SK285342B6 - Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy - Google Patents

Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy Download PDF

Info

Publication number
SK285342B6
SK285342B6 SK1737-99A SK173799A SK285342B6 SK 285342 B6 SK285342 B6 SK 285342B6 SK 173799 A SK173799 A SK 173799A SK 285342 B6 SK285342 B6 SK 285342B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
substituted
Prior art date
Application number
SK1737-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK173799A3 (en
Inventor
Dorothea Starck
Stefan Blank
Hans-J�Rg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Bris Theophile-Marie Le
Hans-J�Rgen Teschendorf
Karsten Wicke
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of SK173799A3 publication Critical patent/SK173799A3/sk
Publication of SK285342B6 publication Critical patent/SK285342B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predložený vynález sa týka triazolových zlúčenín vzorca (I), v ktorých Ar1, A, B a Ar2 majú významyuvedené v opise. Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu dopamínového D3 receptora, a môžu sa preto použiť na liečenie ochorení, ktoré reagujú na dopamínové D3 ligandy.

Description

Predložený vynález sa týka triazolových zlúčenín a použitia týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny majú hodnotné terapeutické vlastnosti a môžu sa použiť na liečenie ochorení, ktoré reagujú na ligandy dopamínového D3 receptora.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny tohto typu, ktoré majú fyziologickú účinnosť, boli už opísané. Americké prihlášky patentov US-A 4 338 453; 4 408 049 a 4 577 020 opisujú triazolové zlúčeniny, ktoré majú antialergickú a antipsychotickú účinnosť. Nemecká patentová prihláška DE-A 44 25 144 a WO 97/25324 opisujú triazolové zlúčeniny, ktoré reagujú na ligandy dopamínového D3 receptora. Zlúčeniny s rovnakou štruktúrou, ale s inými heterocyklami na mieste triazolového kruhu, sú opísané v DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 143 a DE 44 25 145.
Neuróny získavajú okrem iného informácie pomocou G proteín-spriahnutých receptorov. Veľké množstvo látok uplatňuje svoj účinok pomocou týchto receptorov. Jednou z týchto látok je dopamín.
Je nepochybné, že dopamín je prítomný a že má fyziologickú funkciu ako neutrotransmiter. Bunky reagujúce na dopamín sú spojené s etiológiou schizofrénie a Parkinsonovej choroby. Tieto a ďalšie ochorenia sa liečia s použitím liekov, ktoré interagujú s dopamínovými receptormi.
Pred rokom 1990 boli farmakologicky jasne definované dva podtypy dopamínového receptora, t. j. D, a D, receptory·
Pred nedávnom bol nájdený tretí podtyp, t. j. D3 receptor, ktorý sa javí, že sprostredkováva niektoré z účinkov antipsychotických liečiv (J. C: Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Targct for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135 - 144).
D3 receptory sa exprimujú hlavne v limbickom systéme. Preto sa predpokladá, že selektívny D3 antagontista by mohol pravdepodobne mať antipsychotické vlastnosti D2 antagonistov, ale nemal by mať ich neurologické vedľajšie účinky (P. Solokoff a kol., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Solokoff a kol., Molecular Cloning and Characterization of Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Náture, 347. 146 (1990)).
Prekvapujúco sa teraz zistilo, že určité triazolové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre dopamínový D3 receptor a nízku afinitu pre D2 receptor. Tieto zlúčeniny sú preto selektívnymi D3 ligandmi.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (1)
N—N
A \
R1 v ktorom
Ar' znamená fenyl, naftyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom. halogénom alebo fenylom, CrC6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami CrC6-alkyl, OCrC6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu;
A predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-C10-alkylén alebo lineárny alebo rozvetvený C3-C1o-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z zvolenú z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej, alebo trojitej väzby, B znamená zvyšok vzorca r\
N N —
alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heterocyklický alebo aromatický kruh, ktorý môže byť substituovaný ako je uvedené, B môže tiež znamenať zvyšok vzorca
alebo
Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo tríazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej OR2, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C|-C6-alkoxy-CrC6-alkyl, halogén-CrC6-alkyl, halogén-Ct-C6-alkoxy, halogén, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, OCrC6-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu definovanej povahy;
R1 predstavuje H, C3-C6-cykloalkyl alebo CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC]-C6-alkylom alebo fenylom;
zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo C|-C6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC|-C6-alkylom alebo fenylom;
a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
Nové zlúčeniny sú selektívnymi ligandmi dopamínového D3 receptora, ktoré pôsobia regioselektívnym spôsobom v limbickom systéme a ktoré, z dôvodu svojej nízkej afinity pre D2 receptor, majú menej vedľajších účinkov ako klasické neuroleptiká, ktoré sú antagonistami D2 receptora. Zlúčeniny sa môžu preto používať na liečenie ochorení, ktoré reagujú na antagonisty dopamínového D3 receptora alebo agonisty dopamínového D3 receptora, napríklad na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, predovšetkým schizofrénie, depresii, neuróz, psychóz, Parkinsonovej choroby a úzkosti.
V rámci kontextu predloženého vynálezu, nasledujúce výrazy majú významy, ktoré sú tu uvedené:
Alkyl (tiež zvyšky ako je alkoxy, alkylamino a podobne) znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a predovšetkým 1 až 4 atómy uhlíka. Alkylová skupina môže obsahovať jeden a lebo viac substituentov, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, z OH, OC,-C6-alkylu alebo fenylu.
Príkladmi alkylovej skupiny sú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, terc-butyl a podobne.
Cykloalkyl predstavuje predovšetkým C3-C6-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylénové zvyšky sú lineárne alebo rozvetvené. Ak A neobsahuje žiadnu Z skupinu, A potom obsahuje od 4 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 4 do 8 atómov uhlíka. Reťazec medzi triazolovým jadrom a skupinou B potom obsahuje najmenej 4 atómy uhlíka. Ak A obsahuje najmenej jednu z uvedených Z skupín, potom A obsahuje od 3 do 10 atómov uhlíka, výhodne od 3 do 8 atómov uhlíka.
Ak alkylénové skupiny obsahujú najmenej jednu zo Z skupín, tieto môžu byť umiestnené buď v alkylénovom reťazci na ľubovoľnej strane alebo v polohe 1 alebo 2 skupiny A (z pohľadu zvyšku Ajj)· Zvyšky CONRj a COO sú výhodne umiestnené tak, že karbonylová skupina je v rovine s triazolovým kruhom. Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých A znamená -Z-C3-C6-alkylén, a to najmä -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH= =CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C-(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- alebo lineárny -Z-C7-C10-alkylénový zvyšok, pričom Z je pripojený k triazolovému kruhu. Výhodne Z znamená CH2, O a najmä S. Ďalej A výhodne predstavuje -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C-(CH3)= =CHCH2-, -CH2C(=CH2)CH2 alebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Halogén znamená F, Cl, Br alebo J.
Halogénalkyl môže obsahovať jeden alebo viac, predovšetkým 1,2,3 alebo 4 atómy halogénu, ktoré môžu byť umiestnené na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka, výhodne v a alebo ω polohe. Predovšetkým výhodné sú CF3,
CHF2, CF2C1 alebo CH2F.
Acylom je výhodne HCO alebo C|-C6-alkyl-CO, predovšetkým acetyl. Ak je Ar1 substituované, substituent môže byť tiež umiestnený na dusíkovom heteroatóme.
Výhodne Ar1 znamená
R7
R7
H.
N
kde
R3 až R5 predstavujú H alebo uvedené substituenty zvyšku Ar1,
R7 znamená H, CrC6-alkyl alebo fenyl, a
X predstavuje N alebo CH. Ak je fenylový zvyšok substituovaný, substituenty sú výhodne v m-polohe alebo v p-polohe.
Predovšetkým výhodne Ar1 znamená />. i;>. Ý’R4 R4
I R’ kde R3 a R4 majú uvedené významy. Predovšetkým výhodné sú uvedené fenylové, pyrazinylové a pyrolové zvyšky..
Zvyšky R3 až R6 výhodne znamenajú H, CrC6-alkyl, OR2, CN, fenyl, ktorý môže byť substituovaný Ci-C6-alkylom, CrC6-alkoxylom alebo halogénom, CF3 a halogén a, predovšetkým výhodne H, Cj-Cô-alkyl, OR2 a halogén. V tomto kontexte R2 má uvedené významy.
Zvyšok B výhodne znamená
a predovšetkým r\ — N M— \__7
Zvyšok Ar2 môže obsahovať jeden, dva, tri alebo štyri substituenty, výhodne jeden alebo dva substituenty, ktoré sú umiestnené, predovšetkým, v m-polohe a/alebo p-polohe. Výhodne sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, halogénalkyl, NO2, halogén a predovšetkým chlór, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Ak jeden zo substituentov znamená Ci-C6-alkyl, výhodná je rozvetvená skupina a predovšetkým výhodne izopropyl alebo terc-butyl.
Ar2 výhodne predstavuje nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, 2-, 3-alebo 4-pyridinyl alebo 2-, 4(6)- alebo 5-pyrimidinyl.
Ak jeden zo substituentov zvyšku Ar2 znamená 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, kruhom je potom napríklad pyrolidínový, piperidinový, morfolínový, pyridínový, pyrimidínový, triazínový, pyrolový, tiofénový alebo pyrazolový zvyšok, pričom pyrolový, pyrolidínový, pyrazolový alebo tienylový zvyšok sú výhodné.
Ak jeden zo substituentov zvyšku Ar2 znamená karbocyklický zvyšok, týmto je predovšetkým fenylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok.
Ak Ar2 je kondenzovaný ku karbocyklickému zvyšku, týmto zvyškom je predovšetkým naftalénový alebo dihydro- alebo tetrahydronaftalénový zvyšok.
Podľa uskutočnenia sa vynález týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom Ar1 znamená heterocyklický aromatický kruh, definovaný, B predstavuje
alebo
a A a Ar2 majú uvedené významy.
Vynález zahrnuje tiež kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I) s fyziologicky prijateľnými kyselinami. Príkladmi vhodných fyziologicky prijateľných organických a anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina adipová alebo kyselina benzoová. Ďalšie využiteľné kyseliny sú opísané v Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, str. 224 a naši., Birkhäuser Verlag, Basle a Stuttgart, 1966.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať jedno alebo viac centier asymetrie. Vynález preto zahrnuje tiež relevantné enantioméry a diastereoizoméry, ako aj racemáty. Do rozsahu vynálezu sú zahrnuté tiež tautoméme formy.
Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) zahrnuje
a) reakciu zlúčeniny vzorca (II) tJ-tl
Z \ V1 (II),
I (III) kde Y1 znamená zvyčajnú odstupujúcu skupinu, ako je Hal, alkánsulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobne, so zlúčeninou vzorca (III)
HB-Ar2 alebo
b) reakciu zlúčeniny vzorca (IV)
N—M
I
R1 kde Z1 znamená O, NR2 alebo S a A1 predstavuje C, -C|0alkylén alebo väzbu, so zlúčeninou vzorca (V) (IV)
Y'.A2-B-Ar (V), kde Y1 má uvedený význam a A2 predstavuje Cj-C10-alkylén, pričom A1 a A2 spoločne obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka a A1 a/alebo A2 prípadne obsahujú najmenej jednu skupinu Z; alebo
c) reakciu zlúčeniny vzorca (VI)
(VI), kde Y1 a A1 majú uvedené významy, so zlúčeninou vzorca (VII)
H-Z'-A-B-Ar2 (VII), kde Z1 má uvedené významy; alebo
d) zmenu polarity zlúčeniny vzorca (VIII)
N-N
Ar1
(Víri) s použitím reagentov, ktoré sú známe z literatúry, ako je 1,3-propanditiol, KCN/voda, TMSO alebo KCN/morfolín, ako je opísané napríklad v
Albright Tetrahedron 1983, 39, 3207 alebo
D. Seebach, Synthesis 1969, 17 a 1979, 19 alebo
H. Stetter, Angew. Chem. Int. Ed. 1976, J5, 639 alebo
Van Niel a kol. Tetrahedron 1989, 45, 7643
Martin a kol., Synthesis 1979, 633, čím sa získajú produkty (Vllla) (s použitím 1,3-propanditiolu ako príkladu)
M— N
a potom predĺženie reťazca so zlúčeninami vzorca (IX) Y'-A3-B-Ar2 (IX), kde Y1 má uvedené významy a A3 predstavuje C3-C9-alkylén, ktorý môže obsahovať skupinu Z, čím sa po deprotekcii a redukcii získajú zlúčeniny vzorca (la) tl-N (la b
R1 kde Z2 znamená CO alebo metylénovú skupinu a Z2 a A2 spoločne obsahujú 4 až 10 atómov uhlíka; alebo
e) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (X) Y2-A-B-Ar2 (X), kde Y2 znamená fosforán alebo ester kyseliny fosfónovej, spôsobom analogickým s bežnými spôsobmi, ako je opísané napríklad v Houben-Weyl „Handbuch der Organischen
Chemie“ 4,h Ed., Thieme Verlag Stuttgart, Vol. 5/1 b, str. 383 anasl. alebo Vol. 5/lc, str. 575 anasl.
Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), kde A obsahuje skupinu COO alebo CONR2, ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XI)
N—N
R1 kde Y3 znamená OH, OCrC4, C1 alebo spolu s CO, znamená aktivovanú karboxylovú skupinu, a A4 znamená predstavuje C0-C9-alkylén, so zlúčeninou vzorca (XII)
Z’-A-B-Ar2 (XII), kde Z3 znamená OH alebo NH2.
Zlúčeniny vzorca (III) sú východiskovými zlúčeninami na prípravu zlúčenín vzorca (V), (VII) a (XII) a pripravia sa pomocou štandardných spôsobov, ako je opísané napríklad v J. A. Kiristy a kol., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 alebo
C. B. Pollard, J. Am Chem. Soc. 1934, 56, 1299 alebo pomocou
a) reakcie, s použitím známeho postupu, zlúčeniny vzorca (XIII) r\
HM H — Q (XIII), w 1 kde Q znamená H alebo zvyčajnú amínovú chrániacu skupinu, so zlúčeninou vzorca (XIV)
Y4 - Ar2 (XIV), kde Y4 znamená B(OH)2, -SnR3 (R3 = butyl alebo fenyl), trifluórmetánsulfonyloxy alebo má významy uvedené pre Y1 a R predstavuje CrC4-alkyl; alebo
b) reakcie zlúčeniny vzorca (XV)
Q - B1 (XV), kde B1 znamená
kde Q znamená H alebo zvyčajnú amínovú chrániacu skupinu, napríklad butyloxykarbonyl, benzyl alebo metyl, a Y4 predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad OTf, SnBu3, B(OH)2 alebo halogén, so zlúčeninou vzorca (XlVa)
Y5 - Ar2 (XlVa), kde Y5 znamená derivát boru, ako je B(OH)2, alebo kov obsahujúcu odstupujúcu skupinu, napríklad SnR3 (R3 = butyl alebo fenyl) alebo halogenid zinku, ak Y4 znamená halogén alebo trifluórmetylsulfonyloxy, alebo Y5 predstavuje halogén alebo trifluórmetylsulfonyloxy, ak Y4 znamená derivát boru, ako jc B(OH)2 alebo kov obsahujúcu odstupujúcu skupinu, napríklad SnR3 alebo halogenid zinku, ako je opísané v
S. Buchwald a kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456 alebo J. F. Hartwig a kol., J. AM. Chem. 1996, 118. 7271 alebo
S. Buchwald, J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 alebo F. Kerrigan a kol., Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219 a literatúre citovanej v tomto dokumente
J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 alebo
J. K. Stille a kol., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014 alebo
M. Pereyre a kol., „Tin in Organic Synthesis“, Butterworth 1987; alebo
c) reakcie zlúčeniny vzorca (XVI)
kde Q má uvedené významy, so zlúčeninou M-Ar2, kde M znamená kov, ako je Li alebo MgY6 a Y6 znamená Br, C1 alebo J. M-Ar2 sa môže získať zo zlúčenín vzorca (XIV) s použitím spôsobov, ktoré sú známe z literatúry, alebo
d) prípravy zlúčeniny vzorca (XVII)
Q-B+Ar2 (XVII), kde B2 znamená
a Q má uvedené významy, redukciou, napríklad hydrogenáciou zlúčenín všeobecného vzorca Q-B3-Ar2 (Hla), kde B3 je jeden z uvedených nenasýtených zvyškov B, s použitím spôsobov, ktoré sú známe z literatúry.
Zlúčeniny typu B sú buď známe, alebo sa môžu získať analogicky so známymi spôsobmi, ako napríklad 1,4-diazacykloalkány: L. Borjeson a kol., Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621; Majahrzahl a kol., Acta Pol. Phann., 1975, 32, 145; 1-azacyklo-heptanóny: A. Yokoo a kol., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 a WO 97/25324.
V uvedených vzorcoch, Ar1, R1, A, B, Z a Ar2 majú definované významy.
Zlúčeniny typu Ar'-triazolu Ar2, Ar1 sú buď známe, alebo sa môžu pripraviť s použitím známych spôsobov, ako je opísané napríklad v S. Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 alebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (Ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergamon Press, alebo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, J. Wiley & Sons Inc. NY a literatúry citovanej v tomto dokumente.
Zlúčeniny vzorca (VIII) sú nové a rovnako sú predmetom predloženého vynálezu.
Zlúčeniny typu (VIII) a (XI), kde A znamená C0-alkylén, sa môžu pripraviť metaláciou 3-aryl-5H-l,2,4(4H)-triazolov
N—N
I R1 a spôsobom, ktorý je podobný spôsobom opísaným v T. Kaufmann a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 846 alebo A. R. Katritzky, C. W. Rees (Ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, Pergamon Press Vol. 5, str. 753.
Nové zlúčeniny a východiskové materiály a medziprodukty sa môžu pripraviť tiež s použitím spôsobu opísaného v patentových dokumentoch, ktoré boli citované.
Opísané reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú v rozpúšťadle pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Príkladmi rozpúšťadiel, ktoré sa môžu použiť, sú estery, ako je etylacetát, étery, ako je dietyléter, alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetoxyetán, toluén, xylén, ketóny, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo alkoholy, ako je etanol alebo butanol.
Ak sa to vyžaduje, reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyslého spojiva. Vhodnými kyslými spojivami sú anorganické zásady, ako je uhličitan sodný alebo draselný, hydrogenuhličitan sodný alebo draselný, etoxid sodný alebo hydrid sodný alebo organokovové zlúčeniny, ako je butyllítium, alebo alkylmagnéziové zlúčeniny, alebo organické zásady, ako je trietylamín alebo pyridín. Naposledy uvedený môže súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo.
Reakcie sa môžu uskutočňovať s použitím katalyzátora, ako sú prechodové kovy a ich komplexy, napríklad Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 alebo Pd(P(oToI)3)4, alebo s použitím katalyzátora fázového prechodu, napríklad tetrabutylamóniumchloridu alebo tetrapropylamóniumbromidu.
Surový produkt sa izoluje bežným spôsobom, napríklad prefiltrovaním, oddestilovaním rozpúšťadla alebo extrakciou z reakčnej zmesi, a podobne. Výsledné zlúčeniny sa môžu prečistiť zvyčajným spôsobom, napríklad rekryštalizáciou z rozpúšťadla, chromatografiou alebo konverziou na kyslú adičnú zlúčeninu.
Kyslé adičné soli sa pripravia zvyčajným spôsobom, zmiešaním voľnej zásady s vhodnou kyselinou, prípadne v roztoku organického rozpúšťadla, napríklad v nižšom alkohole, ako je metanol, etanol alebo propanol, a éteri, ako je metylterc-butyléter, ketóne, ako je acetón alebo metyletylketón, alebo esteri, ako je etylacetát.
Pri použití na liečenie uvedených ochorení sa nové zlúčeniny podávajú orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulámc alebo intraperitoneálne) bežným spôsobom. Môžu sa tiež podávať cez oblasť nos/hrtan s použitím inhalačných látok alebo sprejov.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Ako pravidlo, zvyčajná dávka účinnej látky je približne od 10 do 1000 mg na pacienta a deň v prípade orálneho podávania a približne od 1 do 500 mg na pacienta a deň v prípade parenterálneho podávania.
Vynález sa tiež týka liečiv, ktoré obsahujú nové zlúčeniny. Tieto liečivá sa podávajú vo zvyčajných farmakologických dávkových formách, v pevnej alebo kvapalnej forme, napríklad ako tablety, kapsuly, prášky, granuly, poťahované tablety, čapíky, roztoky alebo spreje. Podľa toho sa účinné zlúčeniny môžu spracovať spolu so zvyčajnými farmakologickými pomocnými látkami, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet, rozplývacie činidlá, zmäkčovacie činidlá, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, solubilizátory, retardačné činidlá, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technológie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Výsledné formy podávania bežne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 1 do 99 % hmotn.
Nasledujúce príklady slúžia na objasnenie vynálezu, bez toho, aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 3-{3-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidm-4-yl)piperazin-l-yl]propylmerkapto}-4-metyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol
A. Príprava východiskových zlúčenín
A. 1. 2-terc-Butyl-4-[4-(3-chlórpropyl)piperazin-l-yl]-6-trifluórmetylpyrimidín a 2,2-dimctylpropanimidamid sa nechali reagovať známym spôsobom s etyltrifluóracetátom, čím sa získal 2-(2,2-dimetyletyl)-4-hydroxy-6-trifluórmetylpyrimidín. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, Vol. 52, D. J. Brown (Ed.)).
C9HhF3N2O teplota topenia 187 až 188 °C
A.2. Po chlorácii s tionylchloridom sa surový produkt nechal reagovať s nadbytkom bezvodého piperazínu, pričom sa získal 2-terc-butyl-4-piperazin-l-yl-6-trifluórmetylpyrimidín.
C13H19F3N4 teplota topenia 78 až 80 °C
A.3. Alkylácia výslednej zlúčeniny s l-bróm-3-chlórpropánom v tetrahydrofuráne poskytla 2-terc-butyl-4-[4-(2-chlórpropyljpiperazin-1 -yl]-6-trifluórmetyl-pyrimidín. C16H24CIF3N4 teplota topenia 83 až 84 °C.
Získali sa uvedené triazoly, ak nie je uvedené inak, podľa spôsobu, ktorý opísali Kubota a kol., Chem. Pharm. Bull, 1975, 23, 955 reakciou zodpovedajúcich chloridov kyseliny s alkyltiosemikarbazidmi v pyridine a následnou cyklizáciou vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného alebo adíciou zodpovedajúcich hydrazidov kyseliny s alkyltioizokyanátmi vo vhodnom rozpúšťadle.
A.4.4-Metyl-3-merkapto-5-(tiofen-3-yl)-l,2,4-(4H)-triazol Izolovala sa sodná soľ.
‘H NMR (DMSO-dj): 3,7 (3H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H). teplota topenia 146 °C
C7H6N3S2Na (219)
A.5. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2,5-dimetylfúran-3-yl)-l ,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): δ = 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 6,1 (s, 1H). 28710/30
A.6. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2,6-dichlórfenyl)-l ,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa sodná soľ.
'H NMR (DMSO-d6): δ = 3,7 (s, 3H); 7,4 (dd, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,2 (d, 1H).
teplota topenia 220 až 225 °C
A.7. 4-Metyl-3-merkapto-5-(4-metylsulfonylfenyl)-l ,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): ô = 3,7 (s, 3H); 7,4 (dd, 1 H); 7,6 (d, 1 H); 8,2 (d, 1H), teplota topenia 238 až 239 °C
A.8. 4-Metyl-3-merkapto-5-(3-brómpyridyl-51)-l,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa sodná soľ.
‘H NMR (DMSO-de): δ = 3,7 (s, 3H); 8,2 (m, 1 H); 8,9 (m, 2H).
