CN1262678A - 三唑化合物及其作为多巴胺－d3－配体的应用 - Google Patents

三唑化合物及其作为多巴胺－d3－配体的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的三唑化合物,其中Ar1、A、B和Ar2具有说明书中的意义,本发明的化合物对于多巴胺－D3－受体有高亲合力,因而可用于治疗应答多巴胺－D3－受体的疾病。

Description

三唑化合物及其作为多巴胺-D3-配体 的应用
本发明是有关三唑化合物与此化合物的用途。所提及的化合物有有益的治疗特性，因此可用于治疗对多巴胺D3受体配体反应的疾病。
已揭示含有生理活性的此型化合物。US-A 4,338,453；4,408,049和4,577,020描述有抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。DE-A-4425144和WO 97/25324描述对多巴胺D3受体配体反应的三唑化合物。DE-A-44 25 146，DE-A-44 25 143和DE 44 25 145揭示有相同结构形态但是以其它杂环取代三唑环的化合物。
神经元特别是通过G蛋白质偶合受体而获得其信息。许多物质通过此些受体而执行作用。其中的一种物质为多巴胺。
多巴胺确实存在且其有神经递质的生理功能。对多巴胺反应的细胞与精神分裂症和帕金森氏(Parkinson’s)症有关。治疗此些和其它疾病的药剂与多巴胺受体反应。
1990年前，两种多巴胺受体亚型在药理学上明确地定义，亦即D1和D2受体。
近来已发现第三种亚型，亦即D3受体，其显然会调节一些抗精神病药剂的作用(J.C.史瓦兹(Schwartz)等人，新颖抗精神病药剂中，多巴胺D3受体当为抗精神药剂的目的H.Y梅兹(Meltzer)，瑞仿(Raven)出版社，纽约1992，135-144页)。
D3受体主要在边缘系统表达，因而假设选择性的D3拮抗剂将可能有D2拮抗剂的抗精神病的特性但无神经上的副作用(P.索拉克夫(Solokoff)等人，D3多巴胺受体的位置与功能，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.索拉克夫等人，当为致类神经病症状目的的新颖多巴胺受体(D3)的分子克隆和特色，自然，347，146(1990)。
令人讶异地，现已发现某些三唑化合物显现对多巴胺D3受体高度的亲和性与D2受体的低亲和性。因此此些化合物为选择性的D3配体。
因此，本发明是有关式I化合物与其有生理上可耐受酸的盐：
Figure A9880698800081
其中Ar1是苯基、萘基或含有1、2、3个或4个分别选自O、S和N杂原子的5-或6-元杂环的芳香环，其中Ar1可有1、2、3或4个取代基，其彼此分别选自C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、卤素、CN、COOR2、NR2R2、NO2、SO2R2、SO2NR2R2、或苯基，其任意被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2、或卤素取代，而其中提及的杂环，芳香环可任选地与苯环稠合。A是直链或支链C4-C10-亚烷基或直链或支链C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、NR2、CONR2、COO、CO、或双键或参链的基团的Z基，B是下基团：或
Figure A9880698800083
或者，假若Ar1代表5或6元杂环或芳香环，其任意被所示取代，则B亦可为下式基团
Figure A9880698800084
或Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2可含有1至4个取代基，其彼此分别选自OR2、C1-C6烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、卤素-C1-C6   -烷氧基、卤素、CN、NO2、SO2R2、NR2R2、SO2NR2R2、5或6元碳环，芳香或非芳香环与含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元杂环芳香或非芳香环，其中的碳环或杂环任意被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代和/或与苯环稠合，而其中Ar2可稠合至上文定义的碳环或杂环，R1是H、C3-C6-环烷基或C1-C6烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代；R2基团可相同或相异为H或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代：及其生理上可耐受酸的盐。
本发明的化合物为选择性的多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式作用在边缘系统，而且由于其对D2受体的低亲和性使其较D2受体拮抗剂的传统致类神经病症药剂有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺D3受体激动剂反应的疾病，例如，治疗中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症、忧郁症、神经病、神经病、帕金森症和焦虑症。以下叙述的意义与本发明内容有关。
烷基(亦含例如烷氧基、烷氨基等)为直链或支链烷基，其含1至6个碳原子，且特别是1至4个碳原子。烷基可含有一或多个彼此分别选自OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基的取代基。
烷基的范例为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基等。
环烷基特别是指C3-C6-环烷基，就如环丙基、环丁基、环丙基和环己基。
烯基为直链或支链。假若A不含任何基团Z，则A含4至10个碳原子，较佳为4至8个碳原子。因此三唑的核和基团B之间的链至少有4个碳原子。假若A含至少一个该Z基团，则A含3至10个碳原子，较佳为3至8个碳原子。
假若亚烷基至少含一个Z基团，则其可排列于亚烷链中以任意点或基团A的位置1或2(由Ar1基团看起)。CONR2和COO较佳者是以羰基面对三唑环的方式排列。式I化合物特别佳者为其中A为-Z-C3-C6-亚烷，特别是-Z-CH2CH2CH2-、Z-CH2CH2CH2CH2-、-Z-CH2CH＝CHCH2-、-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-、-Z-CH2C(＝CH2)CH2-、-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直线型-Z-C7-C10-亚烷基，而Z连于三唑环。Z较佳为CH2、O而特别是S。另外较佳为A-(CH2)4-、-(CH2)5、-CH2CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-、-CH2C(CH2)CH2-、或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F、Cl、Br或I。
卤烷基可含一或多个，特别是1、2、3或4个卤原子，其可位在一或多个C原子上，较佳为在α或ω位置。特别佳者为CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
酰基较佳为HCO或C1-C6-烷基-CO，特别是乙酰基。当Ar1为经取代时，取代基亦可位于氮杂原子上。
Ar1较佳为其中R3至R6为H或上述基团Ar1的取代基，R7为H、C1-C6-烷基或苯基，而X是N或CN。假若苯基为经取代时，则取代基较佳在间位或对位。Ar1特别佳者为
Figure A9880698800111
其中R3和R4有如上的意义。特别佳者为提及的苯基、吡嗪基和吡咯基。基团R3至R6较佳为H、C1-C6-烷基、OR2、CN、任意被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代的苯基、CF3和卤素，与特别是H、C1-C6-烷基、OR2和卤素。本文中，R2有如上述的意义。基团B较佳为与 而特别是基团Ar2可含有一、二、三或四个取代基，较佳为一或二个取代基，特别是其位于间位和/或对位。其较佳为彼此分别选自C1-C6-烷基、卤烷基、NO2、卤素，特别是氯、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、环戊基和环己基。当取代基中的一为C1-C6-烷基时，则较佳为支链基团与特别是异丙基或叔丁基。Ar2较佳为未经取代或经取代苯基、2-、3-或4-吡啶基或2-、4(6)-或5-嘧啶基。当基团Ar2的取代基中的一为5或6元杂环时，则此环为例如吡咯烷、哌啶、吗啉、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩或吡唑基，而较佳为吡咯、吡咯烷、吡唑或噻吩基。当Ar2基的取代其中的一为碳环基时，则后者的基团特别是为苯基、环戊基或环己基。当Ar2稠合至碳环基时，则后者基团特别是为萘或二氢或四氢萘基。
根据本发明的具体实施例，其是有关式I化合物，其中Ar1为如上定义的杂环芳香环，B是或而A和Ar2意义如上。
本发明亦包括含有生理上可耐受的酸的式I化合物的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机和无机酸的范例为氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸或苯甲酸。其它有用的酸描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung(高等药剂研究)，卷10，224页等等，贝克赫索(Birkhauser)维雷格(Verlag)，贝索(Basle)与史达特革得(Stuttgart)，1966。
式I化合物可含一或多个不对称中心。因此本发明除了消旋物外亦包括相关的镜像异构物和非镜像异构物。各自的互变异构型亦包括在本发明中。
制备化合物(I)的方法包括
a)将式(II)化合物
Figure A9880698800123
其中Y1为习用的脱离基，就如Hal、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基，与式(III)化合物反应
Figure A9880698800131
或
b)将式(IV)化合物
Figure A9880698800132
其中Z1是O、NR2、或S而A1是C1-C10-亚烷基或键，与式(V)化合物反应Y1-A2-B-Ar2                 (V)其中Y1如上述的意义而A2是C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起含3至10个C原子而A1和/或A2视需要含至少一个基团Z：或
c)将式(VI)化合物
Figure A9880698800133
其中Y1和A1如上意义，与式(VII)化合物反应H-Z1-A-B-Ar2               (VII)
其中Z1如上意义：
或d)将式(VIII)化合物
Figure A9880698800141
利用文献中已知药剂，例如1，3-丙二硫醇、KCN/水、TMSCN或KCN/吗啉，以例如阿布莱特(Albright)的四面体(Tetrahedron)，1983，39，3207或D.西贝奇(Seebach)的合成学(Synthesis)1969，17和1979，19或H.史特得(Stetter)的Angew.Chem.Int.Ed，1976，15，639或凡尼尔(Van Niel)等人的四面体，1989，45，7643马丁(Martin)等人的合成学1979，633所描述的法反向式(VIII)化合物的极性以产生产物(VIIIa)(以范例法使用1，3-丙二硫醇)
Figure A9880698800142
再与式(IX)化合物链延伸Y1-A3-B-Ar2                 (IX)其中Y1如上意义而A3为C3-C9-亚烷基，其可含基团Z去保护与还原后，产生式(Ia)化合物
Figure A9880698800143
其中Z2是CO、或亚甲基，而Z2和A2一起含4至10个C原子：
e)将式(VIII)化合物与式X化合物反应Y2-A-B-Ar2                   (X)其中Y2是正磷或膦酸酯，其是通过类似由例如赫本魏尔(Houben Weyl)的“Handbuch der Organischen Chemie“〔有机化学手册〕，4版，沁(Thieme)维雷格史达特革得，5/16卷，383页等等或5/1c卷，575页等等所描述的类似法。
制备其中A包括基团COO或CONR2的式I化合物的方法包含将式(XI)化合物
Figure A9880698800151
其中Y3是OH、OC1-C4-、C1与CO一起为活化羧基，而A4为C0-C9-亚烷基，与式(XII)化合物反应Z3-A-B-Ar2                      (XII)其中Z3是OH或NH2。
式(III)化合物为制备式(V)、(VII)和(XII)化合物的起始物质，其任意被由例如J.A.奇瑞斯帝(Kiristy)等人，J.Med.Chem，1978，21，1303或C.B.波朗(Pollard)，J.Am.Chem.Soc.1934，56，2199所描述的标准法制备，或通过a)以已知法将式(XIII)化合物
Figure A9880698800152
其中Q是H或一般的胺保护基，与式(XIV)化合物反应Y1-Ar2                        (XIV)其中Y4是B(OH)2、-SnR3(R3＝丁基或苯基)、三氟甲烷磺酰氧基，或有如Y1的意义，而R是C1-C4-烷基：或b)将式(XV)化合物Q-B1                           (XV)其中B1是或
Figure A9880698800162
