding omvat zowel lineaire verbindingen als verbindingen met een ringstructuur, welke allen het imidazoolgedeelte gemeen hebben.
Lineaire verbindingen hebben bijvoorbeeld één van de formules
Verbindingen met formule I kunnen in het algemeen gesynthetiseerd worden via een proces dat analoog is aan het proces zoals beschreven door Vollinga et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 112, p. 123-125 (1993). Het proces omvat bij voorkeur C5-lithiatie van een 1,2-ontschermd imidazool en daaropvolgende behandeling met een geschikte elektrofiel.
Het elektrofiel kan gekozen worden uit de groep die bestaat uit halogeen, aldehyde, keton, nitril, epoxide of acylhali-de.
In het algemeen kunnen verbindingen van formule I (waarbij verbindingen waarin R4 waterstof is uitgesloten zijn) bereid worden uit verbindingen van formule I waarin R4 waterstof is. Verbindingen van formule III kunnen bijvoorbeeld gemaakt worden uit verbindingen van formule II door eenvoudige additie- of condensatie-reacties, VUF 4613 kan bijvoorbeeld gemaakt worden door de additie van methyliso-thiocyanaat aan VUF 4702.
Voor de synthese van verbindingen van formula II, kunnen l-chloor-60-joodalkanen gebruikt worden als elektro-fielen. In dit geval wordt een<^-chlooralkaan geïntroduceerd op de C5-positie van het 1,2-ontschermde imidazool. De chloorgroep kan omgezet worden in een aminogroep en de beschermende groepen kunnen verwijderd worden.
Andere verbindingen van formula I (exclusief de verbinding van de formules II en III) zijn gemaakt door gebruikmaking van aldehyden of ketonen als elektrofielen met daaropvolgende verwijdering, omzetting of eliminatie van de gevormde hydroxylgroep.
Van de imidazoolafgeleiden van de uitvinding vertoont VUF 4702 (4(5)-(5-aminopentyl)-1H-imidazool dioxa-laat) een bijzonder voordelige antagonistische activiteit, terwijl VUF 4708 (4-[(4(5)-imidazoolyl)methyl]piperidine) een goede agonist is.
De volgende voorbeelden illustreren de synthese van verbindingen van de onderhavige uitvinding, maar zijn nooit bedoeld de omvang daarvan te beperken.
VOORBEELD 1
Synthese van 4(5)-(5-aminopentyl)-imidazool dioxalaat (VUF 4702).
100 gram imidazool (1,5 mol), 160 ml dimethylsul-famoylchloride (1,5 mol) en 210 ml triethylamine (1,5 mol) werden opgelost in 1000 ml toluene. Na 16 uur roeren werd het precipitaat gefiltreerd en het filtraat onder vacuüm geconcentreerd. Het produkt (l-(N,N-dimethyl-sulfamoyl)imidazool) werd gedestilleerd. Het kookpunt was: 110°C bij 0,4 mm Hg.
17,5 g. 1-(Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl)imidazool (0.1 mol) werd opgelost in droog THF (400 ml) onder een atmosfeer van droge stikstof en gekoeld tot -70°C. n-Butyllithium in hexaan (65 ml, 0,1 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag -65°C niet overschrijden). Na 15 min werd een oplossing van tert-butyl-dimethylsilyl chloride (15 g, 0,1 mol) in droog THF (30 ml) toegevoegd (in 10 min) en de oplossing werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het mengsel werd opnieuw gekoeld tot -70°C en n-butyllithium in hexaan (65 ml, 0,01 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag niet boven -65°C stijgen). Na 0,5 uur werd geleidelijk een oplossing van l-chloor-5-joodpentaan (23,3 g, 0,1 mol) in droog THF (20 ml) toegevoegd en het mengsel werd overnacht (langzaam) verwarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in water (200 ml) gegoten en het THF werd verwijderd onder verminderde druk. Het produkt werd geëxtraheerd met CHC13 (3 x 150 ml) , gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm geconcentreerd.
Het residu en fthalimide (15,0 g/mol) werden opgelost in DMF (300 ml) , waarna Na2C03 werd toegevoegd (12,0 g, mol) en het mengsel verhit werd tot 90°C. Na 7 uur het mengsel gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in CHC13 (150 ml) , gewassen met H20 (3 x 150 ml) , gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder vacuüm.
Het ruwe extract werd opgelost in 30 % HBr (300 ml) en onder terugvloeikoeling verhit. Na 16 uur werd het mengsel gekoeld, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in absolute etanol (300 ml), verhit onder terugvloeikoeling gedurende een half uur en geconcentreerd onder verminderde druk. De overblijvende donkere olie werd gewassen (met roeren) met delen (100 ml) aceton. Na verschillende wasstappen kristalliseerde de olie. Het residu werd opgelost in H20 en de pH werd verhoogd tot 12 door toevoegen van K2C03. Het produkt werd geëxtraheerd met CDC13, gedroogd op Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd. Het produkt werd opgelost in isopropanol en een overmaat van een verzadigde oplossing van oxaalzuur in isopropanol werd toe gevoegd (langzaam). Het gevormde precipitaat werd verzameld door centrifugatie en gewassen met isopropanol (drie maal). Na rekristallisatie uit methanol/isopropanol werd VUF 4702 verkregen in de vorm van witte kristallen. Het smeltpunt was 155,7-156,6°C.