A.9.4-Metyl-3-merkapto-5-(pyrol-2-yl)-l ,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): Ô = 3,7 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 7,0 (m, 1 H); 11,8 (s, 1H); 14,0 (s, 1H). teplota topenia 200 až 201 °C
A, 10. 4-Metyl-3-merkapto-5-(3-benztienyl)-l,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa sodná soľ.
'H NMR (DMSO-d6): 3,8 (s, 3H); 7,5 (m, 2H); 8,0 (m, 3H).
A.l 1.4-Metyl-3-merkapto-5-(4-metyltiazol-5-yl)-l,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 9,2 (s, 1H); 14,1 (s, 1H).
A. 12. 4-Metyl-3-merkapto-5-(6-chlórbifenyl-2)-l,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): 3,8 (s, 3H); 7,6 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,1 (m,3H); 8,4 (s, 1H).
A. 13. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2,4-dinitrofenyl)-l,2,4-(4H)-triazol teplota topenia 250 až 251 °C MS: m/z = 281 [M4]
A. 14. 4-Metyl-3-merkapto-5-(4-CF3-fenyl)-l,2,4-(4H)-triazol
MS: m/z = 259 [M4]
A.15. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2-metyloxazo(-4-yl)-l ,2,4-(4H)-triazol Izolovala sa draselná soľ.
Do roztoku 4,9 g (22,5 mmol) 2-metyloxazol-4-acidhydrazidbishydrochloridu (získaného hydrazinolýzou zodpovedajúceho metylesteru v metanolovom roztoku) v 60 ml etanolu sa následne pridalo 6,22 g (95 mmol) uhličitanu draselného a 2,4 ml (23 mmol) propylizotiokyanátu a zmes sa zahrievala počas 4 hodín pri teplote varu.
Výsledná suspenzia sa prečistila a zahustila a zvyšok (6,5 g) sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid : metanol 96 : 4). Výťažok 2,3 g (39 % teórie).
'H NMR (CDClj): ô = 1,0 (t, 3H); 1,7 (m, 2H); 2,6 (s, 3H);
4.2 (sm, 2H); 8,1 (s, 1H); 12,6(s,lH).
A. 16. 4-Metyl-3-merkapto-5-(2-aminotiazol-4-yl)-l,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa draselná soľ.
‘H NMR (DMSO-d6): 0,8 (t, 3H); 1,6 (m, 2H); 3,4 (s, 2H);
4.3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H);13,8.
A. 17. 4-Metyl-3-merkapto-5-(5-metylimidazol-4-yl)-1,2,4-(4H)-triazol
Izolovala sa draselná soľ.
‘H NMR (DMSO-d6): 2,3 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 7,5 (s, 1H).
A.l 8. 4-Metyl-3-merkapto-5-(karboxamido)-l,2,4-(4H)-triazol 'H NMR (DMSO-d6): 3,7 (s, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 14,2 (s, 1H).
MS:m/z=158[M+]
A. 19. 4-Metyl-3-merkapto-5-(N-metylpyrol-2-yl)-1,2,4-(4H)-triazol
10,6 g (101,1 mmol) 4-metyl-3-tiosemikarbazidu a katalytické množstvá dimetylaminopyridínu sa pridali k 10,2 g (45,1 mmol) 2-trichlóracetoxy-N-metylpyrolu (získaného ako opísali Rappoport a kol., J. Org. Chem. 1972, 37, 3618) v DMF a zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 18 hodín. K výslednému produktu sa pri laboratórnej teplote pridalo 77 ml vody, zmes sa zalkalizovala s 10 % HC1, miešala sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C, prefiltrovala od nerozpustného podielov a tento roztok sa extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila, odparila a výsledný surový produkt sa zahrieval so 427 ml roztoku 1 M hydrogenuhličitanu sodného za varu. Roztok sa prefiltroval, rýchle ochladil a okyslil s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyzrážaná pevná látka sa izolovala. Výťažok
2.3 g (27 % teórie). MS:m/z=194 [M*] 'H NMR (DMSO-d6): δ = 3,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 14,0 (1H).
B. Príprava konečných produktov
576 mg (3 mmol) 4-merkapto-3-metyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazolu (pripraveného podľa spôsobu, ktorý opísali S, Kubota a M. Uda, Chem. Pharm. Bull (1975), 23, 955 - 966 reakciou benzoylchloridu s N-metyltiosemikarbazidom a následnou cyklizáciou) a 1,1 g (3 mmol) chlórpropylovej opísanej zlúčeniny pod A. 3 sa zahrieval pri teplote 100 °C počas 6 hodín spolu so 7,2 mg (3 mmol) hydroxidu lítneho v 10 ml suchého DMF za miešania. Po ochladení zmesi sa pridalo 50 ml vody a celá zmes sa extrahovala trikrát s tercbutylmetyléterom. Organická fáza sa vysušila so síranom sodným a zahustila sa odparením; zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél). Výsledná čistá látka (920 mg = 59 %) sa potom konvertovala na svoj hydrochlorid s použitím éterovej kyseliny chlorovodíkovej. C25H33CIF3N7S (556) Teplota topenia 191 až 193 °C.
Zlúčeniny vzorca (1), ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, sa získali analogickým postupom.
Tabuľka 1
Ar1 R1 A B Ar2 Dáta
1 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl “W CF, Hydrochlorid m. p.: 191 - 193 °C
2 2,4-Dimetoxyfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl Hydrochlorid m. p.: 154 - 157 °C
3 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl F vA’ N^N m. p.: 91 - 93 °C; 1H-NMR (DMSO-de; ppm), 1,9 (q, 2H); 2,45 (m, 6H); 3,25 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,6 (s, 1H).
4 4-CN-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl Hydrochlorid m. p.: 82 °C
5 Fenyl Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- Piperazinyl CCFjCHF, Ď 1H-NMR (CDC13; ppm): 2,55 (t, 4H); 3,18 (s, 2H); 3,2 (t, 4H); 4,0 (s, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 5,85 (t, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7(m, 2H);
6 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl 0 N—’ N ď 1H-NMR (CDC13; ppm) 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (m, 7H); 4,5 (d, 2H); 5,0 (t, 1H); 5,2 (s, 1H); 6,2 (m, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 5H); 7,5 (m, 3H); 7,6 - 7,7 (m, 4H).
7 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl (p 1 1H-NMR (CDC13; ppm) 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4,1 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 6,6 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 8,2 (d, 1H); 8,7 (d, 1 H),
8 2-Iódfenyl Me -S-CH2-C(-CH2)- -ch2- Piperazinyl OS 1H-NMR (CDClj; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,6 (m, 4H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6(t, 1H); 8,0 (d, 1H).
9 4-Me-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl ,Ž 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H);2,0 (q, 2H);2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,6 (d,2H);
10 3-1-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,0 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (m, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,0 (s, 1H).
Ar1 R1 A B Ar2 Dáta
11 2-Metoxyfenyl Me -S(CH2)r Piperazinyl X Ή Fumarát m. p.: 77-80 °C
12 2-Metoxyfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl Fumarát m. p.: 87-90 °C
13 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl F K r 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,4 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6 (mbr, 6H), 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (mbr, 4H); 6,7 (s, IH); 7,1 (d, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,0 (m, 2H);
14 4-terc.-Butylfenyl 3-Metoxyprop-l-yl -S(CH2)3- Piperazinyl --V H Hydrochlorid m. p.: 102 °C
15 4-terc.-Butylfenyl Me -S(CH2)r Piperazinyl CF, Hydrochlorid m. p.: 155 °C
16 2-I-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl /-T j* N-k /Γ lH-NMR(CDCl3;ppm) 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 6H); 3,4 (m, 5H); 3,7 (m, 4H); 6,3 (s, IH); 7,2 (t, IH); 7,4 (d, IH); 7,5 (t, IH); 7,9 (d, IH).
17 4-Metylfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl “Á / ”1 Hydrochlorid m. p.: 156 - 160 °C
18 4-Bisfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl m. p.: 164- 165 °C
19 3-I-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl -Q /F Hydrochlorid m. p.: 164- 167 °C
20 Fenyl Me -O-(CH2)3- Piperazinyl CF, 1H-NMR (CDClj; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (mbr, 4H); 4,6 (t, 2H); 6,5 (s, IH); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H);
21 Fenyl Me -ch=ch-ch2-ch2- Piperazinyl M /T m. p.: 156 - 161 °C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (m, 8H); 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, IH); 6,4 (d, IH); 7,0 (td, IH); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
SK 285342 Β6
Ar1 R1 A B Ar2 Dáta
22 Fenyl Me -(CH2)4- Piperazinyl m. p.: 144 - 145 °C
23 Fenyl Me -(CH2)4- Piperazinyl M Cľ. 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (q, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,5 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,6 (m, 2H);
24 ''o'*- CH, Me -S(CH2)3- Piperazinyl —< H M Hydrochlorid m. p.: 190 - 192 °C
25 Pyrazinylfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl ,-<2 H4 Hydrochlorid m. p.: 164 °C
26 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl H i IN -V /=< N—> 0 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,5 (d,3H); 2,0 (m, 2H); 2,4 - 2,6 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 7H); 5,0 - 5,2 (m, 2H); 5,8 (s, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,2 až 7,4 (m, 8H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H);
27 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl -ď 0 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H), 3,9 (t, 4H); 6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 2H).
28 3-Tienyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 2,0 (q, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H).
29 3-Tienyl Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- Piperazinyl “Ír 1 H-NMR(CDC13; ppm) 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (m, 4H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (s, 1 H); 6,3 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,75 (m, 1H);
30 Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- Piperazinyl -q CF> 1H-NMR (CDC13) 1,2 (s, 6H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (m, 4H);2,9 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (br, 5H); 3,7 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,0 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,0 (s, 1H); 6,5 (s, 1H).
31 Fenyl Me -S(CH2)j- Piperazinyl Fumarát m. p.: 146 °C
34 4-Metylfenyl cProp -S(CH2)j- Piperazinyl 1H-NMR (CDClj): 1,0 (m, 4H); 2,0 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,5 (m, 6H); 2,8 (m, 1H); 3,7 (mbr, 6H); 6,6 (s, 1H); 6,7 (s, 1H) 7,3 (d, 2H); 7,6 (d, 2H).
Ar' R1 A B Ä? Dáta
32 Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl ch4 /=< 1H-NMR (DMS0-d6) Fumarát: 2,0 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 6,7 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 7,9 (m, 1H).
33 Fenyl Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- Pipcrazinyl 0 1FI-NMR (CDClj): 2,5 (m, 4H); 3,1 (s, 2H); 3,3 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,1 (s, 1H); 5,2 (s, 1H);6,3 (m, 2H); 6,7 - 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,4 - 7,7 (m, 6H).
35 Fenyl iProp -S(CH2)3- -”O- 1H-NMR (DMSO-dj) 1,5 - 2,0 (m, 13H); 2,5 (m, 4H), 2,7 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 7,5 - 7,7 (m, 9H).
36 Fenyl Me -S(CH2)3- 1H-NMR (CDClj) 2,0 (q, 2H); 2,5 - 2,7 (m, 6H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (t, 25H); 6 - 1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,4 - 7,7 (m, 6H).
37 Fenyl nProp -CONH-(CH2)4- Piperazinyl 1H-NMR (CDClj) 1,0 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 1,6-1,8 (m, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 6H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (m, 4H); 6,3 (s, IH); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
38 Fenyl Me -S(CH2)j- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) 2,05 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (m, 4H); 3,2 (m, 4H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 7,4 - 7,7 (m, 7H); 7,9 (d, 1 H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
39 N-metyl-2-pyrolyl Et -S(CH2)3- Piperazinyl CH, -O 0^ 1H-NMR (DMS0-DĎ) 1,8 - 2,0 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (m, 6H); 3,3 (m, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 7H); 4,0 (m, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,6 (m, 3H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,9 (s, 1H);
40 3,4-Dichlórfenyl Me -S(CH2)3- -O CF. / 3 -o MS: m/z = 473 [M4]
41 Me -S(CH2)3- Piperazinyl m. p.: 154 °C
42 ,CH3 N-f // V \Ach> H Propyl -S(CH2)j- Piperazinyl- Ci’, 1H-NMR (CDClj), 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,8 (m, 4H); 4,3 (t, 2H); 6,7 (s, 1H); 7,6 (s, 1H).