其中Q是H或一般的氨基保护基，例如丁氧基羰基、苄基，或甲基，而Y4是脱离基，例如OTf、SnBu3、B(OH)2或卤素，与式(XIVa)化合物反应Y5-Ar2                          (XIVa)其中假若Y4是卤素或三氟甲基磺酰氧基则Y5是硼衍生物，就如B(OH)2，或含金属脱离基，例如SnR3(R3＝丁基或苯基)或卤化锌，或者假若Y4是硼衍生物，就如B(OH)2，或含金属脱离基，例如SnR3或卤化锌则Y5为卤素或三氟甲基磺酰氧基，就如同描述于S.布区瓦得(Buchwald)等人，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.哈特微格(Hartwig)等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7217或S.布区瓦得J.Org.Chem.1997，62，1264或F.凯若根(Kerrigan)等人，Tetrah。Lett。1998，39，2219与在文章中所引述的文献，或J.K.史提尔(Stille)，Angew.Chem.1986，98，504或J.K.史提尔等人，J.Org.Chem.1990，55，3014或M.派瑞尔(Pereyre)等人“有机合成中的锡”(“Tin in OrganicSynthesis”)，布得瓦(Butterworth)1987，或C)将式(XVI)化合物或 其中Q如上意义，与M-Ar2化合物反应，其中M是金属，就如Li或MgY6，而Y6是Br，Cl或I。M-Ar2可以文献中已知法由式(XIV)化合物而得，或
d)通过文献中已知法还原，例如氢化通式Q-B3-Ar2(IIIa)化合
物，其中B3是上述不饱和基B中的一以制备式(XVII)化合物Q-B2-Ar2                   (XVII)其中B2是
Figure A9880698800173
或 型B化合物为已知或通过已知法而得，例如1，4-二氮杂环烷：L.波杰森(Borjeson)等人，Acta Chem.Scand.1991，45，621；麻乔瑞何(Majahrzabl)等人，Acta Pol.Pharm，1975，32，145：1-氮杂环庚酮：A.耀古(Yokoo)等人，Bull Chem.Soc.Jpn.1956，29，631和WO97/25324。
上式中Ar1、R1、A、B、Z和Ar2如上定义。
Ar1-三唑化合物，Ar2，Ar1型为已知或使用已知法制备，例如S.古柏塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或A.R.卡卓兹奇(Katritzky)，C.W.瑞斯(Rees)(编辑)“广泛杂环化学”，柏革曼(Pergamon)发行，或“杂环化合物化学”J.威利(Wiley)与其子公司，纽约与文中所引述的文献。
式VIII化合物为新颖的，且同样地是本发明主题的一部分。
制备(VIII)和(XI)型化合物，其中A和Co-亚烷基，任意被由金属取代3-芳基-5-H-1，2，4(4H)-三唑并通过在T.克夫曼(Kauffman)等人，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1972，11，846或通过A.R.卡卓兹奇，C.W.瑞斯(编辑)的“广泛杂环化学”，柏格曼发行，Vol.5,753页中所描述的类似法。
制备新颖化合物和起始物质与中间物亦任意被由开始引述的专利公告中所描述的类似法。
上述反应一般是在溶剂中于室温与所使用溶剂的沸点之间进行。可用的溶剂范例为酸，就如乙酸乙酯，醚，就如二乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，酮，就如乙酮或甲基乙基酮，或醇，就如乙醇或丁醇。
若需要，可在含有酸结合剂中进行反应。适当的酸结合剂为无机硷，例如碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、乙醇钠或氢化钠、或有机金属化合物，就如丁基锂，或烷基镁化合物，或有机硷，例如三乙胺或吡啶。后者可同时当为溶剂。
反应进行可使用催化剂，例如过渡金属与其配合物，如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或Pd(P(oTol)3)4，或使用相转移催化剂，例如四丁铵化氯或四丙铵化溴。
粗产物可以习用法分离，例如，经过滤法，经蒸馏除去溶剂或由反应混合物萃取等等。所得化合物可以习用法纯化，例如通过溶剂再结晶，经层析术或经转化成酸加成化合物。
制备酸加成盐是以习用法，通过混合游离硷与适当的酸，其适于在有机溶剂溶液中，例如低级醇，就如甲醇、乙醇或丙醇，醚，就如甲基叔丁基醚，酮，就如丙酮或甲基乙基酮，或酯，就如乙酸乙酯。
当用于治疗上述疾病时，新颖化合物是以习用法经口或非经肠(皮下、静脉内、肌肉内、或腹膜内)投药。其亦可以蒸气或喷雾经鼻/喉投药。
剂量依赖于患者年龄、病况和重量与投药模式。通常活性化合物的每日剂量在经口投药的情况下为每患者每天药10至1000毫克，而非经肠投药的情况下为每患者每天约1至500毫克。
本发明亦有关含新颖化合物的药剂。此些药剂是以一般医药投药型出现，以固体或液体型，例如片剂、薄膜片剂、胶囊、粉剂、粒剂、被膜片剂、栓剂、溶液或喷雾剂。本文中，活性化合物可与习用的医药辅佐物质一起处理，就如片剂组合剂、填充剂、防腐剂、片剂或崩散剂、流动剂、润滑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、阻滞剂、抗氧化剂和/或推进气体(比较H沙克(Sucker)等人，PharmazeutischeTechnologie〔医药技术〕，沁-维雷格，史达特革得，1978)。所得投药型一般含活性化合物量为1至99重量％。
以下范例用以解释本发明而非限定的。
例1
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙巯基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
A.制备起始化合物：
A.1.以已知法将2-叔丁基-4-[4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基]-
6-三氟甲基嘧啶和2，2-二甲基丙酰亚胺与三氟乙酸乙酯反应以
产生2-(2，2-二甲基乙基)-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶。见
亲环化合物(约翰威利与其子，1994，Vol.52.D.J.布朗(编辑))。
            C9H11F3N2O    熔点187-188℃
A.2.以亚硫酰氯氯化后，将粗产物以过量无水哌嗪处理，可得2-
叔丁基-4-哌嗪-1-基-6-三氟甲基嘧啶。
            C13H19F3N4    熔点70-80℃
A.3.所得化合物以1-溴基-3-氯丙烷在四氢呋喃中烷基化，可得
2-叔丁基-4-[4-(2-氯丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶。
            C16H24ClF3N4    熔点83-84℃。
根据丘伯塔(Kubota)等人，Chem.Pharm.Bull，1975，23，955的方法，在吡啶中将相对应酰基氯与烷基硫基半卡巴肼反应，再在碳酸氢钠水溶液中环化，或通过在适当溶剂中将相对应酰基肼与硫异氰酸烷基酯加成。若与另外说明，则可得到指定的三唑。A.4 4-甲基-3-巯基-5-(苯硫-3-基-)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：3.7(3H)；.7.5(m，2H)；7.8(m，1H)
熔点：146℃
C7H6N3S2Na(219)A.5 4-甲基-3-巯基-5-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：2.3(s，3H)；.2.5(s，3H)；3.7
(s，3H)：6.1(s，1H)。
28710/30A.6 4-甲基-3-巯基-5-(2，6-二氯苯基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；7.4(dd，1H)；7.6
(d，1H)：8.2(d，1H)。
熔点：220-225℃。A.7 4-甲基-3-巯基-5-(4-甲磺酰基-苯基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；.7.4(dd，1H)；7.6
(d，1H)：8.2(d，1H)。
熔点：238-239℃A.8 4-甲基-3-巯基-5-(3-溴吡啶基-5)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；8.2(m，1H)；8.9(m，2H).A.9 4-甲基-3-巯基-5-(吡咯-2-基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.7(s，3H)；6.2(m，1H)；6.8(1，2H)；
7.0(m，1H)；11.8(S.1H)；14.0(S，1H)。A.10 4-甲基-3-巯基-5-(3-苄噻吩基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钠盐
1H-NMR(DMSO-d6)：3.8(s，3H)；7.5(m，2H)；8.0(m，3H).A.11 4-甲基3-巯基-5-(4-甲基-噻唑-5-基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2
(s，1H)：14.1(s，1H)。A.12 4-甲基-3-巯基-5-(6-氯-二苯基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：3.8(s，3H)；7.6(m，1H)；7.9(m，1H)；
8.1(m，3H)；8.4(s，1H)。A.13 4-甲基-3-巯基-5-(2，4-二硝苯基-)1，2，4-(4H)-三唑
熔点：250-251℃
MS：m/z：281[M+]A.14 4-甲基-3-巯基-5-(4-CF3-苯基)1，2，4-(4H)-三唑
MS：m/z：259[M+]A.15 4-丙基-3-巯基-5-(2-甲基噁唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钾盐。
在60毫升乙醇含4.9克(22.5毫摩尔)2-甲基噁唑-4-酰基嗪-双盐酸盐(在甲醇溶液中通过嗪解相对应甲酯而得)溶液中连续加入6.22克(95毫摩尔)碳酸钾与2.4毫升(23毫摩尔)异硫氰酸丙酯并加热4小时至沸腾。
过滤所得悬浮液并浓缩，再经管柱层析术纯化残留物(6.5克)(硅凝胶，二氯甲烷-甲醇96∶4)。
产量：2.3克(39％理论值)
1H-NMR(CDCl3)：δ：1.0(t，3H)；1.7(m，2H)；2.6
(s，3H)：4.2(sm，2H)；8.1(s，1H)；12.6(s，1H)。A.16 4-丙基-3-巯基-5-(2-氨基-噻唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钾盐
1H-NMR(DMSO-d6)：0.8(t，3H)；1.6(m，2H)；3.4(s，2H)；4.3
(m，2H)，7.4(s，1H)；13.8。A.17 4-甲基-3-巯基-5-(5-甲基咪唑-4-基)1，2，4-(4H)-三唑
分离钾盐
1H-NMR(DMSO-d6)：2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；7.5(s，1H)。A.18 4-甲基-3-巯基-5-(羧酰氨基)1，2，4-(4H)-三唑
1H-NMR(DMSO-d6)：3.7(s，3H)；7.95(s，1H)；8.25(s，1H)；
14.2(s，1H).
MS：m/z：158[M+]A.19 4-甲基-3-巯基-5-(N-甲基吡咯-2-基)1，2，4-(4H)-三唑
将10.6(101.1毫摩尔)4-甲基-3-硫半卡巴肼与催化量的二甲氨基吡啶加入含于DMF中的10.2克(45.1毫摩尔)2-三氯乙酰氧基-N-甲基吡咯(根据瑞帕柏(Rappoport)等人，J.Org.Chem，1972，37，3618而得)并加热至90℃ 18小时。在室温将77毫升水加入所得产物，以10％ HCl酸化并在0℃搅拌1小时，由不溶物中滤出，再以乙酸乙酯萃取原液。干燥有机层，蒸发，而所得粗产物与427毫升1M碳酸氢钠溶液加热至沸腾。反应完成后，滤出原液的不溶物，以浓HCl中止反应并酸化，分离沉淀固体。
产量：2.3克(27％理论值)
MS：m/z：194[M+]
1H-NMR(DMSO-d6)：δ：3.6(s，3H)；3.9(s，3H)；6.2
(m，1H)：6.6(m，1H)；7.1(m，1H)；14.0(1H)。
B.制备终产物：
在100℃加热576毫克(3毫摩尔)4-巯基-3-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑(根据S.丘伯塔(Kubota)与M.尤达(Uda)，Chem，Pharm.Bull.(1975)，23，955-966的方法制备，其是通过苯酰氯与N-甲基硫半卡巴肼反应，再续而环化)与1.1克(3毫摩尔)在A.3描述的氯丙基化合物6小时，搅拌时，其与含于10毫升无水DMF的7.2毫克(3毫摩尔)氢氧化锂一起。冷却混合物后，将50毫升水加入，再以叔丁基甲基醚萃取全部物质3次。以硫酸钠干燥有机相并通过蒸发浓缩：经管柱层析术(硅凝胶)纯化残留物。续而利用醚的氢氯酸将所得纯物质(920毫克＝59％)转化成其盐酸盐。
C25H33ClF3N7S(556)熔点191-193℃
列于下表的式(I)物质是以类似法而得。表1
Figure A9880698800231
Figure A9880698800241
Figure A9880698800251
Figure A9880698800271
Figure A9880698800301
Figure A9880698800341
Figure A9880698800351
Figure A9880698800371
Figure A9880698800381
c＝环，例如cProp＝环丙基
例20-25和65的化合物是以下法获得。
例20
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙氧基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
在60℃，将855毫克(3毫摩尔)3-碘-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑(以类似于Izv，Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim(1975)，616-619的法碘化4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑而制备)与1.04克(3毫摩尔)2-叔丁基-4-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基嘧啶(以类似于例1，A.3的法而制备，其是通过将描述于例1，A.2所得产物与3-氯丙醇反应)和含于DMF的氢化钠搅拌6小时。