VOORBEELD 2
Synthese van 4(5)-( -aminoalkyl)imidazool-derivatives.
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 4702 uit voorbeeld 1, werd een aantal verbindingen gesynthetiseerd volgens formule II, met gebruikmaking van het overeenkomende 1-chloor-CJ-joodalkaan. De betekenis van n, de smeltpunten en de exacte massa resultaten worden gegeven in de tabel hieronder.
VOORBEELD 3
Synthese van N-methyl-N'-[6-(4(5)-imidazoolyl)hexyl]thi-oureum oxalaat (VUF 4740) 3 mmol VUF 4732 als dihydrobroom zuur, werd toegevoegd aan een oplossing van 6 mmol natrium opgelost in absolute ethanol. Deze oplossing werd onder terugvloeikoeling gedurende een half uur verhit en het gevormde precipitaat (na koeling tot kamertemperatuur) werd gefiltreerd.
9,0 mmol methylisothiocyanaat werden toegevoegd aan het filtraat. Na het onder terugvloeikoeling verhitten van het reactiemengsel gedurende 2 uur werd de ethanol verdampt en het produkt gezuiverd op een kolom met flashsilica-gel met als eerste ethylacetaat als eluens (het produkt blijft op de kolom : Rf = 0-0,1; methylisothiocyanaat elu-eerde Rf = 1,0). Het produkt werd vervolgens geëlueerd met methanol als eluens (Rf = 1,0). Het produkt werd opgelost in ethylacetaat en een overmaat van verzadigde oplossing van oxaalzuur in ethylacetaat werd langzaam toegevoegd. Het gevormde precipitaat werd verzameld door centrifugatie en gewassen met ethylacetaat (drie maal). Na rekristallisatie uit absolute ethanol werd VUF 4740 verkregen in de vorm van witte kristallen. Het smeltpunt was 106,5-110,0°C.
VOORBEELD 4
Synthese van N-gesubstitueerd-N'-[(J-(4(5)-iinidazoolyl)al-kyl]-thioureum-afgeleiden.
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 4740 uit voorbeeld 3 werd een aantal verbindingen gesynthetiseerd volgens formule III met gebruikmaking van de overeenkomende 4(5)-( -aminoalkyl)-imidazoolafgeleide. De betekenis van n, de smeltpunten en de exacte massaresultaten zijn gegeven in de onderstaande tabel.
VOORBEELD 5
Synthese van N-benzyl-4-(l-dimethylsulfamoyl-5-imidazoolyl)-piperid-4-ol (VUF 4765).
10 g l-(N,N-Dimethylsulfamoyl)imidazool (47 mmol) werd opgelost in droog THF (150 ml) onder een atmosfeer van droge stikstof en gekoeld tot -70°C. n-Butyllithium in hexaan (35 ml, 57 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag niet boven -65°C stijgen) . Na 15 min werd een oplossing van trimethylsilyl chloride (6,2 g, 57 mmol) in droog THF toegevoegd en de oplossing geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het mengsel werd opnieuw gekoeld tot -70°C en n-butyllithium in hexaan (35 ml, 57 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag niet boven -65°C stijgen) . Na 1 uur werd een oplossing van N-benzyl-4-piperidon (10,8 g, 5,7 mmol) in droog THF geleidelijk toegevoegd en het mengsel overnacht tot kamertemperatuur opgewarmd (langzaam) . Het reactiemengsel werd in water gegoten en het THF werd verwijderd onder verminderde druk. Het produkt werd geëxtraheerd met CHC13 (3 x 150 ml), gedroogd (Na2S04) en geconcentreerd onder vacuüm.
VOORBEELD 6
Synthese van 4-(l-dimethylsulfamoyl-5-imidazoolyl)piperid-4-ol (VUF 4764).
1,0 gram VUF 4765 (2,7 mmol) werd opgelost in methanol. 0,1 gram Pd/C (10%) en 1 gram ammoniumformaat (16 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd onder terug-vloeikoeling verhit gedurende één uur. Na filtratie werd het produkt geconcentreerd onder vacuüm.
VOORBEELD 7
Synthese van 4-(4(5)-imidaz9olyl)l,2,3,6-tetrahydropyridine dihydrobromide (VUF 4736).
8,5 gram VUF 4764 werd opgelost in 30% HBr en onder terugvloeikoeling verhit gedurende 16 uur. De oplossing werd onder vacuüm verdampt en het residu werd onder terugvloeikoeling verhit in absolute ethanol. Een wit precipitaat werd verzameld door centrifugatie en gewassen met aceton (drie maal). Het smeltpunt was 271-275°C.
VOORBEELD 8
Synthese van 4-(4(5)-imidazoolyl)piperidine dihydrobromide (VUF 4735).
1,0 gram VUF 4736 werd opgelost in methanol, 0,1 gram Pd/C (10%) werd toegevoegd en het mengsel werd gehydroge-neerd gedurende 16 uur met 20 atm. H2 in een autoclaaf. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd en gewassen met absolute ethanol. Het smeltpunt was 260-263°C.