43 Fenyl Me -S(CH2)5- Piperazinyl- -d Hydrochlorid m. p.: 146 °C
44 Fenyl Me -S(CH2)6- Piperazinyl- CHF, Hydrochlorid m. p.: 253 °C
45 3-Brómpvridin-5- -yl Me -S(CH2)j- Piperazinyl /d CF, 1H-NMR (CDC13) 1,3 (s, 9H; 2,1 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 3,3 (m, 3H); 3,7 (s, 1H); 3,8 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (m, 2H).
Ä? R1 A B Ar2 Dáta
46 3-Tienyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl 1H-NMR (CDClj) 1,0 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 2H); 2,6 (m, 8H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (s, 1H).
47 4-terc.-Butylfenyl Me -S-CH^QCHj^CHr Piperazinyl CF, 1H-NMR (CDClj) 1,4 (2s, 18H); 1,9 (s, 3H); 2,5 (t, 4H); 3,0 (d, 2H); 3,7 (m, 7H); 3,9 (s, 2H); 5,5 (t, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 2H).
48 Fenyl Propyl -S(CH2)3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,0 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 3,3 (t, 3H); 3,6 (m, 7H); 6,4 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,7 (m, 2H);
49 Propyl -S(CH2)3- Piperazinyl /V 1H-NMR (CDC13) 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,5 (m, 6H); 3,3 (t, 3H); 3,7 (mbr, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H);
50 2-Benztienyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl v m. p.: 143 °C
51 CH, Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- Piperazinyl 1H-NMR (CDClj) 1,2 (d, 6H); 1,4 (s, 9H); 2,5 (m, 7H); 2,9 - 3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (s, 2H); 5,0 (s, 1H); 5,2 (S, 1H); 6,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
52 -/ 6 v Ns N N H Me -S-CH2-C(=CH2)- -CH,- Piperazinyl CF. m. p.: 150 °C
53 Fenyl n-Propyl -CO-(CH2)3- Piperazinyl /Z Bishydrochlorid 1H-NMR (DMSO-d6) 1,0 (t, 3H); 1,5 (s, 9H); 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (m, 4H); 3,4 (m, 2H); 3,7 (m, 3H); 3,9 (m, 4H); 4,5 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
54 χσ Me -S(CH2)3- Piperazinyl Hydrochlorid m. p.: 150 °C MS: m/z = 641 [M+]
55 TÍ Propyl -S(CH2)j- Piperazinyl V -Q 1H-NMR (CDClj) 0,9 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 3H); 1,9 (q, 2H); 2,6 (m, 9H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (m, 4H); 4,3 (t, 2H); 6,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Ar1 R1 A B Ar2 Dáta
56 2-Pyrolyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl y 1H-NMR (CDClj): 1,0 (t, 3H); 1,3 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 2,0 (m, 3H); 2,5 (m, 8H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 3,8 (s, 3H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,1 (m, 1H).
57 Me -S-CH2-C(=CH2)- -ch2- cr. Hydrochlorid m, p.: 116 °C
58 A~í Propyl -S-CH,-C(=CH2)- -ch2- y CF, Hydrochlorid m. p.: 76 °C (Zers.) MS: m/z = 525 [M4]
59 4-Etinylfenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl MS: m/z = 532 [M4]
60 3-Tienyl Me -(CH2)4- -O 1H-NMR (CDClj): 1,7 - 1,9 (m, 4H); 2,5 - 2,7 (m, 6H); 2,9 (t, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 7,3 - 7,5 (m, 6H); 7,8 (m, 1H). MS: m/z = 395 [M+]
61 3-Tienyl Me -(CH2)4- y 1H-NMR (CDClj): 1,7 - 2,0 (m, 8H); 2,5 (m, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,1 - 3,3 (m, 4H); 3,7 (s, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 1H). MS: m/z = 393 [M+]
62 3,4-Dichlórfenyl Me -(ch2)4- Piperazinyl 1H-NMR (CDClj): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,5 (m, 6H); 2,9 (t, 2H); 3,6 - 3,8 (m, 7H); 6,2 (s, 1H); 7,4 (dd 1H);7,6 (d, lH);8,2(d, 1H).
63 N-metyl-2-pyrolyl Et -(CH2)4- Piperazinyl “íy C(% 1H-NMR (CDClj): 1,3 (s, 9H); 1,7 až 2,0 (m, 6H); 2,5 (m, 6H); 2,9 (t, 2H); 3,7-4,1 (9H); 6,2 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,8 (m, 1H).
64 3-Brómpyridin-5- -yl cProp -S(CH2)3- Piperazinyl y yľy CF, 1H-NMR (CDC13) 1,0 (m, 4H); 1,3 (s, 9H; 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,6 (m, 6H); 3,3 (m, 3H); 3,8 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (m, 2H).
65 n-/ U \\ N n H Me -S(CH2)3- Piperazinyl 7=^ Cí\ m. p.: 133 °C
65 4-CF3-Fenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl vy MS: m/z = 576 [M+]
Ar1 R1 A B Ar2 Dáta
67 Pyrazinyl Me -S(CH2)3- -n 7^ Hydrochlorid m. p.: 131 °C MS: m/z = 524 [M4]
68 2,4-Dinitrofenyl Me -S(CH2)3- Piperazinyl 5 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,0 (m, 2H); 2,6 (m, 6H); 3,3 (t, 3H); 3,8 (mbr, 7H); 6,2 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,6 (dd, 1H); 9,1 (d, 1H).
69 rť H Me -S(CH2)j- -nO 7=^ Cf. 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (mbr, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 2H); 6,6 (S, 1H); 7,6 (s, 1H); 12,8 (br, 1H).
70 N Me -S(CHj)3- 7=^ m 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 2,0 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,1 (m, 2H); 6,6 (s, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,8 (m, 2H).
71 V H Me -S(CH2)3- -»o 7=^ v, 1H-NMR (CDClj) 1,3 (s, 9H); 1,8 -2,1 (m, 4H), 2,6-2,9 (m, 6H); 3,1 (m, 2H); 3,6 (mbr, 2H); 3,8 - 4,1 (m, 5H); 6,6 (s, 1H).
c = cyklo, napríklad cProp = cyklopropyl
Zlúčeniny z príkladov 20 až 25 a 65 sa získali nasledujúcim spôsobom.
Príklad 20 {3 -[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]propoxy} -4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
855 mg (3 mmol) 3-jód-4-metyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazolu (pripraveného jodáciou 4-metyl-5-fenyl-l ,2,4-(4H)-triazolu analogickým spôsobom ako je opísaný v Izv. Akad, Náuk SSSR Ser, Khim, (1975), 616 - 619) sa miešalo pri teplote 60 °C počas 6 hodín s 1,04 g (3 mmol) 2-terc-butyl-4-[4-(3 -hydroxypropyljpiperazin-1 -yl]-6-trifluórmetylpyrimidínu (pripraveného spôsobom analogickým s príkladom 1, A.3, reakciou produktu získaného ako je opísané v príklade 1, A.2 s 3-chlórpropanolom) a hydridom sodným v DMF. Pri spracovaní sa k zmesi pridala ľadová voda a celá zmes sa extrahovala niekoľkokrát s metylterc-butyléterom, Zvyšok, ktorý sa získal po vysušení so síranom sodným a odstránení rozpúšťadla, sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol). Výťažok 140 mg (9 % teórie) vo forme oleja.
C25H32F3N7O (503) 'H NMR (CDClj): 1,3 (s, 9H); 2,1 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (mbr, 4H); 4,6 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Príklad 21 3-{4-[4-(2,6-di-terc-Butylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]but-1 -enyl} -4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
a) 3-Formyl-4-metyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol
18,5 g (116 mmol) 4-metyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)triazolu sa rozpustilo v 235 ml absolútneho THF a roztok sa ochla dil na teplotu -70 °C; potom sa pri tejto teplote pridalo v priebehu 15 minút 85 ml (139 mmol) 15 % roztoku butyllítia v hexáne. Po 45 minútach sa v priebehu 5 minút pridalo 72 ml (1,16 mmol) metylformiátu, pričom sa teplota zvýšila na -50 °C. Zmes sa potom miešala počas ďalších 2 hodín pri teplote -50 až -70 °C a počas 30 minút pri -25 °C;
potom sa pridal pevný chlorid sodný a následne ľadová voda a celá zmes sa extrahovala trikrát s metylénchloridom. Po vysušení a odparení rozpúšťadla zostal zvyšok 22,8 g; tento zvyšok sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie (silikagél, etylacetát/metanol). Výťažok: 10,9 g (46 % teórie).
C10H,N3O (187) 'H NMR (CDClj): 3,9 (s, 3H); 7,6 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); 10,2 (s, 1H).
b) 3-[4-(2,6-di-terc-Butylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]propyltrifenylfosfóniumchlorid
3,52 g (10 mmol) l-chlór-3-[4-(2,6-di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl]-propánu (pripraveného spôsobom podobným ako v príklade 1, A.3) sa rozpustilo, spolu s 1,8 g (12 mmol) jodidu sodného a 3,41 g (13 mmol) trifenylfosfínu v 75 ml acetónu a roztok sa refluxoval počas 24 hodín.
Zmes sa potom ochladila, zrazenina sa odfiltrovala odsatím, fíltrát sa zahustil odparením pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mctylénchlorid obsahujúci 3,5 % metanolu). Výťažok: 6,25 g (88 % teórie).
C37H48JN4P (706)
Ή NMR (CDClj): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 1,9 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,9 (mbr, 2H); 6,3 (s, 1 H); 7,6-7,9 (m, 15H).
c) 5,88 g (8,3 mmol) fosfóniovej soli, ktorá sa pripravila pod b) sa rozpustilo v 15 ml etylénglykoldimetyléteru a roztok sa ochladil na teplotu 0 °C; pridalo sa 280 mg (9,2 mmol) hydridu sodného a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút, potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridalo 1,56 g aldehydu opísaného pod a), rozpusteného v 10 ml etylénglykoldimetyléteru.
Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín a pri teplote 40 °C počas ďalších 2 hodín, spracovala sa s použitím toluénu a nerozpustný materiál sa odstránil filtráciou. Po vysušení a odparení sa z toluénovej fázy získalo 2,6 g oleja. Výťažok: surový produkt, 65 % teórie.
Produkt sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol).
C29H41N7 (487).
'H NMR (CDClj): 1,3 (s, 9H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (m, 8H); 3,7 (m, 7H); 6,2 (s, 1H); 6,4 (d, 1H); 7,0 (td, 1H); 7,5 (m, 3H);
7.7 (m, 2H).
Príklad 22
3- {4-[4-(2,6-di-terc-Butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl ] butyl} -4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol
a) 2-[4-Metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol-3-yl]-l ,3-ditián
6,12 g (32,6 mmol) aldehydu pripraveného ako je opísané v príklade 21 a) sa rozpustilo v 16 ml chloroformu, a potom sa pri teplote 0 °C pridalo 16 ml kyseliny octovej, 3,28 ml (32,6 mmol) 1,3-dimerkaptopropánu a 160 μΐ dietyléterátu chloridu boritého. Zmes sa refluxovala počas 2,5 hodín a následne sa pomaly pridalo ďalších 2,4 ml dimerkaptopropánu a dietyléterátu chloridu boritého a zmes sa zahrievala počas ďalších 6 hodín, pokým aldehyd celkom nezreagoval.
Zmes sa potom ochladila na teplotu 0 °C, adjustovala sa na hodnotu pH 9 až 10 s 10 % roztokom hydroxidu sodného, miešala sa pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom sa trikrát extrahovala s metylénchloridom. Z vysušenej a odparenej rozpúšťadlovej fázy sa získalo 13,2 g žltého oleja, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Výťažok: 4,3 g (48 % teórie), bezfarebná pevná látka.
C,3H15N3S2 (277).
'H NMR (CDClj): 2,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (m, 2H);
3.7 (s, 3H); 5,3 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
b) 831 mg (3 mmol) opísaného ditiánu sa rozpustilo v 7,5 ml suchého THF a roztok sa nechal reagovať pri teplote -70 °C s 2,2 ml (3,6 mmol) 15 % roztoku butyllítia v n-hexáne. Reakčná zmes sa miešala pri teplote -70 °C až -50 °C počas 60 minút, potom sa po kvapkách pridalo 1,06 g (3 mmol) l-chlór-3-[4-(2,6-di-terc-butylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yljpropánu (pripraveného spôsobom analogickým k príkladu 1, A.3), rozpusteného v 5 ml THF. Zmes sa potom pomaly zahriala na laboratórnu teplotu a zahrievala sa pri teplote 30 až 50 °C počas ďalších 60 minút, aby sa dosiahlo ukončenie reakcie. Na spracovanie sa k ochladenej zmesi pridal pevný chlorid amónny a neskôr sa zmes pridala do ľadovej vody; táto zmes sa potom niekoľkokrát extrahovala s metylénchloridom a metylterc-butyléterom. Vysušenie a zahustenie poskytlo zvyšok 1,74 g (98 % teórie) substituovaného ditiánu, ktorý sa následne hydrogenoval v tctrahydrofuráne pri teplote 40 °C a v priebehu 12 hodín, s použitím Raneyovho niklu a vodíka. Po oddelení katalyzátora sa zvyšok prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol). Výťažok: 700 mg (49 % teórie). Bezfarebná pevná látka, teplota topenia 144 až 145 °C.
C29H43N7 (489).
Príklad 23 3-{4-[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yljbutyl} -4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol hydrochlorid
Zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 22 s použitím chlórovej zlúčeniny z príkladu 1, A.3. C29H34F3N7 (502) 'H NMR (CDC13): 1,7 (m, 2H); 1,9 (q, 2H); 2,4 (t, 2H); 2,5 (t, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 6,6 (s, 1H); 7,4 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).
Príklad 24
- {3 -[4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yljpropylmerkapto} -5-(2,5-dimetyl furan-3-yl)-4-metyltriazol hydrochlorid
2,5-Dimetylfuranl-3-yl-3-merkapto-4-metyl-l,2,4-(4H)-triazol sa získal reakciou 2,5-dimetylfuran-3-karbonylchloridu s N-metyltiosemikarbazidom a následnou cyklizáciou podľa postupu, ktorý písali Kubota a Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23,955 -966.
C9HltN3OS (209) 'H NMR (CDC13): 2,2 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 6,5 (1H).
Opísaná zlúčenina sa získala reakciou spôsobom analogickým s príkladom 1 B. Teplota topenia 190 až 192 °C. C25H34F3N7OS . HC1 (574)
Príklad 25 3-{3-[4-(2-tcrc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yljpropylmerkapto} -5-(pyrazin-2-yl)-4-metyltriazol hydrochlorid
3-Merkapto-4-metyl-5-pyrazin-2-yl-1,2,4-(4H)-triazol sa získal reakciou pyrazin-2-karbonylchloridu analogickým spôsobom ako opísali Kubota a Uda, ktorý sa použil v príklade 24.
Opísaná zlúčenina sa pripravila podobne ako v príklade 1B. Teplota topenia 164 až 169 °C.
C23H3]F3N9 (522)
Príklad 65 3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl)propylmerkapto-4-metyl-5-(( lH)-tetrazolyl-5-)-1,2,4-(4H)-triazol
a) 3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl)propylmerkapto-4-metyl-1,2,4-(4H)-triazol-5-karboxamid
950 mg (6,0 mmol) 5-merkapto-4-metyl-l,2,4(4H)-triazol-3-karboxamidu sa počas 3 hodín za miešania zahrievalo pri teplote 100 °C spolu s 2,2 g (6,0 mmol) zásady chlóru získanej podľa príkladu 1, A.3 a 1444 mg (6,0 mmol) hydroxidu lítneho v 17 ml DMF. Zmes sa potom ochladila, pridalo sa 100 ml vody a zmes sa extrahovala s metyltercbutyléterom. Rozpúšťadlová vrstva sa potom vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid : metanol, 95 : 5). Výťažok: 1,65 g (57 % teórie) Teplota topenia 141 až 143 °C C20H29F3N8OS (486)
b) 1,15 g (24,0 mmol) opísanej zlúčeniny sa rozpustilo v 20 ml metylénchloridu a pomaly sa pridali 2 ml (12,0 mmol) dipropyletylamínu, ochladeného na teplotu 0 °C a 0,5 ml trifluóracetanhydridu. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa dvakrát premyla vo dou, potom s 20 % roztokom NaHSO4, s nasýteným roztokom NaHCO3 a roztokom soľanky; organická vrstva sa vysušila a odparila. Získal sa zvyšok 9,0 g oleja (81 % teórie), Vzorka sa previedla na hydrochloridovú soľ s éterovým chlorovodíkom.
Teplota topenia: 220 až 222 °C
C.0H27F3NsS (468)
C20H28CIF3N8S (503,5)
c) 3-(3-(4-(2-terc-Butyl-6-trifluórmetylpyrimidin-4-yl)piperazin-1 -yl)propylmerkapto-4-metyl-5-(( 1 H)-tetrazolyl-5-)-l,2,4-(4H)-triazol
0,8 g (1,7 mmol) opísanej zlúčeniny sa rozpustilo v 1 ml DMF, potom sa pridalo 122 mg (1,9 mmol) azidu sod ného a 100 mg (1,9 mmol) chloridu amónneho a zmes sa zahrievala pri teplote 85 °C počas 2 hodín za miešania. Na spracovanie sa pridalo malé množstvo vody, roztok sa adjustoval na pH 7 s NaOH a extrahoval sa s metylénchloridom. Vysušenie a zahustenie poskytlo zvyšok, približne 1 g, ktorý sa prečistil chromatografiou (silikagél, metylénchlorid : metanol, 8 : 2).
Výťažok: 0,38 g (43 % teórie) Teplota tuhnutia: 133°(rozklad) C2oH28F3NnS(511)
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 2 až 9 sa získali podobným spôsobom.
Tabuľka 2
Arl Rl T R7 Z R9 RIO X-Y A
N-Me-2-Pyrrolyl Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N COO-(CH2)4-
2-Me-4-Oxazolyl But N tBut N H OMe ch2-n S-CH2-CH=CH-CH2-
N-Me-2-Pyrrolyl But N iProp CH tBut H ch2-ch S-(CH2)3-
4-Imidazolyl Me M tBut CH iProp H ch2-n S-(CH2)7-
2,5-Dimetyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(CH2)4
N-Me-2-Pyrrolyl Me N tBut N tBut H CH2-CH S-(CH2)3-
2-Pyrrolyl Me N 2,4 OMe-Ph N Cl H ch2-n O-(CH2)j-
2-Pyrazinyl- (CH2)4-OMe N tBut N 1-Pyrrolyl H ch2-n -(CH2)8-
2-Metyl-pyridin-3-yl CH2Ph CH iProp N H OMe ch2-n -(CH2)4-
2-Pyrazinyl- cProp CH H N ch3 OMe CH=C O-(CH2)3-
3-Br-Pyrimidin-5-yl Et N Prop N cHex H CH=C O-(CH2)4-
Pyrimidin-3-yl Et N tBut N nHex H ch2-n S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
N-Propyl-tetrazolyl CH2Ph N iProp N H OMe ch2-n S-(CH2)4-
2-Metyl-pyridin-3-yl cProp N H N CH3 OMe CH=C O-(CH2)j-
N-Etyl-indol-3-yl Me N H N iProp OMe ch2-n S-(CH2)3-
Tetrazolyl- Et N tBut N H ch3 ch2-n -(CH2)4-
6-Chlor-bifenyl-2 Me CH tBut N tBut OMe ch2-n CONH-(CH2)4-
4-Metyltiazol Me N 4-OMePh N Me Me ch2-n S-(CH2)7-
Tetrazonyl- iProp N tBut N Ph H ch2-n CO-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Prop N Me CH Pyrrolyl H ch=c CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
4-lmidazolyl cProp N nPropyl N tBut H CH-C NH-(CH2)3-
2-Pyrrolyl Me N 4-OMePh N Me Me CH=C S-(CH2)g-
3-Tienyl Me CH 4-OMePh N Me Me ch2-n CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Me-4-Oxazolyl Et N tBut N Pyrrolyl H ch2-n S-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Me-4-Oxazolyl cProp N tBut CH Me H ch2-n s-ch2-ch=ch-ch2-
N-Propyl-tetrazolyl Me N cf3 CH Me Butyl CH=C CH2-CH2-CH(CHj)-CH2
3-Tienyl cProp N cf3 N Me Butyl CH=C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
N-Propyl-tetrazolyl Me N cf3 N H H CH2-N -(CH2)4-
3-Tienyl cBut N chf2 CH H H ch2-n -(CH2)4-
2,5-Dimetyl-furanyl-3- Me N Pyrrolyl CH Me H CH=C NH-(CH2)4-
Oxadiazol-2-yl Prop N Me N Pyrrolyl H ch2-n -(CH2)4-
N-Propyl-2-pyrrolyl Prop N Me N Pyrrolyl H CH=C CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
3-Benztienyl iProp N tBut N Ph H ch2-n CH2-CH2-CH(CHj)-CH2-
5-Metyl imidazol-4-yl Me N 2,4 OMe-Ph CH Cl H ch2-n O-(CH2)3-
2-Aminotiazol-4yl Prop N Cl CH iProp H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
N-Me-2-Pyrrolyl iProp CH tBut N tBut H ch2-ch S-(CH2)3-
N-Propyl-2-pyrrolyl Prop N Me CH tBut H CH=C CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
3-Benztienyl iProp N tBut CH H Ne CH2-N S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2-Pyrrolyl Me CH iProp N Me H ch2-ch NH-(CH2)3-
2-Fenyl-furan-3-yl cProp N CF, CH CH CH CH=C S-(CH2)3
3-Br-Pyrimidin-5-yl Me CH iProp N tBut H CH2-N CO-(CH2)7-
Arl R1 T R7 Z R9 RIO X-Y A
2-Aminotiazol-4-yl Et N CH Cl CH CH ch2-n CONH-(CH2)4-
6-Me-Benzoindol-3 -yl Me N iProp CH Furanyl H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2,5-Dimetyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H ch=c NH-(CH2)4-
Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl ch2-n CO-(CH2)8-
4-Imidazolyl (CH2)4-OMe CH tBut N H H ch2-n -(CH2)8-
Pyrimidin-3-yl Et CH Pyrrolyl N cHex H ch=c S-(CH2)4-
4-Imidazolyl Me N iProp N iProp H ch2-n S-(CH2)7-
N-Propyl-tetrazolyl Et CH tBut N nHex H ch2-n S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
Tabuľka 3
R1 R2 R3 R4 R5 T R7 Z R9 RIO X-Y A
Me H CN H CN N tBut N tBut H ch2-ch S-(CH2)3-
Me OMe H OMe H N iProp N iProp H ch2-n S-(CH2)7-
Me H H MeSO2 H N H N CF2C1 H ch2-n O-(CH2)3-
Me H Me CN H CH tBut N tBut H ch2-n CONH-(CH2)4-
cProp H Me CN H N nPropyl N tBut H CH=C NH-(CH2)3-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH=C S-(CH2)8-
Me H iProp H Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-
Et H H H H N Me N Pyrrolyl H ch2-n -(CH2)4-
iProp H H H H N Pyrrolyl N Me H ch2-n CO-(CH2)8-
Et Me H Br Br CH tBut N Pyrrolyl H ch2-n S-CH,-C(=CH2)-CH2-
Et H H 4-MePh H N tBut N 2-Napht H ch2-n COO-(CH2)4-
s s 1 1 H Cl Cl H N tBut N 1 -Pyrrolyl H ch2-n -(CH2)s-
Prop Me H Br H CH Me N Pyrrolyl H ch2-n S-CH2-C(=CH2)-CH2-
Et H MeSO2 Me MeSO2 N Prop N cHex H CH=C O-(CH,)4-
Et Me H Br H N tBut N nHex H ch2-n S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
But H OMe H OMe N tBut N H OMe ch2-n s-ch2-ch=ch-ch2-
CH2Ph 1 OMe H H N iProp N H OMe ch2-n s-(ch2)4-
cProp H Me CN H N nPropyl CH tBut Me CH=C s-(ch2)7-
cProp F H F H N H N CH3 OMe CH=C O-(CH,)j-
Mc H iProp H H N 4-OMePh N Me Me CH2-N S-(CH2)7-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me ch2-n CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
iProp H CN CN H N tBut CH H Me CH=C S-CH2-CH(CH3)-CH2-
Et Me H Br H N tBut N Pyrrolyl H CH2-N S-CH2-CrCH2)-CH2-
Me H OMe H Prop N iProp N Furanyl H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2
Me H CN H H N tBut CH tBut H ch2-ch s-(ch2)3-
Me OMe H OMe H N iProp CH iProp H ch2-n -(CH2)4-
Me H H MeSO2 H N H C-Me cf3 H ch2-n CONH-(CH2)4
Me H iProp H H N Me CH Me H ch2-n S-(CH2)7-
Prop SO2Me H SO2Me H N 4-OMePh CH Pyrrolyl H CH=C CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
Me OMe H tBut H N 4-OMePh CH Me Me CH2-N CH2-CH2-C(-CH2)-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H N Me N Pyrrolyl H CH=C CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
iProp OMe Ph H H N tBut N Ph H ch2-n CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
H H Br H nh2 N Cl CH tBut H ch2-n S-CH2-C(-CH2)-CH2-
Prop H C=CH H H CH tBut N H ch3 ch2-n CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
cProp SO2Me H SO2Me H CH Me N Pyrrolyl H ch=c CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
iProp OMe Ph H H CH tBut N 4-OMePh H ch2-n -(CH2)4-
Me H H H H N Mc N H But CH=C -(CH2)8-
Prop no2 H H Me N Me N Pyrrolyl H ch2-n -(CH2)4-
iProp H iProp H Me N tBut N Ph H ch2-n CO-(CH2)3-
Me OMe H tBut H CH 4-OMePh N Me Me ch2-ch CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
Tabuľka 4
FF
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO X-Y A
Me OMe H tBut H H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2-
cProp H H MeSO2 H H tBut F Ph H ch2-n o-(ch2)4-
Me H iProp H H H tBut H 1-Pyrrolyl H ch2-n S-CH2-C(CH3>CH-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H H nPropyl H tBut H CH=C s-ch2-ch=ch-ch2-
Me H Me CN H H CF3 H tBut H ch2-n s-(ch2)4-
Me OMe H tBut H Me Me H iProp H ch2-n S-CH2-CH(CHj)-CH2
Me H H Cl Cl H iProp H p-OMe-Ph H ch2-n O-(CH2)3-
cProp H Me CN H OMe tBut CN CF3 H CH=C S-(CH2)7-
Et Me H Br Br H iProp H Me Me CH=C CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
Et H H 4-MePh H H iProp H F OMe ch2-n S-(CH2)7-
-(CH2)4-OMe H Cl Cl H H CHF2 H But H ch2-n S-CH2-C(=CH2)-CH2-
Prop SO2Me H SO2Me H H Ph C=CH tBut H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
iProp OMe Ph H H H chf2 H H H CH=C S-(CH2)3-
cProp F H F H H CF3 H H H ch2-ch -(CH2)4-
Tabuľka 5
Arl R1 R6 R7 R8 R9 RIO X-Y A
4-Imidazolyl- Me H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Pyrazinyl- cProp H tBut F Ph H ch2-n O-(CH2)4-
2-Me-4-Oxazolyl- Me H tBut H 1 -Pyrrolyl H ch2-n S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2-Pyrrolyl Prop H nPropyl H tBut H CH-C S-CH2-CH=CH-CH2-
3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H cf3 H tBut H ch2-n S-(CH2)4-
Pyrimidin-3-yl- Me Me Me H iProp H ch2-n S-CH2-CH(CH3)-CH2
6-Chlor-bifenyl-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H ch2-n O-(CH2)3-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- cProp OMe tBut CN cf3 H CH=C S-(CH2)7-
N-Propyl-tetrazolyl- Et H iProp H Me Me CH=C CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
N-Metyl-2-Pyrrolyl- Et H iProp H F OMe CH2-N S-(CH2)7-
3-Tienyl -(CH2)4-OMe H chf2 H But H ch2-n S-CH2-C(=CH2)-CH2-
3-Benztienyl- Prop H Ph C=CH tBut H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2-Me-4-Oxazolyl- iProp H chf2 H H H CH=C S-(CH2)3-
4-Metyltiazol- Et H chf2 H But H ch2-n CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
3-Benztienyl- iProp H iProp H p-OMe-Ph H ch2-n nh-(ch2)4-
5-Metylimidazol-4-yl- Me But Me H H H ch2-n o-(CH2)3-
2-Aminotiazol-4yl- Prop H H C=CH But H ch2-n -(ch2)4-
N-Me-2-Pyrrolyl Me H cf3 H tBut H CH=C CO-(CH2)3-
2-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH=C S-(CH2)9-
2,5 -Dimetyl-furanyl- Me Me H CN H H ch2-n s-ch2-ch-ch-ch2
N-Etyl-indol-3-yl -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H CH=C S-(CH2)3-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- iProp H iProp H 2,4-OMe-Ph Me CH2-CH- -COO-(CH2)4-
2-Aminotiazol-4-yl- Me H iProp H 2,4-OMe-Ph H CH=C- -S-CH2-CH-CH-CH2-
3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H Me H Et Me ch2-n S-(CH2)3-
5-Etylimidazol-4-yl- cProp Prop H C=CH But H ch2-n -(CH2)4-
n-Butyl-tetrazolyl- But H Et CN OH H CH=C -(CH2)4-
3-Benztienyl- Me H CHF2 H H H ch2-ch- S-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Me H cf3 H tBut H ch2-ch- s-(CH2)3
Tetrazolyl- cProp H cf3 H iProp H ch2-ch- -(CH2)4-
Oxadiazol-2-yl- cProp H cf3 H H H CH=C -(CH2)4-
Tabuľka 6
Ŕ1
Arl R1 R6 R8 R9 RIO X-Y A
N-Me-2-Pyrrolyl Prop 4-MeOPh H tBut H CH2-N -S-(CH2)7-
2-Me-4-Oxazolyl Me H H iProp Me ch2-n s-ch2-ch=ch-ch2-
4-Imidazolyl Me _ Me But H ch2-n COO-(CH2)4
2,5-Di-metyl-furanyl- But Me CC Me H CH=C (CH2)4-
3-Tienyl- Me H H Pyrrolyl C1 CH2-CN S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2-Pyrazinyl- cProp H CN iProp OMe ch2-n -(CH2)4-
3-Br-Pyrimidin-5-yl Hex H H iProp OMe ch2-n O-(CH2)3-
Pyrimidin-3-yl Et cHex H Prop H CH=C NH-(CH2)4
2-Pyrazinyl- Et H H Pent Et CH2-N -(ch2)4-
2-Metyl -pyridin-3 -y 1 Me H C1 Me H ch2-n C0NH-(CH,)4-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- cProp ch3 H H OMe CH=C -(CH2)4-
N-Etyl-indol-3-yl- cProp ch3 Me H OMe CH=C S-CH2-C(=CH2)CH2
Tetrazolyl- Et cHex H Prop H CH=C S-(CH2)3-
3-Benztienyl- iProp H H cProp But CH2-N S-(CH2)8-
N-Propyl-tetrazolyl CH2Ph H H iProp OMe ch2-n S-(CH2)4-
2-Aminotiazol-4-yl- Me H CN chf2 H ch2-n -(CH2)4-
Tabuľka 7
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R8 R9 RIO X-Y A
Prop H MeSO2 Me MeSO2 Et H tBut H ch2-n COO-(CH2)4-
Me Me H Br H H H tBut H ch2-n S-CH2-CH=CH-CH2-
Me H OMe H OMe iProp Me tBut H ch2-n -(CH2)4-
But OMe H OMe H Me OCH Pyrrolyl- H CH=C CONH-(CH2)4
Me H Me CN H H H Me C1 ch2-n -(CH2)4-
cProp F H F H H H iProp OMe ch2-n S-CH2-C(=CH2)CH2-
cProp H iProp H Me ch3 Me H OMe CH=C O-(CH2)3-
Et OMe H tBut H cHex H Prop H CH=C S-(CH2)3-
Et H H H CN nHex CN tBut H CH2-N S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
iProp H CF3 H Me H CC 4OMe-Ph H ch2-ch s-ch2-ch=ch-ch2-
Hex H H H H2NSO2 H H chf2 H ch2-n -CO-(CH2)3-
Me H H H H H H iProp H CH=C S-(CH2)3-
CH2Ph no2 H no2 H H H iProp OMe CH2-N S-(CH2)4-
Tabuľka 8
P7
f I 10
Arl R1 T R7 Z R9 RIO X-Y-W A
N-Me-2-Pyrrolyl- Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N-CH2 COO-(CH2)4-
2-Me-4-Oxazolyl- But N tBut N H OMe CH=C-CH2 S-CH2-CH=CH-CH2-
Oxadiazol-2-yl- Prop N Me N Pyrrolyl H ch2-ch-ch2 -(CH2)4-
Tetrazolyl- iProp N tBut N Ph H ch2-ch-ch2 CO-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Prop N Me CH Pyrrolyl H ch=c-ch2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
4-Imidazolyl- cProp N nPropyl N tBut H ch2-och NH-(CH2)4-
2-Pyrrolyl Me N 4-OMePh N Me Me ch2-n-ch2 S-(CH2)8-
Arl R1 T R7 Z R9 RIO X-Y-W A
N-Me-2-Pyrrolyl But N iProp CH tBut H CH2-C=CH S-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Me N tBut N tBut H ch2-n-ch2 S-(CH2)3-
2-Pyrrolyl Me N 2,4 OMe-Ph N Cl H ch2-c=ch CONH-(CH2)4-
2-Pyrazinyl- (CH2)4-OMe N tBut N 1-Pyrrolyl H ch2-c=ch o-(ch2)3-
2-Metyl-pyridin-3-yl- CH2Ph CH iProp N H OMe ch2-n-ch2 -(CH2)4-
2-Pyrazinyl- cProp CH H N ch3 OMe ch2-n-ch2 -(CH2)8-
3 -Br-Pyrimidin-5 -yl - Et N Prop N cHex H ch=c-ch2 O-(CH2)4-
Pyrimidin-3-yl- Et N tBut N nHex H ch2-c=ch S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
N-Propyl-tetrazolyl- CH2Ph N iProp N H OMe ch2-n-ch2 S-(CH2)4-
2-Metyl-pyridin-3-yl- cProp N H N CH3 OMe ch2-n-ch2 O-(CH2)3-
4-lmidazolyl- Me N tBut CH iProp H ch2-n-ch2 S-(CH2)7-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H ch2-n-ch2 NH-(CH2)4
N-Etyl-indol-3-yl- Me N H N iProp OMe ch=c-ch2 S-(CH2)3-
Tetrazolyl- Et N tBut N H ch3 ch2-c=ch -ÍCH2)4-
6-Chlor-bifenyl-2 Me CH tBut N tBut OMe ch=c-ch2 CONH-(CH2)4
4-Metyltiazol- Me N 4-OMePh N Me Me ch=c-ch2 S-(CH2)7-
3-Tienyl- cBut N chf2 CH H H ch2-n-ch2 -(CH2)4
2,5-Di-metyl-furanyl-3- Me N Pyrrolyl CH Me H ch2-n-ch2 NH-(CH2)4
3-Tienyl Me CH 4-OMePh N Me Me ch2-n-ch2 CH2-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Me-4-Oxazolyl Et N tBut N Pyrrolyl H ch2-c=ch S-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Me-4-Oxazolyl- cProp N tBut CH Me H ch2-n-ch2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
N-Propyl-tetrazolyl- Me N cf3 CH Me Butyl ch2-n-ch2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
3-Tienyl- cProp N cf3 N Me Butyl ch2-n-ch2 s-ch2-ch=ch-ch2-
N-Propyl-tetrazolyl- Me N CFj N H H ch2-ch-ch2 -(CH2)4
N-Propyl-2-Pyrrolyl- Prop N Me N Pyrrolyl H ch2-n-ch2 CH2-CH2-QCH3)=CH-CH2-
3-Benztienyl- iProp N tBut N Ph H ch2-n-ch2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
5-Metylimidazol-4-yl- Me N 2,4 OMe-Ph CH Cl H ch=c-ch2 O-(CH2)3-
2-Aminotiazol-4-yl- Prop N Cl CH iProp H ch=c-ch2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
N-Me-2-Pyrrolyl iProp CH tBut N tBut H ch2-ch-ch2 S-(CH2)j-
N-Propyl-2-Pyrrolyl Prop N Me CH tBut H ch=c-ch2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2
3-Benztienyl- iProp N tBut CH H Ne ch2-n-ch2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
2-Pyrrolyl Me CH iProp N Me H ch2-n-ch2 N-(CH2)3-
2-Fenyl-furan-3-yl- cProp N cf3 CH CH CH ch2-ch-ch2 s-(ch2)3
3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me CH iProp N tBut H ch=c-ch2 CO-(CH2)7-
2-Aminotiazol-4yl- Et N CH Cl CH CH ch2-n-ch2 CONH-(CH2)4-
6 Me-Benzoindol-3-yl Me N iProp CH Furanyl H ch2-n-ch2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CHr
2,5-Di-metyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H ch2-ch-ch2 NH-(CH2)4
Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl ch2-n-ch2 co-(ch2)8
4-Imidazolyl- (CH2)4OMe CH tBut N H H ch2-n-ch2 -(CH2)8-
Pyrimidin-3-yl- Et CH Pyrrolyl N cHex H ch=c-ch2 S-(CH2)4-
4-Imidazolyl- Me N iProp N iProp H ch2-ch-ch2 S-(CH2)7-
N-Propyl-tetrazolyl- Et CH tBut N nHex H ch2-n-ch2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
Tabuľka 9
M---N
N Y v_w
R3
Arl R1 R6 R7 R8 R9 RIO X-Y-W A
2-Pyrrolyl Prop H nPropyl H tBut H ch2-ch-ch2 S-CH2-CH=CH-CH2-
N-Etyl-indol-3-yl -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H ch2-c=ch S-(CH2)j-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- iProp H iProp H 2,4-OMe-Ph Me ch=c-ch2 -COO-(CH2)4-
3 -Br-Pyrimidin-5 -yl - Me Me Me H iProp H ch2-c=ch S-CH2-CH(CH3)-CH2
Pyrimidin-3-yl- Hexyl H cf3 H tBut H ch=c-ch2 S-(CH2)4-
6-Chlor-bifenyl-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H ch2-n-ch2 O-(CH2)j-
N-Propyl-tetrazolyl- Et H iProp H Me Me ch2-n-ch2 CH2-CH2-C(=CHj)-CH2-
N-Metyl-2-Pyrrolyl- Et H iProp H F OMe ch2-c=ch S-(CH2)7-
3-Tienyl -(CH2)4-OMe H CHF2 H But H ch2-c=ch S-CH2-C(=CH2)-CH2-
2,5-Di-metyl-furanyl-3- cProp OMe tBut CN cf3 H ch2-c=ch CO-(CH2)3-
2-Aminotiazol-4yl- Me H iProp H 2,4-OMe-Ph H ch=c-ch2 -S-CH2-CH=CH-CH2-
Arl R1 R6 R7 R8 R9 RIO X-Y-W A
3-Benztienyl- Pentyl H Ph C=CH tBut H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
4-Metyltiazol- Et H CHF2 H But H CH=C-CH2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
3-Benztienyl- iProp H iProp H p-OMe-Ph H ch2-c=ch -CONH-(CH2)4
5-Metylimidazol-4-yl- Me But Me H H H ch2-n-ch2 O-(CH2)3-
2-Aminotiazol-4-yl- Prop H H C=CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4-
2-Me-4-Oxazolyl- iProp H CHF2 H H H ch2-n-ch2 S-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Me H cf3 H tBut H ch2-c-ch2 s-(ch2)7-
2-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H ch2-n-ch2 CONH(CH2)4-
2,5-Dimetyl-furanyl- Me Me H CN H H ch=c-ch2 s-ch2-ch=ch-ch2
3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H Me H Et Me ch2-n-ch2 S-(CH2)j-
n-Butyl-tetrazolyl- But H Et CN OH H ch2-n-ch2 -(CH2)4-
3-Benztienyl- Me H CHF2 H H H ch2-c=ch S-(CH2)3-
N-Me-2-Pyrrolyl Me H cf3 H tBut H ch2-c-ch, s-(CH2)3
Tetrazolyl- cProp H iProp H cf3 H ch2-n-ch2 -(CH2)4-
Propyl-tetrazolyl- Et H CF3 H nProp H ch2-n-ch2 -(CH2)4-
Oxadiazol-2-yl- cProp H cf3 H H H ch2-n-ch2 -(CH2)4-
5-Etylimidazol-4-yl- cProp Prop H OCH But H ch2-n-ch2 -(CH2)4-
4-Imidazolyl- Me H tBut H tBut H ch2-n-ch2 S-CH2-C(=CH2)-CH2-
2-Pyrazinyl- cProp H tBut F Ph H ch=c-ch2 O-(CH2)4-
2-Me-4-Oxazolyl- Me H tBut H 1-Pyrrolyl H ch2-ch-ch2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
4-Pyrimidyl- Et H Pent H 2,4-OMe-Ph H ch2-n-ch.
Oxadiazol-2-yl- Hex H cf3 H tBut H CHj-N-CH,- S-(CH2)4-
Príklady farmakologických dávkových foriem
A. Tablety
Tablety nasledujúcej kompozície sa formovali zvyčajným spôsobom alebo v lisovacom tabletovacom stroji: 400 mg zlúčeniny z príkladu 1
120 mg kukuričného škrobu
13,5 mg želatíny mg laktózy
2,25 mg Aerosil® (chemicky čistá kyselina kremičitá, ktorá je jemne rozdelená na submikroskopickej úrovni)
6,75 mg zemiakového škrobu (vo forme 6 %-nej pasty)
B. Poťahované tablety mg zlúčeniny z príkladu 4 mg jadrovej hmoty mg scukomatenej hmoty
Jadrová hmota pozostáva z 9 dielov kukuričného škrobu, 3 dielov laktózy a 1 dielu zmcsového polyméru vinylpyrolidónu/vinylacetátu 60 : 40. Scukomatená hmota pozostáva z 5 dielov repného cukru, 2 dielov kukuričného škrobu, 2 dielov uhličitanu vápenatého a 1 dielu mastenca. Poťahované tablety, ktoré sa pripravili týmto spôsobom, sa potom zaopatrili poťahom odolným proti žalúdočnej šťave.
Biologické výskumy - štúdie väzby receptora
1. D3-väzbový test
Na väzbové štúdie sa použili klonované ľudské D3 receptor exprimujúce CCL 1,3-myšie fibroblasty, ktoré sa môžu získať od Res. Biochemicals Internát., Natick, MA 01760-2418 USA.
Príprava buniek
D3-exprimujúce bunky sa multiplikovali v RPMI-1640 obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra (GIBCO No. 041-32400 N); 100 U/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (CIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa počas 5 minút s 0,05 % PBS obsahujúceho trypsín. Potom sa zmes neutra lizovala s médiom a bunky sa zachytili centrifugovanim pri 300 g. Na lýzu buniek sa granuly krátko premyli lýznym pufrom (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúcim 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri teplote 4 °C počas 30 minút, pri koncentrácii 107 buniek/ml lýzneho pufra. Bunky sa centrifugovali pri 200 g počas 10 minút a granuly sa skladovali v kvapalnom dusíku.
Väzbové testy
Pre väzbový test D3 receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúcom 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCl2, 10 μΜ chinolinolu, 0,1 % kyseliny askorbovej a 0,1 % BSA) pri koncentrácií približne 106 buniek/250 μΐ testovanej zmesi a inkubovali sa pri teplote 30 °C s 0,1 nM 125jódsulpridu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa stanovila s použitím 10'6 M spiperónu.
Po 60 minútach sa voľné a viazané rádioligandy oddelili filtráciou cez filtre s GF/B skleným vláknom (Whatman, Anglicko) na kolektore buniek Skatron (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyli s ľadovo chladným Tris-HCl pufrom, pH 7,4. Rádioaktivita, ktorá sa zachytila na filtroch sa kvantitatívne stanovila s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard CA 2200.
Hodnoty K; sa stanovili pomocou nelineárnej regresnej analýzy s použitím LIGAND programu.
2. D2-väzbový test Bunková kultúra
Bunky HEK-293, obsahujúce stabilné exprimované ľudské dopamín D2A receptory sa kultivovali v RPMI 1640 obsahujúcom Glutamax I™ a 25 mM HEPES s obsahom 10 % albumínu fetálneho teľacieho séra. Všetky médiá obsahovali 100 jednotiek penicilínu na ml a 100 pg/ml streptomycínu. Bunky sa udržiavali pri teplote 37 °C vo vlhkej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Bunky sa pripravili na väzbové testy trypsínizovaním (0,05 % roztok trypsínu) pri laboratórnej teplote počas 3 až 5 minút. Potom sa bunky centrifugovali pri 250 mg počas minút a spracovali sa pri teplote 4 °C počas 30 minút, s lýznym pufrom (5 mM Tris-HCl, 10 % glycerol, pH 7,4). Po centrifugovaní pri 250 g počas 10 minút sa zvyšok skladoval pri -20 °C až do použitia.
Testy väzby receptora
Dopamínový D2 receptor „nízkej afmitnej triedy“ s použitím 125J-spiperónu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Zmesi (1 ml) zostávali z 1 x 105 buniek v inkubačnom pufre (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HC1) a 0,1 nM 125J-spiperónu (celková väzba) alebo, prídavné 1 μΜ halogénperidolu (nešpecifická väzba) alebo testovanej zlúčeniny.
Po inkubovaní pri teplote 25 °C počas 60 minút sa zmesi prefiltrovali cez filtre s GF/B skleným vláknom (Whatman, Anglicko) na kolektore buniek Skatron (Zinsser, Frankfurt) a filtre sa premyli s ľadovo chladným TrisHCl pufrom, pH 7,4. Rádioaktivita, ktorá sa zachytila na filtroch, sa kvantitatívne stanovila s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard CA 2200.
Vyhodnotenie sa uskutočnilo ako je opísané pod a). Hodnoty K; sa stanovili pomocou nelineárnej regresnej analýzy s použitím LIGAND programu alebo konverziou hodnôt IC50 podľa vzorca Chenga a Prusoffa.
V týchto testoch nové zlúčeniny mali veľmi dobré afinity pre D3 receptor (<1 pmólová, predovšetkým <100 mólová) a vysoké selektivity vo vzťahu ku D3 receptoru.
Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo triazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej OR2, CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, CrC6-alkoxy-C]-C6-alkyl, halogén-C|-C6-alkyl, halogén-CrC6-alkoxy, halogén, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, OCrC6-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a/alebo môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému aromatickému alebo nearomatickému kruhu alebo 5-, alebo 6-členný heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh, obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, zvolené z O, S a N;
R1 predstavuje H, C3-C6-cykloalkyl alebo C|-Cs-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OQ-Q-alkylom alebo fenylom;
zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo Ci-C6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC1-C6-alkylom alebo fenylom;
a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami;
s výnimkou nasledujúcich zlúčenín

Claims (15)

  1. s-(CH2)3- v ktorom
    Ar1 znamená fenyl, naftyl alebo 5-, alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ktoré sú navzájom nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1,2,3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC|-C6-alkylom, halogénom alebo fenylom; Cj-Q-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2,’SO2R2, SO2NR2R2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami Ci-Ce-alkyl, OCrC6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu;
    A predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-C10-alkylén alebo lineárny, alebo rozvetvený C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu Z zvolenú z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej, alebo trojitej väzby, B znamená zvyšok vzorca r\ rx ry \_j alebo ak Ar1 predstavuje 5- alebo 6-členný heterocyklický, aromatický kruh, ktorý môže byť substituovaný ako je uvedené, B môže tiež znamenať zvyšok vzorca o
    — H N alebo a ich solí.
  2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    Ar1 znamená fenyl, naftyl alebo 5-, alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom Ar1 môže obsahovať 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej Cj-Cô-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCrC6-alkylom, halogénom alebo fenylom; CrC6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2, fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami Ci-Ce-alkyl, OC!-C6-alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2 alebo halogén, a kde uvedený heterocyklický, aromatický kruh môže byť kondenzovaný k fenylovému kruhu;
    A predstavuje lineárny alebo rozvetvený C4-C]0-alkylén alebo lineárny, alebo rozvetvený C3-C|0-alkylén, ktorý obsahuje najmenej jednu skupinu, ktorá je zvolená z O, S, NR2, CONR2, COO, CO alebo dvojitej, alebo trojitej väzby,
    B znamená zvyšok vzorca alebo
    Ar2 znamená fenyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo triazinyl, kde Ar2 môže obsahovať 1 až 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej OR2, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C1-C6-alkoxy-Cl-C6-alkyl, halogén-CrC6-alkyl, halogén-CrC6-alkoxy, halogén, CN, NO2, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, 5- alebo 6-členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-členný, heterocyklický aromatický alebo nearomatický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú zvolené z O, S a N, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môžu byť substituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, OC,-C6-alkyl, OH, NO2 alebo CF3 a kde Ar2 môže byť kondenzované ku karbocyklickému alebo heterocyklickému kruhu definovanej povahy;
    R1 predstavuje H, C3-Cs-cykloalkyl alebo Q-Q-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OC|-C.,-alkylom alebo fenylom;
    zvyšky R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú H alebo Ci-C6-alkyl, ktorý môže byť substituovaný s OH, OCi-Cs-alkylom alebo fenylom;
    a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde A znamená C4-C-|0-alkylén alebo C3-C|0-alkylén, ktorý môže obsahovať najmenej jednu skupinu Z, ktorá je zvolená z O, S a dvojitej alebo trojitej väzby.
  4. 4. Zlúčenina vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 znamená fenyl, naftyl, pyrolyl, tienyl, furanyl, tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benztiofenyl, indolyl alebo benzofuranyl, kde Ar1 môže byť, ako je uvedené v nároku 1, substituované alebo kondenzované.
  5. 5. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 4, kde Ar1 znamená fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolyl, pyrolyl alebo pyrazinyl a môže byť, ako je uvedené v nároku 1, substituované.
  6. 6. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 je nesubstituované alebo obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 substituenty, ktoré sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej CN, CrC6-alkyl, OH, OCi-C6-alkyl, fenyl a halogén.
  7. 7. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená H, CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.
  8. 8. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar2 znamená fenyl, pyridinyl alebo pyrimidinyl, ktoré môžu obsahovať jeden alebo dva substituenty, zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej C|-C6-alkyl, C2-C6-alkinyl, halogén, CN, halogénalkyl, O-alkyl, NO2, fenyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tienyl, indolyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
  9. 9. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 8, kde substituent/substituenty je/sú zvolené, navzájom nezávisle od seba, zo skupiny zahrnujúcej C|-C()-alkyl, fenyl, NO2 a halogénalkyl, predovšetkým CF3, CHF2 a CF2CI.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    Ar1 znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej Cj-Cä-alkyl, OCr -C6-alkyl, CN, fenyl alebo halogén;
    A má významy uvedené v nároku 2;
    B predstavuje /Λ a
    Ar2 znamená pyrimidinyl, ktorý môže byť substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej CrC6-alkyl, halogén-C|-C4-alky], halogén-CrC6-alkoxy, pyrolyl alebo indolyl.
  11. 11. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 10, kde
    Ar1 znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný C,-C6-alkylom, OCrC6-alkylom alebo halogénom, a A predstavuje -S(CH2)3.I0 alebo -(CH2)4.10-.
  12. 12. Zlúčenina vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, kde Ar1 znamená 5-alebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje 1 až 4 heteroatómy, ktoré sú nezávisle od seba zvolené z O, S a N, pričom kruh môže byť substituovaný alebo kondenzovaný, ako je uvedené v nároku 1, B predstavuje a A a Ar2 majú významy uvedené v nároku 1.
  13. 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, s obsahom alebo bez obsahu fyziologicky prijateľných nosných látok a/alebo pomocných látok.
  14. 14. Použitie najmenej jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, na prípravu liečiva na liečenie ochorení, ktoré reagujú na antagonisty dopamínového D3 receptora alebo agonisty dopamínu D3.
  15. 15. Zlúčenina vzorca (VIII)
    N-M
    A \
    Rl kde Ar1 a R1 majú významy uvedené v ktoromkoľvek z nárokov 1, 2, 4 až 7, 10 a 11, s výnimkou zlúčenín, v ktorých R1 znamená H a Ar1 predstavuje fenyl, p-tolyl, 2-, 3-, 4-pyridyl, p-chlórfenyl alebo p-nitrofenyl.
SK1737-99A 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy SK285342B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19728996A DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1997-07-07 Triazolverbindungen und deren Verwendung
PCT/EP1998/004138 WO1999002503A1 (de) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolverbindungen und deren verwendung als dopamin-d3-liganden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK173799A3 SK173799A3 (en) 2000-06-12
SK285342B6 true SK285342B6 (sk) 2006-11-03

Family

ID=7834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1737-99A SK285342B6 (sk) 1997-07-07 1998-07-03 Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6472392B1 (sk)
EP (1) EP0994865B1 (sk)
JP (1) JP2002507999A (sk)
KR (1) KR20010021538A (sk)
CN (1) CN1144791C (sk)
AR (1) AR015713A1 (sk)
AT (1) ATE214057T1 (sk)
AU (1) AU748810B2 (sk)
BG (1) BG65029B1 (sk)
BR (1) BR9810984A (sk)
CA (1) CA2296102A1 (sk)
CO (1) CO4950565A1 (sk)
CZ (1) CZ302359B6 (sk)
DE (2) DE19728996A1 (sk)
DK (1) DK0994865T3 (sk)
ES (1) ES2174465T3 (sk)
HR (1) HRP20000014A2 (sk)
HU (1) HUP0003332A3 (sk)
ID (1) ID24839A (sk)
IL (1) IL133603A0 (sk)
NO (1) NO20000048L (sk)
NZ (1) NZ502181A (sk)
PL (1) PL193704B1 (sk)
PT (1) PT994865E (sk)
SI (1) SI0994865T1 (sk)
SK (1) SK285342B6 (sk)
TR (1) TR200000009T2 (sk)
TW (1) TW538041B (sk)
WO (1) WO1999002503A1 (sk)
ZA (1) ZA985867B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
ID28385A (id) 1998-10-08 2001-05-17 Smithkline Beecham Plc Turunan-turunan tetrahidrobenzazepina yang berguna sebagai modulator reseptor d3 dopamina (bahan antipsikotik)
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
HUP0103986A2 (hu) * 2001-09-28 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új karbonsavamid szerkezetet tartalmazó piperidinil vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
AU2002354410A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Triazole compound and medicinal use thereof
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
US7320979B2 (en) * 2003-04-14 2008-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
EP1694334B1 (en) 2003-12-18 2011-10-19 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydrobenzazepines and their use in the modulation of the dopamine d3 receptor
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
DE102004027359A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyridin-2-onverbindungen und deren Verwendung
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
ES2417488T3 (es) * 2004-12-02 2013-08-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de triazol adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9376396B2 (en) 2012-10-22 2016-06-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Acylaminocycloalkyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of dopamine D3 receptor
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN116057053A (zh) * 2020-05-29 2023-05-02 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 含至少一个n的5元杂芳基衍生物和含其为活性成分用于预防或治疗精神障碍的药物组合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE139082C (sk)
DE139083C (sk)
DE258033C (sk)
GB1053085A (sk) 1964-03-26
US3362956A (en) 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
DE1620016C3 (de) 1966-07-02 1979-08-30 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE756127A (fr) 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
DE2110568A1 (de) 1971-03-05 1972-09-07 Merck Patent Gmbh Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4404382A (en) 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4575555A (en) 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative
US4613600A (en) 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
FR2580648B1 (fr) 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4784998A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole pyschotropic compounds
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3923675A1 (de) 1989-07-18 1991-01-24 Basf Ag Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
JP2814600B2 (ja) 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
FR2672052B1 (fr) 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2658514B1 (fr) 1990-02-19 1992-06-19 Irceba Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9021535D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5273977A (en) 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
DE4119757A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte thiazolin-2-one, ihre herstellung und verwendung
DE4119758A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE4119755A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
US5256664A (en) 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
US5688795A (en) 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810984A (pt) 2000-08-15
BG65029B1 (bg) 2006-12-29
CN1144791C (zh) 2004-04-07
DK0994865T3 (da) 2003-04-14
AU748810B2 (en) 2002-06-13
DE59803292D1 (de) 2002-04-11
ID24839A (id) 2000-08-24
NO20000048D0 (no) 2000-01-06
ZA985867B (en) 2000-01-10
CZ302359B6 (cs) 2011-04-06
TW538041B (en) 2003-06-21
AR015713A1 (es) 2001-05-16
NZ502181A (en) 2000-10-27
JP2002507999A (ja) 2002-03-12
CZ200036A3 (cs) 2001-03-14
SK173799A3 (en) 2000-06-12
WO1999002503A1 (de) 1999-01-21
IL133603A0 (en) 2001-04-30
AU8731698A (en) 1999-02-08
CA2296102A1 (en) 1999-01-21
CN1262678A (zh) 2000-08-09
SI0994865T1 (en) 2002-04-30
HUP0003332A2 (hu) 2001-06-28
ATE214057T1 (de) 2002-03-15
PL193704B1 (pl) 2007-03-30
EP0994865A1 (de) 2000-04-26
US6472392B1 (en) 2002-10-29
PL337904A1 (en) 2000-09-11
CO4950565A1 (es) 2000-09-01
NO20000048L (no) 2000-01-06
HUP0003332A3 (en) 2002-02-28
DE19728996A1 (de) 1999-01-14
ES2174465T3 (es) 2002-11-01
KR20010021538A (ko) 2001-03-15
BG104056A (en) 2000-07-31
HRP20000014A2 (en) 2001-04-30
TR200000009T2 (tr) 2000-06-21
PT994865E (pt) 2002-08-30
EP0994865B1 (de) 2002-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285342B6 (sk) Triazolové zlúčeniny a ich použitie ako dopamínové D3 ligandy
AU773047B2 (en) Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity
AU717726B2 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use
US7625902B2 (en) Imidazolidinone derivatives
KR20050057399A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 수용체 리간드로서의1ｈ-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 유도체
JP2008526887A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
KR19990022327A (ko) Ｎ-헤테로아릴-피리딘설폰아미드 유도체 및 이의 엔도텔린 길항 물질로서의 용도
AU2010306927A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
MX2007011500A (es) Compuestos pirimidina y metodos de uso.
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
JPWO2012036278A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
CA3207590A1 (en) Pyridopyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
JP2018505194A (ja) ネクロプトーシスの阻害剤
WO2004087679A1 (en) 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
BG65456B1 (bg) Пиперазин хинолинметил бензамиди, фармацевтичен състав, който ги съдържа, и тяхното използване католекарствени средства
US7465744B2 (en) Triazole compounds and the therapeutic use thereof
US5401743A (en) Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
KR101586714B1 (ko) 피라졸 화합물
CA2992674A1 (en) Method of treating cancer with a combination of benzylideneguanidine derivatives and chemotherapeutic agent
US20060074244A1 (en) Pyridinyl substituted (1,2,3,)triazoles as inhibitors of the tgf-beta signalling pathway
CA2784153A1 (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
US20060004051A1 (en) Compounds
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH & CO. KG, WIESBADEN, DE

Effective date: 20141020

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180703