在逐渐完成时，将冰水加入混合物中，再以甲基叔丁基醚萃取所有物质数次。以硫酸钠干燥并移除溶剂所得的残留物经管柱层析术(硅凝胶，二氯甲烷/甲醇)纯化。产生140毫克(9％理论值)油物C25H32F3N7O(503)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；2.1(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，3H)；3.8(mbr，4H)；4.6(t，2H)；6.5(s，1H)；7.6(m，3H)；7.8(m，2H)。
例21
3-{4-[4-(2，6-二-第三嘧啶-4基-)哌嗪-1-基]丁-1-烯基}-4-甲基-5苯基-1，2，4-(4H)-三唑
a.3-甲酰基-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
将18.5克(116毫摩尔)4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑溶在235毫升无水THF中，再将溶液冷却至-70℃：在此温度将含于己烷中的85毫升(139毫摩尔)15％强度的丁基锂溶液以15分钟期间加入。45分钟后，将72毫升(1.16毫摩尔)甲酸甲酯以5分钟加入，其会造成温度升至-50℃，再续而在-50至-70℃将混合物再搅拌2小时并在-25℃搅拌30分钟：再将固体氯化铵加入，之后再加入冰水并以二氯甲烷萃取3次。干燥并蒸发溶剂后，余下22.8克残留物，以急骤层析术(硅凝胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化残留物。
产量：10.9克(46％理论值)
C10H9N3O(187)。
1H-NMR(CDCl3)：
3.9(s，9H)；7.6(m，3H)；7.7(m，2H)；10.2(s，1H)。b.3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙基-氯化三苯鏻
将3.52克(10毫摩尔)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙烷(以类似于例1，A.3法制备)与1.8克碘化钠(12毫摩尔)和3.41克(13毫摩尔)三苯基膦溶于75毫升丙酮中，再回流溶液24小时。
混合物冷却后，以吸滤法滤除沉淀物，在减压下经蒸发而浓缩，残留物经管柱层析术(硅凝胶，二氯甲烷含3.5％甲醇)。产量：6.25克(88％理论值)。
C37H48IN4P(706)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；1.9(m，2H)；2.4(m，4H)；2.7(m，2H)；3.6(m，4H)；3.9(mbr，2H)；6.3(s，1H)；7.6-7.9(m，15H)。c.将在b制备的5.88克鏻盐溶在15毫升乙二醇二甲基醚中并将溶液冷却至0℃：混合物在室温搅拌15分钟后，将280毫克(9.2毫摩尔)氢化钠加入，再将溶在10毫升乙二醇二甲醚中的1.56克在a.中描述的醛在0℃滴加入。
在室温搅拌混合物1.5小时与40℃搅拌另外2小时后，以甲苯和水处理，再以过滤法将不溶物移除。在干燥与蒸发后由甲苯相得2.6克油状物。产量：粗产物，65％理论值。
以层析术(硅凝胶，二氯甲烷/甲醇)纯化产物。
C29H41N7(487)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.4(s，9H)；2.6(m，8H)；3.7(m，7H)；6.2(s，1H)；6.4(d，1H)；7.0(td，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
例22
3-{4-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑
a.2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑-3-基]-1，3-二噻烷
将例21a所描述制备的6.12克(32.6毫摩尔)醛溶在16毫升氯仿中，之后在0℃将16毫升醋酸、3.28毫升(32.6毫摩尔)1，3-二巯基丙烷与160微升三氟化硼醚化物加入。将混合物回流2.5小时后，缓缓加入另外2.4毫升二巯基丙烷与三氟化硼醚化物再加热混合物另外6小时至醛完全反应。
混合物冷却至0℃后，以10％强度的氢氧化钠溶液调整至pH9-10，在0℃搅拌1小时再以二氯甲烷萃取3次。由干燥且蒸发过的溶剂相可得13.2克黄色油状物，再经管柱层析术(硅凝胶，乙酸乙酯)纯化。产量：4.3克(48％理论值)无色固体。
C13H15N3S2(277)。
1H-NMR(CDCl3)：
2.1(m，2H)；2.9(m，2H)；3.3(m，2H)；3.7(s，3H)；5.3(s，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。b.将上述831毫克(3毫摩尔)二噻烷溶在7.5毫升无水THF中，在-70℃将溶液以含于正-己烷中的2.2毫升(3.6毫摩尔)的15％强度丁基锂溶液处理。混合物在-70℃至-50℃搅拌60分钟后，滴加溶在5毫升THF的1.06克(3毫摩尔)1-氯基-3-[4-(2，6-二-叔丁基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙烷(由类似于例1，A.3的法制备)。再徐徐加温混合物至室温并在30-50℃另外加热60分钟以使反应完成。以固体氯化铵处理冷却的混合物并将后者加至冰块/水中：以二氯甲烷和甲基-叔丁基醚萃取混合物数次。干燥并浓缩余留1.74克残留物经取代二噻烷，其在40℃与超过12小时，使用阮内镍和氢在四氢呋喃中氢化。离去催化剂后，以层析术(硅凝胶，二氯甲烷/甲醇)纯化残留物。产量：700毫克(49％理论值)。无色固体，熔点144-145℃。
C29H43N7(489)。
例23
3-{4-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4-(4H)-三唑盐酸盐
制备此化合物是通过类似于例22的法，使用由例1，A.3所得含氯化合物。
C29H34F3N7(502)。
1H-NMR(CDCl3)：
1.3(s，9H)；1.7(m，2H)；1.9(q，2H)；2.4(t，2H)；2.5(t，4H)；2.8(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(m，4H)；6.6(s，1H)；7.4(m，3H)；7.6(m，2H)。
例24
3-{3-[4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基]丙巯基}-5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基三唑盐酸盐
获得2，5-二甲基呋喃-3-基-3-巯基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑是通过2.5-二甲基呋喃-3-羰基氯化物与N-甲基硫半卡巴嗪反应再续而根据丘伯塔和尤达，Chem，Pharm，Bull(1975)，23，955-966的法环化。
C9H11N3OS(209)。
1H-NMR(CDCl3)：
2.2(s，3H)；2.3(s，3H)；3.5(s，3H)；6.5(1H).
上示化合物是经类似于例1B的法反应而得。熔点190-192℃。
C25H34F3N7OSHCl(574)。
例25
3-{3-[4-2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-]哌嗪-1-基]丙巯基}-5-(吡嗪-2-基)-4-甲基三唑盐酸盐
获得3-巯基-4-甲基-5-吡嗪-2-基-1，2，4-(4H)-三唑是通过例24丘伯塔和尤达的类似法反应吡嗪-2-羰基氯化物。
上示化合物同样是以类似于例1B的法制备。熔点164-169℃。
C24H31F3N9(522)。
例65
3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巯基-4-甲基-5-((1H)-四唑基-5)-1，2，4-(4H)-三唑。
a)3-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巯基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑-5-羧酰胺
950毫克(6.0毫摩尔)5-巯基-4-甲基-1，2，4-(4H)-三唑-3-羧酰胺与2.2克(6.0毫摩尔)得自根据1.A3的氯硷和144毫克氢氧化钾(6.0毫摩尔)在17毫升DMF中加热至100℃并搅拌3小时。将混合物冷却并加入100毫升水，以甲基-叔丁基醚萃取混合物。将溶剂层干燥并蒸发。以层析术(硅凝胶，二氯甲烷甲醇95∶5)纯化。
产量：1.65克(57％理论值)
熔点：141-143℃
C20H29F3N8OS(MG 486)。
b)3-(3-(4-2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巯基-5-氰基-4-甲基-1，2，4，(4H)-三唑将1.15克(24.0毫摩尔)上述化合物溶在20毫升二氯甲烷和2毫升(12.0毫摩尔)二丙基乙基胺中，冷却至0℃，另外再徐徐加入0.5毫升三氟乙酰酐。在室温搅拌3小时后，以水洗涤混合物两次，再以20％强度的NaHSO4溶液，再以饱和HaHCO3溶液，再以盐水洗涤：将有机层干燥并蒸发。残留物为0.9克油状物(81％理论论)。样品以含醚氯化氢转换成盐酸盐。
熔点：220-222℃
C20H27F3N8S(MG 468)。
C20H28ClF3N8S(MG 503.5)。
c)5-(3-(4-(2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基-)哌嗪-1-基)丙基巯基-4-甲基-3-((1H)-四唑-5)-1，2，4-(4H)-三唑
将0.8克(1.7毫摩尔)上述物质溶于1毫升DMF中，再将122毫克(1.9毫摩尔)叠氮化钠与100毫克(1.9毫摩尔)氯化铵加入，将混合物加热至85℃并搅拌2小时。反应完成时，将一些水加入，以NaOH将溶液调至pH7并以二氯甲烷萃取。干燥并浓缩剩余Ca.1克，其经层析术(硅凝胶，二氯甲烷甲醇8∶2)纯化。
产量：0.38克(43％理论值)
冰点：133°(分解)
C20H28F3N11S(MG511)
列于表2至9的化合物是以类似法而得。表2
Figure A9880698800441
Ar1                    R1            T     R7           Z    R9              R10          X-Y          AN-甲基-2-吡咯基        Et            N     tBut         N    4-MeOPh         H            CH2-N       COO-(CH2)4-2-甲基-4-恶唑基        But           N     tBut         N    H               OMe          CH2-N       S-CH2-CH＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基        But           N     iProp        CH   tBut            H            CH2-CH      S-(CH2)3-4-咪唑基               Me            N     tBut         CH   iProp           H            CH2-N       S-(CH2)7-2，5-二-甲基呋喃基-3-  cBut          N     吡咯基       N    Me              H            CH＝C        NH-(CH2)4N-甲基-2-吡咯基        Me            N     tBut         N    tBut            H            CH2-CH      S-(CH2)3-2-吡咯基               Me            N     2，4 OMe-Ph  N    Cl              H            CH2-N       O-(CH2)3-2-吡嗪基               (CH2)4-OMe N     tBut         N    1-吡咯基        H            CH2-N       -(CH2)8-2-甲基-吡啶基-3-基     CH2Ph        CH    iProp       N     H               OMe          CH2-N       -(CH2)4-2-吡嗪基-              cProp         CH    H            N    CH3            OMe          CH＝C        O-(CH2)3-3-Br-嘧啶-5-基         Et            N     Prop         N    cHex            H            CH＝C        O-(CH2)4-嘧啶-3-基              Et            N     tBut         N    nHex            H            CH2-N       S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-丙基-四唑基          CH2Ph        N     iProp        N    H               OMe          CH2-N       S-(CH2)4-2-甲基-吡啶-3-基      cProp  N   H              N             CH3    OMe   CH＝C     O-(CH2)3-N-乙基-吲哚-3-基      Me     N   H              