TW538041B - Triazole compound with selective affinity for the dopamine d3 receptor and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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Liliane Unger
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538041 A7 ____ ___B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關三唑化合物與此化合物之用途。所提及之 化合物有有用之治療特性，因此可用於治療對多巴胺D 3受 體配位體之疾病。 已揭示含有生理活性之此型化合物。U S - A 4,3 3 8，4 5 3 : 4,408,049和4,5 77,020描述有抗過敏或抗精神病活性之三峻 化合物。DE-A 44 25 144和WO 97/25324描述對多巴胺 受體配位體反應之三峻化合物。DE-A-44 25 146，DE-A-44 25 143和DE 44 25 145揭示有相同結構型態但是以其它 雜環取代三峻環之化合物。 神經元特別是經由G蛋白質偶合受體而獲得其訊息。許 多物質經由此些受體而執行作用。其中之一種物質爲多巴 胺。 多巴胺確實存在且其有神經傳遞物之生理功能。對多巴 胺反應之細胞與精神分裂症和帕金森氏（Parkinson’s)症有 關。治療此些和其它疾病之藥劑與多巴胺受體反應。 1 990前，兩種多巴胺受體亞型以藥理學明顯地定義，亦 即1^和〇2受體。 經濟部中央標準局另工消费合作社印^ 、近來已發現第三種亞型，亦即D 3受體，其顯然會調節一 些抗精神病藥劑之作用（J . C .史瓦茲（Schwartz )等人，新穎 抗精神病藥劑中，多巴胺D 3受體當爲抗精神藥劑之標的 H.Y梅茲（Meltzer)，瑞仿（Raven)出版社，紐約 1992，135 -144 頁）。 D 3受體主要在邊緣系統表現，因而假設選擇性之D 3拮抗 劑將可能有D 2拮抗劑之抗精神病之特性但無神經上之副作 -4- 本紙張尺度Ϊ4用中國國家標隼（cis ) A4規格7Γ丨〇ϋ97公釐） — 538041 A7 B7 五、 發明説明（ 用（P.索拉克夫（Solokoff)等人，D3多巴胺聋體之位置與功 能，Arzneim. For$ch,/Drug Res. 42(1). 224 (1992) : P.索 拉克夫等人’當爲致類神經病症狀標的之新穎多巴胺受體 (D3)之無性繁殖和特色，自然，347，146 (1990))。 令人訝異地，現已發現某些三唑化合物顯現對多巴胺D 3 受體高度之親和性與D 2受體之低親和性。因此此些化合物 爲選擇性的D 3配位f4。 因此，本發明係有關式I化合物與其有生理上可耐受酸之 鹽：
N—N
Ari 人 、A—2 工） 經漪部中央標準局负工消费合作社印 其中 A r 1是苯基、萘基或含有1、2、3個分別選自〇、S和N雜 原子；5 -或6·員雉環之芳香環，其中a r1可有1、2、3 或4個取代基，其彼此分別選自C i - C 6 -烷基，其可經 '〇H、0C丨-C6-烷基、函素或苯基取代，c i-C6-烷氧 基、C 2 - C 6 -烯基、c 2 - c 6 -炔基、C 3 - C 6 -環烷基、鹵 素、CN 、 C〇〇r2 、 NR2R2 、 NO2 、 S〇2R2 、 S〇2N R-R2、或笨基，其可經c」—Cf烷基、〇c i - c6-烷基、Nr2r2、CM、CF3、CHF2、或鹵素取代，而其 中提及足雜環、芳香環可稠合至苯環： -5- 本纸張尺度適用㈣_辟（ 538041 A7 B7 —----—------' ------------------ 五、發明説明（3 ) · A 是直鏈或分枝狀CrCio -細"基或直鏈或分枝狀c3-c1C)丨 烯基，其包含至少一個選自〇、S、NR2、C〇NR2、 . COO、c〇、或雙键或參鏈之基團， B 是下式基團：
或者，假若A1.1代表5或6員雜環或芳香環，其可經所 示取代，則B亦可爲下式基團
經消部中决標準局妇工消费合作社印繁 A1—是苯基、ρ比咬基、士症基或三唯基，其中a r 2可含有1 1至4個取代基’其彼此分別選自0 R2、C 2 - C 6 -烯基、 C丨-C6-烷基、〇2-0：6-炔基、c丨-〇6_烷氧基-C1-C6_ 境基、鹵素-c i - C 6 -燒基、鹵素_ c「c 6 _烷氧基、鹵 素、CN、Ν〇2、S〇2R、NR2R2、s〇2NR2R2、5 或6 員碳環，芳香或非芳香環與含有1或2個選自〇、s和N 之雜原子的5 -或6 -員雜環芳香或非芳香環，其中之碳 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（"0NS ) A4規格- 538041 A7 B7 五、發明説明 環或雜環可經C丨-C 6 -烷基、苯某、笑^ # 一 本虱基、函素、 〇C丨-C 6 -烷基、〇Η、N 0 7或c F 3取抑 、 八，而其中A r2可 稠合主上述性質之碳環或雜環， R1是Η、C3-Cfidf烷基或Cl_C6_烷基，其可經、 〇C 1 - C 6 -燒基或苯基取代： r2基團可相同或相異爲HaCl_C6_烷基，其可經〇H、 〇C 1 - C 6 -纪基或苯基取代： 及其含生理上可耐受酸之鹽。 此種新穎之化合物爲選擇之多巴胺h受體配位體，其以 選擇性部位方式作用在邊緣系統，而且由於其對1受體之 低親和性使其較I受體拮抗劑之傳統致類神經病』有 較少之副作用。因此，此化合物可用於治療對多巴胺D、受 體拮抗劑或多巴胺D;受體激動劑反應之疾病，例如，治療 中樞神，纟主系統（疾病，特別是精神分裂症、憂鮝症、神於 病、精神病、帕金森症和焦慮症。 以下敘述之意義與本發明内容有關。 烷基（亦含例如烷氧基、烷胺基等）爲直鏈或分忮狀烷基， 其含1至6個瑗原子，且特別是1至4個礙原子。燒基可本有 或夕個彼此分別選自〇Η、〇C i - C 6 - 基、南素或苯具 之取代基。 & k基1範例爲甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、 兴丁基、条三-丁基等。 4 k基特別是指C 3 - C (，-環燒基，就如環丙基、環丁基、環 丙基和環己基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇J< 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 經济部中央標準局貝工消费合作社印^ 烯基爲直鏈或分忮狀。假若A不含任何基團z，則A含4至 1 〇個碳原子，較佳爲4至8個碳原子。因此三唑之核和基團 B之間的鏈至少有4個碳原子。假若a含至少一個該z A 團’則A含3至1 0個礙原子，較佳爲3至8個碳原子。 假若晞基芏含一個Ζ基團，則其可排列於晞鏈中以任音 點或基團A之位置1或2(由Ar1基圑看起）。CONR2和c〇〇 較佳者是以羰基面對三唑環之方式排列。式I化合物特別佳 者爲其中A爲-Z-C3-C6-晞，特別是-Z-CH2CH2CHr、 -Z-CH2CH2CH2CH2- 、 -Z-CH2CH:CHCH2· 、 _Z- CH2C(CH3) = CHCH2 、 -Z-CH2C(二 CH2)CH2· 、 -Z、 CH2CH(CH3)CH2-或直線型-Z_C7_Cl()-缔基，而z連於三 峻環。Z較佳爲C Η 2、〇而特別是S。另外較佳爲八· (CH2)4-、-(CH2)5、-CH2CH2CH二CHCH2-、 -CH2CH2C(CH3) = CHCH2-、-CH2C(CH2)CH2-、或 - ch2ch2ch(ch3)ch2-。 鹵素爲F、c 1、B 1·或I。 鹵烷基可含一或多個，特別是丨、2、3或4個卣原子，其可 位在一或多個C原子上，較佳爲在α或ω位置。特別佳者 爲 cf3、chf2、CF2C1 或CH2F。 基車父佳爲HC〇或c ! - C 6 -垸基-C〇，特別是乙醯基。當 A r 1爲經取代時，取代基亦可位於氮雜原子上。 Ar1較佳爲 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
衣
、1T Φ
538041 A7 B7 五、發明説明（6 )
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NIIN
N
.R 其中 R3至R6爲Η或上述基團Αι·1之取代基， R 7爲Η、C丨-C 6 -烷基或苯基、而 ’ X是N或C N。假若苯基爲經取代時，則取代基較佳在間位 或對位。 Ar1特別佳者爲 經济部中央標準局只工消资合作社印-«.
-9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（ N——N R7 R4
-CT R3 I R7 其中R 3和R4有如上之意義。特別佳者爲提及之苯基、吡畊 基和？比ρ各基。 基團R3至R6較佳爲Η、CrCr烷基、OR2、CN、可經Cr C 6 -烷基、C ! - C 6 -烷氧基或鹵素取代之苯基、C F 3和鹵 素，與特別是H 'C^-C 6-烷基、OR2和鹵素。本文中，R2 有如上述之意義。 基團B較佳爲 -Ν Ν-
與
請 閱 讀 背 ιέ 5 意 事 項 再 填 寫 本 頁 而特別是 -Ν Ν- 經沪部中央標準局妇τ,消費合作社印¾ 基團A r2可含有一、二、三或四個取代基，較佳爲一或二 個取代基，特別是其位於間位和/或對位。其較佳爲彼此 分別選自C ! - C 6 -烷基、鹵烷基、N〇2、鹵素，特別是氣、 苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、4吩基、環戊基和環己 基。當取代基中之一爲C , - C 6 -烷基時，則較佳爲分枝狀基 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 五、發明説明 團與特別是異丙基或第三-丁甚。 A'2較佳爲未經取代或經取代苯基、2_、 2 -、4 ( 6 ) ·或5 ·嘧啶基ΰ 备基團Ar (取代基中之—爲5或6員雜環時.，則此環 "比咯呢、六氫吡啶、嗎啉、吡啶、嘧啶、三唓、吡吹、 坐基，而較佳爲㈣、術、心或姆。 ^基义取代基中之—爲碳環基 是爲苯基、環戊基或環己基。 」便者之基團特別 稠合至碳環基時，則後者基團特別是以或 四奈基。 L 4 根據本發明之具體實施例，其係有關式ι化合物，其中
Ar馬如上足義之雜環芳香環，8是
-N
—N
或
經满部中央標準局K工消费合作社印4']表 而A和Α ι·2意義如上。 本發明亦包括含有生理上可耐受之酸的式〗化合物之酸加 成鹽。遇合足生理上可耐受之有機和無機酸之範例爲氫氯 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳 fe、酒石酸、己二酸或苯曱酸。其它有用之酸描述於
Foi’tschmte der Arzneiniittelf0rschung[高等藥劑研究]，卷 11 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210XM7公缝） 538〇4i A7 B7 五、 發明説明 1 0，224頁等等，貝克赫索（Birkhauser)汎賈格（， 貝索（Basle)與史達特革得（Stuttgart )，1966。 式I化合物可含一或多個不對稱中心。因此本發明除了消 旋物外亦包括相關之鏡像異構物和非鏡像異構物。各自之 互變異構型亦包括在本發明中。 製備化合物（I)之方法包括 a)將式（11)化合物
N—N
Ari γΐ (II) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 其中Υ 1爲習用之脱離基，就如H a 1、烷基磺醯氧基、芳基 磺醯氧基，與式（111)化合物反應 HB-Ar (III) 經济部中央標準局爲工消费合作社印，¾ 或 b )將式（I V )化合物
N—N
Ar1
\H IV) R1 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 10 其中Z1是〇、NR2、或S而晞，或键，與式（V) 化合物反應
Yl-A2-B-Ar; (V) 其中Y1如上述之意義而A2是C2-C10 -烯，其中A1和A2—起 含3至1 0個C原子而A1和/或A2視需要含至少一個基團Z : 或 c )將式（V I)化合物 N—N I R1 (VI) 其中Υ 1和A 1如上意義，與式（V 11)化合物反應 Η - Z 1 - A - B - A r2 (VII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局货工消费合作社印f z 中 其或 如
〇 H c
I I I V 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、 發明説明 11 和 1979 利用文獻中已知藥劑，例如1，3 -丙二硫醇、K c N /水、 TMSCN或KCN/嗎啉，以例如 阿布莱特（Albright)之四面體（Tetrahedron)，1983 39 3207 或 D.西貝奇（Seebach)之合成學（Synthesis) 1969，Π 19或 H.史特得（Stetter)之 Angew. Chem. Int. Ed. 1976，Μ 或 凡尼爾（Van Niel)等人之四面體，1989，45., 7643 馬丁（Martin)等人之合成學1979, 633 d )所描述之法反向式（V 111)化合物之極性 以產生產物（V Π I a )(以範例法使用1 , 3 -丙二硫醇） 639 ---------- (請先閲#5北Θ面之注意事項再填寫本頁j
N—N
Ar1 人 Η Ν I s R1
(Villa) 再與式（I X )化合物鐘延伸 Φ 經濟部中央標準局货工消费合作社印4']水 Y l-A3-B-Ar2 (IX) 其中Y 1如上:g義而A爲C 3 - C 9 -希’其可含基團z 去保護與還原後，產生式（I a )化合物 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、 發明説明 12
N—N Αγ1/\Ν^\2^Λ2 (la) R1 其中Z2是CO、或亞甲基，而Z2和A2一起含4 子: Ο將式（v 111)化合物與式X化合物反應 至1 0個C原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y -A-B-Ar (X) 其中Υ -是磷烷或膦酸酯，其是經由類似由例如赫本魏爾 (Houben Weyl)之” Handbuch der 〇rganischen Chemie” [有 機化學手册]，4版，沁（Thieme)汎雷格史達特革得，5 /丄6 卷，383頁等等或5/lc卷，5 75頁等等所描述之類似法。 製備其中A包括基團C〇〇或CONR2之X I化合物之方法包 含將式（X I)化合物 經漪部中央標準局货工消资合作社印紫
Ar】
N—N X 1ST 、A4 - COY3 I R1 (xi) 其中Y3是〇Η、〇C丨-C 4 -、C 1與C 0 —起爲活化羧基，而 Α4爲CG-C9-伸烷基，與式（XII)化合物反應 -15- A4規格（210X 297公釐） 度適用中國國家標準（CNS) 538041 A7 B7 五、發明説明（13
Z3-A-B-A (XII) 其中Z 3是〇Η或N Η 2。 ' 式（ΠΙ)化合物爲製備式（▽)、（VI1)和（ΧΠ)化合物之起 始物質，其可經由例如j.a·奇瑞斯帝（Kiristy)等人，J. Med. Chem· 1978，21, 1303 或 C.B•波朗（p〇llard), J. Am. Chem. Soc. 193 4, 5 6, 2 199所描述之標準法製備’或經由 a )以已知法將式（X III)化合物 请 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
N——Q (XIII) 其中Q是Η或一般之胺保護基，與式（X I V )化合物反應 Y4-Ar (XIV) 經漪部中央標準局Θ工消费合作社印製 其中Y 4是B (〇Η ) 2、- s n R 3 ( R3二丁基或苯基）、三氟甲燒績 _氧基，或有如γ 1之意義，而 R是c 1 - C 4 -坑基： 或 b )將式（X V )化合物
Q-B (XV) -16- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚） 538041 A7 B7 五、發明説明（14 其中B 1是
N
γ4
或