VOORBEELD 9
Synthese van 4-[(l-dimethylsulfamoyl-5-imidazoolyl)methyl]-piperidine oxalaat (VUF 4709) I, 0 g of 1-(Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl)imidazool (5,7 mmol) werd opgelost in droog THF (50 ml) onder een atmosfeer van droge stikstof en tot -70°C gekoeld. n-Butyllithium in hexaan (3,6 ml, 5,8 mol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag niet boven -65°C stijgen). Na 15 min werd een oplossing tert-butyl-dimethylsilyl chloride (0,9 g, 5,7 mmol) in droog THF (15 ml) toegevoegd (5 min) en de oplossing werd bij kamertemperatuur gedurende l uur geroerd. Het mengsel werd opnieuw gekoeld tot -70°C en n-butyllithium in hexaan (3,6 ml, 5,8 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd (de temperatuur mag niet boven de -65°C stijgen). Na een half uur werd een oplossing van 4-pyridinecarboxaldehyde (0,6 gram, 5,8 mol) in droog THF (15 ml) geleidelijk toegevoegd en het mengsel werd overnacht tot kamertemperatuur (langzaam) opgewarmd. Het reactiemengsel werd in water gegoten (100 ml) en het THF werd verwijderd onder verminderde druk. Het produkt werd geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 150 ml), gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm geconcentreerd.
II, 53 gram (28,4 mmol) van het residu (gemaakt uit een grotere partij) werd opgelost in 150 ml acetonitril. 2,5 ml DBU (25 mmol) werd toegevoegd. 3,6 ml azijnzuur anhydride (38 mmol) werd na 10 min. toegevoegd en na 15 min. roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel geconcen treerd onder vacuüm. Het residu werd opgelost in CH2C12 en gewassen met H20 (drie maal). De organische laag werd gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd onder vacuüm. Het produkt werd gezuiverd door een kolom met flash-silicagel met ethy-lacetaat als eluens (Rf op TLC = 0,51).
7,3 gram van het gezuiverde produkt (16,7 mmol) werd opgelost in 50 ml azijnzuur, 0,7 gram Pd/C (10%) werd toegevoegd en dit mengsel werd gehydrogeneerd gedurende 16 uur met 50 atm. H2 in een autoclaaf. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, geconcentreerd en gewassen met absolute ethanol (2 maal met 20 ml.). De hydrogenering was onvolledig en werd nog eenmaal zoals boven beschreven herhaald.
Het residu werd opgelost in H20 en de pH werd verhoogd tot 12 door toevoeging van K2C03 en geëxtraheerd met CH2C12. De organische laag werd gedroogd met Na2S04, geconcentreerd onder verminderde druk en opgelost in ethylace-taat. Een overmaat van een verzadigde oplossing van oxaalzuur in ethylacetaat werd langzaam toegevoegd. Het gevormde precipitaat werd verzameld door centrifugatie en gewassen met ethylacetaat (drie maal). Het smelpunt was 120,8 -121,1°C.
VOORBEELD 10
Synthese van N-gesubstitueerd-N'-[4-[l-dimethylsulfamoyl-4(5)-imidazooly1)methyl]piperidine]thioureum.
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 4740 uit voorbeeld 3, werd uitgaande van VUF 4709, een aantal verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenis van R en de smeltpunten worden gegeven in de onderstaande tabel.
VOORBEELD 11
Synthese van 4-[(4(5)-imidazoolyl)methyl]piperidine dihydro-bromic acid (VUF 4708).
5,5 gram (16,5 mmol) VUF 4709 werd onder terug-vloeikoeling verhit in 30% HBr gedurende 16 uur. De oplossig werd geconcentreerd onder verminderde druk en het residu werd opgelost en onder terugvloeikoeling verhit in absolute ethanol gedurende één uur. Dit mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en gewassen met aceton (drie maal). De witte kristallen werden verzameld en het smeltpunt was 221,1 -222,7°C.
VOORBEELD 12
Synthese van N-gesubstitueerd-N'-[4-[4(5)-imidazoolyl) methyl]-piperidine]thioureum.
Analoog aan de bereidingswijze van VUF 4740 uit voorbeeld 3 werd uitgaande van VUF 4708 een aantal verbindingen gesynthetiseerd met de formule:
De betekenis van R en de smeltpunten worden gegeven in de onderstaande tabel.
verbinding R smelt- zout punt (C°)
VUF 4581 (D20) : S 0.99-1.85 (m, 10H, CH2) , 2.97 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.50-3.90 (m, 3H, CH and CH2NH) , 7.22 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.53 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4582 (D20) : δ 2.94-3.03 (m, 2H, imidazool-CH2) , 3.75-3.97 (m, 2H, CH2NH), 7.11-7.57 (m, 6H, fenyl-H and imidazool-5(4)H), 8.61 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4583 (DMSO-d6) : δ 2.89 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.59-3.83 (m, 2H, CH2NH) , 4.53-4.77 (m, 2H, CH2-fenyl), 7.18-7.38 (m, 6H, fenyl-H and imidazool-4(5)H), 7.85-8.00 (m, 1H, NH), 8.72 (t, 1H, J=6 Hz, NH) , 8.72 (S, 1H, imidazool-2H), 11.15-11.85 (m, NH and oxalaat) ppm.