N             iProp   OMe   CH2-N    S-(CH2)3-四唑基-               Et     N   tBut           N             H       CH3  CH2-N    -(CH2)4-6-氯基-二苯基-2       Me     CH  tBut           N             tBut    OMe   CH2-N    CONH-(CH2)4-4-甲基噻唑            Me     N   4-OMePh        N             Me      Me    CH2-N    S-(CH2)7-四氮腙基-             iProp  N   tBut           N             Ph      H     CH2-N    CO-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基       Prop   N   Me             CH            吡咯基  H     CH＝C     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-咪唑基              cProp  N   n-丙基         N             tBut    H     CH＝C     NH-(CH2)3-2-吡咯基              Me     N   4-OMePh        N             Me      Me    CH＝C     S-(CH2)8-3-噻吩基              Me     CH  4-OMePh        N             Me      Me    CH2-N    CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-恶唑基       Et     N   tBut           N             吡咯基  H     CH2-N    S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-恶唑基       cProp  N   tBut           CH            Me      H     CH2-N    S-CH2-CH＝CH-CH2-N-吡咯基-四唑基       Me     N   CF3           CH            Me      丁基  CH＝C     CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-噻吩基              cProp  N   CF3           N             Me      丁基  CH＝C     CH2-CH2-CH(CH3)-CH2N-丙基-四唑基         Me     N   CF3           N             H       H     CH2-N    -(CH2)4-3-噻吩基              cBut   N   CHF2          CH            H       H     CH2-N    -(CH2)4-2，5-二甲基-呋喃-3-   Me     N   吡咯基         CH            Me      H     CH＝C     NH-(CH2)4-恶二唑-2-基           Prop   N   Me             N             吡咯基  H     CH2-N    -(CH2)4-N-丙基-2-吡咯基       Prop   N   Me             N             吡咯基  H     CH＝C     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯噻吩基            iProp  N   tBut           N             Ph      H     CH2-N    CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-5-甲基咪唑-4基        Me     N   2，4 OMe-Ph    CH            Cl      H     CH2-N    O-(CH2)3-2-胺基噻唑-4基        Prop   N   Cl             CH            iProp   H     CH2-N    CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基       iProp  CH  tBut           N             tBut    H     CH2-CH   S-(CH2)3-N-丙基-2-吡咯基       Prop   N   Me             CH            tBut    H     CH＝C     CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-3-苯噻吩基            iProp  N   tBut           CH            H       Ne    CH2-N    S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基              Me     CH  iProp          N             Me      H     CH2-CH   NH-(CH2)3-2-苯基-呋喃-3-基      cProp  N   CF3           CH            CH      CH    CH＝C     S-(CH2)33-Br-嘧啶-5-基        Me     CH  iProp          N             tBut    H     CH2-N    CO-(CH2)7-2-胺基噻唑-4基        Et     N   CH             Cl            CH      CH    CH2-N    CONH-(CH2)4-6-甲基-苯并吲哚-3-基  Me     N   iProp          CH            呋喃    H     CH2-N    CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2，5-二甲基-呋喃基-3-  cBut           CH   吡咯基  N   Me     H   CH＝C          NH-(CH2)4-四唑基-                iProp          N    tBut    CH  H      Cl  CH2-N         CO-(CH2)8-4-咪唑基               (CH2)4-OMe  CH   tBut    N   H      H   CH2-N         -(CH2)8-嘧啶-3-基              Et             CH   吡咯基  N   cHex   H   CH＝C          S-(CH2)4-4-咪唑基               Me             N    iProp   N   iProp  H   CH2-N         S-(CH2)7-N-丙基-四唑基          Et             CH   tBut    N   nHex   H   CH2-N         S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-表3
Figure A9880698800471
R1              R2   R3     R4     R5     T      R7      Z      R9        R10              X-Y              AMe              H    CN     H      CN     N      tBut    N      tBut      H                CH2-CH          S-(CH2)3-Me              OMe  H      OMe    H      N      iProp   N      iProp     H                CH2-N           S-(CH2)7-Me              H    H      MeSO2 H      N      H       N      CF2Cl   H                CH2-N           O-(CH2)3-Me              H    Me     CN     H      CH     tBut    N      tBut      H                CH2-N           CONH-(CH2)4-cProp           H    Me     CN     H      N      丙基    N      tBut      H                CH＝C            NH-(CH2)3-Me              OMe  H      tBut   H      N      4-OMePh N      Me        Me               CH＝C            S-(CH2)8-Me              H    iProp  H      Me     CH     4-OMePh N      Me        Me               CH2-N           S-(CH2)7-Et              H    H      H      H      N      Me      N      吡咯基    H                CH2-N           -(CH2)4-iProp           H    H      H      H      N      吡咯基  N      Me        H                CH2-N           CO-(CH2)8-Et              Me   H      Br     Br     CH     tBut    N      吡咯基    H                CH2-N           S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et              H    H      4-MePh H      N      tBut    N      2-萘基    H                CH2-N           COO-(CH2)4--(CH2)4-OMe  H    Cl     Cl     H      N      tBut    N      1-吡咯基  H                CH2-N           -(CH2)8-Prop            Me   H      Br     H      CH     Me      N      吡咯基    H                CH2-N           S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et              H    MeSO2 Me     MeSO2 N     Prop    N      cHex      H                CH＝C            O-(CH2)4-Et     Me     H     Br     H           N           tBut            N    nHex      H    CH2-N   S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-But    H      OMe   H      OMe         N           tBut            N    H         OMe  CH2-N   S-CH2-CH＝CH-CH2-CH2Ph I      OMe   H      H           N           iProp           N    H         OMe  CH2-N   S-(CH2)4-cProp  H      Me    CN     H           N           n-丙基          CH   tBut      Me   CH＝C    S-(CH2)7-cProp  F      H     F      H           N           H               N    CH3      OMe  CH＝C    O-(CH2)3-Me     H      iProp H      H           N           4-OMePh         N    Me        Me   CH2-N   S-(CH2)7-Me     OMe    H     tBut   H           N           4-OMePh         N    Me        Me   CH2-N   CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-iProp  H      CN    CN     H           N           tBut            CH   H         Me   CH＝C    S-CH2-CH(CH3)-CH2-Et     Me     H     Br     H           N           tBut            N    吡咯基    