其中Q是Η或-般之胺純護基，例如丁氧基羰基、节基， 而Υ4是脱離基，例如〇Tf、SnBu3、β(〇η)2或商素，與式 (X I V a )化合物反應 y5-a (XI Va 其中假若Y4是商素或三氟甲基磺醯氧基則Y5是硼衍生物， 就如Β ( Ο Η )2，或含金屬脱離基，例如SnR3( R 3二丁基或苯 基）或齒化鋅，或者假若γ4是硼衍生物，就如b(oh)2，或 含金屬脱離基，例如SnR3或鹵化鋅則γ 5爲鹵素或三氟甲基 磺醯氧基，就如同描述於 、 S .布區瓦；于（Buchwaid)等人，Angew. Chem· 1995, 經濟部中央標苹局贤工消费合作社印製 1〇7，1456 或 J.F.哈特微格（Hai.twlg)等人，了 八111.(：1^111.8〇〇:· 1996， 118， 7217或 S.布區瓦得j·〇rg chem· 1997, 62，1264或F.凱若根 (Kenigan)寺人，Tetrah· L8tt. 1998，39，2219 與在文章中所 引述之文獻，或 J.K.之提爾（Stille), Angew. Chem. 1986，98，504 或 J.K.史提爾等人，j QrgChem. 1990，55，3014 或 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（ 15 M.派瑞兒（Pereyre)等人，，有機合成中之踢，，（，，Tm⑺ Orgamc Synthesis”），布得瓦（Bunerw〇rth) Ι9δ7，或 c)將式（XVI)化合物 /
Q N
0 或
Q—N
(XVI) 其中Q如上意義，與M-Ar2化合物反應，其中“是金屬， 就如Li或MgY6 ’而Y6是Br，C1或I。Μ-Αγ2可以文獻中已 知法由式（X I V )化合物而得，或 d)經由文獻中已知法還原，例如氫化通式㈠na) 化合物，其中B’是上述不飽和基]3中之一以製備式（xvh) 化合物 - Q-B2-Ar2 (XVII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中B 2是
-N
或 經满部中央標準局爲工消费合作社印掣
型B化合物爲已知或經由已知法而得，例如丨，4 _二氮雜 ¥’坑：L .波傑森（Borjeson )等人，Acta Chem. Scand. 199 15 45，621 :麻喬瑞何（jviajahrzabl)等人，Acta Pol. Pharm, -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X25>7公釐） 538041 A7 B7 -—___ ______-_—___ 五、發明説明（16 ) 1 975, 32, 145 : 1 -氮雜環庚酮：A.耀古（Yok00)等人 Bull Chem. Soc. Jpn· 1956, 29, 63 1 和 WO 97/25324。 . 上式中A r 1、R 1、A、B、Z和A r2如上定義。 A r 1 -二。坐化合物’ A r -，A r】型爲已知或使用已知法製 備，例如 S.古柏塔（Kubota)等人，Chem. Pharm. Bull 1975, 23，955或八.11.卡卓恶奇（1<^1^2]^),(：.\¥.瑞斯（1^€5)(编 輯）’’廣泛雜環化學’’ ’柏革曼（Pergamon )發行，或”雜環化 合物化學” J.威利（Wiley)與其子公司，紐約與文中所引述 之文獻。 式V 11 ί化合物爲新f員的，且同樣地是本發明主題之一部 份。 製備（V III)和（X I)型化合物，其中A是C 〇 -烯，可經由 金屬取代3_芳基- 5- H-1.2,4(4H) -三唑
N-N
I R1 經辦部中央標準局於工消费合作社印-家 並經由在 T.克夫曼（Kauffman )等人，Angew.c hem. Int. Ed. Engl. 19 72，1 1，846或經由A.R.卡卓慈奇，C.W·瑞斯（编 輯）之’’廣泛雖環化學”，柏格曼發行，Vol. 5, 753頁中所描 述之類似法。 製備新穎化合物和起始物質與中間物亦可經由開始引述 之專利公告中所描述之類似法。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐) 538041
、發明説明（17 上述反應一般是在溶劑中於室溫與所使用溶劑之沸點之 間進行。可用之溶劑範例爲|旨，就如乙酸乙g旨，醚’就如 二乙基醚或四氫呋喃，二甲基甲醯胺，二曱基亞颯，二曱 氧基乙坑’甲笨，二甲苯，酮，就如乙g同或曱基乙基g同， 或醇，就如乙醇或丁醇。 若需要’可在含有酸組合劑中進行反應。適當之酸組合 劑爲典機驗，例如褒酸鈉或鉀、碳酸氫納或鉀、乙醇鋼或 氫化鈉、或有機金屬化合物，就如丁基鋰，或烷基鎂化合 物’或有機驗，例如三乙胺或P比症。後者可同時當爲溶 劑。 反應進行可使用催化劑，例如過渡金屬與其錯合物，如 Pd(PPh3)4、Pd(〇 ac)2 或 pd(P(〇Tol)3)4，或使用相轉移催 化劑，例如四丁銨化氣或四丙銨化溴。 粗產物可以習用法分離，例如，經過濾法，經蒸餾除去 溶劑或由反應混合物萃取等等。所得化合物可以習用法純 化，例如經由溶劑再結晶，經層析術或經轉化成酸加成化 合物。 -製備加成鹽是以習用法，經由混合游離驗與適當之 酸，其適於在有機溶劑溶液中，例如低碳醇，就如甲醇、 乙醇或丙醇，醚，就如甲基第三丁基醚，酮，就如丙酮或 甲基乙基酮，或酯，就如乙酸乙酯。 當用於治療上述疾病時，新穎化合物是以習用法經口或 非經腸（皮下、靜脈内、肌肉内、或腹膜内）投藥。其亦可 以蒸氣或噴霧經鼻/喉投藥。 20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） 請 閱 讀 背 © 之 意 事 項> 寫 本 頁 裳 訂 經^部中央標準局一只工消费合作社印-^ 538041 A7 B7 18 五、發明説明 劑量端賴於病患年齡、病況和重量與投藥模式。通常、'舌 性化合物之每曰劑量在經口投藥之情況下爲每病患每天约 1 0至1000毫克，而非經腸投藥之情況下爲每病患每天约i 至500毫克。 本發明亦有關含新穎化合物之藥劑。此些藥劑是以〜& ^ 一 般 醫藥投藥型出現，以固體或液體型，例如錠劑、薄膜於 劑、膠囊、粉劑、粒劑、被膜錠劑、栓劑、溶液或噴= 劑。本文中，活性化合物可與習用之醫藥輔佐物質—起S 理，就如錠劑組合劑、填充劑、防腐劑、錠劑或崩散劑、 流動劑、潤滑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、溶解化劑、 阻滯劑、抗氧化劑和/或推進氣體（比較H沙克（Sucker)等 人，Pharmazentische TeChn〇l〇gle[醫藥技術]，沁 1 雷 格，史達特革#，1 978 )。所得投藥型—般含活性化合;; 量爲1至9 9重量。/〇。 以下範例用以解釋本發明而非限定之。 例1 3-.{3-[4-(2-第三-丁基-6_三氟甲基嘧啶_4_基。六氫吡_ 小基]丙酸基卜4-甲基-5_笨基_],2，M4h)_三也 經漪部中央標準局Θ工消费合作社印製 A .製備起始化合物： A . 1以已知法將2 -第三丁基-4 -『4々q 一 __ . 、氣丙基）六氫竹(：呼-1 - 基]-6 -三氟甲基4】淀和2，2 -二甲波 、 L 土、丙醯亞胺盘三氟乙 酸乙酯反應以產生2-(2,2-二甲龙 一 办乙基）-4-輕某_ό_三 氣曱is啥定°見雄三哀化合物（％ _ 、、〇知威利與其子，1994 Vol· 52' D.J·布朗（編輯）） Γ ， -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） 538041 五、發明説明（19 經消部中央標準局妇工消費合作社印製 c 9 Η I I F 3 N 2 〇 熔點 1 8 7 - 1 8 8 Ό。 A ’ 2以亞铫ga氯氯化後’將粗產物以過量無水六氫吡畊處 理，可得2_第三丁基-4_六氫吡畊_卜基_6_三氟曱基嘧 淀0 C ! 3 Η ! 9 F 3 N 4 熔點 7 0 - 8 0 °C。 A · 〇所得化合物以丨，溴基· 3 _氯丙烷在四氫呋喃中烷基化， 可得2 -第三丁基-4-[4-(2-氯丙基）六氫吡畊·卜基卜6_ 三氟曱基喊咬。 c 16 Η 2 4 C1F 3 N 4 熔點 8 3 - 8 4 °C。 根據丘伯 i合（Kubota)等人，Chem. Pharm. Bull. 1975 93 955之方法，在吡啶中將相對應醯基氣與烷基硫基半卡肼 反應’再在後酸氫鈉水溶液中環化，或經由在適當溶劑中 將相對應醯基肼與硫異氰酸烷基酯加成。若無另外説明， 則可得到插入之三唑。 A . 4 4 -曱基-3 -窺基-5 -(苯硫-3 -基-)1，2，4 -丄4 Η )-三口φ 分離鈉鹽 1H-NMR (DMS0-d6) ： 3.7 (3H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m 1H) 熔點：146 Ό C7H6N3S2Na(2 19) A . 5 4 -曱基- 3-¾¾ 基- 5- (2,5 -二甲基-口夫喃-3_ 基）ι 9 4 -(4 Η 三唑 1 H-NMR (DMS〇-d6) : ό' 3.7 (s，3Η): 6.1 (s，1Η)。 (s, 3H); 2. ;Η): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經浐部中央標準局K工消费合作社印聚 538041 A7 B7 五、發明説明（2Q) 287 10/30 A. 6 4 -曱基-3 - gfe 基-5 - ( 2，6 -二氯苯基）1 , 2，4 - ( 4 Η )-三唑 分離鈉鹽 1 H-NMR (DMS〇-d6) : d ： 3.7 (s, 3H); 7.4 (dd, 1H); 7.6 (d，1H); 8·2 (d，1H)。 熔點：220-225°C。 A. 7 4 -曱基-3 -巯基-5 - ( 4 -甲磺醯基-苯基）1,2，4 - ( 4 H )-三 口坐 1 H-NMR (DMSO-d6) : Θ ： 3.7 (s, 3H); 7.4 (dd, 1H); 7.6 (d，1H): 8.2 (d，1H)。
熔點：238-239°C A. 8 4 -曱基-3 - Sfe 基-5 - ( 3 -溴吡啶基-5 ) 1 , 2，4 - ( 4 H )-三唑 分離鈉鹽 iH-NMR (DMS〇-d6) : β : 3.7 (s，3H); 8.2 (m，1H); 8.9 (m，2H)。 A · 9 4 -曱基-3 -銥基-5 -(吡咯_ 2 -基）1,2,4 - ( 4 Η )-三唑
1 H-NMR (DMS〇-d6) : 〇 : 3.7 (s，3H); 6.2 (m，1H); 6.8 (1，2H); 7.0 〇，1H); 11.8 (s, 1H); 14.0 (s，1H)。 熔點：200-2〇rC A. 1 04 -甲基-3 -銥基-5 - ( 3 -苄 4 吩基）1，2，4 - ( 4 H )-三唑 分離鈉鹽 1H-NMR (DN4SO-d6) ： 3.8 (s, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.0 (m, 3H)。 A. 1 1 4 -甲基-3 -銥基 ο - ( 4 -甲基-口塞唑-5 -基）K 2，4 - ( 4 Η )- -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ 538041 經满部中央標準局只工消费合作社印聚 A7 B7 91五、發明説明（） 三唑 1H-NMR (DMS〇-d6) : 2.4 (s, 3H); 3.4 (s，3H); 9.2 (s, 1H): 14.1 (s, 1H)。 八.124-曱基-3-銥基-5-(6-氯-二苯基）1,2,4-(41~1)-三唑 1H-NMR (DMS〇-d6) : 3.8 (s, 3H); 7.6 (m, 1H); 7.9 (m， 1H); 8.1 (m, 3H); 8.4 (s，1H)。 A. 1 34 -甲基-3 -巯基-5 - ( 2，4 -二硝苯基-)1,2,4 - ( 4 Η )-三唑 熔點：250-25 1°C MS : m/z : 281 [M‘] A.〗44 -甲基 _ 3 -巯基 ο - ( 4 - C F 3 苯基）1，2,4 - ( 4 Η )-三唑 MS : m/z : 259 [Μ ] A. 154-丙基-3-銥基-5-(2-甲基哼唑-4-基）1,2,4-(4Η)-三 口坐 分離鉀鹽。 在60毫升乙醇含4.9克（22.5毫莫耳）2 -甲基哼唑-4-醯基 肼-雙鹽酸鹽（在曱醇溶液中經由肼解相對應甲酯而得）溶液 中連續加入6.22克（95毫莫耳）碳酸鉀與2.4毫升（23毫莫耳） 異硫氰酸丙酯並加熱4小時至沸騰。 過濾所得懸浮液並濃縮，再經管柱層析術純化殘留物 (6·5克）（矽凝膠，二氣甲烷-甲醇9 6 : 4 )。 產量：2.3克（3 9 %理論値） 1 H-NMR(CDC13) ： 0 ： 1.0 (t, 3H); 1.7 (m, 2H); 2.6 (s, 3H); 4.2 (sm, 2H); 8.1 (s, 1H); 12.6 (s, 1H) ^A. 1 64 -丙基-3 -酸基-5 - ( 2 -胺基-噻♦ - 4 -基）1，2，4 - ( 4 H )- -24- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2S>7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538〇4ι
五、發明説明（22 ) 分離鉀鹽3 1 H-NMR (DMSO>d6) ： 〇 〇 , ；0·8 (t，3H); 1.6 (m，2H): 3 4。 2H);4.3(m，2H);7.4(s，1H);i38。 、 A.174 -甲基- 3-¾ 基- 5- (5 -田计，、 >、 -唑-4 -基）1，2， 口坐 分離鉀鹽。 1 H-NMR (DMS〇-d6) ·· ”， ；2.Ms，3H); 3·4 (s，3H); 7 5 1Η)。 ι Α.184 -甲基- 3-¾¾基- 5- (為絲…#、 , --1,2,4_(4Η)-:唑 1 H-NMR (DMSO-d6) · ”， V 6j (s, 3H); 7.95 (s, 1H); 8 9 (s，1H); 14.2 (s, 1H)。 MS ·· m/z : 158[M ] A.19i-甲基-3- gfe 基-5-ίΝ-甲其..0 x ^ --^口比 口各-2 -基）1 , ) 三口坐 I裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、=口 經濟部中央標準局Β工消费合作社印f 將⑽克U0U毫莫耳）4_甲基小硫半卡肼與催化量 二曱胺基吡啶加人含於DMF中之1〇2克(45」毫莫耳 氣乙醯氧基-N -甲基吡。各（根據瑞帕柏（Rapp〇p〇rt)等人 〇rg. Chem. ]972, 37, 3618 而得）並加熱至 9〇τ ]8 小時 在室溫將77毫升水加入所得產物，以ι〇%η。酸化並名 C Μ拌i小時’由不溶物中遽出，再以乙酸乙醋萃取 液。乾燥有機層H而所得粗產物與⑺毫升⑽碳 氫鈉溶液加熱至沸騰。反應完成後，濾出原液之不溶物 以濃H C 1中止反應並酸化，分離沉戰固 Φ 25- _£1 538041 A7 五、發明説明（23 ) 產量：2.3克（2 7 %理論値） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS ： m/z · 194 [Μ ] 1H-NMR (DMS〇-d6) : o' : 3.6 (s, 3H); 3.9 (s，3H); 6.2 (m, 1H); 6.6 (m，1H); 7.1 (m，1H); 14·0 (1H)。 B .製備終產物： 在100 °C加熱576毫克（3毫莫耳）4-¾基-3 -甲基-5 -苯基-1，2，4 - ( 4 Η )-三峻（根據S .丘伯塔（Kubota)與Μ .尤達（Uda), Chem. P harm. Bull. (1975)，23，955-966 之方法製備，其是 經由苯醯氯與N -甲基硫半卡肼反應，再續而環化）與1. i克 (3毫莫耳）在A . 3描述之氯丙基化合物6小時，攪;掉時，其 與含於1 0毫升無水D M F之7.2毫克（3毫莫耳）氫氧化鐘一 起。冷卻混合物後，將5 0毫升水加入，再以第三丁基甲基 醚萃取全部物質3次。以硫酸鈉乾燥有機相並經由蒸發濃 縮：經管柱層析術（矽凝膠）純化殘留物。續而利用驗的气 氣酸將所得純物質（920毫克==5 9 %)轉化成其鹽酸鹽。 C25 H33C1F3N7S(5 5 6)熔點 i9l-i93°C。 列於下表之式（I)物質是以類似法而得3 經漪部中央標準局s_x消费合作社印繁 -26- 538041 經濟部中决標準扃只工消费合作社印$ί L〇 Μ »~^ 〇 Z •K. i° ί丨 ~3 K— -9 -a '私 to L〇 1 1 00 X to u> 1 1 U1 /^Ν ro UJ 1 ίη to L〇 1 > '巧 〕l· ：l· ΐ l;;4 bd A {t τι 爲 爲 NJ Γ·漭 Sis d Ϊ d s $ 符· ►-M t〇 一 Vr- ^ ^ d? 义一 S具r —一 〇J 。 0 5 c； - ^ P ^ y to X 3 y工r ^ I -〇 3 2 3 ^ crs ^ —3工？ 1 -J 〇 〇 f ^ i? ^ •.产个 t® y-^ 1 l·-^ s o o 蒜 A7 B7 五、發明説明（24 ) -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之：/X*意事項再填寫本頁)