VUF 4584 (D20): δ 2.66-2.91 (m, 4H, imidazool-CH2 and CH2-fenyl), 3.32-3.80 (m, 4H, CH2NH and CH2CH2-fenyl) , 7.15 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 7.10-7.34 (m, 5H, fenyl-H), 8.47 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4613 (D20) : δ 1.31 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.62 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.67 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 2.82 (m, 3H, CH3) , 3.33 (m, 2H, CH2NH) , 7.14 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4614 (D20): δ 1.12 (t, 3H, J=7 Hz, CH3) , 1.35 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.65 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.72 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.47 (m, 4H, CH2NH) , 7.19 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.55 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4615 (D20): δ 0.82 (t, 3H, J=7 Hz, CH3) , 1.30 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) + CH2CH3) , 1.60 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.67 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.30 (m, 4H, CH2NH) , 7.13 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4616 (D20) : δ 1.08 (s, 6H, CH3) , 1.28 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.57 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.65 (t, 2H, imidazool-CH2) , 3.32 (m, 2H, CH2NH) , 4.00 (m, 1H, CHÏ . 7.13 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.47 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4617 (D20) : δ 1.05-2.05 (m, 16H, (CH2CH2)2CH2 + (CH2CH2)2CH2 + cyclohexyl-CH2) , 2.73 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.43 (m, 3H, CH2NH + CHNH), 7.22 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.58 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4618 (D20) : δ 1.35 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.67 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.75 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.53 (m, 2H, CH2NH) , 7.37 (m, 6H, imidazool-5(4)H + fenyl-H), 8.59 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4619 (D20) : δ 1.27 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.60 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.67 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2), 3.43 (m, 2H, CH2NH) , 4.63 (m, 2H, CH2-fenyl) , 7.17 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 7.36 (m, 5H, fenyl-H), 8.53 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4631 (D20) : S 1.12 (t, 3H, J=7 Hz, CH3) , 1.95 (m, 2H, CH2CH2NH), 2.77 (t, 2H, J=8 Hz, imidazool-CH2) , 3.15-3.62 (m, 4H, CH2NH), 7.23 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.57 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4632 (D20): δ 0.87 (t, 3H, J=7 Hz, CH3) , 1.53 (m, 2H, CH2CH3) , 1.97 (m,2H, CH2CH2NH) , 2.77 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.10-3.65 (1, 4H, CH2NH) , 7.23 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.56 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4633 (D20): δ 1.13 (d, 6H, J=7 Hz, CH3) , 1.94 (m, 2H, CH2CH2NH), 2.77 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.37-3.58 (m, 2H, CH2NH), 3.89-4.17 (m, 1H, CH), 7.23 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.57 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4634 (D20) : δ 0.93-1.97 (m, 12H, CH2CH2NH + 5*CH2) , 2.70 (t, 2H, J=8 Hz, imidazool-CH2) , 3.23-3.90 (m, 3H, CH2NH + CHNH) , 7.18 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.52 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4635 (D20) : δ 1.90 (m, 2H, CH2CH2NH) , 2.70 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2), 3.39-3.65 (m, 2H, CH2NH), 7.27 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4636 (D20) : 6 1.84 (m, 2H, CH2CH2NH) , 2.39-2.79 (m, 2H, imidazool-CH2), 3.30-3.57 (m, 2H, CH2NH), 4.42-4.73 (m, 2H, CH2-fenyl), 7.10 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 7.29 (m, 5H, fenyl-H), 8.47 (s, 1H, imidazool-2H; ppm.