H    CH2-N   S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Me     H      OMe   H      Prop        N           iProp           N    呋喃基    H    CH2-N   CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Me     H      CN    H      H           N           tBut            CH   tBut      H    CH2-CH  S-(CH2)3-Me     OMe    H     OMe    H           N           iProp           CH   iProp     H    CH2-N   -(CH2)4-Me     H      H     MeSO2 H           N           H               C-Me CF3      H    CH2-N   CONH-(CH2)4Me     H      iProp H      H           N           Me              CH   Me        H    CH2-N   S-(CH2)7-Prop   SO2Me H     SO2Me H          N           4-OMePh         CH   吡咯基    H    CH＝C     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Me     OMe    H     tBut   H           N           4-OMePh         CH   Me        Me   CH2-N   CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop   SO2Me H     SO2Me H          N           Me              N    吡咯基    H    CH＝C     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp  OMe    Ph    H      H           N           tBut            N    Ph        H    CH2-N   CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-H      H      Br    H      NH2        N           Cl              CH   tBut      H    CH2-N   S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop   H      C≡CH H      H           CH          tBut            N    H         CH3 CH2-N   CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-cProp  SO2Me H     SO2Me H          CH          Me              N    吡咯基    H    CH＝C     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp  OMe    Ph    H      H           CH          tBut            N    4-OMePh   H    CH2-N   -(CH2)4-Me     H      H     H      H           N           Me              N    H         But  CH＝C    -(CH2)8-Prop   NO2   H     H      Me          N           Me              N    吡咯基    H    CH2-N   -(CH2)4-iProp  H      iProp H      Me          N           tBut            N    Ph        H    CH2-N   CO-(CH2)3-Me     OMe    H     tBut   H           CH          4-OMePh         N    Me        Me   CH2-CH  CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-表4
Figure A9880698800491
R1            R2     R3    R4        R5   R6   R7      R8    R9       R10         X-Y             AMe            OMe    H     tBut      H    H    tBut    H     tBut     H           CH2-N          S-CH2-C(＝CH2)-CH2-cProp         H      H     MeSO2    H    H    tBut    F     Ph       H           CH2-N          O-(CH2)4-Me            H      iProp H         H    H    tBut    H     1-吡咯基 H           CH2-N          S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-Prop          SO2Me H     SO2Me   H    H    n-丙基  H     tBut     H           CH＝C            S-CH2-CH＝CH-CH2-Me            H      Me    CN        H    H    CF3    H     tBut     H           CH2-N          S-(CH2)4-Me            OMe    H     tBut      H    Me   Me      H     iProp    H           CH2-N          S-CH2-CH(CH3)-CH2Me            H      H     Cl        Cl   H    iProp   H     p-OMe-Ph H           CH2-N          O-(CH2)3-cProp         H      Me    CN        H    OMe  tBut    CN    CF3     H           CH＝C           S-(CH2)7-Et            Me     H     Br        Br   H    iProp   H     Me       Me          CH＝C           CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-Et            H      H     4-MePh    H    H    iProp   H     F        OMe         CH2-N          S-(CH2)7--(CH2)4-OMe H      Cl    Cl        H    H    CHF2  H     But      H           CH2-N          S-CH2-C(＝CH2)-CH2-Prop          SO2Me H     SO2Me    H    H    Ph     C≡CH tBut     H           CH2-N          CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp         OMe    Ph    H         H    H    CHF2   H     H        H           CH＝C           S-(CH2)3-cProp         F      H     F         H    H    CF3    H     H        H           CH2-CH         -(CH2)4-表5Ar1                     R1             R6   R7      R8     R9           R10         X-Y           A4-咪唑基                Me             H    tBut    H      tBut         H           CH2-N        S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-吡嗪基                cProp          H    tBut    F      Ph           H           CH2-N        O-(CH2)4-2-甲基-4恶唑基          Me             H    tBut    H      1-吡咯基     H           CH2-N        S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基                Prop           H    吡咯基  H      tBut         H           CH＝C         S-CH2-CH＝CH-CH2-3-Br-嘧啶-5-基-         Me             H    CF3    H      tBut         H           CH2-N        S-(CH2)4-嘧啶-3-基-              Me             Me   Me      H      iProp        H           CH2-N        S-CH2-CH(CH3)-CH26-氯-二苯基-2-          Me             H    iProp   H      p-OMe-Ph     H           CH2-N        O-(CH2)3-2，5-二-甲基-呋喃基-3-  cProp          OMe  tBut    CN     CF3         H           CH＝C         S-(CH2)7-N-丙基-四唑基           Et             H    iProp   H      Me           Me          CH＝C         CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-N-甲基-2-吡咯基-        Et             H    iProp   H      F            OMe         CH2-N        S-(CH2)7-3-噻吩基                -(CH2)4-OMe H    CHF2   H      But          H           CH2-N        S-CH2-C(＝CH2)-CH2-3-苯噻吩基-             Prop           H    Ph      C≡CH  tBut         H           CH2-N        CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-甲基-4恶唑基          iProp          H    CHF2   H      H            H           CH＝C         S-(CH2)3-4-甲基噻唑基-           Et             H    CHF2   H      But          H           CH2-N        CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯噻吩基-             iProp          H    iProp   H      p-OMe-Ph     H           CH2-N        NH-(CH2)4-5-甲基咪唑-4基-         Me             But  Me      H      H            H           CH2-N        O-(CH2)3-2-胺基-噻唑-4基-        Prop           H    H       C≡CH  But          H           CH2-N        -(CH2)4-N-甲基-2-吡咯基        Me             H          CF3         H         tBut            H   CH＝C      CO-(CH2)3-2-甲基-4-恶唑基        iProp          H          tBut         F         Ph              H   CH＝C      S-(CH2)9-2，5-二-甲基-呋喃基-   Me             Me         H            CN        H               H   CH2-N     S-CH2-CH＝CH-CH2N-乙基-吲哚-3-基       -(CH2)4-OMe H          CHF2        H         