538041 B7 五、發明説明（25 經漭部中央標隼局Μ工消费合作社印¾ CO CTs L/i 2-破基;^基 ]苯基· ί 1 1 -苯基 木基 1 甲基 -s -¾ -S-CH2-C(-CH2)-CH2- 1 - S(CH2)3 - 1 1 - s(ch2)3- i - S-CH2-C(=CH2)-ch2- 5鼠卩比p共基 7T斑^比Y基 1 i :l· I, H OCFXHF, 1H-NMR (CDC13; ppm) |L3 (s, 9H);2.6(m3 4H); 3.1 (s, 2H); 3,3 (s7 3H); 3.7 (m, 6H); 4.9 (s7 1H); 5.1 (s, 1H); 6.6 (s, lH);7.2(t, 1H);7.4 (m, 1H); 7.6 (t, lH);8.0(d, 1H). 1H-NMR (CDCI3； ppm) 2.1 (m, 2H); 2.5 (m, 6H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s,3H); 3.7 (m, 4H); 4.1 (s, 3H); 5.7 (s，lH); 6.6 (d，1H); 7.3 (m，2H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 8.2 (d, 1H); 8.7 (d, 1H). 1H-NMR (CDC13; ppm) 2.1 (m，2H); 2.5 (m，6H); 3.3 (1, 2H); 3.8 (m, 7H); 4.5 (d, 2H);5.0 (t, 1H);5.2 (s, 1H);6.2 (m，2H); 7.3-7.4 (m， 5H); 7.5 (m·. 3H); 7.6-7.7 (m， 4H). 1H-NMR (CDCI3； ppm): 2.55 (t, 4H); 3.18 (s, 2H); 3.2 (t, 4H); 4.0 (s, 2H); 5.1 (s, 1H); 5.2 (s, 1H); 5.85 (t, 1H); 6.7 (m, 2H); 6.8 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） —„------批衣—_—Ί ^------ (請先閱讀背面之定意事項再填寫本頁) 538041 A7 B7 五、發明説明 26 經濟部中央標準局货工消费合作社印製 1—^ — S VO 2-甲氧基-苯基 2-甲氧基-苯基 . 3小苯基 i 1 1 ‘甲基·^基 甲基 - -Q · 丨淤 -a 丨辦 - S(CH2)3- I - S(CH2)3 - - S(CH2)3 - - s(ch2)3- 六氫P比p共基. i 1 六氫P比17共基 六氫共基 六氫吡咩基 A ,^ν 富馬酸鹽 熔點.：87-90°C 富馬K鹽 熔获.：77-80°C | 1H-NMR (CDC13; ppm) 1.3 (s5 9H); 2.0 (q, 2H); 2.4 (s, 3H); 2.6 (m, 6H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.8(m,4H); 6.6 (s, 1H); 7.2 (t, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.0ss, 1H);. 1H-NMR (CDCI3； ppm) 1.3 (s, 9H); 2.0 (q, 2H); 2.5 (m, 6H); 3.3 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.7 (m, 4H); 6.6 (s,lH); 7.3 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); I 1 •裝-- (清毛閱漬背面之^意事項再填寫本頁) 訂 -29- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 經济部中央標準局爲工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（27 ) a\ h-4 L/i h-* 1 Η—1 2小苯基 In Η 第三丁基-笨 基 ㈣ -a 甲基 f辦W 摩^刑 r ^ 、申基 - S(CH2)3- - S(CH2)3 - - s(ch2)3- — -1 - s(ch2)3 一 六氫共基 六氫吡咩基 汴： q -It Ac A 、^ ~n 1H-NMR (CDC13; ppm) 1,3 (s,9H);1.4 (s,9H); 2.1 (q, 2H); 2.6 (m, 6H); 3.4 (m, 5H); 3.7 (m, 4H); 6.3 (s, 1H); 7.2 (t, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (t，1H); 7.9 (d, 1H). 鹽酸鹽 :熔點：155〇C • f‘鹽酸鹽 :¾:點.:102°C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1.4 (s, 9H);2.1(m, 2H); 2.6 )mbr, 6H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s? 3H); 3.7 (mbr, 4H); 6.7 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.6 (m,2H); 8.0 (m, 2H); --.-------裝-------^訂------ (讀先閱讀背面之，注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 經^部中央標準局妇工消费合作社印^ B7 五、發明説明（28 ) VO CO )-^ L〇 二 fr 亡丨 载. .舛· 轳· ' ψτ 音 I ? 1 LO I 1 CO /^N t〇^ u> 1 1 00 y to u> 1 C^ X to 1 ]St 头· A 丨扣 )l· .㈣ 、巧 1如 W ps Xi A t〇 K> ^ i—^ Κ - b〇 iA W Κ …cr co v〇 g 〇\ ^ P b^S^8 L, Q ^r： ^ u> 3 S t〇^ 义旦 以1 莽·离 4^ )—^ ON Ο ο Η-1 I I—1 a o o 铐羿 σ\ h-^ g 0 Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐y 538041 經^-部中决#說局巧工消货作ii印方 A7 B7 五、發明説明（29 ) N3 to to N) 吡基 s CJ 苯基 笨基 i —甲基 甲基 甲基 甲基 ί 1 曱基 1 i 1 「s(ch2)3- - s(CH2)3 - - (ch2)4 - - (ch2)4- i - CH 二 CH-CH2-CHr 六氫吡咩基 1六氫#共基 :l·! 六氫吡咩基 六氫咐/共基 A A A 11酸鹽 睹點·： 164°C 1 ! 鹽酸鹽 晦點.:190-192°C 1H-NMR(CDC13； ppm) 1.3 (s, 9H); 1.7 (m,2H); 1.9 (q, 2H); | 2.4 (t, 2H); 2.5 (t, 4H); 2.8 (i, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.75 (m, 4H); 6.6 (s, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.6 (m, 2H);. 熔p.:144_145°C 熔點.156-161°C 1H-NMR (CDC13; ppm) 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 91^; 2.6 (m, 8H);3.7 (m, 7H); 6.2 (s, 1H); 6.4 (d, 1H); 7.0 (td, 1H); 7.5 (m,3H); 7.7 (m, 2H). •裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7
538041 A7 B7 五、發明説明 31 經漪部中央標準局資工消費合作社印製 LO LO 〇〇 K> OJ LO Ο s •κ 工 CJ ο ο ωχ -¾ -9 ‘ a l^t -0 ' 1 00 1 〇 ro 1 Ο ^1? Ο g 1 η χ Ί 1 00 X to U) 1 In I l>j> 1 00 S, Μ LP 1 00 1 Ο X κ> 1 C) "1Γ ο κ t〇^ 1 Ο κ il· il· ㈣t )κ. o.rd〇 °w/ 。工 ψο ϊ ^ ν^ν -? 5 ^ S X -· 3 t〇 w U) ^ 0s ^ 5 ^ K匕 h On ^ · · 菩ill i K) H-1 ：u ;_* 3 3 3 ：U $ G V :、：、1 ^ S | ^ ^ c〇 to W on to u> /p, ^ H y5 ^ y5 §; ^ Η-» to U) 〇〇 * ?535 〇 ojon^io^· <1 CA ^ -j to !° bo 〇 尹S ^ ,_Λ to 1 U； u> Ν) pd ο W 3 ^ ϋ Ρ ? ^ Q NJ σ^ V? ^ 5 5 ^ ^ …一 U\ ^ b! b^ ^ F Μ 5 5 5 - Μ . CO ° |ί u—λ U3^ Ο 1 ctn Ui U) κ> j-1 t-1 iy\ Ο ¢^ to ΣΧί 芑Ρ Ρ戋 ^ - μ μ 〇 f- ^ ^ to ϋ 3 ^ Q - g - 〇j 3^3- ^ - · t〇 b ^ m ^ ^ ^〇 ^ y1 仁P $ S 莽55吞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 32 經浐部中央標準局資工消费合作社印製 LO u> oc u> o\ to 1 1 -* 1 笨基 笨基1 苯基’ 苯基 乙基 曱-基 曱基 異丙基 - s(CH2)3- -s(ch2)3 - -CONH-(CH2)4- - S(CH2)3 - -s(ch2)3 一 六氫咐17井墓 -Ϊ 六氫叶卜共基 1 9 1 9 言 A ά。 jn ΤΊ CJ 1H-NMR (DMS〇-D6) 1.8-2.0 (m,5H); 2.4 (s?3H); 2.5-2.7 (m,6H); 3.3 (m,2H); 3.7-3.8 (m?7H); 4,0 (m,2H); 6.2 (s,lH);6.4 (m,lH);6.6 (m,3H); 6.9 (m,2H); 7.2 |(S，1H);7.9 (s，lH); 1H-NMR (CDC13) 2.05 (qr 2H); 2.6 (t, 2H); 2,7 (m, 4H);3.2(m, 4H); 3.4 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 7.4-7.7 (m,7H); 7.9 (d, 1H); 8.1 (d, 1H);8.2 8s, lH); 9.0(s, 1H). 1H-NMR (CDC13) L0 (t, 3H); 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 9H); 1.6-1.8 (m, 6H); 2.6 (m, 2H); 2.7 (m, 6H); 3.6 (t, 2H); 3.8 (m,4H); 63 (s, 1H);7.5 (m,3H); 7.7 (m, 2H). 1H-NMR (CDCI3) 2.0 (q, 2H); 2.5-2.7 (m, 6H); 3.2 (m, 2H); 3.5 (t, 25H); 6-1 (m, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.4-7.7 (m, 6H). 1H-NMR (DMSO-d6) 1.5- 2.0 (m, 13H); 2.5 (m, 4H), 2.7 (m, 2H);3.4 (m, 2H);3.9 (m, 1H); 7.5- 7.7 (m, 9H. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 經济部中央標準局貝工消费合作社印裝 33 3-溴基吡啶-5 •基 1 /^z X c? ω 〇士〇 3Λ*二氣苯基 -¾ -Q - s(ch2)3- -S(CH2)6- -S(CH2)8- -s(ch2)3- - S(CH2)3一 - S(CH2)3 一 汁. ，' )l·! -衅. v)l· l^t •丨觯 '六氫共基 9 ά。 X J1 ά0 X A： JT1 1H-NMR (CDC13) 1.3 (s，9H; 2.1 (m，2H); 2.6 (m,6H);3.3 (m53H);3.7 (s31H); 3.8 (m?4H); 6.6 (s?lH); 8.2(s，lH); 8.9(m，2H). :鹽酸鹽 掠點.253 C ~鹽酸鹽 熔146〇C 1H-NMR (CDC13) 0.9(t,3H); 1.3 (s^H); 1.7 (m,2H);1.9 (m,2H); 2.3 (s,3H); 2.5 (m?6H); 3.3 (m,2H); 3.7 (m,lH); 3.8 (m,4H); 4.3 (t,2H); 6.7 (s，lH); 7.6 (s，lH). 熔點.154°C MS: m/z=473[M+] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 34 經濟部中央標準局爲工消费合作社印褽 rf Η ψτ \U ^ w Η m 4 -a 1 U) 1 CO /p\ 1 U) 1 l in n I II 〇 1 In /^N s to γ )l·· ϊ· 二 l· 泽 Λ Ακ y^v 喃p ^ S 3 ^ Ο ㈣Ρ Κ_Λ c>J y—^ η-1 ^ b \ 夂 Κ 一 to、· y 7 <j U> h-* ^ in^< 〇 2h ^ ^ n '{o ^ ^ σ 苕c苕 ON …<1 hrt. 户k日；〇 ^ 1- ^~N /^*S ---N l_l \_λ 3 3 3 3 ώ £ to <1 00 t〇^-s * v# · V» · s# * n# ►—p< < On L〇 h 々 JO t〇 'O ^ ^ /^\ /*^S ； Γ J i° ^ ^ σ Η N) y /^\ f^\ ON广 --.-------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ♦ 37 N C 準 標 一家 國 國 I中 用 適 度 尺 張 纸 I本 祕
I釐 公 7 9 2 X 538041 A7 B7 五、發明説明（35
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 厂裝--- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #—— 538041 A7 B7 五、發明説明 36
Ho>oyoH3 2 丨^-f^
-9^ ¾^ IS 丨 CH2-CMCH2ICH2- 丨 S13- -S(CH2)3 丨 丨 S(CH2)3 丨 (請先閱讀背面之注意事 4 •項再填· 裝— :寫本頁)
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2ΠΜ OF,
經濟部中央標準局N工消贽合作社印t
Ilsl® 荈 S.116CC 1HINMR0DC13)： lo(t, 3H}; 1·3 (s, 9H}; 1.7 3,2H)； 2o(m,3H)； 2.5 (mooH}; 3·3 (t, 2H}; 3.6 (t,4H}; 3oo(s,3H};6.2(s,lH)；6.3 (huh}. 1H丨NMR (CDC13) P9 (CH)； 1.3 (S,9H}; L7 (m,3H}; 1.9 (q,2H)； 2.6 (m,9H}; 3LO(t,2H}; 3.7 (m,4H5; 4·3 P2H}; 6.6 P°2(S,1H}. si ¾.¾.. 150OC MS: m/z"641 fM+j 39 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 37五、發明説明（) g
Lt\ 00 3 丨w4;$l 3-W4;&
-a -¾ -¾ 丨(cf 丨14—