VUF 4637 (D20) : δ 1.73 (m, 2H, CH2CH2NH) , 2.58 (t, 2H, J=8 Hz, imidazool-CH2) , 2.82 (t, 2H, J=7 Hz, CH2-fenyl) , 3.10-3.44 (m, 2H, CH2NH) , 3.44-3.79 (m, 2H, CH2CH2-fenyl) , 7.12 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 7.16-7.36 (m, 5H, fenyl-H), 8.49 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4681 (D20) : δ 1.08 (t, 3H, J=7Hz, CH3) , 1.61 (m, 4H, CH2CH2) , 2.72 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.22-3.51 (m, 4H, CH2NH), 7.17 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.52 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4682 (D20): δ 0.84 (t, 3H, J=7Hz, CH3) , 1.42-1.78 (m, 6H, CH2CH3 + CH2CH2) , 2.73 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.10-3.62 (m, 4H, CH2NH), 7.18 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.53 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4683 (D20) : <S 1.16 (d, 6H, J=7 Hz, 0¾) , 1.65 (m, 4H, CH2CH2) , 2.76 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 3.43 (m, 2H, CH2NH) , 4.08 (m, 1H, CH), 7.21 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.55 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4684 (DMSO-d6) : δ 1.00-1.95 (m, 14H, CH2CH2 + cyclohexyl-CH2), 2.64 (m, 2H, imidazool-CH2) , 3.37 (m, 2H, CH2NH) , 3.93 (m, 1H, CH3) , 7.20 (s, 1H, imidazool-5(4)H) , 7.28-7.62 (m, 4H, NH + C02H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4685 (D20) : δ 1.59 (m, 4H, CH2CH2) , 2.70 (t, 2H, imidazool-CH2) , 3.49 (m, 2H, CH2NH) , 7.31 (m, 6H, imidazool-5(4)Η + fenyl-H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4686 (DMSO-d6) : δ 1.53 (m, 4H, CH2CH2) , 2.59 (t, 2H, J=7
Hz, imïdazool-CH2) , 3.40 (m, 2H, CH2NH) , 4.63 (m, 2H, CH2-benzyl) , 7.13 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 7.28 (m, 5H, fenyl-H), 7.71 (m, 1H, N-H), 7.99 (m, 1H, N-H), 8.39 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4687 (DMSO-d6) : δ 1.55 (m, 4H, CH2CH2) , 2.62 (t, 2H, J=7
Hz, imidazool-CH2) , 2.78 (t, 2H, J=7 Hz, CH2-fenyl), 3.37 (m, 2H, CH2NH), 3.57 (m, 2H, CH2CH2-fenyl), 7.27 (m, 6H, imidazool-5(4)H + fenyl-H), 7.63 (m, 2H, N-H), 8.67 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4701 (D20) : δ 1.77 (m, 4H, CH2CH2) , 2.80 (t, 2H, J=8
Hz, imidazool-4(5)-CH2), 3.06 (t, 2H, J=8 HZ, CH2NH) , 7.28 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.59 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4702 (D20) : δ 1.37 (m, 2H, (CH2CH2)2CH2) , 1.63 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2) , 2.68 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 2.93 (t, 2H, J=7 Hz, CH2NH), 7.16 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.49 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4708 (DzO): δ 1.48 (qd, 2H, J=13, 3 Hz, 3,5-Hax), 1.94 (dm, 2H, J= 13 Hz, 3,5-Heq), 2.00 (m, 1H, 4-H), 2.72 (d, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 2.98 (tm, 2H, J=13 Hz, 2.6- Hax), 3.41 (dm, 2H, J=13 Hz, 2.6- Heq), 7.28 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.59 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4709 (D20): δ 1.47 (qm, 2H, J=13 Hz, 3,5-Hax), 1.97 (dm, 2H, J=14 Hz, 3,5-Heq), 2.03 (m, 1H, 4-H), 2.87 (d, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 2.97 (tm, 2H, J=13 Hz, 2.6- Hflx), 3.04 (s, 6H, Ν(ΟΗ3 )2), 3.42 (dm, 2H, J=13 Hz, 2,6 Heq), 7.43 (s, 1H, imidazool-5H), 9.16 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4711 (CDC13) : δ 1.18 (qm, 2H, J=13 Hz, 3,5-Hax), 169 (dm, 2H, J=13 Hz, 3,5-Heq), 1,88 (m, 2H, 4-H), 2.62 (d, J=7 Hz, imidazool-CH2) , 2.82 (S, 6H, N(CH3 )2), 2.90 (tm, 2H, J—13 Hz, 2,6-HaX), 3.07 (d, 3H, J=6 Hz, 0¾) , 4.58 (dm, 2H, J=13 Hz, 2,6-Heg), 6.04 (m, 1H, NH), 6.76 (S, 1H, imidazool-5H), 7.80 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4712 (CDC13) : δ 0.98-2.10 (m, 15H, CH (CH2CH2) 2NH + (CH2)5), 2.63 (d, 2H, J=7Hz, Imidazool-CH2) , 2.82 (s, 6H, NMe2) , 2,88 (tm, 2H, J=13 Hz, 2,6-HaX(pip)), 4.27 (m, 1H, NHCH), 4.54 (dm, 2H, J=13Hz, 2.6- Heq(pip)) , 5.46 (d, 1H, J=7Hz, NH) , 6.78 (s, 1H, Imidazool-5 H), 7.80 (s, 1H, (Imidazool-2 H)) ppm.
VUF 4713 (D20): δ 1.04-1.32 (m, 2H, 3,5-Hax), 1.72 (dm, 2H, J=14Hz, 3,5-Heq), 1,97 (m, 1H, 4-H), 2.64 (d, 2H, J=7Hz, Imidazool-CH2) , 3,01 (s, 3H, CH3), 3,06 (tm, 2H, J=14 Hz, 2.6- Hax) , 4.48 (dm, 2H, J=13Hz, 2.6- Heq), 7.12 (s, 1H, Imidazool-4(5)H), 8.28 (s, 1H, Imidazool-2H) ppm.
VUF 4714 (D20) : <5 0.98-2.10 (m, 15H, CH(CH2CH2)2NH + (CH2)5), 2.67 (d, 2H, J=7Hz,
Imidazool-CH2), 3,00 (tm, 2H, J=13 Hz, 2,6-Hax(pip)), 4.10 (m, 1H, NHCH), 4.48 (dm, 2H, J=13Hz, 2,6-Heq(pip)) , 7.22 (s, 1H, Imidazool-4(5)H), 8.54 (s, 1H, Imidazool-2H) ppm.