H               H   CH＝C      S-(CH2)3-2，5-二-甲基呋喃基-3-  iProp          H          iProp        H         2，4-OMe-Ph     Me  CH2-CH-   -COO-(CH2)4-2-胺基噻唑-4基-        Me             H          iProp        H         2，4-OMe-Ph     H   CH＝C-     -S-CH2-CH＝CH-CH2-3-Br-嘧啶-5-基         Me             H          Me           H         Et              Me  CH2-N     S-(CH2)3-5-乙基咪唑-4基-        cProp          Prop       H            C≡CH     But             H   CH2-N     -(CH2)4-正丁基-四唑基-         But            H          Et           CN        OH              H   CH＝C      -(CH2)4-3-苯噻吩基             Me             H          CHF2        H         H               H   CH2-CH-   S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基        Me             H          CF3         H         tBut            H   CH2-CH-   S-(CH2)3四唑基-                cProp          H          CF3         H         iProp           H   CH2-CH-   -(CH2)4-恶二唑-2-基            cProp          H          CF3         H         H               H   CH＝C      -(CH2)4-表6Ar1                     R1     R6       R8      R9           R10          X-Y            AN-甲基-2-吡咯基         Prop   4-MeOPh  H       tBut         H            CH2-N         -S-(CH2)7-2甲基-4-恶唑基          Me     H        H       iProp        Me           CH2-N         S-CH2-CH＝CH-CH2-4-咪唑基                Me     iProp    Me      But          H            CH2-N         COO-(CH2)42，5-二-甲基-呋喃基-    But    Me       CC      Me           H            CH＝C          (CH2)4-3-噻吩基                Me     H        H       吡咯基       Cl           CH2-CN        S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡嗪基                cProp  H        CN      iProp        OMe          CH2-N         -(CH2)4-3-Br-嘧啶-5-基          Hex    H        H       iProp        OMe          CH2-N         O-(CH2)3-嘧啶-3-基               Et     cHex     H       Prop         H            CH＝C          NH-(CH2)42-吡嗪基-               Et     H        H       Pent         Et           CH2-N         -(CH2)4-2-甲基-吡啶-3-基        Me     H        Cl      Me           H            CH2-N         CONH-(CH2)4-2，5-二-甲基-呋喃基-3-  cProp  CH3     H       H            OMe          CH＝C          -(CH2)4-N-乙基-吲哚-3-基        cProp  CH3     Me      H            OMe          CH＝C          S-CH2-C(＝CH2)CH2四唑基-                 Et     cHex     H       Prop         H            CH＝C          S-(CH2)3-3-苯噻吩基-             iProp  H        H       cProp        But          CH2-N         S-(CH2)8-N-丙基-四唑基           CH2Ph H        H       iProp        OMe          CH2-N         S-(CH2)4-2-胺基噻唑-4-基         Me     H        CN      CHF2         H            CH2-N         -(CH2)4-表7R1        R2   R3      R4       R5        R6           R8            R9             R10    X-Y           AProp      H    MeSO2  Me       MeSO2   Et           H             tBut           H      CH2-N        COO-(CH2)4-Me        Me   H       Br       H         H            H             tBut           H      CH2-N        S-CH2-CH＝CH-CH2-Me        H    OMe     H        OMe       iProp        Me            tBut           H      CH2-N        -(CH2)4-But       OMe  H       OMe      H         Me           C≡CH         吡咯基         H      CH＝C         CONH-(CH2)4Me        H    Me      CN       H         H            H             Me             Cl     CH2-N        -(CH2)4-cProp     F    H       F        H         H            H             iProp          OMe    CH2-N        S-CH2-C(＝CH2)CH2-cProp     H    iProp   H        Me        CH3         Me            H              OMe    CH＝C         O-(CH2)3-Et        OMe  H       tBut     H         cHex         H             Prop           H      CH＝C         S-(CH2)3-Et        H    H       H        CN        nHex         CN            tBut           H      CH2-N        S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-iProp     H    CF3    H        Me        H            CC            4OMe-Ph        H      CH2-CH       S-CH2-CH＝CH-CH2-Hex       H    H       H        H2NSO2  H            H             CHF2         H      CH2-N        -CO-(CH2)3-Me        H    H       H        H         H            H             iProp          H      CH＝C         S-(CH2)3-CH2Ph    NO2 H      NO2  H            H            H             iProp          OMe    CH2-N        S-(CH2)4-表8Ar1                R1            T   R7          Z     R9             R10           X-Y-W          AN-甲基-2-吡咯基    Et            N   tBut        N     4-MeOPh        H             CH2-N-CH2    COO-(CH2)4-2-甲基-4-恶唑基    But           N   tBut        N     H              OMe           CH＝C-CH2     S-CH2-CH＝CH-CH2-恶二唑-2-基        Prop          N   Me          N     吡咯基         H             CH2-CH-CH2   -(CH2)4-四唑基             iProp         N   tBut        N     Ph             H             CH2-CH-CH2   CO-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基    Prop          N   Me          CH    吡咯基         H             CH＝C-CH2     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-咪唑基           cProp         N   正丙基      N     tBut           H             CH2-C＝CH     NH-(CH2)4-2-吡咯基           Me            N   4-OMePh     N     Me             Me            CH2-N-CH2    S-(CH2)8-N-甲基-2-吡咯基    But           N   iProp       CH    tBut           H             CH2-C＝CH     S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基    Me            N   tBut        N     tBut           H             CH2-N-CH2    S-(CH2)3-2-吡咯基           Me            N   2，4 OMe-Ph N     Cl             H             CH2-C＝CH     CONH-(CH2)4-2-吡噻基           (CH2)4-OMe  N   tBut        N     1-吡咯基       H             CH2-C＝CH     O-(CH2)3-2-甲基-吡啶-3-基   CH2Ph        CH  iProp       N     H              OMe           CH2-N-CH2    -(CH2)4-2-吡嗪基           cProp         CH  H           N     CH3           OMe           CH2-N-CH2    -(CH2)8-3-Br-嘧啶-5-基-    Et            N   Prop        N     cHex           H             CH＝C-CH2     O-(CH2)4-嘧啶-3-基-         Et            N   tBut        N     nHex           H             CH2-C＝CH     S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-丙基-四唑基-     CH2Ph        N   iProp       N     H              OMe           CH2-N-CH2    S-(CH2)4-2-甲基-吡啶-3-基-  cProp         N   H           N     CH3           OMe           CH2-N-CH2    O-(CH2)3-4-咪唑基           Me            N   tBut        CH    iProp          H             CH2-N-CH2    S-(CH2)7-2，5-二甲基-呋喃基-3-  cBut          N    吡咯基      N           Me            H    CH2-N-CH2    NH-(CH2)4N-乙基-吲哚-3-基-      Me            N    H           N           iProp         OMe  CH＝C-CH2     S-(CH2)3-四唑基-                Et            N    tBut        N           H             CH3 CH2-C＝CH     -(CH2)4-6-氯-二苯基-2          Me            CH   tBut        N           tBut          OMe  CH＝C-CH2     CONH-(CH2)44-甲基噻唑-            Me            N    4-OMePh     N           Me            Me   CH＝C-CH2     S-(CH2)7-3-噻吩基-              cBut          N    CHF2       CH          H             H    CH2-N-CH2    -(CH2)42，5-二甲基-呋喃基-3-  Me            N    吡咯基      CH          Me            H    CH2-N-CH2    NH-(CH2)43-噻吩基               Me            CH   4-OMePh     N           Me            Me   CH2-N-CH2    CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基4-恶唑基         Et            N    tBut        N           吡咯基        H    CH2-C＝CH     S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-甲基-4-恶唑基-       cProp         N    tBut        CH          Me            H    CH2-N-CH2    CH2-CH2-CH(CH3)-CH2N-丙基-四唑基-         Me            N    CF3        CH          Me            丁基 CH2-N-CH2    CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-噻吩基-              cProp         N    CF3        N           Me            丁基 CH2-N-CH2    S-CH2-CH＝CH-CH2-N-丙基-四唑基-         Me            N    CF3        N           H             H    CH2-CH-CH2   -(CH2)4N-丙基-2-吡咯基        Prop          N    Me          N           吡咯基        H    CH2-N-CH2    CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯噻吩基             iProp         N    tBut        N           Ph            H    CH2-N-CH2    CH2-CH2-CH(CH3)-CH25-甲基咪唑-4-基-       Me            N    2，4OMe-Ph  CH          Cl            H    CH＝C-CH2     O-(CH2)3-2-胺基噻唑-4-基-       Prop          N    Cl          CH          iProp         H    CH＝C-CH2     CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-N-甲基-2-吡咯基        iProp         CH   tBut        N           tBut          H    CH2-CH-CH2   S-(CH2)3-N-丙基-2-吡咯基        Prop          N    Me          CH          tBut          H    CH＝C-CH2     CH2-CH2-CH(CH3)-CH23-苯噻吩基-            iProp         N    tBut        CH          H             Ne   CH2-N-CH2    S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2-吡咯基               Me            CH   iProp       N           Me            H    CH2-N-CH2    N-(CH2)3-2-苯基-呋喃-3-基-      cProp         N    CF3        CH          CH            CH   CH2-CH-CH2   S-(CH2)33-Br-嘧啶-5-基         Me            CH   iProp       N           tBut          H    CH＝C-CH2     CO-(CH2)7-2-胺基噻唑-4-基        Et            N    CH          Cl          CH            CH   CH2-N-CH2    CONH-(CH2)4-6-甲基-苯并吲哚-3-基   Me            N    iProp       CH          呋喃          H    CH2-N-CH2    CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-2，5-二甲基-呋喃基-3-  cBut          CH   吡咯基      N           Me            H    CH2-CH-CH2   NH-(CH2)4四唑基-                iProp         N    tBut        CH          H             Cl   CH2-N-CH2    CO-(CH2)84-咪唑基               (CH2)4-OMe  CH   tBut        N           H             H    CH2-N-CH2    -(CH2)8-嘧啶-3-基-             Et            CH   吡咯基      N           cHex          H    CH＝C-CH2     S-(CH2)4-4-咪唑基-              Me            N    iProp       N           iProp         H    CH2-CH-CH2   S-(CH2)7-N-丙基-四唑基-         Et            CH   tBut        N           nHex          H    CH2-N-CH2    S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-表9
Figure A9880698800561
Ar1                    R1              R6   R7        R8       R9            R10     X-Y-W            A2-吡咯基               Prop            H    正丙基    H        tBut          H       CH2-CH-CH2     S-CH2-CH＝CH-CH2-N-乙基-吲哚-3基        -(CH2)4-OMe  H    CHF2     H        H             H       CH2-C＝CH       S-(CH2)3-2，5-二甲基-呋喃基-3-  iProp           H    iProp     H        2，4-OMe-Ph   Me      CH＝C-CH2       -COO-(CH2)4-3-Br-嘧啶-5-基         Me              Me   Me        H        iProp         H       CH2-C＝CH       S-CH2-CH(CH3)-CH2嘧啶-3-基              Hexyl           H    CF3      H       tBut          H       CH＝C-CH2        S-(CH2)4-6-氯-二苯基-2-         Me              H    iProp     H        p-OMe-Ph      H       CH2-N-CH2      O-(CH2)3-N-丙基-四唑基          Et              H    iProp     H        Me            Me      CH2-N-CH2      CH2-CH2-C(＝CH2)-CH2-N-甲基-2-吡咯基        Et              H    iProp     H        F             OMe     CH2-C＝CH       S-(CH2)7-3-噻吩基               -(CH2)4-OMe  H    CHF2     H        But           H       CH2-C＝CH       S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2，5-二甲基-夫喃基-3-  cProp           OMe  tBut      CN       CF3          H       CH2-C＝CH       CO-(CH2)3-2-胺基噻唑-4-基-       Me              H    iProp     H        2，4-OMe-Ph   H       CH＝C-CH2       -S-CH2-CH＝CH-CH2-3-苯噻吩基-            Pentyl          H    Ph        C≡CH    tBut          H       CH2-N-CH2      CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-甲基噻唑基           Et              H    CHF2     H        But           H       CH＝C-CH2       CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-3-苯噻吩基-            iProp           H    iProp     H        p-OMe-Ph      H       CH2-C＝CH       -CONH-(CH2)45-甲基咪唑-4-基        Me              But  Me        H        H             H       CH2-N-CH2      O-(CH2)3-2-胺基噻唑-4-基-       Prop            H    H         C≡CH    But           H       CH2-N-CH2      -(CH2)4-2-甲基-4-恶唑基-       iProp           H    CHF2     H        H             H       CH2-N-CH2      S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基     Me     H    CF3   H     tBut           H   CH2-C-CH2        S-(CH2)7-2-甲基-4-恶唑基     iProp  H    tBut   F     Ph             H   CH2-N-CH2        CONH(CH2)4-2，5-二甲基-呋喃基  Me     Me   H      CN    H              H   CH＝C-CH2         S-CH2-CH＝CH-CH23-Br-嘧啶-5-基-     Me     H    Me     H     Et             Me  CH2-N-CH2        S-(CH2)3-正-丁基-四唑基-     But    H    Et     CN    OH             H   CH2-N-CH2        -(CH2)4-3-苯噻吩基          Me     H    CHF2  H     H              H   CH2-C＝CH         S-(CH2)3-N-甲基-2-吡咯基     Me     H    CF3   H     tBut           H   CH2-C-CH2        S-(CH2)3四唑基-             cProp  H    iProp  H     CF3           H   CH2-N-CH2        -(CH2)4-丙基-四唑基-        Et     H    CF3   H     nProp          H   CH2-N-CH2        -(CH2)4-恶二唑-2-基         cProp  H    CF3   H     H              H   CH2-N-CH2        -(CH2)4-5-乙基咪唑-4-基-    cProp  Prop H      C≡CH  But           H   CH2-N-CH2        -(CH2)4-4-咪唑基-           Me     H    tBut   H     tBut           H   CH2-N-CH2        S-CH2-C(＝CH2)-CH2-2-吡嗪基-           cProp  H    tBut   F     Ph             H   CH＝C-CH2         O-(CH2)4-2-甲基-4-恶唑基-    Me     H    tBut   H     1-吡咯基       H   CH2-CH-CH2       S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-4-嘧啶基-           Et     H    Pent   H     2，4-OMe-Ph    H   CH2-N-CH2恶二唑-2-基-        Hex    H    CF3   H     tBut           H   CH2-N-CH2-       S-(CH2)4-
盖伦氏制剂给药形式的范例
A)片剂
在压缩片剂机器上，以习用法塑模以下组成物的片剂：
40毫克 例1物质
120毫克 玉米淀粉
13.5毫克 明胶
45毫克 乳糖
2.25毫克Aerosil化学上为纯硅酸，其精密地分成超显微镜的程度。
6.75毫克马铃薯淀粉(其为6％强度糊剂)
B)糖衣丸
20毫克 例4物质
60毫克 核心物质
70毫克 糖化物质
核心物质是由9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯60∶40组成的混合聚合物。糖化物质由5份蔗糖，2份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石组成。因此以此法制备的糖衣丸剂提供抗胃液的被膜。
生物研究-受体结合研究
1)D3-结合测试
得自Res.Biochemicals Internat.，单史卓模(One Strathmore)路，耐狄克(Natick)，美国麻萨诸塞01760-2418的无性繁殖的人类D3受达表现CCL 1，3小白鼠成纤维细胞用以结合研究。
D3表达细胞在含10％胎牛血清(吉柏克(GIBCO)041-32400N号)：100单位/毫升盘尼西林和0.2％链霉素(吉柏克BRL，盖尔氏堡(Gaithersburg)，美国马里兰)的RPMI-1640中增殖。48小时后，细胞以PBS洗涤并以含0.05％胰蛋白酶的PBS培育5分钟。之后，以培养液中和混合液并在300g离心收集细胞。为了溶解细胞，将沉淀以溶解缓冲液(5mM tris-HCL，pH7.4，其含10％甘油)短暂洗涤，再以107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度在4℃培育30分钟。在200g离心细胞10分钟再将沉淀贮存在液态氮中。
结合测试
在D3受体结合测试中，细胞膜是以约106细胞/250微升测试混合物的浓度悬浮在培育缓冲液((50mM Tris-HCl，pH7.4，其含120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、10μM喹啉醇、0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃于含有与不含有测试物质中与0.1nM125iodosulpride培育。非专一性结合是以10-6M Spiperone测定。
60分钟后，在史科壮(Skatron)细胞收集器(史科壮，挪威里尔(Lier))上经GF/B玻璃纤维滤纸过滤分离游离和结合放射配体，再以冰冷tris-HCl缓冲液，pH7.4洗涤滤纸。滤纸上收集到的放射活是利用帕卡(Packard)2200 CA液体闪烁液计数器定量。
使用配体(LIGAND)程式通过非线性回归分析法测得Ki值。
2)D2结合测试
细胞培养
将具备稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞培育在含多量谷氨酰胺I(Glutamax ITM)的RPMI 1640和含10％胎牛血清白蛋白的25mM HEPES中。所有培养液均含每毫升100单位盘尼西林和100微克/毫升链霉素。细胞保持在37℃含5％CO2的潮湿大气中。
制备用于结合研究的细胞是在室温以胰蛋白酶(0.05％胰蛋白酶溶液)处理3-5分钟。之后，细胞在250g离心10分钟并在4℃以溶解缓冲液(5mM tris-HCl，10％甘油，pH7.4)处理30分钟。接着在250g离心10分钟，残留物贮存在-20℃至使用。
受体结合测试
多巴胺D2受体“低亲和性状态”是使用125I史匹派酮(81兆贝克勒，杜邦公司)
混合物(1毫升)由含于培育缓冲液(50mM tris，120mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2和2mM CaCl2，以HCl使成pH7.4)中的1×105细胞和0.1nM 125I-史匹派酮(总结合量)所组成，或者另外含有1μM卤派若醇(haloperidol)(非专一性结合)或测试物质。
在25℃培育60分钟后，在史科壮细胞收集器(任什(Zinsser)，法兰克佛(Frankfurt)上经GF/B玻璃纤维滤纸(怀特曼(Whatman)，英国)过滤，再以冰冷50mM tris-HCl缓冲液pH7.4洗涤滤纸。滤纸收集得的放射活性利用帕卡2200 CA液体闪烁液计数器定量。
以a)描述法进行评估
使用配体程式通过非线性回归分析法或以陈(Cheng)和布鲁索夫(Prusoff)的式协助转化IC50值以测得Ki值。
此些测试中，新颖化合物显示对D3受体极佳的亲和性(＜1微摩尔，特别是＜100毫微摩尔)并对D3受体有高度选择性。

Claims (15)

1.一种式I的三唑化合物及其与生理上可耐受酸的盐
Figure A9880698800021
其中Ar1是苯基、萘基或具有1至4个独立选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环芳香环，其中Ar1任意具有1、2、3或4个取代基，其是彼此独立选自任意被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、卤素、CN、COOR2、NR2R2、NO2、SO2R2、SO2NR2R2，或可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2、或卤素取代的苯基，而其中所提及的杂环芳香环任意稠合至苯环：A是直链或支链C4-C10-亚烷基或直链或支链C3-C10-亚烷基，其至少包含一个选自O、S、NR2、CONR2、COO、CO、或双或三键的基团Z，B是下式基团：或
Figure A9880698800023
或者，假若Ar1代表可如所示经取代的5-或6-元杂环芳香环，则B亦可为下式基团或
Figure A9880698800032
Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2任意具有1至4个取代基，其彼此独立选自OR2、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基，卤素-C1-C6-烷氧基、卤素、CN、NO2、SO2R2、NR2R2、SO2NR2R2、5-或6-元碳环、芳香或非芳香环与具有1或2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环芳香或非芳香环，其中碳环或杂环任意经C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代和/或任意稠合至苯环，而其中Ar2可稠合至具有1或2个选自O、S和N杂原子的碳环芳香或非芳香环或5或6元杂环芳香或非芳香环，R1是H、C3-C6-环烷基或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代：R2基团可为相同或相异，为H或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代：及其含生理上可耐受酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物及其与生理上可耐受酸的盐，其中：Ar1是苯基、萘基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环芳香环，其中Ar1任意具有1、2、3或4个取代基，其是彼此独立选自任意被ON、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代的C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、卤素、CN、COOR2、NR2R2、NO2、SO2R2、SO2NR2R2，可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、NR2R2、CN、CF3、CHF2、或卤素取代的苯基，而其中所提及的杂环芳香环任意稠合至苯环：A是直链或支链C4-C10-亚烷基或直链或支链C3-C10-亚烷基，其至少包含一个选自O、S、NR2、CONR2、COO、CO、或双或三键的基团，B是下式基团：或
Figure A9880698800042
Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其中Ar2任意具有1至4个取代基，其彼此独立选自OR2、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6烷基，卤代-C1-C6-烷氧基、卤素、CN、NO2、SO2R2、NR2R2、SO2NR2R2、5或6元碳环、芳香或非芳香环与具有1或3个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳香或非芳香环，其中碳环或杂环任意被C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、OC1-C6-烷基、OH、NO2或CF3取代，而其中Ar2任意稠合至具有上文定义性质的碳环或杂环，R1是H、C3-C6-环烷基或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代：R2基可为相同或相异为H或C1-C6-烷基，其任意被OH、OC1-C6-烷基或苯基取代。及其含生理上可耐受酸的盐。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A是C4-C10亚烷基或C3-C10-亚烷基，其任意含至少一个选自O、S和双键或三键的基团Z。
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中Ar1是苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基或苯并呋喃基，其中Ar1可如权利要求1所示为经取代或稠合。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中Ar1是苯基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡咯基或吡嗪基，且其可如权利要求1所示为经取代。
6.根据前述权利要求的式I化合物，其中Ar1是未经取代或具有1、2、3或4个彼此独立选自CN、C1-C6-烷基、OH、OC1-C6-烷基，苯基和卤素的取代基。
7.根据前述权利要求的式I化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
8.根据前述权利要求的式I化合物，其中Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，其可具有一或二个取代基，此取代基彼此独立选自C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、卤素、CN、卤代烷基、O烷基、NO2、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、环戊基和环己基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中取代基是彼此独立选自C1-C6-烷基、苯基、NO2和卤代烷基，特别是CF3、CHF2和CF2Cl。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中
Ar1是苯基，其可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基、CN、苯基或卤素取代：
A具有如权利要求2中所予以意义：
B是
Figure A9880698800051
及
Ar2是嘧啶基，其任意被C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、吡咯基或吲哚基取代。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中
Ar1是苯基，其可被C1-C6-烷基、OC1-C6-烷基或卤素取代；而
A是-S(CH2)3-10-或-(CH2)4-10-。
12.根据权利要求1至9项的式I化合物，其中Ar1是具有1至4个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳香环，而此环可如权利要求1项所示经取代或稠合，B是
Figure A9880698800052
或
Figure A9880698800053
及A和Ar1具有如权利要求1项中所予以意义。
13.一种药用制剂，其包含至少一种根据权利要求1至12项中任一项的化合物，任意包含生理上可接受的载剂和/或佐剂。
14.根据权利要求1至12项的化合物，在制备对多巴胺D3受体拮抗剂或多巴胺激动剂有反应的疾病的治疗药剂中的应用。
15.一种式VIII化合物
Figure A9880698800061
其中Ar1和R1具有如权利要求第1、2、4至7、10与11项中所予的意义。
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