丨 S(CH2T 丨 s 丨CH2h(HCH2)ICH2 丨 -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經消部中央標準局資工消费合作社印聚 1H丨NMR (CDC13)： 1.7 丨 1.9 (mvH}; 2.5-2.7 (m,6H)； 2.9 (UH}; 3.2 (m,2H}; 3.7 (S,3H)； 7.3丨7.5 ip 6及；7.co(nuH). MS: m/ZH 395 fM+j 1H丨NMR (CDC13)： 1J丨 2o(mcoH)； 2.5(m,2H}; 2.9(tMH)；3.r3.3(m,4H};3.7 (S,3H)； 7.5 (日，2H)； 7.8Π. MS: m/zn 393 fM+j MS: m/z&32【M+j ^s:^o(^feo MS: Il<ZH525【M+j -40- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 38 經满部中央標準局負工消费合作社印掣
On LT\ 2 ON L〇 ON to 1 OJ· V l·! 舍作. 舛， -θ ! GO I U) 1 1 GO | U) I Λ K) I s 1 5 )l· pi't ^'· 声V :l· :^ A Ac A i^V L〇 0 n S??? b K ?雜鮮ΐ K LO to >d σ\ ίο bo Vr" ^ /^N s μ-α Ο 伫 3 3 b s 空 b k ^ Q ^ 00 ON to On ^ La LO Κ 2； "y^x 〇\ ^ \q ^ H|H * . 〇\ Hp( ^ · /"""^S -V y ^ · in m 广 Q 00 K l〇 73 〇 s上s百 >-p< < Vsi ^ -k h-1 CT'·—1 ^ κ 3 3 3 K CTn …一…Hp( /-^s (J\ H-1 's!ll^ ^ g σ h〇 w ; i-H * · 〇- On ϊ° ^ * 一—i Ή 5&b^ ^ --1------裝-------.~~ 訂----- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（39 ) 經满部中央標準局员工消费合作社印製
On v〇 〇> oo ‘ σ> 丨 -0 ‘ CA 1 CT\ /^2： hJ •1 泽1 丨 A 1 〇 ★ -¾ . ' 1^4 -9 丨辦 1 00 to 1 1 00 ^p\ l OJ 1 In /^N 1 U) In X to u> 1 ό / 沙 肖it ΐ ίΗ ό 2—~7 / 沙丨· A i^V /ν A ^ ^ ^ κ ^ ^ X ^ ^ ^ p- e； > LO P 二 ί ^ ^ 8 M W N3^ E f ^ r° π w gw 一 cn *—1 "μ-l ^ νΓ^ L〇 Κ 乙 ^ g 2 vi CO bo ^ 'pl^8 5 它 s^:: t〇 ro — 〇 S转卜 CO 雜 Pst p ·雜 $ g _ ii ^ g° 丨---\ + l-/ GO Ν' II Ui -0 〇\ r —\ u,__f 42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
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、1T I準 標 i國 國 I中 用 適 I度 尺 張 紙 I本
S N C
格規 4 A X ο 一讀 538041 A7 B7 40五、發明説明（） 經濟部中央標準局於工消贽合作社印f CH^二cpropHWI.^^ 1—^ CD 甲基 * 1 曱基 -S(CH2)3- -s(ch2)3- 1 0 / ό / A： A 1H-NMR (CDC13) 1.3 (s,9H); 1.8-2.1 (m, 4H), 2.6-2.9 (m,6H); 3.1 (m,2H); 3.6 (mbr,2H); 3.8-4.1 (m,5H); 6.6 (s, 1H). 1H-NMR (CDC13) 1.3 (s,9H); 2.0 (m,4H); 2.3 (s, 3H); 2.6 (m,4H); 2.8 (m,2H); 3.3 (t,2H); 3.6 (m,2H); 3.7 (s,3H);4.1(m,2H); 6.6 (s,lH); 8.2 (m, 1H); 8.8 (m,2H). -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --1 裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1—訂 # 538041 A7 B7 五、發明説明 41 經济部中央標準局Θ工消费合作社印f 例2 0 - 2 5和6 5之化合物是以下法獲得。 例2 0 3 -丨3 - [ 4 - ( 2 -第三丁基_ 6 -三氟曱基嘧啶_ 4 •基_)六氫吡口井-1-基]丙氧基卜4-曱基-5-苯基_1，24_(4]^)_三唑 在60 ，將855亳克（3毫莫耳）3-碘_4-甲基_5_苯基- 1，2,4-(4Η) -三峻（以類似於 Izv Akad. Nauk SSSR，Ser. Khim (1975)，616-619 之法碘化 4-甲基-5_ 苯基· i2,4_(4H)-三唑而製備）與丨〇4克（3毫莫耳）2-第三丁基_4_[4· (3-羥丙基）六氫吡崎_丨_基]-6_三氟甲基嘧啶（以類似於例 1，A . 3之法而製備，其是經由將描述於例j，a ?所得產 物與3-氯丙醇反應）和含於DMF之氫化鈉攪拌6小時。于 在逐漸成時，將冰水加入混合物中，再' 基酸萃取所有物質數次。以硫酸鈉乾燥並二=基^广丁 殘留物經管柱層析術（矽凝膠，二氣ψ *，合~丨所侍之 礼τ ^/甲醇 生140毫克（9%理論値）油物c25H32F3N7〇(5^以化、產 1 H-NMR (CDC13) : ” ° 1.3 (s, 9H); 2·1 (m，2H); 2.6-2.8 (m，6H); 3 5 ， (mbr, 4H); 4.6 (t，2H): 6.5(s，1H)· 7 6 (S，叫；3·8 (m，3HV 7 » , 2H)。 n)，7·8 (m， 例2 1 3 -丨4 - [ 4 - ( 2，6 -二-第三嘧啶-4 -基-)六氫吡哪i 烯基卜4-甲基-5-笨基-l，2,4-(4H卜三吃 Μ·基]丁、U 3 -甲醯基-4 -甲基-5-笨基-1，2,4-(4H) — a 將1 8.5克（丨1 6毫莫耳）4 -曱基-5 ·笨基· 口坐 批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 44- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
發明説明 42 經消部中央標準局兵工消費合作社印製 哇溶在235毫升無水thF中，再极、、 。 丄，、、 冉知落液冷卻至-7 0。(：： 在此溫度將含於己接中之8 $古 、 〇匕甲〜8)笔升（139毫莫耳）15%強 m㈣液以丨5分_間加入。4 5分鐘後，將7 2 笔升…，毫莫耳)甲酸甲酿以5分鐘加入，其會造成溫 又升土）〇 c，再〜而在0 〇至_ 7 〇 將混合物再撥掉2 小時並在-25»C攪拌3〇分鐘：再將固體氣化銨加入， (後再加入冰水並以二氣甲烷萃取3次。乾燥並蒸發溶 劑後1下22.8克殘留物，以急聲層析術（石夕凝膠，乙 酸乙酯/曱醇）純化殘留物。 產量：10.9克（46%理論値） C 1 〇 Η 9 N 3 0 (18 7)。 1 H-NMR (CDC13) ·乂9 (s，9H); 7·6 (m，3H); 7.7 (m, 2H); 10.2 (s, 1H)。 J - [ 4 - ( 2，6 -二-第三丁基嘧啶_ 4 -基_)六氫吡畊_丨_基] 丙基-氣化三苯銬 將D2克（1 〇毫莫耳）1 -氯基_3 _ [4-(2,6 -二-第三丁基 口密呢-4 -基-)六氫吡，井-丨_基]丙烷（以類似於例〗，a . 3 法製備）與〗.8克碘化鈉（1 2亳莫耳）和3.41克（1 3毫莫耳) 二冬基膦溶於7 5毫升丙酮中，再回流溶液2 4小時。 混合物冷卻後，以吸濾法濾除沉澱物，在減壓下經蒸 發而濃縮，殘留物經管柱層析術（矽凝膠，二氣甲烷含 3.5%甲醇）。產量：6.25克（88%理論値）。 C37H48IN4P (706)。 1H NMR (CDC13): 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公| (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、1T 538〇4i 五、 A7 B7 發明説明 43 經漪部中央標準局月工消费合作社印製 9H); 1.9 (m, 2H); 2.4 (m, 4H); 2.： (m，2H);36(m 4HV ^ 〇 c u 〇τΤΛ 广 7 9(m i5H)(。，叫，〕.9(mbl.,2H);6.3(s lH);7 6 將在b製備之5.88克鏵鹽溶在15毫升乙二醇二甲 中亚^溶^冷卻至代：混合物在室溫攪拌15分鐘 後將二80毛克（9 2爱莫耳）氯化納加入，再將溶在1〔 當升乙二醇二甲酸中之156克在a•中描述之 加入。. 同 在1：溫攪拌混合物丨5小時與4〇r攪拌另外2小時後， 以曱笨和水處理，再以過遽法將不溶物移除。在乾燥 與蒸發後由甲苯相得2.6克油狀物。產量：粗產物: 65 %理論値。 以層析術（矽凝膠，二氯甲烷/曱醇）純化產物。 C29H41N7 (487)。 1H NMR (CDC13): 1-3 (s, 9H)； 1.4 (s, 9H); 2.6 (m, 8H); 3.7 (m, 7H)； 6.2 (s，1H); 6.4 (d，1H); 7.0 (td，1H); 7.5(m，3H); 7.7 (m 2H)。 ’ 例2 2 3-丨4-[4-(2，6-二-第三丁基嘧啶基六氫吡基] 丁基卜4 -甲基-5 -苯基-1 , 2,4 - ( 4 Η )-三唑 2-[4-甲基-5 -苯基-1,2,4-(4Η) -三唑 _3_ 基卜 13 -二 將例2 I a所描述製備之6.12克（32.6毫莫耳）醛溶在！ 6
C a.
1 - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
裳-- 訂--- --- -46 - ,1 -1 1:1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐) 538041 A7 B7 經济部中央標準局货工消费合作社印 五、發明説明（44) 毫升氣仿中，之後在0 °c將1 6毫升醋酸、3.28毫升 (3 2.6毫莫耳）1 , 3 -二銥基丙烷與160微升三氟化硼醚化 物加入。將混合物回流2.5小時後，緩緩加入另外2.4 毫升二銥基丙烷與三氟化硼醚化物再加熱混合物另外6 小時至磁完全反應。 混合物冷卻至0 °C後，以1 0 %強度之氫氧化鈉溶液調整 至pH 9 - 1 0，在0 °C攪拌1小時再以二氯甲烷萃取3次。 由乾燥且_蒸發過之溶劑相可得13.2克黃色油狀物，再 經管柱層析術（矽凝膠，乙酸乙酯）純化。產量·· 4.3克 (4 8 %理論値）無色固體。 Ci3H15N3S2 ( 277)。 1H NMR (CDC13): 2.1 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 5.3 (s，1H); 7·5 (m, 3H); 7.7 (m，2H)。 b . 將上述之83 1毫克（3毫莫耳）二4烷溶在7.5毫升無水 T H F中，在-7 0 °C將溶液以含於正-己烷中之2.2毫升 (3.6毫莫耳）之1 5 %強度丁基鋰溶液處理。混合物在-7 0 Ό至-5 0 °C攪拌6 0分鐘後，滴加溶在5毫升T H F之 1.06克（3毫莫耳）1 -氣基-3 - [ 4 - ( 2，6 -二-第三丁基嘧啶 -4 -基）六氫吡畊-1 -基]丙烷（由類似於例1，A · 3之法 製備）。再徐徐加溫混合物至室溫並在3 0 - 5 0 °C另外加 熱60分鐘以使反應完成。以固體氣化銨處理冷卻之混 合物並將後者加至冰塊/水中：以二氣甲烷和甲基-第 三丁基醚萃取混合物數次。乾燥並濃縮餘留1.74克殘 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、1T # ^38〇4j 經濟部中央標準局只工消费合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（45 ) '一~— 留物經取代二4坑，其在4 0 C與超過1 2小時，使用雷 氏鎳和氫在四氫呋喃中氫化°離出催化劑後，以層析 術（矽凝膠，二氯甲烷/曱醇）純化殘留物。產量：7〇〇 亳克（4 9 %理論値）°無色固體，培點144 - 145 °C。 C29H43N7 ( 489 )。 例2 3 3-丨4-[4-(2 -第三丁基-6 -三氟曱基嘧啶-4-基勺六氫 1-基]丁基丨-4-曱基-5-苯基-1，2,4-(4H) -三峻鹽酸鹽 製備此化合物是經由類似於例2 2之法，使用由例i，A 3 所得含氯化合物 C29H34F3N7 ( 502 ) 1H NMR (CDC13): 1.3 (s，9H); 1.7 (m, 2H); 1.9 (q，2H); 2.4 (t，2H); 2.5 (t 4H); 2.8 (t，2H); 3.6 (s，3H); 3.75 (m，4H); “（s，1H); 7 4 (m, 3H); 7_6 (m，2H) 〇 例2 4 3 - { 3 - [ 4 - ( 2 -第三丁基-6 ·三氟曱基嘧啶_ 4 _基_)六氫吡崎_ 1-基]丙鲧基卜5-(2,5-二曱基呋喃·3_基）_仁甲基三唑鹽 酸鹽 後得2，5 -二甲基呋喃-3 -基-3 -巯基_ 4 -甲基-12,4-(4 Η )-三唾是經由2，5 -二甲基呋喃· 3 -羰基氣化物與Ν _甲 基繞半卡畊反應再續而根據丘伯塔和尤達，Chem. Pharm Bull. ( 1 975), 23, 955-966 之法環化。 C9H 丨丨 N3〇S ( 209 ) -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
士...... - ϋ_ϋ 1 - ^ - - I—I - ··- l J II = 0¾ 、-口 538041 Α7 Β7 經浐部中央標準局负工消费合作社印^ 五、發明説明（46 ) 1H NMR (CDCI3): 2.2 (s，3H); 2.3 (s，3H); 3.5 (s，3H); 6.5 (1H)。 上示化合物是經類似於例1 B之法反應而得。熔點190 -192〇C。 C25H34F3N7OS HC1 ( 574) 例2 5 3 -丨3 - [ 4 - 2 -第三丁基-6 -三氟甲基嘧啶-4 -基-)六氫吡_-1 -基]丙銥基卜5 -(吡畊-2 -基）-4 -曱基三唑鹽酸鹽 獲得3 -銥基-4 -曱基-5 - 口比畊-2 -基-1，2,4 - ( 4 Η )-三唑是 經由例2 4丘伯塔和尤達之類似法反應吡畊-2 -羰基氯化 物。 上示化合物同樣是以類似於例1 Β之法製備。熔點164 -169〇C 〇 C24H31F3N9 ( 522 )。 例6 5 3 - ( 3 - ( 4 - ( 2 -第三丁基-6 -三氟曱基嘧啶-4 -基-)六氫吡啐-1 -基）丙基銥基-4 -甲基-5 - (( 1 Η )-四唑基-5)-1,2,4-(4 Η )-三唑 a ) 3 - ( 3 - ( 4 - ( 2 -第三丁基-6 -三氟甲基嘧啶-4 -基-)六氫吡 口井-1 -基）丙基銥基-4 -甲基-1，2，4 - ( 4 Η )-三唑-5 -羧醯 胺 ‘ 950毫克（6.0毫莫耳）5 -銃基-4-甲基-1，2,4-(4Η) -三 唑-3-羧醯胺與2.2克（6.0毫莫耳）得自根據1.A3之氯鹼 和144毫克氫氧化鋰（6.0毫莫耳）在1 7毫升D M F中加熱 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 •項再填 巧本頁) 訂--- --- 538041 A7 B7 五、發明説明（ 47 經^—部中央標準局负工消费合作社印^ 至1 00 C並槪掉3小時。將混合物冷卻並加入1 〇〇亳升 水，以曱基-第三丁基醚萃取混合物。將溶劑層乾燥並 蒸發。以層析術（矽凝膠，二氯曱烷曱醇9 5 : 5 )純 化。 產量：1·65克（5 7%理論値） 熔點：141 -143°C。 C2〇H29F3N8OS (MG 486)b) 3-(3-(4_2 -第三丁基_6_三氟甲基口密咬基-)六氣口比 口井-1-基）丙基酸基-5 -氰基_4_甲基-1，2,4-(4H) -三峻 將1.15克（24.0毫莫耳）上述化合物溶在20亳升二氣甲 烷和2毫升（12.0毫莫耳）二丙基乙基胺中，冷卻至〇 C ’另外再徐徐加入〇 · 5毫升三氟乙醯肝。在室溫檀掉 3小時後，以水洗；條混合物兩次，再以2 〇 %強度士 NaHS〇4溶液，再以飽和NaHCCh溶液，再以水、先 滌：將有機層乾燥並蒸發。殘留物爲0.9克油狀物 (8 1 %理論値）。樣品以含酸氣化鼠轉狭成鹽酸商。 熔點：220 - 222 〇C C2〇H27F3N8S (MG 468) C20H2SC1F3N8S (MG 503.5) c) 5-(3-(4-(2 -第三丁基-6-二說甲基口由咬-^-基·）^气，匕 畊-1 -基）丙基銥基-4 -甲基-3 - (( 1 Η )-四唑4， (4 Η )-三唑 將〇. 8克（1 · 7毫莫耳）上述物質溶於1毫升D M F中，$… 丹將1 2 2 毫克（1.9毫莫耳）疊氮化鈉與100毫克 ' 毛吴斗）氣化 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