VUF 4732 (D20) : δ 1.33 (m, 4H, (CH2CH2)2(CH2)2) , 1.61 (m, 4H, (CH2CH2)2CH2CH2) , 2.68 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2), 2.93 (t, 2H, J=7 Hz, CH2NH), 7.14 (s, 1H, imidazool-5(4)H) , 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4733 (D20) : S 1.38 (m, 8H, (CH2CH2)2(CH2)4) , 1.60 (m, 4H, (CH2CH2)2(CH2)4) , 2.66 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2), 2.93 (t, 2H, J=7 Hz, CH2NH), 7.13 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.49 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4734 (D20) : δ 1.27 (m, 12H, (CH2CH2)2(CH2)6) , 1.62 (m, 4H, (CH2CH2)2(CH2)6) , 2.67 (t, 2H, J=7 Hz, imidazool-CH2), 2.94 (t, 2H, J=7 Hz, CH2NH), 7.14 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4735 (D20) : 5 2,03 (m, 2H, 3,5-Hax), 2,39 (dm, 2H, J=13 HZ, 3,5-Heq), 3.29 (m, 3H, 2,6-H0X + 4-H), 3,63 (dm, 2H, J=13 Hz, 2,6 Heq) , 7.48 (s, 1H, imidazool-5(4)H), 8.77 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4736 (D20) : δ 2.72 (s, 2H, CH2-CH2-N) , 3.56 (t, 2H, J = 7 Hz, N-CH2-CH2), 3.98 (s, 2H, N-CH2-CH), 6.36 (s, 1H, CH), 7.59 (s, 1H, imidazool-4(5)H), 8.73 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4740 (D20) : δ 1.20-1.78 (m, 8H, CH2-(CH2)4-CH2) , 2.72 (t, 2H, J = 7Hz, imidazool-CH2) , 2.90 (S, 3H, CH3) , 3.18-3.58 (m, 2H, CH2NH) , 7.18 (s, 1H, imidazool-4(5)H), 8.53 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VÜF 4741 (D20) : δ 1.22-1.79 (m, 8H, im-CH2-(CH2)4-CH2) , 2.70 (t, 2H, J = 7 Hz, imidazool-CH2) , 3.34-3.59 (m, 2H, CH2NH), 7.09-7.52 (m, 6H, fenyl-H + imidazool-4(5)H), 8.50 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4764 (D20) : <5 2.12-2.28 (m, 4H, CH2CH2NH) , 2.79 (s, 6H, (CH3)2N), 3.36-3.56 (m, 5H, CH2CH2NH + CHOH), 4.36 (s, 2H, CH2-fenyl), 7.40 (s, 1H, imidazool-5H), 7.48 (s, 5H, fenyl-H), 8.64 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
VUF 4765 (D20) : S 1.98-2.31 (m, 4H, CH2CH2NH) , 2.52 (s,
6H, (CH3)2N), 3.16-3.42 (m, 5H, CH2CH2NH
+ CHOH), 7.17 (s, 1H, imidazool-5H), 7.87 (s, 1H, imidazool-2H) ppm.
Farmacologische experimenten
De agonistische en antagonistische activiteiten op de histamine H3-receptor van de verschillende verbindingen werden bepaald met een testsysteem zoals beschreven in Vollinga et al., Meth. Find. Clin. Exp. Pharmacol., 14(10), p. 747-751 (1992).
De resultaten van de experimenten worden gegeven in de tabellen 2 en 3 hieronder. pD2 is de negatieve waarde van de concentratie van de testverbinding waarbij 50% agonistische activiteit werd gemeten. pA2 is de negatieve logaritme van de concentratie van de testverbinding waarbij de concentratie van de agonist verdubbeld moest worden teneinde hetzelfde effect te verkrijgen als verkregen werd wanneer de antagonist afwezig was.
Farmaceutische samenstellingen, omvattende verbindingen van formule I als het actieve ingrediënt voor therapeutisch beïnvloeden van het humane en dierlijke hista-minerge systeem hebben de vorm van poeders, suspensies, oplossingen, sprays, emulsies, zalven of crèmes en kunnen gebruikt worden voor lokale toediening, intranasale, rectale, vaginale en eveneens voor orale of parenterale (intraveneuze, intradermale, intramusculaire, intrathecale etc.) toediening. Dergelijke samenstellingen kunnen bereid worden door het combineren (d.w.z. door mengen, oplossen etc.) van de actieve verbinding van formule I in de vorm van het vrije zuur of zout met farmaceutisch acceptabele excipienten met een neutraal karakter (zoals waterige of niet-waterige oplossingen, stabilisatoren, emulgatoren, detergentia, additieven) , en verder indien nodig kleurstoffen en geur- en smaakstoffen. De concentratie van het actieve ingrediënt in een farmaceutische samenstelling kan variëren tussen 0,1% en 100%, afhankelijk van de aard van beïnvloeding en de wijze van toediening. De dosis van het actieve ingrediënt dat toegediend wordt kan verder gevarieerd worden tussen 0,1 mg en 100 mg per kg lichaamsgewicht.