裝· Φ 538041 A7 B7 五、發明説明 48 表 銨加入，將混合物加熱至8 5 °C並攪拌2小時。反應完 成時，將一些水加入，以N a〇Η將溶液調至p Η 7並以 二氯曱烷萃取。乾燥並濃縮剩餘C a . 1克，' 其經層析術 (矽凝膠，二氣曱烷甲醇8 : 2 )純化。 產量：0.38克（43%理論値） 冰點：133° (分解.） C20H28F3NnS (MG 511) 列於表2至9之化合物是以類似法而得 Ft7
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裝 、-口 經济部中央標準局只工消费合作衫印^ N-甲基士比咯基 乙基 N 第三丁基 N 4-甲氧基 笨基 Η CH：-N COO-(CH：)4- 2-甲基基 丁基 N 第三丁基 N Η 甲氧基 CH：-N S-CH：-CH=CH-CH：- N-甲基比嗒基 丁基 N 異丙基 CH 第三丁基 Η CH：-CH S-(CH：)3- 4-咪♦基 甲基 N 条三丁基 CH 異丙基 Η CH：-N S-(CH：)- 2.5-二-甲基-咬 喃基-3- 環丁基N 吡咯基 N 甲基 Η CH 二 C NH-(CH：)4 N-甲基-2·^:嘻基 甲基 N 第三丁基 N 第三丁基 Η CH：-CH S-(CH：)3- 2-π比哈基 甲基 N 2.4-甲氣 i-笔基 N C1 Η CH：-N 〇-(CH：)3- -51 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 49 五、發明説明（） 經济部中央標準局”只工消费合作社印製 2-7比^基- (CH：)4- N 第三丁基 N 卜吡σ各基 Η CH：-N -(CH：)S- 甲氧基 2-甲基^比咬-3-基 CH:笨基CH 異丙基 N Η 甲氧基 CH：-N -(CH：),- 2-。比咭基- 環丙基 CH Η N ch3 甲氧基 CH 二 C 〇-(CH：)3- 3-Br-a密咬-5-基 乙基 N 丙基 N 環己基 Η CH=C 0-(CH:)_r 定-3-基 乙基 N 第三丁基 N 正己基 Η CH：-N S-CH：-C(CH3)=CH-CH： Ν-丙基-四°圭基 CH:笨基N 異丙基 N Η 甲氣基CH:-N S-(CH：)4- 2-甲基4比ρ定-3-基 環丙基N Η N ch3 甲氧基 CH=C 〇-(CH:)3- Ν-乙基七 1嗓-3-基 甲基 N Η N 異丙基 甲氧基 CH：-N S-(CH：)3- 四口圭基- 乙基 N 第三丁基 N Η ch3 CH：-N -(ch:)4- (>氣基-二苯基-2 甲基 CH 第三丁基 N 第三丁基 甲氧基 CH：-N C0NH-(CH：)4- 4-甲基嘧唑 甲基 N 4-甲氧基 N 甲基 甲基 CH：-N S-(CH：)：- 笨基 四氣胳基- 異丙基N 第三丁基 N 笨基 Η CH：-N C0-(CH :)r Ν·甲基·2<比咯基 丙基 N 甲基 CH 吡咯基 Η CH=C CH：-CH：-C(CH3)=CH- CH:- 4-咪唑基 環丙基N 正丙基 N 第三丁基 Η CHC NH-(CH：)3- 各基 甲基 N. 4-甲氧基 N 甲基 甲基 CH=C S-(CH：V 笨基 3-4吩基 甲基 CH 4-甲氧基 N 甲基 甲基 CH：-N CH:CH:-C(=CH:)-CH:_ 篆基 2-甲基*4^咢哇基 乙基 N 第三丁基 N 吡咯基 Η CH：-N S-CH：-C(-CH：)-CH：- 2-甲基·4/¥峻基 味丙基N 第三丁基 CH 甲基 Η CH：-N S-CH:-CH 二 CH-CH:- Νπ比洛基-四吐基 甲基 N cf3 CH 甲基 丁基 CH=C CH：-CH：-CH(CH3)-CH:· 3-4吩基 環丙基N cf3 N 甲基 丁基 CH=C CH：-CH：-CH(CH3)-CH：· Ν-丙基-四嗤基 甲基 N cf3 N Η Η CH：-N -(CH：),- 3-4吩基 環丁基 N chf3 CH Η Η CH：-N 2.>二甲基-咬 甲基 N 咕17各基 CH 甲基 Η CH=C NH-(CH：)4- 喃-3- 4二哇-2-基 丙基 N 甲基 N 各基 Η CH：-N -(CH:Xr .裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I ......... - ^ till. —————— —1-1 ...... Hi—·· =- - - .....— I - —i _ · ^^0.-7、 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（） 經¾:部中央標準局只工消費合作社印f N-丙基-24比咯基 丙基 N 甲基 Ν ρΑσ各基 Η CH 二 C CH：-CH：-C(CH3)=CH- CH:- 3-笨4吩基 異丙基N 第三丁基 Ν 笨基 Η CH-：N CH：-CH：-CH(CH3)-CH：- 5·甲基咪唑基 甲基 N 2.4甲氧基CH C1 Η CH：-N 〇-(CH：)3- 苳基 2-胺基η塞唆4·基 丙基 N C1 CH 異丙基 Η CH：-N CH：-CH：-C(CH3)=CH- CH：- N-甲基各基 異丙基 CH 第三丁基 Ν 第三丁基 Η CH：-CH S-(CH：)3- N-丙基-2^比咯基 丙基 N 甲基 CH 第三丁基 Η CH=C CH：-CH：-CH(CH3)-CH:- 3-笨4吩基 異丙基N 第三丁基 CH Η Ne CH：-N S-CH：-C(CH3)=CH-CH：- 2-?比σ各基 甲基 CH 異丙基 Ν 甲基 Η CH：-CH NH-(CH：)3- 2-琴基』夫喃-3-:备 環丙基N cf3 CH CH CH CH 二 C S-(CH：)3 3-Br-續啶-5-基 甲基 CH 異丙基 Ν 第三丁基 Η CH：-N CO-(CH：)- 2-胺基峰哇4·基 乙基 N CH C1 CH CH CH：-N CONH-(CH：)4- 6-甲基-^幷Ά 甲基 N 異丙基 CH 呋喃基 Η CH：-N CH：-CH：-C(CH3)=CH- 呤士基 CH：- 2.5-二甲基-吱 環丁基 CH 吡咯基 Ν 甲基 Η CH 二 C NH-(CH：),- 口南卷-3- 四吐基- 異丙基N 第三丁基 CH Η C1 CH：-N CO-(CH：)s- 4-味吐基 (CH：)4- CH 第三丁基 Ν Η Η CH：-N 甲氡基 4; 口定-3-基 乙基 CH ^:σ各基 Ν 環己基 Η CH 二 C S-(CH：)4- 4-味吐基 甲基 N 異丙基 Ν 異丙基 Η CH：-N S-(CH：)- N-丙基-四哇基 乙基 CH 第三丁基 Ν 正己基 Η CH：-N S-CH：-C(CH3)=CH-CH：- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝 .鬱 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（51)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝 經濟部中央標準局於_τ-消费合作社印？衣 R1 R2 R3 R4 R5 T R7 Z R9 R10 Χ-Υ A 甲基 Η CN Η CN N 第三丁基N 第三丁基Η CHr€H S-(CH：)3- 甲基 甲氧基Η 甲氣基 H N 異丙基 N 異丙基Η CH:-N S-(CH：)- 甲基 Η Η 甲磺醯基Η N Η N CF：C1 Η CH：-N 〇-(CH：)3- 甲基 Η 甲基 CN H CH 第三丁基N 第三丁基Η CH：-N CONH-(CH：)4- 環丙基Η 甲基 CN H -N 正丙基 N 第三丁基Η CH=C NH-(CH：)3- 甲基 甲氧基Η 第三丁基Η N 4-甲氧 N 甲基 甲基 CH=C S-(CH：)s- 基苯基 甲基 Η 異丙基 Η 甲基 CH 4-甲氧 N 甲基 甲基 CH：-N S-(CH：)- 基苯基 乙基 Η Η Η H N 甲基 N 吡咯基Η CH：-N 異丙基Η Η Η H N 吡唪基N 甲基- Η CH：-N CO-(CH：)s- 乙基 甲基 Η Βγ Br CH 第三丁基N. 吡咯基 Η CH：-N S-CH：-C(=CH：)· CH：- 乙基 Η Η 4-甲基 H N 第三丁基N 2-莕基 Η CH：-N COO-(CH：)4- 笨基 Η C1 Cl H N 第三丁基N 1-口比°各 Η CH：-N 甲氡基 基 丙基 甲基 Η Br H CH 甲基 N Η CH：-N S - CH:-C(=CH:) 訂 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 52 五、發明説明（） 經济部中央標準局只工消费合作社印繁 CH：- 乙基 Η 甲磺醯基甲基 甲靖怒基N 丙基 Ν 環己基 Η CH=C 0-(CH:)4- 乙基 甲基 Η Br Η Ν 第三丁基Ν 正己基 Η CH：-N S-CH：-C(CH3)= CH-CH：- 丁基 Η 甲氧基 Η 甲氧基Ν 第三丁基Ν Η 甲氧基CH:-N S-CH：-CH=CH- CH：- CH:笨基 I 甲氧基 Η Η Ν 異丙基 Ν Η 甲氧基CH:-N S-(CH：)4- 味丙基Η 甲基 CN Η Ν 正丙基 CH第三丁基甲基 CH=C S-(CH：)- 環丙基F Η F Η Ν Η Ν ch3 曱氧基CH=C 〇-(CH：)3- 甲基 Η 異丙基 H Η Ν 4-甲氧 Ν 甲基 甲基 CH：-N S-(CH：)- 基笨基 甲基 甲氧基Η 第三丁基H Ν 4-甲氧 Ν 甲基 甲基 CH：-N CH：-CH：- 基笨基 C(=CH：)-CH：- 異丙基Η CN CN Η Ν 第三丁基CH Η 甲基 CH=C S-CH：-CH(CH3)· CH：- 乙基 甲基 Η Br Η Ν 第三丁基Ν p比σ各基 Η CH：-N S-CH：-C(=CH：)- CH：- 甲基 Η 甲氧基 H 丙基 Ν 異丙基 Ν 呋喃基Η CH：-N CH：-CH：- C(CH3)=CH-CH 甲基 Η CN H Η Ν 第三丁基CH第三丁基Η CHrCH s-(Ch：)3- 甲基 甲氣基Η 甲氣基H Ν 異丙基 CH異丙基 Η CH：-N 甲基 Η Η VP磺醢基H Ν Η C- cf3 Η CH：-N CONH-(CH：)4- 甲基 Η 異丙基 H Η Ν 甲基 CH甲基 Η CH：-N S-(CH：)- 丙基 甲磺趄Η 肀磺醢基H Ν 4-甲氧 CH吡咯基 Η CH 二 C CH：-CH：- Hf· 基苳基 C(CH5)=CH-CH 甲基 甲氡基Η 第三丁基H Ν 4-甲氣 CH甲基 甲基 CH：-N CH：-CH：- 基笨基 C(=CH：)-CH：- 丙基 甲磺遮Η Η Ν 甲基 Ν 吡咯基 Η CH=C CH：-CH：- 基 c(ch3)=ch-ch 異丙基 甲氧基苯基 Η Η Ν 第三丁基Ν Η CH：-N CH：-CH：-CH- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
裝· P. -55- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明（） (CH3)-CH：- H H Br H CH： Ν Cl CH 第三丁基 Η CH：-N S-CH：-C(=CH：)- CH：- 丙基 H C^CH Η Η CH 第三丁基Ν Η ch3 CH：-N CH：-CH：-CH - (CH3)-CH：- 環丙基甲磺醯Η 甲磺遙Η CH 曱基 Ν 吡咯基Η CH 二 C CH：-CH：- 基 基 C(CH3)=CH-CH：- 異丙基曱氧基苳基 Η Η CH .第三丁基Ν 4-甲氧 Η CH：-N -(CH：),- 基笨基 甲基 Η Η Η Η Ν 甲基 Ν Η 丁基 CH=C -(CH：),- 丙基 Ν〇：Η Η 甲基 Ν 甲基 Ν 吡咯基Η CH：-N -(CH：).r 異丙基Η 異丙基 Η 甲基 Ν 第三丁基Ν 苯基 Η CH：-N CO-(CH：)3- 甲基 甲氧基Η 第三 /Γ基Η CH 4-甲氧Ν 甲基 甲基 CH：- CH：-CH：- 基苳基 CH C(=CH：)-CH：- ·------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂 經漪部中央標準局只工消f合作社印製 表4 :
R5 -56- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 經濟部中央標準局貝工消f合作社印¾ ΑΊ Β7 五、發明説明（54 )
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO Χ-Υ A 甲基 甲氧基Η 第三丁基Η Η 第三丁基H 第三丁基Η CH：-N S-CH：-C(=CH：)- CH：- 環丙基Η Η 甲磺釀基Η Η 第三丁基F 笨基 Η CH：-N 〇_(ch2)4- 甲基 Η 異丙基 Η Η Η 第三丁基Η Η CH：-N S-CH：-C(CH3)= 基 CH-CH：- 丙基 甲磺趫Η 甲磺睦基Η Η 正丙基 Η 第三丁基Η CH=C S-CH：-CH=CH- 基 CH：- 甲基 Η 甲基 CN Η Η cf3 Η 第三丁基Η CH：-N S-(CH2)4- 甲基 甲氧基Η 第三丁基Η 甲基甲基 Η 異丙基Η CH：-N S-CH2-CH(CH3) -CH： 甲基 Η Η Cl Cl Η 異丙基 Η 對-甲 Η CH：-N 〇-(CH：)3- 氧基- 笨基 環丙基Η 曱基 CN Η 甲氡第三丁基CN CF_; Η CH=C S-(CH：)- 乙基 甲基 Η Br Br H 異丙基 Η 甲基 甲基 CH=C CH：-CH：-C(= CH：)-CH：- 乙基 Η Η 4-甲基 Η H 異丙基 Η F 甲氧 CH：-N S-(CH：)- 苳基 基 -<CH^r Η Cl Cl Η H CHF： Η 丁基 Η CH：-N S-CH：-C(=CH：)- 甲氧基 CHr 丙基 甲磺醯Η 甲磺醢基Η H 苯基 Ο 第三丁基Η CH:-N CH：-CH：-C 基 CH (CH3)=CH-CH：- 異丙基甲氧基笨基 Η Η H CHF： Η Η Η CH 二 C S-(CH：)3- 環丙基F Η F Η H cf3 Η Η Η CH：-CH · 1111^裝丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T ♦ _^二— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公兑） 538041 kl B7五、發明説明（55 )
I R1 經济部中央標卑局m工消费合作社印製
Arl R1 R6 R7 R8 R9 RIO X-Y A_ S-CH：-C(=CH：)-CH：-〇-(CH：)4- S-CH：-C(CH3)= CH-CH:- S-CH：-CH=CH-CH：-S-(CH：),- S-CH：-CH(CH3)-CH:-〇-(CH：)3- S-(CH：)- CH:-CH:-C(二 CH:)-CH：-S-(CH：)- S-CH：-C(=CH：)-CH：- CH：-CH：-C(CH3) =CH-CH:-s-(CH：)3-CH：-CH：-C(CH3)
4-咪。圭基- 甲基 Η 第三丁基Η 第三丁基 Η CH：-N 環丙基 Η 第三丁基F 苯基 Η CH：-N 2-甲基基- 甲基 Η 第三丁基Η 1-吡咯基Η CH：-N 2-ρΐίσ各基 丙基 Η 正丙基 Η 第三丁基 Η CH=C 3~8["-。知定-5-基- 甲基 Η cf3 Η 第三丁基 Η CH：-N 口密口定-3-基- 甲基 甲基 甲基 Η 異丙基 Η CH：-N 6-氣-二表基-2· 甲基. Η 異丙基 Η 對-甲氧 Η CH：-N 基-笨基 2.5-二-甲基-吱 環丙基 甲氣基 第三丁基CN cf3 Η ' CH=C 喃基-3- Ν-丙基-四唾基 乙基 Η 異丙基 Η 甲基 甲基 CH=C Ν·甲基·2<1：咯基- 乙基 Η 異丙基 Η 、F 甲氣基 CH：-N 3-嘍吩基 HCH^p Η CHF： Η 丁基 Η CH：-N 甲氧基 3-笨4吩基- θ基 Η 琴基 Ο 三丁基 Η CH：-N CH 2-甲基+号吐基- 異丙基 Η CHF： Η Η Η CH=C 4-甲基，塞+基- 乙丞 Η CHF： Η 丁基 Η CH：-N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝.
、1T -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 538041 五、發明説明（56) A7 B7 =CH-CH：- 3-苯嘧吩基- 異丙基 Η 異丙基 Η 對-甲氣 Η CH：-N NH-(CH：)4- 基-笨基 >甲基味吐^基- 甲基 丁基 甲基 Η Η Η CH：-N 0-(CH:)3_ 2-胺基夺坐4基- 丙基 Η Η Ο 丁基 Η CH：-N -(CH：)4- CH N-甲基-2<比咯基 甲基 Η cf3 Η 第三丁基 Η CH=C C0-(CH：)3- 2-甲基-4-哼唑基異丙基Η 第三丁基F 苯基 Η CH=C S-(CH:)9_ 2·5-二-甲基-呋 甲基 甲基 Η CN Η Η CH：-N S-CH：-CH=CH-CH； 喃基- Ν-乙基4卜果-3-基 御Γ Η CHF： Η Η Η CH=C S-(CH：)3- 甲氣基 15·二-甲基』夫喃 異丙基 Η 異丙基 Η 2.4-甲氧 甲基 CHrCH- -C00-(CH：)4- 基-3_ 基-苯基 2-胺基嗜口全斗"丞- 甲基 Η 異丙基 Η 2.4-甲氧 Η CH=C- S-CH：-CH=CH-CH； 基-笨基 3-81*-在咬-5-基- 甲基 Η 甲基 Η 乙基 甲基 CH：-N S-(CH：)3- >乙基味吐^基- 環丙基 丙基 Η 丁基 Η CH：-N -(CH:)4- CH 正丁基-四峻基- 丁基 Η 乙基 CN 0Η Η CH=C -(CH：)4- 3-苯峰吩基 甲基 Η CHF： Η Η Η CH：-CH- S-(CH：)3- Ν甲基比咯基 甲基 Η CF'、 Η 第三丁基 Η CH：-CH- S-(CH：)3- 四哇基- 環丙基 Η CF, Η 異丙基 Η CH：-CH- -(Ch：)4- 口号二哇-2-基 環丙基 Η CF; Η Η Η CH=C -(CH：).r 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) L— 丁 .參 經济部中央標準局只工消费合作社印^ -59- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 57 表6 ·· R6 N- Ά又AR1
經濟部中央標準局员工消费合作社印裝
Arl R1 R6 R9 RIO X-Y A Ν-甲基-2-被咯基 丙基 4-甲氧Η 基笨基 第三丁基Η CH：-N -S-(CH：)- 2-甲基-4-ρ号峻基 甲基 Η Η 異丙基 甲基 CH：-N S-CH:-CH=CH-CH:- 4-味^7坐基 甲基 異丙基甲基 丁基 Η CHrN COO-(CH：), 15-二-甲基j夫喃基- 丁基 甲基 CC 甲基 Η CH=C (CH：)4- 3-口塞吩基 甲基 Η Η 吡咯基 Cl CH：-CN S-CH：-C(CH3)-CH-CH； 2-吡喷基 環丙基 Η CN 異丙基 曱氧基 CH：-N (Ch：)4- 3-Br-^^-5-基 己基 Η / Η 異丙基 甲氧基 CH：-N 0-(CH：)3- 口密口定-3-基 乙基 環己基Η 丙基 Η CH=C NH-(CH：)4 2-吡畊基- 乙基 Η Η 戊基 乙基 CH：-N -(CH：)4- 2-甲基-说啶-3-基 甲基 Η C1 甲基 Η CH：-N CONH-(CH：)4- 2.5·二-甲基π夫喃基各環丙基 ch3 Η Η 甲氧基 CH 二 C -(Ch：)4- Ν-乙基-Μ卜果-3-基_ 環丙基 ch3 甲基 Η 甲氧基 CH=C S-CH:-C(二 CH:)CH: 四哇基- 乙基 移己基Η 丙基 Η CH=C s-(CH：)5- 3-笨違吩基- 異丙基 Η Η 環丙基 丁基 CH：-N S-(CH：)s- Ν-丙基-四唑基 CH:笨基Η Η 異丙基 甲氣基 CH：-N S-(CH：)4- 2-胺基:哇-4-基 甲基 Η CN CHF： Η CH：-N -(CH：),- -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝-
、1T ·# 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）/\4規格（210:< 297公筇） 538041 五、發明説明 58 表 A7 B7 6α
R9 R8 R5
R 9 R 8 R 6 R 5 R R4 3 R R2
10 R γ Χ-
A 經济部中央標準局K工消费合作社印·^ 丙基 Η 甲磺 甲基 甲磺 乙基 Η 第三丁基 Η CH：-N C〇0-(CH:)_r 基 醯基 甲基 甲基 Η Br Η Η Η 第三丁基 Η ch2-n S-CH2-CHCH-CH: 甲基 Η 甲氧基Η 甲氧基異丙基 甲基 第三丁基 Η CH：-N -(CH：),- 丁基 甲氧基Η 甲氣基Η 甲基 C = CH 各基 Η CH=C C0NH-(CH：)4 甲基 Η 甲基 CN Η Η Η 甲基 Cl CH：-N -(CH：)4- 環丙基 F Η F Η Η Η 異丙基 甲氧基CH:-N S-CH：-C(=CH2)CH： 環丙基 Η 異而基Η 甲基 CH, 甲基 Η 甲氧基CHC 〇-(CH：)3- 乙基 甲氡基Η 第三丁 Η 環己基Η 丙基 Η CH=C S-(CH：)3- 基 乙基 Η Η Η CN 正己基 CN 第三丁基 Η CH：-N S-CH：-C(CH3)= CH-CH：- 異丙基 Η CF, Η 甲基 Η CC 4甲氧基- Η CH：-CH S-CH：-CH=CH- 笨基 CH：- 己基 Η Η Η Η Η CHF： Η CH：-N -co(ch:)3- 甲基 Η Η Η Η Η Η 異丙基 Η CH=C s-(CH：)3- CH:苯基N〇： Η Ν0： Η Η Η 異丙基 甲氧基 CH：-N S-(CH：),- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ
裝------1、1T — -61 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 A7 B7 五、發明説明 59 表8 : N——NII Arf^N-R1
經濟部中央標挲局员工消费合作社印¾
Arl R1 T R7 Z R9 RIO X-Y-W .A N-甲基-2^比咯基 乙基 N 第三丁基 Ν 4-甲氧基Η CH：-N-CH： COO-(CH：)4- 苯基 2-甲基+咢”全基 丁基 N 第三丁基 Ν Η 甲氧基 CH=C-CH： S-CH：-CH=CH-CH：- σ号二。全_2_基 丙基 N 甲基 Ν . 各基 Η CH：-CH-CH： -(CH：)4- 四吐基 異丙基 N 第三丁％ N 苯基 Η CH：-CH-CH： CO-(CH：)3- Ν-甲基-2·^比咯基 丙基 N 甲基 CH 口比17各基_ Η CH=C-CH： CH：-CH2-C(CH3)=CH- CH：- >长唑基 環丙基 N 正丙基 Ν 第三丁基 Η CH：-C=CH NH-(CH：)4- 2★各基 甲基 N 4-甲氧基N 甲基 甲基 CH:善 CH: S-(CH2)s- 苳基 V Ν-甲基-2^比咯基 丁基 N 異丙基 CH 第三丁基 Η XH：-C=CH s-(CH2)3- Ν-甲基-24比咯基 甲基 N 第三丁基 Ν 第三丁基 Η CH：-N-CH： S-(CH：)3- 比咯基 甲基 N 2.4-甲氧 Ν C1 Η CH:-OCH CONH-(CH：),- 卷琴基 2·^σ并基- i (atv 甲 n 第三丁基 Ν 1-吡咯基Η CH：-C=CH 〇-(CH2)3- 氧基 2-甲基^比啶-3-基-CH:笨基CH 異丙基 Ν Η 甲氧基 CHrN-CH： -(CH:)4- 2·^比畊基- 環丙基 CH Η Ν ch3 甲氣基 CH：-N-CH： -(CH：)S- 3~Br-口密咬-5·基- 乙基 N 丙基 Ν 環己基 Η CH=C-CH： 〇-(CH：),- 口密口定〇备 乙基 N 第三丁基 Ν 正己基 Η CHrC=CH S-CH2-C(CH：,)-CH-CH：- N-丙基-四唑基- CH：笨基N 異丙基 Ν Η 甲氧基 CH：-N-CH： S-(CH:)‘r 2-甲基4比啶-3-基·環丙基 N Η Ν ch3 甲氣基 CH：-N-CH： 〇-(CH：)3- -62- 本紙張尺度適用中國國家標隼（〇奶）六4坭格（210'/ 297公及） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 538041 A7 • B7 五、發明説明（） 經济部中央標準局資工消费合作社印t 4«咪口圭基- 甲基 Ν 第三丁基 CH 異丙基 Η CH：-N-CH： S-(CH：)- 15-二甲基π失喃 環丁基 Ν 各基 Ν 甲基 Η CH：-N-CH： NH-(CH：).} 4-3- Ν-乙基-4m 甲基 Ν Η Ν 異丙基 甲氧基 CH=C-CH： S-(CH：)3- 四吐基- 乙基 Ν 第三丁基 Ν Η ch3 CH：-C=CH -(CH：)4- 6~寂^二夺基-2 甲基 CH 第三丁基 Ν 第三丁基 甲氧基 CH=C-CH： conh-(ch:)4 4»甲基0塞也- 甲基 Ν 4-甲氧基Ν 甲基 甲基 CH=C-CH： S-(CH：)- 苳基 吩基- 環丁基 Ν CHF： CH Η Η CH：-N-CH： -(CH：),- 2.5·二甲基π夫喃 甲基 Ν 吡咯基 CH 甲基 Η CH：-N-CH： NH-(CH：)4- 基-3- >塞吩基 甲基 CH 4-甲氧基Ν 甲基 甲基 CH：-N-CH： CH：-CH：-C(-CH：)- 篆基 CH：- 2-甲基·4^号吐基 乙基 Ν 第三丁基 Ν 吡咯基 Η CH：-C=CH S-CH：-C(=CH：)-CH：- 2-甲基圭基- 環丙基 Ν 第三丁基 CH 甲基 Η CH：-N-CH： CH2-CH：-CH(CH：〇-CH： 丙基-四哇基- 甲基 Ν cf3 CH 甲基 丁基 CH：-N-CH： C?I：-CH：-CH(CH3)-CH2 3~°蟇吩基- 環丙基 Ν cf3 Ν 甲基 丁基 CH：-N-CH： S-CH：-CH=CH-CH：- Ν-丙基-四。圭基- 甲基 Ν cf3 Ν Η Η CH：-CH-CH： -(CH：)4 Ν·丙基·24：咯基 丙基 Ν 甲基 Ν 吡咯基 Η CH：-N-CH： CH：-CH：-C(CH3)-CF CH:- Ά口塞吩基- 異丙基 Ν 第三丁基Ν 笨基 Η CH：-N-CH： CH：-CH：-CH(CH3)-CH： 5-甲基咪。圭4基- 甲基 Ν 2.4甲氧 CH C1 Η CH=C-CH: 0-(CH：)3- 泰-笨基 2-胺基圭基- 丙基 Ν C1 CH 異丙基 Η CH=C-CH： CH2-CH:-C(CH:〇=CH- CH：- 乂甲基-2^比咯基 異丙基 CH 第三丁基Ν 第三丁基Η CH：-CH-CH： S-(CH：)3- N-丙基·24ΐ:咯基 丙基 Ν 甲基 CH 第三丁基Η CH 二 C-CH: CH:-CH：-CH(CH3)- CH： .V☆塞吩基· 異丙基 Ν 第三丁基CH Η Ne CH：-N-CH： S-CH：-C(CH3)=CH- CH：- >比咯基 甲基 CH 疼丙基 Ν 甲基 Η CH:-N-CH: N-(CH：)3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝· J_ 丁 、\'5 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 538041 A1 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 2-尽基-17夫喃-3-基-每丙基 N cf3 CH CH CH CH2-CH-CH： s-(Ch：)3 j-Br-口由 口足-5~；^· 甲基 CH 異丙基 N 第三丁基Η •CH=C-CH: CO-(CH：)7- 2-胺基口塞哇·4>基 乙基 N CH C1 CH CH CH：-N-CH：, CONH-(CH：)4- 6·甲基-笨幷啕令 甲基 N 異丙基 CH 呋喃基 Η * CH：-N-CH： CH：-CH：-C(CH3)= 3-基 CHrCH：- Z5-二甲基』矢喃 環丁基 CH 吡咯基 N 甲基 Η CH：-CH-CH： NH-(CH：)4 ' 基-3- 四口圭基- 異丙基 N 第三丁基CH Η ' Cl CHrN-CH： C〇-(CH:)8- >朱唑基 (CH：)4- CH 第三丁基N Η Η ch2-n-ch： -(ch2)8- 甲氧基 口密口定-3-基- 乙基 CH 吡咯基 N 環己基 Η CH=C-CH： S-(CH：)4- 4·^朱口坐基- 甲基 N 異丙基 N 異丙基 Η CH：-CH-CH： S-(CH：)- Ν-丙基-四吐基- 乙基 CH 第三丁基N 正己基 Η CH：-N-CH： S-CH2-C(CH3)=CH-CH2-
Arl R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y-W A 比咯基 丙基 Η 正丙基 Η 第三丁基 Η GHjCH-CH： SnCHjCHKH-CHr N-乙基卜式-3-基 甲氧基 Η CHF： Η Η Η CBrOCH S^CH^- 23·二甲基π矢喃基異丙基 Η 異丙基 Η 从甲氧 甲基 ΟΗΧΉ: -OXKCH^ -3- 基苯基 3七1*-喃咬-5~基- 甲基 甲基 甲基. Η 異丙基 Η CH^OCH &€HrCH(CH3KH： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝
J Φ -64- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公/》） 538041 A7 B7 五、發明説明 62 經济部中央標準局爲1:消费合作社印製 在口m 己基 Η cf3 Η 第三丁基 Η 氣·二苳基-2- 甲基 Η 異丙基 Η 對-甲氧 Η 基篆基 N-丙基-四峻基- 乙基 Η 異丙基 Η 甲基 甲基 义甲基-2^1：咯基- 乙基 Η 異丙基 Η F 甲氧基 吩基 HCH^ 甲氧基 Η CHF： Η 丁基 Η 2.5-二甲基*峡喃基環丙基 甲氣基第三丁基CN . cf3 Η -3- 2-胺基遣唆冬基- 甲基 Η 異丙基 Η 2.4»甲氧 Η 基苳基 碎塞吩 戍基 Η 笨基 OCH 第三丁基 Η l·甲基<4。圭基_ 乙基 Η CHF： Η 丁基 Η 3-笨4吩基- 異丙基 Η 異丙基 Η 對-甲氧 Η 基-笨基 >甲基叫^坐士基- 甲基 丁基 甲基 Η Η Η 2-胺基口塞哇·*基- 丙基 Η Η C^CH 丁基 Η 2-甲基+-¾基- 異丙基 Η CHF： Η Η Η N-甲基-2·^比咯基 甲基 Η cf3 Η 第三丁基 Η 2-甲基4,咢唑基 異丙基 Η 第三丁基F 苳基 Η 2.5>二甲基^夫喃基 甲基 甲基 Η CN Η Η 3"&-在咬-5~基- 甲基 Η 甲基 Η 乙基 甲基 正-丁基四唑基· 丁基 Η 乙基 CN ΟΛ Η 3-^1吩基 甲基 Η CHF： Η Η Η N-甲基比咯基 甲基 Η cf3 Η 第三丁基 Η 四哇基- 環丙基 Η 異丙基 Η cf3 Η 丙基-四吐基- 乙基 Η CF, Η 正丙基 Η 口咢二哇·2-基- 環丙基 Η CF, Η Η Η 5·乙基咪吐一基~ 環丙基 丙基 Η OCH 丁基 Η CFiC-CH： CHrN-CH： CHrC-CH： CH^-Nm CHjC-CH CHrCCH: CHrN-€H： CHrN-CH： CKCH:b~ CHrCHrCKHKH：- S{Ofc)-SO!rC(=CH^€Hr CCKCH^r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
裝
CHr〇=CH
CHrCHrQO^KHd GHrCHraOiKIKH：· -C〇m-{CH^ CKCH^ 御r S<CHJr SKCHJ--CONH(CHjLr S-CHrCF &{CHjr S<CH^r S{CH^ 侧r •TOr -(CH^Lr -{CHJlt
、1T -65 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538041 Α7 Β7 五、發明説明 63 4·11长吐基- 甲基 Η 第三丁基Η 第三丁基 Η 2m 環丙泰 Η 第三丁基F 笨基 Η 2-甲基基- 甲基 Η 第三丁基Η Κ咯基 Η 4-口密口定基- 乙基 Η 戍基 Η 14«甲氧 Η 基表基 呤二峻-2-基- 己基 Η cf3 Η 第三丁基 Η
SOtCKItKHr· CKCHjtr SOirCiOfeKH-CH： 經满部中央標準局月工消费合作社印繁 醫藥投藥型之範例 A)錠劑 在壓縮錠劑機器上，以習用法塑模以下組成物之錠 劑： 4 0毫克例1物男 120毫克玉米澱粉 1 3.5毫克明膠 4 5毫克乳糖 2.25毫克阿若夕® ( Aerosll® )(化學上爲純矽酸，其精 密地分成趙痛微鏡之程度） 6.75毫克馬鈴薯澱粉（其爲6%強度糊劑） B )塗被錠劑 2 0毫克例4物貝 6 0毫克核心物質 7 0毫克糖化物質 核心物質是由9份玉米澱粉，3份乳糖和1彳八7 ^ 乙烯吡咯 烷酮/醋酸乙烯酯6 0 : 4 0組成之混合聚合也 Ό物。糖化物 質由5份蔗糖，2份玉米澱粉，2份碳酸鈣釦，^ ’和1份滑石組 -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） --~-----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ^8〇4i
五、發明説明（64) 經濟部中央標準局K工消费合作社印製 成。因此以此法製備之塗被錠劑提供抗胃液之被膜。 生物研究-受體結合研究 1 ) D 3 -結合測試 得自 Res. B10chemicais !nternat，單史卓模（〇ne Strathmore)路，耐狄克（Natick)，美國麻薩諸塞〇176〇 -2418 t無性繁殖之人類受體表現CCL 1,3小白鼠成 纖維細胞用以結合研究。 細胞製備 D3表現細胞在含1 〇%胎牛血清（吉柏克（GIBCO)041 -32400 N號）：1〇〇單位/毫升盤尼西林和〇2%鏈黴素 (吉柏克BRL，蓋兒氏堡（Gaithersburg)，美國馬里蘭） 之RPMI - 1640中增殖。48小時後，細胞以PBS洗滌並 以含0.05 %胰蛋白酶之p b S培育5分鐘。之後，以培養 液中和混合液並在3 〇 〇 g離心收集細胞。爲了溶解細 胞，將顆粒以溶解緩衝液（5 mM tris-HCl，pH 7.4， 其含1 0 %甘油）短暫洗滌，再以1 〇 7細胞/毫升溶解緩 衝液之濃度在4 °C培育3 0分鐘。在200 g離心細胞1 〇分 鐘再將顆粒貯存在液態氮中。 結合測試 在D 3受體結合測試中，細胞膜是以約1 〇 6細胞/ 2 5 0微 升測試混合物之濃度懸浮在培育緩衝液（（50 mM Tris-HC1， pH 7.4，其含 120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2、10 " M喹啉醇、Ο·1% 抗壞 血酸和0. 1 % B S A )中，並在3 0 °C於含有與不含有測試 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
裝.