Claims (23)
1. Imidazoolafgeleiden met de algemene formule:
waarin : A is 1. een groep met de formule (CH2) m, waarin m = 0-9; of 2. een groep met de formule:
waarin R5 een waterstof, (C.,-C3)alkyl-, aryl(C.,-C3)-alkyl-, aryl-, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn, hydroxyl-, (c,,-c3)alkoxy-, halogeen, amino-, cyano- of nitro weergeeft; en R6 een waterstof, (c.,-C3)alkyl-, aryl (^-Cj) alkyl-, of aryl-, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; of 3. een groep met de formule:
waarin R5 en R6 zijn zoals boven gedefinieerd; of 4. een groep met de formule:
wanneer B een groep is met de formule:
zodanig dat A en B samen een groep vormen met de formule:
waarin R6 is zoals boven gedefinieerd; of 5. een groep met de formule:
waarin R6 is zoals boven gedefinieerd; of 6. een groep met de formule:
wanneer B een groep is met de formule:
zodanig dat A en B samen een groep vormen met de formule:
waarin R6 is zoals boven gedefinieerd; of 7. een groep met de formule:
waarin x+y = m-1; B is 1. een groep met de formule:
waarin R5 is zoals boven gedefinieerd; of 2. een groep met de formule:
wanneer A een groep is met één van de formules:
zodanig dat A en B samen een groep vormen met één van de formules:
waarin R6 is zoals boven gedefinieerd; of 3. een groep met de formule:
wanneer X een groep is met de formule:
zodanig dat B en X samen een groep vormen met de formule
waarin p = 1-3; of X is 1. een groep met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4; of 2. een groep met de formule:
wanneer B een groep is met de formule:
zodanig dat X en B samen een groep vormen met de formule:
waarin p = 1-3; of 3. twee waterstoffen (één op de koolstof en één op de stikstof); of 4) één waterstof op het koolstof atoom en één R7 groep op het stikstofatoom, waarin R7 waterstof, (C,-C,0)alkyl-, aryl (C,-C,0) alkyl-, of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2; R1 een waterstof, (0,-03)alkylsulfonamide-, (C,-C3)-alkyl-, aryl(0,-03)alkyl- of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; R2 een waterstof, (0,—C10)alkylsilyl-, (0,-03)alkyl-, aryl(C,-C3)alkyl- of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; R3 een waterstof, halogeen, amino-, nitro-, hydroxyl-, mercaptan, (C,-C3) alkoxy-, (C,-C3)alkylsulfide- is; R4 een waterstof, (C,-C10)alkyl-, (C,-C3) alkylsulfonamide-, aryl(Ο,-Ο10)alkyl-, aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; of een groep met de formule:
of een groep met de formule:
waarin X staat voor 0, S, of NH, R7 is zoals boven gedefinieerd; en R8 (C,-C10)alkyl-, aryl(0,-0,(,)alkyl- of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn en waarin aryl is fenyl, gesubstitueerd fenyl, naftyl, gesubstitueerd naftyl, pyridyl; of farmacologisch acceptabele zouten daarvan, met uitsluiting van afgeleiden met één van de formules:
waarin R’ waterstof, methyl, ethyl is; en afgeleiden van de formules:
waarin q is 2-5 en R" is waterstof, (C1-C3)alkyl, aryl of aryl (C^Cj) alkyl.
2. Imidazoolafgeleiden van formule I, waarin A een groep is met de formule (CH2)m, waarin m = 1-9, en 1) wanneer X twee waterstoffen weergeeft (één op de koolstof en één op de stikstof); B een groep is met de formule:
Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0; of 2. wanneer X één waterstof op het koolstofatoom en één R7-groep op het stikstofatoom weergeeft, waarin R7 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; B een groep is met de formule:
Y een groep met de formule (CH2)k is, waarin k = 0; en R2 een waterstof, (Cj-CjJalkyl-, aryl- (Cj-C^alkyl- of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; R3 een waterstof is; en R1 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
3. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin A een groep is met formule (CH2)m, waarin m = 0, en 1) wanneer B een groep is met de formule:
waarin R5 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; X een groep is met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4 en Y een groep is met de formule (CH2)k, waari k = 0-2, met de beperking dat n+k =3 of 4; of 2) wanneer B en X samen een groep vormen met de formule:
waarin p = 1-3, Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2, met de beperking dat p+k -2 of 3; R3 een waterstof is; en R1, R2 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
4. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin: wanneer A een groep is met de formule:
waarin R5 en R6 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1; B een groep is met de formule:
waarin R5 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; X een groep is met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4; en Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2, met de beperking dat n+k =3 of 4; en R1, R2, R3 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
5. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin A een groep is met de formule:
waarin R5 en R6 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1; B een groep is met de formule:
waarin R5 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; X een groep is met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4; Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2, met de beperking dat n+k = 3 of 4; R3 een waterstof is; en R1, R2 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
6. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin wanneer A en B samen een groep vormen met de formule:
waarin R6 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; X een groep is met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4; Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2, met de beperking dat n+k = 3 of 4; R3 een waterstof is; en R1, R2 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
7. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin wanneer A een groep is met de formule:
waarin R6 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; B een groep is met de formule:
waarin R5 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; X een groep is met de formule (CH2)n, waarin n = 2-4; Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0-2, met de beperking dat n+k =3 of 4; R3 een waterstof is; en R1, R2 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
8. Imidazoolafgeleiden met de formule I, wanneer A en B samen een groep vormen met de formule:
waarin R6 is zoals boven gedefinieerd; X een groep met de formule (CH2)n is, waarin n = 2-4; Y een groep met de formule (CH2)k is, waarin k = 0-2, met de beperking dat n+k = 3 of 4; R3 een waterstof is; en R1, Rz en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
9. Imidazoolafgeleiden met formule I, waarin A een groep is met de formule - (CH2)X - S - (CH2)X -, waarin x+y = m-1, en 1. wanneer X twee waterstoffen weergeeft (één op de koolstof en één op de stikstof); B een groep is met de formule:
Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0; of 2. wanneer X één waterstof op het koolstofatoom weergeeft en één R7-groep op het stikstofatoom, waarin R7 is zoals gedefinieerd in conclusie 1; B een groep is met de formule:
Y een groep is met de formule (CH2)k, waarin k = 0; en R2 een waterstof, (Cj-Cj) alkyl-, aryl- (CrC3)alkyl- of aryl is, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn; R3 een waterstof is; en R1 en R4 zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1.
10. Imidazoolafgeleiden volgens conclusie 2 met de formule I waarin de afgeleide N-methyl-N'-[6-(4(5)-imidazolyl)hexyl]thioureum is.