、1T 538041 ΑΊ B7 五 、發明説明（65 經沪部中央標準局只工消费合作社印製 分貝中與0.] nM1—礎舍派略〇〇d〇sulpride)培育。非專 一性結合是以ΙΟ·、！史匹派酮（Spiper〇ne)測定c 6 0分鐘後，在史科壯（Skatr〇n )細胞收集器（史科壯， 挪威里爾（Lier))上經GF/B玻璃纖維濾紙過濾分離游 離和結合放射配位體，再以冰冷tris_HC1緩衝液，pH 7·4洗;條遽紙。濾紙上收集到之放射活係利用帕卡 (Packard) 2 2 00 CA液體閃爍液計數器定量。 使用配位體（ligand )程式經由非線性回歸分析法測得 Ki値。 2 ) D 2結合測試 細胞培養 粉具偏穩定表現人類多巴胺D 2 A受體之Η E K - 293細胞 培育在含多量毅胺醯胺以⑺以㈣仏fM)之RpiM][ 164〇 和含1 0%胎牛血清白蛋白之25 mM HEPES中。所有培 養液均含每毫升1 00單位盤尼西林和1〇〇微克/毫升鏈 黴素。細胞保持在37X：含5%〔〇2之潮濕大氣中。 ϋ備用於結合研艽之細胞是在室溫以胰蛋白酶（〇 . 〇5 % 胰蛋白酶洛狀）處理3 _ 5分鐘。之後，細胞在25〇 g離心 10分鐘並在4°C以溶解緩衝液（5 tris-HC1，10%甘 ’由，pH 7.4 )處理3 〇分鐘。接著在25〇 g離心丨〇分鐘， 殘留物貯存在-2 0 °C至使用。 受體結合測試 多巴胺D2受體，，低親和性狀態，，是使用史匹派酮（8 !兆 貝克勒’杜邦公司） _________ -68- 本紙張尺度適用中國國^準（~^7^^7^0>< 297公釐） ▼裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 538041 A7 ____一 B7五、發明説明（66 ) 混合物（1毫升）由含於培育緩衝液（50 mM tris，120 mM NaCM、5 mM KCM、2 mM MgCl2和 2 mM CaCl2，以 HC1 使 成pH 7.4 )中之1 x 1 〇 '細胞和〇 i nM 125I -史匹派酮（總結合 量）所組成，或者另外含有Μ鹵派若醇（haloperidol)(非 專一性結合）或測試物質。 在2 5 C培育6 0分鐘後，在史科壯細胞.收集器（任什 (Zinsser)，法蘭克佛（Frankfurt))上經GF/B玻璃纖維濾紙 (懷特曼（Whatman)，英國）過濾，再以冰冷5〇 mM tris-HCl 緩衝液pH 7.4洗滌濾紙。濾紙收集得之放射活性利用帕卡 2200 CA液體閃爍液計數器定量。 以a)描述法進行評估 使用配位體程式經由非線性回歸分析法或以陳（Cheng )和 布魯索夫（Prusoff)之式協助轉化I C 5 〇値以測得K 1値。 此些測試中，新穎化合物顯示對D 3受體極佳之親和性 (< 1微莫耳，特別是< 1 00毫微莫耳）並對D 3受體有高度選 擇性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局S工消贽合作社印製 ----- -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 4 A 士 w 二…一 /TV 申請曰期、 案 號 087110844 類 別 (以上各欄由本局填註）
C4 中又說明書替換頁(92年3月）538041 m專利説明書 一、發明幺谧 4?f 4^»)石稱 ™i JtL 中 文 對多巴胺D3受體具選擇性親和力之三吐化合物及其醫 藥組合物 英 文 TRIAZOLE COMPOUND WITH SELECTIVE A^HNITY -FOR THE DOPAMINE D3 RECEPTOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF 姓 名 1.桃樂絲亞史翠克 2.史帝芬柏蘭克 3.漢斯-哲格特瑞柏 4.利利安安哲 5·巴巴拉尼曼-史勒茲 6·索菲爾-瑪利萊巴瑞斯 7.漢斯-哲珍泰斯翰多弗8.卡斯頓威克 國 籍 1·2·3·4·5·7·8·均德國6.:去國
發明 人 住、居所 1. 德國來恩河勞域沙芬市凱瑟-威爾翰街31號 2. 德國來恩河勞域沙芬市醉成翡斯街47號 3. 德國布魯爾市史貝柏路1號 4. 德國來恩河勞域沙芬市威爾街129號 5. 德國拉頓堡市瑞翰考街42號 6. 德國包本翰艾姆堡市伊姆渥格塔街30號 7. 德國道敦多芬市喬格-那貝街5號 8. 德國艾翠貝市茲哲萊街113號
裝
姓，名德商亞培公司 (名稱）ABBOTT GMBH & CO·，KG
線 國 籍德國 三、申請人 住、居所德國威斯貝登市烏克斯·佩蘭克-林街2號 (事務所） 代表人 姓 名
1. 丹克斯 DANCKERS
2. 基摩曼 ZIMMERMANN 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格（21〇 X 297公釐）

Claims (1)

  1. —種式I之三吐化合物1其含生理上可耐受酸乏
    鹽 (I) 其中 A Ar疋枣基、奈基或具有丨，2或4個獨立選自〇、§和N η雜原子的或6 -員雜環芳香環，其中之雜環芳香 5衣可含有1或2個氧原子，丨個硫原子及/或丨至#個氮 原子’其中Αΐ>1可具有1或2個取代基，其係彼此獨 立選自可被〇Cl-Cr烷基或_素取代之-烷 基；匕-(：6-燒氧基、C2-C6_決基、^素、cn、 nr R、N02、S02R2、s〇2Nr2r2，或苯基而 其中所提及之雜環芳香環可稠合至苯環； 是直鏈或分枝狀C4-ClQ_伸烷基，或直鏈或分枝狀 c3-c10-伸烷基其至少包含—個選自〇、s、nr2、 CONR2、CO、或雙鍵之基團， B 是下式基團： -nO-，或一 或者，假右Ar 1代表如所示係可經取代之5 _或6 -員雜 環芳香環，則Β亦可為下式基團 ,〇 Ar2是苯基”比淀基、錢基或三呼基，其中Αγ2可具有 1至2個取代基，其彼此獨立選自〇R2、c 1 烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 538041 Α8
    1 · C 6 -烷基、南本广 c二、 函素烷氧基 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 素NRR、5或6 -員環、選 千一基”比咯基，呋喃基 '，環炫 基； 丨衣基；或Ar2為異喹崎 R疋H、e3-C6-環烷基咬C6-燒基取代； 乂 Cl_C6_烷基，其可被〇山 R2基團可為相同或相異苯基取代； 基 及其含生理上可耐受酸之鹽。2·根據申請專利範圍第1項受酸之鹽……1化合物及其與生理… ΑΓ疋丰基、^基或具有1或2個選自〇、S和N之雜原3 的5-或6-員雜環芳香環，其中“可具有Μ]個苹 代基，其係彼此獨立選自可被〇c「C6—烷基或㈣ 取代之Ci-c^烷基；Ci_C6_烷氧基、C2-C6_缺 基、函素、CN、NR2R2、n〇2、S〇2R2、SO2NR2R2 ’苯基’而其中所提及之雜環芳香環可 稠合至苯環；A 是直鏈或分枝狀C4-C1G-伸烷基或直鏈或分枝狀c3-Ci〇-伸烷基，其至少包含一個選自〇、s、nr2、 CONR2、CO或雙鍵之基團，B 是下列基團： __ -N N一
    或 Λ (請先閎讀背面之注意事項再本頁) 訂 -2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ml HI 中請專利範圍 Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三畊基，其中Ar2可具 有1至2個取代基，其彼此獨立選自〇 R2、c ! - C 6 -烷 基、齒素- C^-Cr烷基、齒素- C^Cs -烷氧基、鹵 素、環己基，吡咯基或呋喃基； Rl是H、C3-C6-環烷基或匕-匕-烷基，其可被〇Ci-c 6 -燒基或苯基取代； r2基可為相同或相異為烷基，其可被苯基 取代。 . .及其含生理上可耐受酸之鹽。 J.根據申請專利範圍第丨或2項之式I化合物，其中八是(：：4_ c 10伸烷基或C3 - C i 〇 -伸烷基、其可含至少一個選自〇、 s和雙鍵之基團z。 4. 根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中Arl是苯 基、奈基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑 基、4唑基、四唑基、異4唑基、吡淀基、吡畊基、嘧 呢基 '苯并噻吩基、啕哚基或苯并呋喃基，其中Arl如 申請專利範圍第1項所示為經取代者。 5. 根據申請專利範圍第4項之式〗化合物，其中a一是苯 基、嘧吩基、呋喃基、四唑基、吡咯基或吡畊基，且其 可如申請專利範圍第1項所示為經取代。 、 6. 根據申請專利範圍第丨或2項之式〗化合物，其中Ar i是未 經取代或具有1或2個彼此獨立選自CN、c i _ c 6 _烷基、 QCi-C6*·燒基，苯基和_素之取代基。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之式丨化合物，其中r1*h、 538041 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ci-C6_坑基或C3-C6-%燒基。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中Ar2是苯 基、ρ比淀基或續違基，其可具有一或二個取代基，此取 代基彼此獨立選自C 1 - C 6 -燒基、齒素、函Ci-Cg -燒 基、0 C i - C 6 -烷基、吡咯基、峭哚基和環己基。 9. 根據申請專利範圍第8項之式I化合物，其中取代基是彼 此獨立選自c i - c 6 -烷基和_素c i - c 6 -烷基，特別是 CF3、CHF> CF2C1。 . 10. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 Ar1是苯基，其可被匕-匚^烷基、OCrCs-烷基、 CN、苯基或卣素取代；_ A 具有如申請專利範圍第2項中所予之意義； (請先閱讀背面之注意事項再本頁}
    訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B 是 一一 及 Ar2是嘧啶基，其可被(^-(：6-烷基、鹵素-Ci-C。烷 基、#素-C ! - C 6 -烷氧基、吡咯基或⑼哚基取代。 11·根據申請專利範圍第i 〇項之式I化合物，其中 Ar1是苯基，其可被Cl_C6-烷基、〇Cl-C6-烷基或鹵素取代，而 A 疋-S ( C Η 2 ) 3 -1。-或-(C Η 2 ) 4 · 1 〇 ·。 12.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中a Γ 1是具有 1 ’ 2或4個獨立選自〇、s和Ν之—雜原子的5或6員雜環芳 香環’而此環可如申請專利範圍第1項所示經取代或網 合，Β是 -4 本紙張尺歧财晒家縣（CNS…雜（2獻297公着
    (vm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 538041 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    及A和Ar2具有如申請專利範圍第丨項中所予之意義。 13. —種治療對多巴胺^3受體拮抗劑或多巴胺受體激動劑 起反應之疾病之醫藥組合物，其包含至少一種根據申請 專利範圍第1至1 2項中任一項之祀合物，使用或未使用 生理上可接受之載劑和/或佐劑。 14·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其係用於製備治 療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺ο;激動劑有回應之疾 病之藥劑。 15. —種式VI11化合物 N—N Ar〆… 、CHO 其中Ar1和R1具有如申請專利範圍第i、2、4至7、ι〇 11項中任一項所予之意義，排除在外之化合物為其中ι 是H，Ari是苯基，對-甲苯基m咐咬基:對一 豕基或對-硝苯基。 -5 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
    538041 第八七一一〇八四四號專利申請案 中文補充說明書（八十九年四月） fl 實 例 Ar1 R1 A B Αι2 KiD3 [nM] KiD2A [nM] 選擇性 KiD2/ KiD3 E1 3-嘧吩 基 Me _s(ch2)3- -NO -\_^N cf3 1.9 135 71 E2 2-苯并 嘧吩基 Me -s-ch2 c(=ch2)- ch2- -N7^ WN、 -\_，N CF3 9.3 475 51 E3 3-甲基-遠峻-2-基 Me -s(ch2)3_ N^- cf3 2.2 160 72 E4 苯基 Me -S(CH2)3- 六氫#匕_ 基 A· 4.6 178 38 E5 苯基 Me -S(CH2)r 00 2.9 118 39 E6 苯基 Me -S(CH2)r 六氫叶匕^1 井 基 Cl 0.9 65 72 E7 苯基 Me -S(CH2)3- 六氫P比4 基 -r?F 2.3 U:\TYPE\MFY\WR-2.DOC\5 538041 實例 Κι D3 [nM] Ki D2A [nM] 選擇性KiD2/Ki D3 1 0.7 223 318 2 1.6 668 418 4 0.9 200 222 5 2.7 225 83 6 7 148 20 7 14 828 60 9 1.5 415 280 11 1.1 108 100 14 68 350 5 16 4.4 73 16 17 2.7 64 23 20 1.3 493 380 21 1.3 54 41 22 1.0 20 20 24 1.9 135 70 25 0.4 215 537 26 9 225 25 27 1.8 34 18 28 2.5 233 93 31 1.6 76 50 36 2.7 103 38 41 1.1 218 190 43 3.3 28 9 46 1.4 80 58 48 2.9 118 40 49 11.9 136 12 53 2.6 175 67 54 34 575 17 55 6.0 235 40 56 0.7 105 156 57 14 325 24 58 13 303 23 65 75 5100 68 67 0.7 105 150 69 3.0 365 120 70 7.2 190 26 71 7.7 5000 70
    U:\TYPE\HFY\WR-2.DOC\5 538041 下列補充化合物之物化數據： 1-[4-(3-{[4-甲基-5·(3-吡啶基)-4Η_1，2,4-三唑-3-基]硫烷基}丙基)小六氫 吡畊基]異喳啉，d.h. Αγ1 = 3-ρ比淀基 Α =鼠硫丙基 B =六氫井基 ^ = 1-異峻淋基 光譜數據： 1H-NMR (400 MHz，CDCL3): δ = 2.1 (q，2H); 2.6 (t，2H); 2.7 (m，4H); 3.4 (m5 4H); 3.7 (s5 3H); 7.2 (d5 1H); 7.4 (m5 2H); 7.6 (t5 1H); 7.8 (d5 1H); 8.0 (d，1H); 8.1 (d，1H); 8.2 (d，1H); 8.7 (d，1H); 8.9 (d，1H) ppm· U:\TYPE\MFY\WR-2.DOC\5 538041 第87110844號專利申請案 中文補充說明書(9〇年8月） H p 〇η^· ..·.匕 -r，ij cn oj UD (η
    Me cnCH2)-CHr
    X-NMR0DQ3) 12Q:-6H)； 1.4 (S-9H)； 2,cn(3,7H)； 2,9』o(m.3H)； 3.5 1)； 3.8 1)； 5.0{S,1H)； 5.2 (s-萁 (S.1H). in a^> C0(CH2)3- o—:z Me -S(CH2)3 丨 NΈΓ ^_ ^loiHTI
    OF,
    V o
    x-NMRoDcb) P9 a3H)； 1·3 {S,9H)； 1.7 (mroH)； 2.0 (q'roH}; 2.5 (m.6H)； 3.3{UH)； 3.7 {mbrroH)： 4.3 a2H)： 6.2 (S-1H)； 8·9 (S.1H) -17)odq3) 1.3 (3·9η)； 2.13.2H}; 2.6 (m,6H)； 3·33.3H)： 37 (S,1H)； 3.83.4H)； 6.6(S,1H)： 8.2 (s,iH)：P9 (m,2HI. s_H3M9^ ^ββ 37-3CD3JH)一 4o(m,2H)； P2 (S.1H)； 6.4 (m,1H)； 6.6 (mcoH)； 6.9 (m.2H)： 7.2(S,1H)； 7.9F1H) 538041 s S s 。工 丙基丨 丙基 L -{CH2)r -S-CHr c(=ch2)· Λ CH2- 一 -S(CH2)3** -S(CH2)3- 六氫咐/井基 0 1 六氫吡畊基 六氫井基 A A ^-NMR (CDCb): 1.3 (s,9H); 1.7-2.0 (m,6H); 2.5 (m,6H)； 2.9 ((,2H)； 3.7-4.1 (9H); 6.2 (s,1H); 6.4 6.6 (s,1H)； 6.0 (m,1H). 氯化氫 熔點76T；(分解）' MS: m/z=525 [M1] lH-NMR (CDCb) 1.0 (t, 3H); 1.3 (s,9H); 1.7 (m,2H); 2.0 (m,3H); 2.5 (m,8H); 3.3 (t,2H)； 3.6 (t,4H); 3.8 (sf3H)； 6.2 (s,1H)； 6.3 (m,1H)： 6.6 (m,1H);7.1 I 1H-NMR (CDCb) 0.9 (t,3H); 1.3 {s,9H)； 1.7 (m,3H); 1.9 {q,2H); 2.6 (m,9H)； 3.3 ((,2H)； 3.7 (m,4H)； 4.3 (t,2H)： 6.6 (s,1H)； 8.2 (s,1H)
    -2- 538041 s 2 n CD A' D3 A 環丙基I i -S(CH2)3- / -S(CH2)3- -S(CH2)3- 6 1 •6 1 六氣井基 /v V :V A< 爲 SS II ]] 二 ro gk ii 'H-NMR (CDCI3) 1.3 (s,9H); Z0 (m^H); 2.3 (s,3H); 2.6 (m,4H); 2.8 (mf2H); 3.3 (t.2H)； 3.6 (m,2H)； 3.7(s,3H)； 4.1 (m,2H)； 6.6 (s,1H)； 8.2 (m,1H);8.8(m(2H). 'H-NMR (CDC!3) 1.0 (m,4H); 1.3 (s,9H); 2.1 (m,2H); 2.8 3.6 (mt6H); 3.3 (m,3H); 3.8 (m,4H)； 6.6 (s,iH); 8.2 (s,1H); 8.9 (m,2H). 538041 E10 S m CO g CO cn 一 q q 3- p塞吩基 苯基 > f 1 異丙基 ί i I -S-(CH2)3- *^-(CH2)3" -S-(CH2)3" -(CH2)4- I -S(CH2)3~ > Φ. Φ. 9 I 9 □3 j17 ^ J71 0l, :氯化氫 1H-NMR (360 MHz, DMSO): 0 = 12.3 (s brt 1 H)% 11.2 (s br, 1 H), ^-NMR (360 MHz, CDCI3): ϋ = 7.6-7.7 (m, 2 H), 7.3-7.6 (m, 7 H)r 3.6 (st 3 H), 3.4 ((, 2 H), 3.1 (d brf 2 H), 2.5-2.7 (m, 3 H), 2.0-2.2 (m,4H), 1.7-1.9 (m, 4 H). 熔點 100—102 氯化氫 ： 1H-NMR (360 MHz, DMSO): C = 11.2 (s br, 1 H), 9.2 (s, 1 H), 8.9 (d, 1 H), 8.6 (d. 1 H), 8.0 (dd, 1 H), 7.5-7.7 (m, A H), 37 (s, 3 H), 3.6 (d br, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2-3.3 (m, 2 H), 2.9-3.1 (m, 3 H), 2.2-2·4(γπ·4Η), 1·9-2·0(γπ·2Η)· 熔點 174 — 176 °C. ?H-NMR (CDC!3)： ' 1.7-1.9 (m,4H); 2.5-Z7 (m,6H)； 2.9 (t,2H)； 3.2 (m,2H); 3.7 (s,3H); 7.3-7.5 (mr6H); 7.8 (m,1H). MS:mfe=395 [M4] 反丁烯二酸塩 1.5- 2.0 (ΓΠ,ΙδΗ)； 2.5 (m,4H); 2.7 (m,2H); 3.4 (m,2H); 3.9 (m,1H); 7.5- 7.7 (m,9H). 數據’
    -4 - 538041 m CJ 宣 A > 1 71 -s-(ch2〉3- j > Λ Y W CJ > 飞 氣化氫 1H-NMR (360 MHzf DMSO): δ = 11.2 (s br, 1 H), 9.2 (st 1 H), 8.9 (d, 1 H), 8.6 (d. 1 H)· 8Ό (dd· 1 H)r 7.5-7.7 (m, A H), 3.7 (s, 3 H), 3.6 (d br, 2 H), 3.4 (t, 2 H), 3.2-3.3 (mf 2 H)t 2.9-3.1 (m, 3 H}, 2.2^2.4 (m· 4 H),1.9-2.0 (m, 2 H). 熔點 174-176 °C. E12 E11 9 卞 f 1 1S-(CH2}3- -S-(CH2)3- ^ I 9 9 9 6, cT7 ά。 j71 1H-NMR (3B0 MHz. CDC!3)： □ = 7.7 (s. 1 H), 7.3-7.5 (mr 6 H), 3.7 (s, 3 H), 3.3 (l, 2 H), 3.1 (d, 2 H), 2.5-2.7 (m, 3 H), 2.0-2.2 (m, 4 Η), 1.7-1.9 (m, 4 H). 炫點丨28-130 eC. ^-NMR (360 MKz, CDCI3): □ = 7.3-7.6 (m, 6 H), 7.1-7.2 (m, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.2 (d br, 2 H), 2.6-2.8 (m, 3 H), 2.2-2.3 (m, 2 H), 2.1 (quint, 2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H). 熔點 155- 157 °C. 7.5-7.7 (m, 4 H), 7.3 (ε, 1 H). 7.0 (s, 1 H), 6.7-7.2 (s br, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.6 (d, 2 H), 3.3-3.4 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 2 H), 2.9-3.1 (m, 3 H), 2.1-2.3 (m, 4 H), 1.9-2.1 (m, 2 H). 熔點98-100 °C.
    538041 m m σ> m CJi m Γ 卞 i f § Έ I X tji s u 1 1 CO X 〇 Φ 9 1 9 1 9 ω 7 1 i 〇> I Ή-NMR (360 MHz, CDCI3)： δ = 7.7 (s, 1 H), 7.3-7.5 (m, 6 H)f 3.7 (s, 3 H), 3.3 (tt 2 H)r 3.1 (d, 2 H), 2.5-2.7 (m, 3 H), 2.0-2.2 (m, 4 H), 1.7-1.9 (m, 4 H). 熔，點 128- 130*a 1H-NMR (360 MHz, CDCI^): δ = 7.3-7.6 (m, β H), 7.1-7.2 (m, 1 H), 3J (st 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.2 (d br, 2 Η), 2·6-2·8 (m, 3 H), 2.2-2.3 (m, 2 H)· 2.1 (quint, 2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H). 熔點 155- 157 X. Hydrochloride 'H-NMR (360 MHz, DMSO): δ = 12.3 ($ br, 1 H)f 11 ·2 (s b「，1 Η), 7·5·7.7H), 7‘3 (s, 1 Η), 7Ό (s, 1 H), 6.7-7.2 (s br, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.6 (df 2 H)r 3.3-3.4 {m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 2 Η), Z9-3.1 (m, 3 H), 2.1-2.3 (m, 4 H), 1.9-2.1 (m, 2H). . 熔點 98 -100 °C. 1H-_R (360 MHz, CDCy: δ = 7.6-7.7 (m, 2 H>, 7.3-7.6 (m, 7 H), 3.6 (sf 3 H), 3.4 (t, 2 H), 3.1 {d br, 2 H), 2.5-2.7 (m, 3 H), 2.0-2.2 (m, 4 H), 1.7-1,9 (m,4H). 熔點 100-102°C.
    538041 E19 E18 I q > 71 如 CH2)3- 各 <ch2v > I 0 [ r~\ —Η N—— \_y m 2：丄Z _/N=( ~\又 〇一 > Ή-NMR (360 MHzp CDCI3)： δ = 7.6-77 (m, 2 H)； 7.45-7.55 {m. 3 H)； 3.9 (m, 4 H)； 3.6 (s, 3 H); 3.4 (t, 2 H); 2.7 (q, 4 H); 2.6 (t, 2 H); 2.5 (m, 4 H)； 2.0 (quint, 2 H); 1.3 (t, 6 H). LC-MS: [M+H}f = 453, i i 'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 7.Θ-7.7 (mr 2 H)； 7.5 (m, 3 H); 3.9 (s, 6 H); 3.8 (m, 4 H); 3,6 (sf 3 H)； 3.3 (t, 2 H); 2.6 (t, 2 H); 2.5 (m, 4 H); 2.1 (quint, 2 H). LC^MS: [Μ+ΗΓ = 457. 苯基 1 > f -S(CH2)3- > 六氫说呼基 i f I DO 2T^2： ° -¾ > Ή-NMR (CDCI3； ppm) 1.5 (d,3H)； 2.0 (m,2H)； 2.4-2.6 (m,6H)； 3.3 (t,2H)； 3.6 {m,7H); 5.0-5.2 (m,2H); 5.8 (s,1H); 6.3 (m,2H); 7.2-7.4 (m,8H); 7,5 (m,3H); 7.6 (mf2H). 转 ! I I ♦ 3
    -7- 538041 OJ CO 宝 N-甲基-2- 咄咯基 ί 苯莽 > m 卞 1 -S(CH2)r -S(CH2)r > 六鱼^比哨基 六氫吡喷基 CD 。典 > 友丁埽二酸塩 1.8-2.0 (m,5H); 2.4 (s,3H)； 2.5-Z7 (m,6H); 3.3 (m,2H); 3.7-3.8 (ϊτι,7Η); 4.0 (m,2H); 6.2 (s,1H)； 6.4 (m,1H); 6.6 (m,3H); 6.9 {m,2H); 7.2 (s,1H); 7.9 (s,1H) 反丁烯二酸塩 2.0 (m,2H); 2·3 (s,3H); 2，J (rn,4H); 2.8 (m，2H); 3.2 (t,2H): 3.6 (6,3H); 3.7 (mf4H); 6.6 (s,1H)； 6J 7.15 (d,1H)； 7.5 (m,3H)； 7.7 (m.2H); 7.9 n 洳4
    [5 E20 g1 3 1 9 > f -j -S-iCH^ -S-(CH2)3- > 0 1 —— ω c-Hex /=< c-Hex cf3 > ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.8 (d, 2 ：H); 7.6 (d, 2 H)； 67 (s, 1 H); 3.7-3.8 (m, 4 H); 3.7 (s, 3 H)；); 3.3 (t, 2 H); 2.7-2.8 (m, 1 H); Z5-2.6 (m, 6 H)； 2.1 (quint, 2 H); 195 (d br, 2 H); 1.8 (d br, 3 H); 1.7 (d br, 1 H); 1.50^1.65 (mr 2 H)； 1.2-1.4 (m, 3 H). LC-MS: [Μ+ΗΓ = 547. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.6-7.7 (m, 2 H); 7.5 (m, 3 H); 6.6 (s, 1 H); 3.7-3.8 (δ br, 4 H); 3.6 (s, 3 H); 3.3 (t, 2 H); 2.7-2.8 (m, 1 H); 2.5-2.6 (m, 6 H); 2.1 (quint, 2 H); 1.95 (d br, 2 H); 1.8 {d br, 2 H)； 1.7 (d br, 1 H); 1.50-1.65 (m, 2 H); 1.2-1‘4(m.3H)· LOMS: [M+H]+ = 546. =;·ΑΗ^障錁(^^^袞^
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