11. Farmaceutische samenstelling met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor, omvattende een geschikte excipient en als het actieve ingrediënt een imidazoolafgeleide met de formule I
waarin de substituenten zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1, met uitzondering van de afgeleiden met de formules
en afgeleiden met de formules
waarin R' is waterstof, methyl, ethyl.
12. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11, waarin het actieve ingrediënt een afgeleide is met een van de formules
waarin n is 5 of 6 en R7 is waterstof, (C.,-C10) alkyl-, aryl(G,-C10)alkyl-, of aryl, waarin aryl eventueel gesubstitueerd kan zijn.
13. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11 of 12, waarin het actieve ingrediënt 4(5)-(5-aminopentyl) -imidazool of 4(5)-(6-aminohexyl)-imidazool is.
14. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11 of 12, waarin het actieve ingrediënt N-methyl-N'-[5- (4(5)-imidazolyl)pentyl]thioureum of N-methyl-N'-[6-(4(5)-imidazoolyl)hexyl]thioureum.
15. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 11 of 12, waarin het actieve ingrediënt 4-(4(5)-imidazoolyl-methyl)piperidine is.
16. Werkwijze voor het bereiden van imidazool-afgeleiden volgens conclusie 11, door C5-lithiatie van een 1,2-ontschermd imidazool en daaropvolgende behandeling daarvan met een geschikt elektrofiel.
17. Werkwijze volgens conclusie 16, waarin het elektrofiel een halogeen, aldehyde, keton, nitril, epoxide of acylhalide is.
18. Gebruik van de afgeleiden volgens conclusie 11 als een biologisch actief agens.
19. Gebruik van de afgeleiden volgens conslusie 11 als een agens met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor.
20. Gebruik van afgeleiden volgens conslusie 11 als een farmaceutische samenstelling welke agonistisch of antagonistisch activiteit op de histamine H3-receptor vertoont.
21. Gebruik van de afgeleide volgens conclusie 11 als een geneesmiddel voor de behandeling van H3-receptor gerelateerde afwijkingen.
22. Gebruik van de afgeleiden volgens conclusie 11 voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling die agonistische of antagonistische activiteit op de histamine Hj-receptor vertoont.
23. Gebruik van de afgeleiden volgens conclusie 11 voor de bereiding van een geneesmiddel voor behandeling van Hj-receptor gerelateerde afwijkingen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU78238/94A AU7823894A (en) | 1993-08-27 | 1994-08-29 | New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor |
| PCT/NL1994/000206 WO1995006037A1 (en) | 1993-08-27 | 1994-08-29 | New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202528 | 1993-08-27 | ||
| EP93202528 | 1993-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9302045A true NL9302045A (nl) | 1995-03-16 |
Family
ID=8214069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9302045A NL9302045A (nl) | 1993-08-27 | 1993-11-25 | Nieuwe imidazoolafgeleide met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL9302045A (nl) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2131625A1 (de) * | 1970-06-25 | 1971-12-30 | Smith Kline French Lab | Thioharnstoffderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate |
| GB1305548A (nl) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| EP0197840A1 (fr) * | 1985-03-26 | 1986-10-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | (Imidazolyl-4) piperidines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| WO1993012107A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
-
1993
- 1993-11-25 NL NL9302045A patent/NL9302045A/nl not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1305548A (nl) * | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| DE2131625A1 (de) * | 1970-06-25 | 1971-12-30 | Smith Kline French Lab | Thioharnstoffderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate |
| EP0197840A1 (fr) * | 1985-03-26 | 1986-10-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | (Imidazolyl-4) piperidines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| WO1993012107A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. BORDI ET AL: "Synthesis and binding assays of H3-receptor ligands", FARMACO, vol. 47, no. 11, 1992, PAVIA IT, pages 1343 - 1365 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0934311B1 (de) | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen | |
| DE60218511T2 (de) | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase | |
| WO1995006037A1 (en) | New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor | |
| DE60226154T2 (de) | Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung | |
| US10952999B2 (en) | Inhibitor of cyclin-dependent kinase CDK9 | |
| SU1380614A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей | |
| JP2008526887A (ja) | カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体 | |
| SK285342B6 (sk) | Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy | |
| CN113330009B (zh) | 氮杂环化合物、其制备方法及用途 | |
| CA2781858C (en) | Modulators of tnf-.alpha. signaling | |
| DE69529619T4 (de) | Pyrimidinylpyrazolderivative | |
| DE3601143C2 (de) | Cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE3615180C2 (de) | Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| AU2006309576B2 (en) | Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug | |
| JP3916092B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 | |
| CA1188303A (en) | 5-(pyridinyl)-1h-benzimidazoles and 1-hydroxy-6- (pyridinyl)-1h-benzimidazoles, their preparation and use as cardiotonics | |
| NL9302045A (nl) | Nieuwe imidazoolafgeleide met agonistische of antagonistische activiteit op de histamine H3-receptor. | |
| EP4206197A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| WO2022217118A1 (en) | Pyrimidine based ras modulators and uses thereof | |
| EP0304353B1 (fr) | Dérivés de benzimidazole et leur préparation | |
| DE19842833A1 (de) | 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung | |
| CA3196035A1 (en) | Fused tricyclic derivative and pharmaceutical application thereof | |
| DD281385A5 (de) | Verfahren zur herstellung von einem 1,3-dioxynalkansaeurederivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |