CN100339080C - 抗病毒大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的抗病毒化合物、药物组合物及其用途。具体地说，本发明涉及单环多胺，其在标准抗HIV或FIV感染细胞试验中具有活性，而且还具有其它关于结合调节若干哺乳动物胚胎发育过程的趋化因子受体配体的生物活性。

Description

抗病毒大环化合物
本申请是申请号为99808260.0、题为“抗病毒大环化合物”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的抗病毒化合物、药物组合物及其用途。具体地说，本发明涉及单环多胺，其在标准抗HIV感染细胞测试中具有活性，而且还具有其它关于配体结合到调节大量哺乳动物胚胎发育过程的趋化因子受体的生物活性。本发明还涉及治疗各种由趋化因子-配体结合调节的疾病的方法。
背景技术
已描述了约40种人趋化因子，其功能(至少部分)通过复合和交错的生物活性对淋巴细胞的活动和白血球的组织渗入和溢出(对刺激物的应答)很重要(见，如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998)。这些趋化细胞因子或趋化因子构成一类蛋白质，约8-10kDa大小。趋化因子看似具有共同的结构基序，由4个恒定的参与维持三级结构的半胱氨酸构成。有两种主要的趋化因子亚类：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。按构成受体天然配体的趋化因子将这些趋化因子的受体分类。β-趋化因子的受体命名为“CCR”；而α-趋化因子的受体命名为“CXCR”。
据信趋化因子是引发和维持炎症的主要介体。具体地说，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能中有重要的作用，包括增殖、迁移和血管生成中的分化和受伤后的内皮再生(Gupta等人，Biolog.Chem.，7：4282-4287，1998)。已知在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中涉及两种特殊的趋化因子。
在许多时候，HIV最初通过其gp120包膜蛋白结合到靶细胞的CD4受体上。表现为在gp120中发生了构象改变，导致其随后结合于趋化因子受体(如CCR-5)(Wyatt等人，Science，280：1884-1888(1998))。感染后产生的HIV-1分离物结合到CXCR-4趋化因子受体上。事实上，猫科免疫缺陷病毒(另一种相关的逆转录病毒)，无需先结合到CD4受体而结合到趋化因子受体上，这提示趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒的原专性受体(Richardson等人，J.Virol.73：661(1999))。
HIV和CD4最初的结合后，接着由趋化因子受体家族成员调节的病毒-细胞就发生融合，不同的成员充当导致HIV-1的巨噬细胞向性(M-向性)和T-细胞向性(T-向性)分离物的融合余因子(Carroll等人，Science，276：273-276，1997)。在患者的感染过程中，表现为大部分HIV颗粒从M-向性转变为更具攻击性的T-向性表型(Miedema等人，Immune.Rev.，140：35(1994))。奇特地，M-向性病毒表型与结合到CCR-5受体后病毒进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒结合到CXCR-4受体和与其膜融合后病毒进入细胞的能力有关。疗程过程表明具有CCR-5遗传突变的患者能抵抗HIV的感染或少受感染。
然而，趋化因子受体与它们天然配体的结合仅比作为HIV感染的中介调停剂更有演化或主导作用。已发现趋化因子受体即CXCR-4，对肠胃道的血管生成(Tachibana等人，Nature，393：591-594(1998))以及造血和小脑发育(Zou等人，Nature，393：591-594(1998))是必需的。通过前-B细胞生长刺激因子/基质衍生的因子(PBSF/SDF-1)结合于CXCR-4趋化因子受体所致的任何这些重要功能的干扰，将导致脉管发育、造血和心脏的致命缺陷。类似地，胎儿小脑发育依赖于CXCR-4在神经元细胞迁移和在中枢神经系统成型中的有效功能。这一G-蛋白质偶联的趋化因子受体在确保小脑原基中粒细胞迁移的必需模式中起重要作用。同样SDF-1和CXCR-4间的反应对维持B细胞谱系和保留骨髓干细胞中也有重要作用(Peled等人，Science 283：845(1999)；Springer等人，Immunity10：463(1999))。
为了更好地了解趋化因子和它们受体间的关系，最近作的实验通过用单克隆抗体或小分子来阻断
与CXCR-4趋化因子受体的结合(其表现为具有有用的治疗性策略)(Schols等人，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35：147-156(1997))。小分子(如二环化合物(bicyclam))表现出对CXCR-4结合而非CCR-5结合有特异性的干扰(Donzella等人，Nature Medicine，4：72-77(1998))。这些实验证明干扰体外HIV进入和膜融合到靶细胞。其它监测钙流动或Ca2+活动分析的实验证明，由于基质衍生的因子或SDF-1α(CXCR-4的天然趋化因子)的结合的结果，二环化合物也具有信号转导拮抗剂的功能。
另外，Sehgal等人，J.of Surg.Oncolo.69：99-104(1998)(″Sehgal I″)和Sehgal等人，J.of Surg.Oncolo.69：239-248(1998)(″Sehgal″)报道了在成胶质细胞瘤细胞增殖中趋化因子受体结合的病理学或联系性。CXCR-4与其受体的结合在成胶质细胞瘤形成和/或增殖中似乎起重要的作用。用本发明的化合物(如AMD 3100)抑制CXCR4与其天然受体配体的结合，为中枢神经系统肿瘤(由趋化因子如CXCR4调节或与其相关)的治疗提供了一种新药。
另外，已发现CXC趋化因子调节非-小细胞肺癌中的血管生成或与其有关(见Arenberg等人，J.of Leukocyte biol；62：554562(1997)；和Moore等人，TCM，vol 8(2)：51-58(1998)Elsevier Science，Inc.)。在非-小细胞肺癌的形成中CXC趋化因子和其分别与它们受体的结合起非常重要的作用。用本发明的化合物(如AMD3100)抑制这些CXC趋化因子与它们天然受体配体的结合，为非-小细胞肺癌(由趋化因子增大的水平来调节或与其相关)的治疗提供了一种新药。
美国专利No.5,583,131、No.5,698,546和No.5,817,807公开了在体外测试中具有抗HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。我们现已发现由于这些化合物与在免疫系统的某些细胞表面表达的趋化因子受体4(CXCR-4或Fusin受体)结合，所以它们表现出抗HIV(抗人免疫缺陷病毒)和抗FIV(抗猫免疫缺陷病毒)活性(Este等人，Mol.Pharmacol.55：67(1999)；Egberink等人，J.Virol in press(1999))。因此这种竞争性结合保护了靶细胞受HIV的感染，因为后者是用CXCR-4受体进入的。我们发现公开的化合物也抗CXCR-4天然CXC-趋化因子(基质细胞衍生的因子1α(SDF-1α))的结合、发信号和向化作用。本文进一步公开新的化合物，它们通过体外对CC-5受体(CCR-5)结合的抑制，具有保护靶细胞免受HIV感染的作用。
发明内容
本发明提供的新化合物，证明具有保护靶细胞免受HIV感染的作用，并证明这些化合物具有其它的涉及抑制天然配体与趋化因子受体结合的生物活性。
本发明提供具有分子式I的大环化合物：
V-CR1R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)x-R8    (I)
其中V是9-24元环状多胺部分，而且包含2-6，但较佳的是3-6个任选地被取代的、彼此被2个或多个任选地被取代的碳原子隔开的氨氮(aminonitrogen)原子，且V可任选地包括稠合芳环或杂环；
R1-R7可以是相同的或不同的，分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；
R8是杂环基团、被取代的芳环或巯基；
Ar是芳环或杂环，可任选地由供电子基团或吸电子基团在单个或多个位置上取代；
x是1或2；
和其酸式盐和金属配合物。
较佳地，V是14-17元稠合的或不稠合的环，如环胺(cyclam)体系或4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯系或其衍生物，优选的是环胺系或其衍生物。V部分可在C或不与N相连的原子上被羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷基或任何其它对化合物的活性或毒性没有副作用，但可减少胺的碱性的原子或基团，如卤素、硝基、羧基、羧基氨基(carboxyamido)、磺酸或磷酸根所取代。适合的稠合芳环或杂环是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑或噻唑。较佳地，稠合芳环或杂环是苯基或吡啶。
较佳地，R1-R7都是氢。
较佳地R8选自吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、噻吩、苯硫基、氨苄基、哌啶基、哌嗪基或巯基。
较佳地，Ar是苯基。较佳的取代基是烷基、芳基、氨基、烷氧基、羟基、卤素、羧基和羧基氨基。
本发明也包括被称为“前体药物”的本化合物的被保护形式，其在给予患者后释放化合物。例如，化合物可携带保护基，该基团在体液(如血流中)由水解除去，从而释放活性化合物，或在体液中氧化或还原而释放化合物。对前体药物的讨论可参见“Smith and Williams′Introduction to the Principles of Drug Design”，H.J.Smith，Wright，Second Edition，London 1988。
分子式I化合物的酸式盐(如盐酸盐)和无毒不稳定金属配合物也可是本发明的活性化合物。本文中的无毒是以未接受治疗的受感染患者预后状况为对照的。优选的是铜和锌复合物，当然也可考虑其它金属(如镍)，较差稳定性的金属(如钴和铑)则较不理想，因为它们的选择性差。
分子式I的化合物是新颖的。因此，本发明的另一方面提供了分子式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)用带有一个未保护的胺氮(amine nitrogen)  (所有其它胺氮原子都被保护)的环状多胺V与过量分子式II的化合物进行亲核反应。
Y-CR1R2-Ar-CR3R4-Y                   (II)
其中R1到R4和Ar的定义如上，Y都是活性取代基，可被多胺V的未保护的氮取代，较佳地选自Br、Cl、I、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐。
保护环状多胺的胺氮对本领域合成化学家而言是已知的，较佳地用甲磺酰基和/或甲苯磺酰基和/或二乙氧基磷酰基(见Bridger等人，J.Med.Chem.，38：366-378(1995)；Bridger等人，美国专利5,583,131或Bridger等人，美国专利5,698,546)和/或硝基苯磺酰基(Fukuyama等人，Tetrahedron Letters 1995，36，6373-6374)。
在溶剂中(如乙腈或二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二烷)在碱(如碳酸钠或碳酸钾)存在下，将保护的多胺V先与5到10倍过量的分子式II的化合物反应。反应通常在室温至提升的温度下进行，使生成环状多胺(其中所有的胺氮都被保护)。通常将得到产物的混合物，我们发现易于用硅胶层析或重结晶法纯化产物。
将分子式III的化合物的亲核反应
R5NH-(CR6R7)x-R8                    (III)
其中R5到R8和x的定义如(I)反应的产物所述，然后将胺氮去保护。过量分子式(III)化合物反应进行的条件与用多胺V反应的条件类似。
去保护步骤宜通过在含水HBr和醋酸或浓硫酸的混合液中回流被保护的分子进行，或当为二乙氧基磷酰基时，可在醋酸中于气态氯化氢或气态溴化氢存在下进行；当硝基苯磺酰基去保护时，在溶剂(如二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或二烷)中于适合的碱(如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化锂)存在下使用硫醇(如苯硫酚或巯基乙酸)。反应通常在室温至提升的温度下进行，使生成环状多胺(所有氮都被去保护)。另外相应地本发明另一方面提供了分子式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)用带有一个未保护胺氮(所有其它胺氮原子都被保护)的环状多胺V与过量分子式IV的化合物进行亲核反应。
Y-CR1R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)x-R8    (IV)
其中R1到R4和x、R6到R8和Ar的定义如上，Y是活性取代基，可被环状多胺V(如上定义)的未保护氮取代。此时想要的取代基R5是氢，但出于方便，将该氮用硝基苯磺酰基或二乙氧基磷酰基保护。
首先用与上述分子式II和III化合物反应条件类似的条件，将多胺V与分子式IV的化合物反应，并将该反应产物在多胺上的和在R5上的胺氮去保护。
如上述进行该去保护步骤。出于方便，当存在以下任一的混合物时：甲磺酰基、甲苯磺酰基、二乙氧基磷酰基、或硝基苯磺酰基时，可用这些去保护反应顺序的组合。
新化合物还包括通式V的大环化合物：
V2-CR9R10-Ar                 (V)
其中V2是9-24元环状多胺部分，而且包含2-6，但较佳的是3-6个任选地被取代的、彼此被2个或多个任选地被取代的碳原子隔开的胺氮原子，V2可任选地包括稠合的芳环或杂环；R9或R10可以是相同的或不同的，分别选自氢或直链、支链或环状C1-6烷基；另外，当Ar是芳环、稠合的芳环、杂环或稠合的杂环时，它们均可任选地被供电子基团或吸电子基团和/或芳族基和杂环基和它们的烷基衍生物在单个或多个位置上取代；和其酸式盐和金属配合物。
这些新化合物已证明在体外筛选分析中具有抗HIV活性，如表1所示。也证明这些新化合物，通过AMD化合物抑制CXCR-4特异性单克隆抗体(12G5)结合到SUP-T1细胞上的CXCR-4。表2显示的数据为AMD 3100(1，1’-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷、AMD 3465(N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶)和六种新化合物：AMD 7049、AMD 7050、AMD 7051、AMD 7058、AMD7059、和AMD 7063。
一些新化合物也抑制细胞系U87.CD4.CCR 5(被M-向性HIV-1菌株BaL，它专有地用CCR-5共受体进入)。表4显示了这些数据。
本领域技术人员易于理解mAb结合分析的实验步骤、Ca2+流动的抑制和在U87.CD4.CCR5细胞中对HIV-1BaL菌株感染的抑制。例如，见Schols等人，J.Exp.Med 186：1383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35：147-156(1997)；和Donzella等人，Nature Medicine，4：72-77(1998)。同样，CXCR-4特异性单克隆抗体12G5的鉴定可见Hoxie等人，Cell，87：745-756(1996)。
上述文献的引用并非确认任何以上所述的就是有关的现有领域。所有这些文献的陈述如日期或内容以及表达都来自申请者可能提到的信息，并不构成对这些文献日期的正确性或内容的任何承认。另外，本申请中将这些文献全部纳入作为参考。
在描述了本发明之后，通过以下实施例的参考更易理解本发明，这些实施例仅起说明作用，并非旨在对本发明作任何限制，除非特别指出。
如上述，本发明的化合物具有抗病毒感染活性，尤其是抗逆转录病毒和HIV感染。因此，本发明的另一方面提供了用于药物的分子式I或分子式V的化合物。具体地说，本文提供了用分子式I或分子式V的化合物制造药物，用于治疗感染HIV的患者，包括给予所述的患者药学上有效剂量的分子式I或分子式V的化合物。虽然分子式I或分子式V的化合物可作为原料给药，但较佳地是使以分子式I或分子式V的化合物作为活性组分与药学上可接受的稀释剂或载体和任选地一种或多种有疗效的组分混合制成药物组合物，这种组合物成为本发明的又一方面。
应该理解，在本发明的各个方面中也包括分子式I或V化合物的内消旋形式、对映体和拆分后的光学活性形式。同样，在本发明中要被考虑的是被无毒或其它活性物质稀释的分子式I或分子式V化合物。
附图说明
图1，显示了化合物AMD 3465的结构式。
图2，显示了化合物AMD 3538的结构式。
图3，显示了化合物AMD 3500的结构式。
图4，显示了化合物AMD 3499的结构式。
图5，显示了化合物AMD 3498的结构式。
图6，显示了化合物AMD 3497的结构式。
图7，显示了化合物AMD 3516的结构式。
图8，显示了化合物AMD 3530的结构式。
图9，显示了化合物AMD 3517的结构式。
图10，显示了化合物AMD 3544的结构式。
图11，显示了化合物AMD 3543的结构式。
图12，显示了化合物AMD 3529的结构式。
图13，显示了化合物AMD 7049的结构式。
图14，显示了化合物AMD 7050的结构式。
图15，显示了化合物AMD 7051的结构式。
图16，显示了化合物AMD 7059的结构式。
图17，显示了化合物AMD 7063的结构式。
图18，显示了化合物AMD 7058的结构式。
图19，显示了化合物AMD 7032的结构式。
图20，显示了化合物AMD 7048的结构式。
图21，显示了化合物AMD 7060的结构式。
图22，显示了化合物AMD 7061的结构式。
图23，显示了化合物AMD 3451的结构式。
图24，显示了化合物AMD 3454的结构式。
图25，显示了化合物AMD 3472的结构式。
图26，显示了化合物AMD 3526的结构式。
图27，显示了化合物AMD 3100的结构式。
图28，显示了化合物AMD 3484的结构式。
图29，显示了用化合物AMD 3100治疗或免疫接种后，实验动物中胶原诱导的关节炎的累计发病率。
图30，显示了用化合物AMD 3100治疗后，实验动物体重的变化。
图31，显示了化合物AMD 8630的结构式。
图32，显示了化合物AMD 7097的结构式。
图33，显示了化合物AMD 8631的结构式。
图34，显示了化合物AMD AMD-Exp 1.的结构式。
图35，显示了化合物AMD 7450的结构式。
图36，显示了化合物AMD AMD-Exp 2.的结构式。
图37，显示了化合物AMD 7463的结构式。
图38，显示了化合物AMD AMD-Exp 3.的结构式。
具体实施方式
本文所用的术语是依据该领域认可的含义(除非特别指出)，且对本领域的技术人员而言是易于理解的。现用以下制备实施例说明本发明。
一般流程A
1-[1-亚甲基-4-(溴亚甲基)亚苯基]-4，8，11-三(二乙氧基磷酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷
将α，α′-二溴-对-二甲苯(13.2g，0.05mol)加入到搅拌的在CH3CN(150ml)中的4，8，11-三(二乙氧基磷酰基)-1，4，8，11-四-氮杂环十四烷(见Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378)(6.1g，0.01mo)和K2CO3(1.89g，0.013mol)中，70℃搅拌反应液1小时。将溶液冷却到室温，在减压下除去溶剂。残留物分配在盐水(50ml)和CH2Cl2(100ml)间。将有机相分开，干燥(Na2SO4)，浓缩到最小体积。滤去固体，在减压下蒸发溶剂，得到浅黄色油状粗产物。硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH，25∶1)，得到浅黄色油状1-[1-亚甲基-4-(溴亚甲基)亚苯基]-4，8，11-三(二乙氧基磷酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(4.7g，59％)。1H NMR(CDCl3)d1.21-1.37(m，18H)，1.66-1.74(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.30-2.35(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，2.99-3.16(m，12H)，3.48(s，2H)，3.95-4.07(m，12H)，4.48(s，2H)，7.21-7.35(4H).
一般流程B
用胺将溴苄基环胺中间体第二次烷基化(例见Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378)
80℃，在搅拌下将在CH3CN(10ml)中的1-[1-亚甲基-4-(溴亚甲基)亚苯基]-4，8，11-三(二乙氧基磷酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(0.6mmol)溶液，历时15-20分钟，逐滴加入到悬浮有K2CO3(1.5当量)的适当胺(5.0当量)的干燥CH3CN(5ml)溶液中。80℃再搅拌1小时后，将溶液浓缩至干，残留物分配在CH2Cl2和水间。分离出有机层，用水洗涤(3x)，然后干燥(MgSO4)和蒸发。粗制残留物在硅胶柱上进行层析纯化(以5-15％MeOH/CH2Cl2为洗脱液)，得到粘稠的油。
一般流程C
室温用HBr/HOAc将二乙氧基磷酰氨基的去保护(例见：Bridger等人，J.Med.Chem.1995.38.366-378)
将在醋酸(Aldrich，5ml)中的30％HBr(Aldrich，5ml)加入到搅拌的在醋酸(3ml)中的流程B得到的保护的环胺衍生物(0.1-0.5mmol)的溶液中，室温搅拌14小时。过滤收集得到的沉淀，用醋酸然后用Et2O洗涤。然后将固体溶解在水(3ml)中，用活性炭(100mg)处理，然后将混合物加热到80℃，30分钟。用硅藻土过滤该热溶液，将滤液浓缩到约1ml，然后加入醋酸，迅速形成白色沉淀。过滤收集白色沉淀，真空干燥。
以下为用这些方法制备的化合物：
实施例1
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-甲基)吡啶六氢溴酸盐(AMD 3465)
白色固体：Mp 200-205℃(dec)；1H NMR(D2O)d 2.04(m，4H)，3.20-3.40(m，8H)，3.40-3.60(m，8H)，4.34(s，2H)，4.38(s，2H)，4.51(s，2H)，7.50(m，4H)，7.75(t，1H，J＝6.6Hz)，7.82(d，1H，J＝7.9Hz)，8.26(t，1H，J＝7.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)d 18.30，18.96，37.04，37.28，37.40，40.92，41.13，41.49，44.26，47.61，48.01，51.29，58.88，127.46，127.75，130.40，131.05，131.23，131.47，132.10，132.44，144.95，145.81，146.01；FAB MS m/z 493(M+H81Br，7)，491(M+H79Br，7)，411(M+H，100).
分析(C24H38N6·6HBr)；计算值C，32.36；H，4.98；N，9.44；Br，53.21.实验值C，32.20；H，5.00；N，9.30；Br，53.10.
实施例2
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-甲基-2-(氨基甲基)吡啶六氢溴酸盐水合物(AMD 3538)
白色固体：Mp 220-225℃(dec)；1H NMR(D2O)d 2.06(m，4H)，2.76(s，3H)，3.20-3.65(m，16H)，4.47(bs，4H)，4.65(s，2H)，7.54(bs，4H)，7.80(t，1H)，7.87(d，1H)，8.28(t，1H)，8.68(d，1H)；13C NMR(D2O)d 18.14，18.75，18.89，36.74，37.04，37.15，37.62，40.38，40.72，40.91，41.28，44.05，47.50，56.98，58.88，60.28，127.60，128.86，130.78，130.96，132.16，132.64，144.91，145.04，146.12；FAB MS m/z 507(M+H81Br，27)，507(M+H79Br，22)，425(M+H，100).
分析(C25H40N6·6HBr·1.5H2O)；计算值C，32.04；H，5.27；N，8.97；Br，51.16.实验值C，31.88；H，5.30；N，8.93；Br，51.00.
实施例3
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基-甲基)吡啶六氢溴酸盐(AMD 3500)
白色固体：mp 201-204℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.91-2.12(m，4H)，3.00-3.49(m，16H)，4.13(s，2H)，4.34(s，2H)，4.53(s，2H)，7.39-7.57(m，4H)，8.02(d，2H，J＝6.3Hz)，8.74(d，2H，J＝6.3Hz)；13C NMR(D2O)d 18.26，18.88，36.94，37.29，37.36，40.89，41.06，41.44，44.21，47.61，49.17，51.43，59.02，127.84，130.21，131.64，132.15，132.45，142.19，151.67；FAB MS m/z 493(M+H81Br，8)，491(M+H79Br，10)，411(M+H，83)，320(37)，247(58)，201(100).
分析(C24H38N6·6HBr)；计算值C，32.17；H，4.95；N，9.34；Br，53.50.实验值C，32.16；H，5.03；N，9.41；Br，53.28.
实施例4
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-3-(氨基-甲基)吡啶六氢溴酸盐(AMD 3499)
白色固体：mp 198-202℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.83-2.07(m，4H)，2.96-3.47(m，16H)，4.11(s，2H)，4.32(s，2H)，4.49(s，2H)，7.38-7.56(m，4H)，8.04(t，1H，J＝6.4Hz)，8.63(d，1H，J＝8.3Hz)，8.76(d，1H，J＝5.6Hz)，8.86(s，1H)；13C NMR(D2O)d18.23，18.87，36.92，37.29(2C)，40.88，41.05，41.43，44.17，47.22，47.60，51.18，59.04，128.29，130.01，131.49，132.14，132.66(2C)，142.55，142.76，148.98；FAB MS m/z 493(M+H81Br，7)，491(M+H79Br，6)，411(M+H，100)，320(33)，247(24).
分析(C24H38N6·6HBr)；计算值C，32.17；H，4.95；N，9.34；Br，53.50.实验值C，32.08；H，5.02；N，9.25；Br，53.28.
实施例5
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-甲基-5-甲基)吡嗪五氢溴酸盐(AMD 3498)
白色固体：mp 194-197℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.93-2.12(m，4H)，2.42(s，3H)，3.25(s，8H)，3.48(s，8H)，4.28(s，2H)，4.30(s，2H)，4.33(s，2H)，7.44(s，4H)，8.33(s，1H)，8.46(s，1H)；13C NMR(D2O)d 18.01，18.72，19.80，36.66，37.05，37.13，40.70，40.89，41.27，43.99，47.47，48.14，50.61，59.06，129.97，131.43，132.04，132.99，140.93，144.98，146.49，153.51；FAB MS m/z 509(M+H81Br，17)，507(M+H79Br，15)，426(M+H，100)，320(21)，247(20).
分析(C24H39N7·5.5HBr)；计算值C，33.10；H，5.15；N，11.26；Br，50.47.实验值C，32.80；H，5.41；N，11.00；Br，50.58.
实施例6
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-乙基)吡啶六氢溴酸盐(AMD 3497)
白色固体：mp 195-198℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.98-2.17(m，4H)，3.20-3.38(m，8H)，3.38-3.63(m，12H)，4.27(s，2H)，4.39(s，2H)，7.50(s，4H)，7.80-7.89(m，2H)，8.42(m，1H)，8.58(d，1H，J＝5.8Hz)；13C NMR(D2O)d 18.51，19.14，29.85，37.56(3C)，41.21，41.41，41.82，44.57，45.27，47.83，51.10，58.74，126.35，127.93，130.66，131.27，131.99，132.69，141.89，147.79，150.91；FAB MS m/z 507(M+H81Br，40)，505(M+H79Br，34)，425(M+H，100).
分析(C25H40N6·6HBr)；计算值C，32.99；H，5.09；N，9.23；Br，52.67.实验值C，32.79；H，5.34；N，9.11；Br，52.45.
实施例7
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-甲基)噻吩五氢溴酸盐(AMD 3516)
白色固体：mp 245-248℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.87-2.12(m，4H)，3.02-3.51(m，16H)，4.17(s，4H)，4.38(s，2H)，6.97(t，1H，J＝3.9Hz)，7.13(d，1H，J＝3.1Hz)，7.41(s，5H)；13C NMR(D2O)d 18.80，19.52，38.03，(3C)，41.59(2C)，42.21，44.89(2C)，48.15，49.83，58.52，128.13，129.12，131.15，131.47，131.50，131.90，132.42，132.87；FAB MS m/z 498(M+H81Br，11)，496(M+H79Br，9)，416(M+H，53)，218(100)，201(64).
分析(C23H37N5S·5HBr)；计算值C，33.68；H，5.16；N，8.54；Br，48.71.实验值C，33.85；H，5.22；N，8.50；Br，48.52.
实施例8
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基-乙基)硫醇五氢溴酸盐二水合物(AMD 3530)
白色固体：mp 234-236℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.75-2.05(m，4H)，2.75-3.45(m，20H)，4.05(s，2H)，4.15(s，2H)，7.35(s，4H)；FAB MS m/z 462(MH+H81Br，15)，460(MH+H79Br，15)，380(M+H，100)，300(64)，279(47)，239(49).
分析(C20H37N5S·5HBr2 H2O0.5HOAc)期望值C，29.67；H，5.69；N，8.24；Br，46.99.实验值C，29.31；H，5.72；N，8.25；Br，46.64.
实施例9
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-氨基-苄胺五氢溴酸盐(AMD 3517)
白色固体：mp 203-206℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.85-2.13(m，4H)，3.02-3.58(m，16H)，4.23(s，2H)，4.31(s，4H)，7.23-7.54(m，8H)；13C NMR(D2O)d 18.03，19.29，37.78(3C)，41.37(2C)，42.00，44.82，46.25，47.96，51.16，58.68，124.04，124.40，129.40，130.75，131.21(2C)，131.88，131.96，132.46，132.83；FAB MS m/z 507(M+H81Br，15)，505(M+H79Br，18)，425(M+H，100)，320(30)，201(51).
分析(C25H40N6·5.75HBr·0.5H2O).计算值C，33.42；H，5.19；N，9.35；Br，51.14.实验值C，33.69；H，5.35；N，9.00；Br，51.13.
实施例10
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-氨基-苄胺六氢溴酸盐(AMD 3544)
黄色固体：mp 120-125℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.8-2.0(m，4H)，2.9-3.4(m，16H)，4.1(s，2H)，4.18(s，4H)，7.2-7.5(m，8H)；13C NMR(D2O)d 18.86，19.57，38.14，41.76，43.74，45.14，48.24，50.14，50.42，51.49，58.38，124.13，131.13，131.30，131.83，131.92，131.96，132.67；FAB MS m/z 507(M+H81Br，5)，505(M+H79Br，5)，425(M+H，45)，201(47)，155(75)，106(100).
分析(C25H40N6·6HBr·HOAc)期望值C，33.43；H，5.19；N，8.66；Br，49.42；O，3.30.实验值C，33.42；H，5.49；N，8.62；Br，49.23.
实施例11
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-(氨基-乙基)咪唑六氢溴酸盐(AMD 3543)
灰白色固体：mp 135-140℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.75(m，2H)，190(m，2H)，2.70-3.27(m，20H)，3.77(s，2H)，4.14(s，2H)，7.18(s，1H)，7.25(d，2H，J＝7.97Hz)，7.37(d，2H，J＝7.97Hz)，8.48(s，1H)；FAB MS m/z 496(M+H81Br，5)，494(M+H79Br，5)，414(M+H，17)，201(15).
分析(C23H39N7·6HBr)期望值C，30.73；H，5.04；N，10.91；Br，53.32.实验值C，30.39；H，5.41；N，10.41；Br，53.66.
实施例12
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-苄胺五氢溴酸盐(AMD3529)
灰白色固体：mp 245-250℃(dec)；1H NMR(D2O)d 1.9-2.1(m，4H)，3.2-3.6(m，16H)，4.12(s，2H)，4.15(s，2H)，4.36(s，2H)，7.30(s，5H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)7.46(d，2H，J＝8.3Hz)；13C NMR(D2O)d 18.43，19.06，37.29，37.46，37.63，41.09，41.32，41.68，44.46，47.74，50.18，51.00，58.79，129.53，129.97，130.18，130.35，130.68，131.18，131.92，133.14；FAB MS m/z 492(M+H81Br，13)，490(M+H79Br，13)，410(M+H，100)，201(36).
分析(C25H39N5·5HBr)；期望值C，36.88；H，5.45；N，8.60；Br，49.07.实验值C，36.79；H，5.56；N，8.48；Br，48.79.
用MTT方法(J.Virol.Methods 120：309-321(1988))在筛选中测试本发明的化合物。用浓度为100 CCID50的HIV-1(HTLV-IIIB)或HIV-2(LAV-2 ROD)攻击MT-4细胞(2.5×104/孔)，并在各种浓度的待测化合物存在下进行培养，这些化合物是在用病毒攻击后迅速加入的。37℃在CO2培养箱培养5天后，用MTT(四唑)方法确定活细胞的数量。下表1中列出了这些化合物的抗病毒活性和细胞毒性，分别以EC50(μg/ml)和CC50(μg/ml)表示。用相应于CC50对EC50之比的计算选择性指数(SI)并确定潜在的治疗有效性。
                                  表1
                              抗HIV活性数据
 化合物  CC50(ug/mL)         EC50(ug/mL)     SI
    HIV-1(IIIB)     HIV-2     HIV-1
 1 AMD3465  ＞250     0.008     0.032     3×104
 2 AMD3538  209     0.1     6.7     2.0×103
 3 AMD3500  ＞250     0.6     10.3     417
 4 AMD3499  ＞250     1.8     28.5     138
 5 AMD3498  ＞250     0.2     7.1     1.2×103
 6 AMD3497  ＞250     1.8     3.8     138
 7 AMD3516  158     0.7     9.8     225
 8 AMD3530  175     0.5     2.0     350
 9 AMD3517  153     0.8     10.6     191
 10 AMD3544  222     0.7     3.7     317
 11 AMD3543  239     0.2     1.0     1×103
 12 AMD3529  130     0.4     2.6     325
在本研究领域中，认为任何表现出选择性指数大于100的化合物具有进一步研究的潜力。HIV是最具攻击性病毒中的一种，上述结果大体上显示了对其它逆转录病毒和其它病毒的活性。
实施例13
N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)-2(氨基甲基)吡啶(AMD 7049)
N，N′-二(2-硝基苯磺酰基)-1，7-庚二胺
将在CH2Cl2(40ml)中的2-硝基苯磺酰氯(18.80g，84.83mmol)加入到在CH2Cl2(70ml)中的1，7-庚二胺(5.01g，38.5mmol)和Et3N(13.5ml，96.9mmol)中。室温氮气中搅拌该混合液72小时，然后真空浓缩。在二乙醚(100ml)中搅拌残留物，过滤收集沉淀，用水(300ml)洗后用二乙醚(300ml)洗，得到灰色固体(18.5g，96％)：1H NMR(DMF-d7)d 1.21(m，6H)，1.49(m，4H)，3.04(m，4H)，7.87(m，2H)，7.95(m，4H)，8.04(m，2H)，8.15(m，2H).
一般流程D
4-二乙氧基磷酰基-1，7-二(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷
将在80℃的在DMF(50ml)中的N-(二乙氧基磷酰基)-O，O′-二(2-甲磺酰基)二-乙醇胺(Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378)(7.95g，20.0mmol)溶液逐滴加入到在氮气氛下维持于80℃的在DMF(500ml)中的N，N′-二(2-硝基苯磺酰基)-1，7-庚二胺(9.00g，18.0mmol)和Cs2CO3(17.8g，54.6mmol)的搅拌溶液中，历时8小时。继续加热17小时，然后冷却混合液，真空浓缩。残留物分配在CHCl3(140ml)和H2O(80ml)间，分出水层并用CHCl3(3×40ml)提取。干燥(MgSO4)混合的有机提取物，真空浓缩，硅胶(乙酸乙酯)柱层析纯化残留物，得到所需的黄色结晶固体大环(2.85g，带有DMF杂质)。
为了除去不希望的DMF杂质，将残留物溶解在EtOAc(75ml)中，依次用5％NaHCO3(2×10ml)和盐水(5×10ml)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，蒸发，得到黄色非晶态固体(2.52g，20％)：1H NMR(CDCl3)d 1.32(t，6H，J＝7.1Hz)，1.51(m，6H)，1.61(m，4H)，3.33(m，12H)，4.03(m，4H)，7.61(m，2H)，7.71(m，4H)，8.03(m，2H).
一般流程E
1，7-二(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷的合成
在搅拌下的在醋酸(5ml)中的上述大环化合物(1.88g，2.66mmol)的悬浮液中加入新鲜的在醋酸(20ml)中的饱和HBr(g)溶液，将所得匀质溶液在室温搅拌22小时。在反应液中加入二乙醚(250ml)后，得到沉淀，任其沉淀至烧瓶底部，并滗去上清液。通过倾析法用醚洗涤沉淀(重复3次)，然后将残留物分配在CH2Cl2(40ml)和1NNaOH(25ml)水溶液间。用CH2Cl2(2×20ml)提取分出的水层，用盐水(20ml)洗涤混合的有机提取物，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色非晶态固体(1.23g，81％)：1H NMR(CDCl3)d 1.46-1.67(m，10H)，2.90(m，4H)，3.34(m，8H)，7.61(m，2H)，7.70(m，4H)，7.97(m，2H).
4-溴甲基苯甲醇
氮气下搅拌冷却到-78℃的在干CH2Cl2(150ml)中的4-溴甲基苯甲酸甲酯(5.73g，25mmol)，在该溶液中逐滴加入DIBAL-H(82.5ml，在THF中的1.0M溶液)。-78℃继续搅拌1.5小时，然后让反应液升温到0℃，用水淬灭反应。分出有机层，用CH2Cl2(2×100ml)提取水层。干燥(MgSO4)混合的有机提取物，蒸发，得到所需的醇(5.0g，100％)(白色固体)：1H NMR(CDCl3)d 1.84(br，1H)，4.49(s，2H)，4.67(s，2H)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz).
N-2(硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
氮气下，通过插管将在干CH2Cl2(120ml)中的2-硝基苯磺酰氯(16.62g，0.075mol)逐滴加入到搅拌的在干CH2Cl2(150ml)中的2-(氨基甲基)吡啶(5.41g，0.05mol)和Et3N(13.9ml，0.10mol)的溶液中。室温搅拌反应混合液3小时，然后用水(20ml)淬灭反应。分出水层，用EtOAc(5×80ml)提取。干燥(MgSO4)混合的有机提取物，蒸发至小体积，得到白色沉淀，通过过滤收集，用CH2Cl2洗涤，得到所需的产物(11.37g，78％)，白色固体：1H NMR(丙酮d6)d 4.46(s，2H)，7.19(dd，1H，J＝7.4，4.5Hz)，7.25-7.35(br s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68(ddd，1H，J＝7.7，7.5，1.8Hz)，7.76-7.88(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.04(dd，1H，J＝7.5，1.8Hz)，8.38(d，1H，J＝4.5Hz).
N-[1-亚甲基-4(羟基亚甲基)-亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
氮气下，将在干CH3CN(150ml)中的N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(5.87g，20mmol)、4-溴甲基苯甲醇(4.02g，20mmol)和K2CO3(5.53g，40mmol)混合液搅拌并在60℃加热4小时。然后让混合液的温度降至室温，蒸发溶剂，残留物分配在水和CH2Cl2间。用CH2Cl2提取分出的水相，干燥(MgSO4)混合的有机提取物，蒸发。将残留物悬浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，过滤收集，得到所需的产物(6.87g，83％)，白色固体：1H NMR(CDCl3)d 1.78(t，1H，J＝5.8Hz)，4.58(s，2H)4.60(s，2H)，4.64(d，2H，J＝5.8Hz)，7.13-7.26(m，6H)，7.54-7.59(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.4Hz)，8.40(d，1H，J＝3.8Hz).
N-[1-亚甲基-4(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
氮气下，在冰浴中冷却的搅拌下的在CH2Cl2(20ml)中的上述醇(1.91g，4.62mmol)和Et3N(2.0ml，14mmol)溶液中，加入甲磺酰氯(0.73ml，9.4mmol)，然后再回流加热该反应混合液6小时。用CH2Cl2(60ml)稀释该溶液，用10％HCl水溶液(2×20ml)、5％ NaHCO3(20ml)水溶液和H2O(25ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到橙色油(1.95g，98％)：1H NMR(CDCl3)d 4.52(s，2H)，4.60(s，4H)，7.12-7.26(m，6H)，7.55(m，2H)，7.67(d，2H，J＝4.0Hz)，7.94(d，1H，J＝8.0Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz).此物无需进一步纯化即可用。
一般流程F
N-[4-[1，7-二(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
氮气下，将1，7-二(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷(1.1 g，1.9mmo)、以上所得的氯化物(0.98g，2.3mmol)和K2CO3(0.85g，6.2mmol)的混合物在CH3CN(30ml)中回流加热62小时。真空蒸发溶剂，残留物分配在CH2Cl2(100ml)和盐水(70ml)间。分出水相，用CH2Cl2(40ml)提取，干燥(MgSO4)混合的有机提取物，真空浓缩。在硅胶柱上层析纯化(3％MeOH/CH2Cl2)残留物，蒸发，将含有所需产物的流分在硅胶柱上作第二次纯化(乙酸乙酯)，得到浅黄色非晶态固体(940mg，49％)：1H NMR(CDCl3)d 1.44(br s，6H)，1.60(br s，4H)，2.75(m，4H)，3.23-3.33(m，8H)，3.59(s，2H)，4.58(s，2H)，4.59(s，2H)，7.08-7.20(m，6H)，7.55-7.70(m，10H)，7.82(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝4.7Hz).
N-[4-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶五氢溴酸盐二水合物
室温，将从上所得的中间体(870mg，0.90mmol)、K3CO3(1.15g，8.32mmol)和苯硫酚(0.33ml，3.2mmol)在DMF(12ml)中搅拌7.5小时。真空浓缩混合液，残留物分配在CH2Cl2(30ml)和H2O(15ml)间。分出有机相，用5％NaHCO3(10ml)、然后用H2O(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过在碱性氧化铝柱上的层析纯化黄色残留物(CH2Cl2，1％MeOH/CH2Cl2，和10％MeOH/CH2Cl2)，得到游离碱，黄色油(134mg，36％)：1H NMR(CDCl3)d 1.48(br s，6H)，1.60(br s，4H)，2.61(m，12H)，3.56(s，2H)，3.83(s，2H)，3.92(s，2H)，7.16(m，1H)，7.24(m，2H)，7.32(m，3H)，7.79(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.7Hz).
将该游离碱(134mg，0.33mmol)溶解在EtOH(4ml)中，加入在EtOH(9ml)中新鲜制备的饱和HBr(g)溶液，得到白色沉淀。搅拌混合液5分钟，加入二乙醚(15ml)。让沉淀降至烧瓶底部，滗去上清液。然后将固体溶解在MeOH(5ml)中，用大量的醚再次沉淀，用醚倾滗冲洗(15×)，在减压下(室温)通过蒸发除去最后痕量的醚。40℃真空干燥固体16小时，得到所需的产物，白色固体(178mg，63％)：1H NMR(DMSO-d6)d 1.44(br s，6H)，1.75(br s，4H)，3.04(br s，8H)，3.37(m，4H)，4.06(br s，2H)，4.31(s，2H)，4.38(s，2H)，7.52-7.68(m，6H)，8.01(m，1H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz)；FAB-MS m/z 492(MH+H81Br)，490(MH+H79Br)，410(M+H).分析计算C25H39N5·5HBr0.1Et2O·2.3H2O：C，35.35；H，5.79；N，8.11；Br，46.29.实验值：C，35.55；H，5.70；N，8.18；Br，46.17.
实施例14
N-[7-(4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD 7050)
2，6-二(2-氨基乙基)吡啶的制备见Bridger等人的美国专利No.5,698,546，该专利本文全部纳入作为参考。
2，6-二[N-(2-硝基苯磺酰基)-2-氨基乙基]吡啶
将在CH2Cl2(20ml)中的2-硝基苯磺酰氯(8.01g，36.1mmol)加入到搅拌的在CH2Cl2(35ml)中的2，6-二(2-氨基乙基)吡啶(2.7g，16mmol)和Et3N(5.7ml，41mmol)的溶液中，室温氮气下搅拌该混合液42小时。用盐水(25ml)洗涤混合液，干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩。在硅胶柱上层析纯化褐色残留物(50％，然后60％THF/己烷)，得到浅黄色固体(5.2g，59％)：1H NMR(CDCl3)d 3.01(m，4H)，3.52(m，4H)，6.38(m，2H)，6.94(d，2H，J＝7.7，Hz)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.72(m，4H)，7.82(m，2H)，8.13(m，2H).
7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程D：将2，6-二[N-(2-硝基苯磺酰基)-2-氨基乙基]吡啶(5.2g，9.7mmol)和N-(二乙氧基磷酰基)-O，O′-二(2-甲基磺酰基)二-乙醇胺(4.25g，10.7mmol)反应，硅胶柱纯化(60％，然后90％THF/己烷)反应产物，得到标题化合物，黄色非晶态固体(1.48g，21％)：1H NMR(CDCl3)d 1.23(t，6H，J＝7.1Hz)，2.60(m，4H)，2.98-3.08(m，8H)，3.84-3.94(m，8H)，7.11(d，2H，J＝7.6Hz)，7.56-7.74(m，7H)，8.07(m，2H).
4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程E：将7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(1.04g，1.4mmol)反应，得到标题化合物，黄色非晶态固体(744mg，88％)：1H NMR(CDCl3)d 2.81(m，4H)，3.08(m，4H)，3.33(m，4H)，3.88(m，4H)，7.07(d，2H，J＝7.7Hz)，7.54-7.71(m，7H)，8.02(m，2H).
N-[7-[4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程F：将4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(740mg，1.2mmol)和N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(610mg，1.4mmol)反应，硅胶柱纯化(50％，然后80％THF/己烷)反应产物，得到标题化合物，黄色非晶态固体(648mg，54％)：1H NMR(CDCl3)d 2.26(m，4H)，3.03(m，8H)，3.37(s，2H)，3.94(m，4H)，4.56(s，2H)，4.57(s，2H)，6.95-7.17(m，8H)，7.52-7.72(m，11H)，7.85(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.7Hz)，8.39(d，1H，J＝4.8Hz).
一般流程G
N-[7-(4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶六氢溴酸盐三水合物
将苯硫酚(0.24ml，2.3mmol)加入到在含有K2CO3(806mg，5.83mmol)的DMF(9ml)中的N-[7-[4，10-双(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(640mg，0.64mmol)中，室温搅拌该混合液2小时。真空浓缩混合液，残留物分配在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)间。分出有机相，用5％NaHCO3(3×5ml)、然后用盐水(5ml)洗涤。用CH2Cl2(3×10ml)提取混合水相。干燥(MgSO4)混合的有机提取物，在氧化铝柱上层析纯化残留物(CH2Cl2，然后10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物的游离碱，黄色油(83mg，29％)：1H NMR(CDCl3)d 2.57(m，8H)，3.01(s，8H)，3.36(s，2H)，3.78(s，2H)，3.92(s，2H)，6.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.07(m，4H)，7.18(m，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.8Hz).
将该游离碱(74mg，0.1 7mmol)溶解在MeOH(3ml)中，加入在MeOH(7ml)中新鲜配制的饱和HBr(g)溶液，得到白色沉淀。搅拌混合液5分钟，加入二乙醚(10ml)，让沉淀降至烧瓶底部，倾滗除去上清液。用MeOH(5×5ml)、然后用醚(10×5ml)倾滗洗涤固体，真空蒸发以除去最后痕量的醚，40℃真空干燥17.5小时，得到标题化合物，白色固体(153mg，93％)：1H NMR(DMSO-d6)d 2.81(br s，4H)，3.28(m，8H)，3.61(br s，4H)，3.85(s，2H)，4.27(s，2H)，4.36(s，2H)，7.29(d，2H，J＝7.7Hz)，7.36(d，2H，J＝7.7Hz)，7.53(m，3H)，7.63(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(t，1H，J＝7.7Hz)，7.99(m，1H)，8.69(d，1H，J＝5.3Hz)；FAB-MS m/z 527(MH+H81Br)，525(MH+H79Br)，445(M+H).分析计算C27H36N66HBr3H2O：C，32.95；H，4.92；N，8.54；Br，48.72.实验值：C，32.75；H，4.89；N，8.39；Br，48.61.
实施例15
N-[7-(4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD 7051)
1，3-亚苯基二(亚甲基)二胺
将Raney镍(约20g，先用CH3OH洗涤若干次)加入到在CH3OH(用NH3饱和的，150ml)中的1，3-亚苯基二乙腈(9.37，60mmol)的溶液中，45psi在Parr装置上将混合液氢化48小时。将反应液滤过硅藻土，蒸发滤液得到粗产物(9.45g，96％)，淡绿色油：1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.50(br s，4H)，2.70-2.76(m，4H)，2.94-2.99(m，4H)，7.01-7.07(m，3H)，7.18-7.26(m，1H).
N，N′-二(2-硝基苯磺酰基)-1，3-亚苯基二(亚甲基)二胺
氮气下，通过插管将在干CH2Cl2(70ml)中的2-硝基苯磺酰氯(19.94g，0.090mol)的溶液逐滴加入到搅拌的在CH2Cl2(80ml)中的1，3-苯氧基二(亚乙基)二胺(4.92g，0.030mol)和Et3N(16.7ml，0.12mol)的溶液中。室温搅拌反应混合液过夜，然后用水(20ml)淬灭反应。过滤收集沉淀，用H2O、CH3OH和Et2O洗涤，得到所需的产物(9.22g，58％)，白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(t，4H，J＝7.7Hz)，3.08-3.18(br s，4H)，6.94(d，2H，J＝6.4Hz)，6.98(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝6.4，6.4Hz)，7.78-7.84(br m，4H)，7.90-7.64(br m，4H)，8.16(br s，2H).
7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程D：将N，N′-二(2-硝基苯磺酰基)-1，3-亚苯基二(亚乙基)二胺(8.74g，16.4mmol)与N-(二乙氧基磷酰基)-O，O′-二(2-甲基磺酰基)二-乙醇胺(6.50g，16.4mmol)反应，然后用硅胶柱纯化(1∶15∶35 CH3OH-Et2O-CH2Cl2)反应产物，得到标题化合物，黄色泡沫状(4.03g，33％)：1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，6H，J＝6.4Hz)，2.39-2.46(br m，4H)，2.83-2.97(br m，8H)，3.68-3.72(m，4H)，3.80-3.92(m，4H)，7.16(d，2H，J＝6.5Hz)，7.18(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝6.5，6.5Hz)，7.60-7.74(m，6H)，8.04-8.08(m，2H).
4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程E：将7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(1.27g，1.72mmol)反应，然后用硅胶柱纯化(1∶15∶25 CH3OH-EtOAc-CH2Cl2，然后用在CH2Cl2中的20％CH3OH)反应产物，得到标题化合物，浅黄色泡沫状(574mg，57％)：1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.50(br，1H)，2.01(t，4H，J＝5.4Hz)，2.90-3.10(br m，4H)，3.08(t，4H，J＝5.4Hz)，3.56-3.60(br m，4H)，7.16(d，2H，J＝6.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，7.36(s，1H)，7.61-7.63(m，2H)，7.70-7.73(m，4H)，8.01-8.04(m，2H).
N-[7-[4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程F：将4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(420mg，0.7mmol)和N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(302mg，0.7mmol)反应，然后用硅胶柱纯化(1∶3 Et2O-CH2Cl2)反应产物，得到标题化合物，苍黄色固体(491mg，70％)：1H NMR(CDCl3)δ1.97-2.02(br m，4H)，2.73-2.78(br m，4H)，2.90-2.94(br m，4H)，3.32(s，2H)，3.64-3.67(br m，4H)，4.55(s，2H)，4.58(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09-7.16(br m，4H)，7.23(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.51-7.72(m，10H)，7.80-7.83(m，2H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(m，1H).
N-[7-(4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶五氢溴酸盐二水合物
用一般流程G：用N-[7-[4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(380mg，0.38mmol)反应，然后用碱性氧化铝柱纯化反应产物(1∶20CH3OH-CH2Cl2)，得到标题化合物的游离碱。
用在CH3OH中的饱和HBr(g)溶液将该游离碱转化成氢溴酸盐，真空干燥过夜，得到标题化合物(110mg，34％全程产率)，白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.88(br s，4H)，3.02-3.06(br s，4H)，3.10-3.16(br s，4H)，3.38-3.44(br s，4H)，3.80-3.86(br s，2H)，4.25-4.30(br s，2H)，4.33-4.37(br s，2H)，7.27-7.32(br m，4H)，7.42-7.63(br m，6H)，7.96(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，8.10-8.30(br s，3H)，8.69(d，1H，J＝4.9Hz)，9.45-9.62(br s，2H)；FAB-MS m/z 526(MH+H81Br)，524(MH+H79Br)，444(M+H，100)；分析计算C28H42N5Br5·2H2O：C，38.03；H，5.24；N，7.92；Br，45.18.实验值：C，38.37；H，5.28；N，7.76；Br，45.36.
实施例16
N-[1-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD 7059)
一般流程H
4-二乙氧基磷酰基-7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷
氮气下，将在DMF(8ml)中的苯硫酚(0.15ml，1.46mmol)溶液逐滴加入到搅拌的在DMF(11ml)中的4-二乙氧基磷酰基-1，7-二(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷(1.32g，1.87mmol)和K2CO3(654mg，4.73mmol)溶液中，历时1小时。再搅拌该混合物3小时，然后真空浓缩。残留物分配在CHCl3(50ml)和H2O(25ml)间。分出水相，用CHCl3(3×20ml)提取，干燥(MgSO4)混合的有机提取物，真空浓缩。在碱性氧化铝柱上层析纯化残留物(CHCl3，然后3％MeOH/CHCl3)，得到标题化合物，黄色油(178mg，23％)：1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，6H，J＝7.0Hz)，1.40-1.67(m，10H)，2.65(m，2H)，2.78(m，2H)，3.12(m，2H)，3.26-3.37(m，4H)，3.48(m，2H)，3.97-4.09(m，4H)，7.61(m，1H)，7.68(m，2H)，8.06(m，1H).
N-[1-[4-二乙氧基磷酰基-7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程F：将4-二乙氧基磷酰基-7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷(236mg，0.453mmol)和N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(238mg，0.551mmol)反应，然后硅胶柱纯化(50％，然后80％THF/己烷)反应产物，得到标题化合物，黄色非晶态固体(305mg，73％)：1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，6H，J＝7.1Hz)，1.43(br s，8H)，1.63(br s，2H)，2.32(br s，2H)，2.55(m，2H)，3.13-3.41(m，8H)，3.49(s，2H)，3.85-4.02(m，4H)，4.57(s，2H)，4.58(s，2H)，7.07-7.22(m，6H)，7.51-7.71(m，7H)，7.98(d，1H，J＝7.4Hz)，8.04(m，1H)，8.41(d，1H，J＝4.0Hz).
N-[1-[7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程E：将N-[1-[4-二乙氧基磷酰基-7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(300mg，0.328mmol)反应，得到标题化合物，黄色非晶态固体(214mg，84％)：1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.44(m，8H)，1.69(br s，2H)，2.34(m，2H)，2.52(m，2H)，2.62(m，2H)，2.82(m，2H)，3.42(m，6H)，4.58(s，2H)，4.59(s，2H)，7.08-7.24(m，6H)，7.52-7.71(m，7H)，8.01(m，2H)，8.42(d，1H，J＝4.1Hz).
N-[1-(1，4，7-三氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶五氢溴酸盐二水合物
将在乙腈(3ml)中的N-[1-[7-(2-硝基苯磺酰基)-1，4，7-三氮杂环十四烷基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(209mg，0.268mmol)、K2CO3(298mg，2.16mmol)和苯硫酚(0.17ml，1.7mmol)混合物加热到50℃，16.5小时。用CH2Cl2(10ml)稀释反应混合物，用盐水(10ml)洗涤。用CH2Cl2(3×5ml)提取分出的水相，干燥(MgSO4)混合的有机提取物，蒸发。碱性氧化铝柱上层析纯化残留物(CHCl3，然后10％MeOH/CHCl3)，得到标题化合物的游离碱，黄色油(92mg，84％)：1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.62(m，10H)，2.40-2.49(m，4H)，2.60(m，6H)，2.79(m，2H)，3.49(s，2H)，3.80(s，2H)，3.91(s，2H)，7.14(m，1H)，7.28(m，5H)，7.62(m，1H)，8.54(d，1H，J＝4.4Hz).
用在MeOH中的饱和HBr(g)溶液将游离碱(86mg，0.21mmol)转化成氢溴酸盐(见一般流程G)，40℃真空干燥15.5小时，得到标题化合物，白色固体(128mg，70％)：1H NMR(D2O)δ1.48(br s，6H)，1.82(m，4H)，3.22-3.36(m，10H)，3.50(brs，2H)，4.48(s，4H)，4.64(s，2H)，7.62(s，4H)，7.88(m，1H)，7.94(d，1H，J＝8.0Hz)，8.38(m，1H)，8.77(d，1H，J＝5.2Hz)；FAB-MS m/z 492(MH+H81Br)，490(M+H79Br)，410(M+H).分析计算C25H39N5·5HBr·2.5H2O·0.1Et2O：C，35.20；H，5.82；N，8.08；Br，46.10.实验值：C，35.48；H，5.66；N，8.10；Br，46.05.
实施例17
N-[4-[4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD 7063)
7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程H：将7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(1.48g，2.00mmol)与苯硫酚反应(添加后，将反应混合物再加热到50℃，1.5小时)，硅胶柱纯化反应产物(8％MeOH/CHCl3)，得到标题化合物，浅黄色油(423mg，52％)：1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，6H，J＝7.0Hz)，2.50(br s，2H)，2.79(br s，2H)，3.02-3.15(m，10H)，3.82-3.98(m，6H)，7.06(d，2H，J＝7.6Hz)，7.54-7.63(m，2H)，7.70(m，2H)，8.01(br s，1H).
N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程F：将7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(410mg，0.738mmol)和N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(397mg，0.919mmol)反应，然后硅胶柱纯化(50％，80％，然后90％THF/己烷)反应产物，得到标题化合物，白色非晶态固体(441mg，63％)：1H NMR(CDCl3)δ1.15(t，6H，J＝7.0Hz)，2.42(m，4H)，2.77(m，2H)，2.92-3.02(m，6H)，3.10(m，2H)，3.59(s，2H)，3.66-3.91(m，6H)，4.58(s，2H)，4.59(s，2H)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.07-7.14(m，6H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51-7.72(m，8H)，8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，8.04(m，1H)，8.42(d，1H，J＝4.0Hz).
N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-氨基甲基)吡啶
将在CH3CN(3.5ml)中的N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(434mg，0.456mmol)、K2CO3(508mg，3.68mmol)和苯硫酚(0.28ml，2.7mmol)混合物在氮气下加热到50℃，15小时。冷却后，反应液分配在CHCl3(15ml)和盐水(15ml)间，分出水层，用CHCl3(3×5ml)提取。干燥(MgSO4)混合的有机提取物，真空浓缩。碱性氧化铝柱上层析纯化残留物(CHCl3，然后10％MeOH/CHCl3)，得到黄色油(218mg，82％)：1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，6H，J＝7.1Hz)，2.35(m，2H)，2.55(m，2H)，2.75(m，2H)，2.82(m，2H)，2.96-3.08(m，6H)，3.16(m，2H)，3.68(s，2H)，3.69-3.88(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(s，2H)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.34(m，6H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H)，8.56(d，1H，J＝4.7Hz).
N-[4-[4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶六氢溴酸盐水合物
在搅拌下的在醋酸(0.6ml)中的N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-4，7，10，17-四氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-氨基甲基)吡啶(211mg，0.36mmol)溶液中加入新鲜的在醋酸(6ml)中的饱和HBr(g)溶液，室温搅拌反应混合物4小时。加入二乙醚(10ml)后得到沉淀，让沉淀降至烧瓶底部，倾滗除去上清液。通过倾滗用MeOH(4×5ml)和醚(6×5ml)洗涤固体，减压下蒸发除去痕量残留的醚。40℃真空干燥产物17小时，得到标题化合物，苍黄色固体(223mg，63％)：1H NMR(D2O)δ3.14-3.36(m，10H)，3.55(m，4H)，3.75(m，2H)，4.45(s，2H)，4.50(s，2H)，4.64(s，2H)，7.22(m，2H)，7.53(s，4H)，7.70(m，1H)，7.95(m，1H)，8.00(d，1H，J＝7.9Hz)，8.46(m，1H)，8.79(d，1H，J＝3.9Hz)；FAB-MSm/z 527(MH+H81Br)，525(MH+H79Br)，445(M+H).分析计算C27H36N6·6HBr1.5H2O·0.2Et2O：C，34.35；H，4.87；N，8.65；Br，49.33.实验值：C，34.57；H，5.04；N，8.68；Br，49.09.
实施例18
N-[4-[4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD 7058)
7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯
用一般流程H：用7-二乙氧基磷酰基-4，10-二(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(1.11g，1.5mmol)反应，然后硅胶柱纯化反应产物(2∶5∶20 CH3OH-Et2O-CH2Cl2，然后1∶5 CH3OH-CH2Cl2)，得到标题化合物，苍黄色油(300mg，54％)：1H NMR(CDCl3)δ1.21(t，6H，J＝7.1Hz)，1.78-1.92(br s，1H)，2.31-2.38(br m，2H)，2.56-2.60(br m，2H)，2.81-2.98(br m，10H)，3.60-3.64(br m，2H)，3.75-3.91(m，4H)，7.05-7.12(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，8.02-8.06(m，1H).
N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程F：将7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯(290mg，0.52mmol)和N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(271mg，0.63mmol)反应，然后硅胶柱纯化(1∶12∶12 CH3OH-Et2O-CH2Cl2)反应产物，得到标题化合物，苍黄色固体(298mg，60％)：1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，6H，J＝7.0Hz)，2.29-2.45(br m，4H)，2.55-2.65(br m，2H)，2.71-2.75(br s，4H)，2.85-2.91(br m，2H)，2.96-2.98(br m，2H)，3.57(s，2H)，3.67-3.84(br m，6H)，4.57-4.61(br s，4H)，7.07-7.28(br m，10H)，7.55-7.71(br m，7H)，7.99-8.02(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).
N-[4-[10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶
用一般流程E：用N-[4-[7-二乙氧基磷酰基-10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(290mg，0.31mmol)反应，得到标题化合物，白色固体(240mg，95％)：1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.79(br s，1H，与H2O峰一致)，2.15-2.19(br m，4H)，2.44-2.48(br m，2H)，2.61-2.65(br m，2H)，2.67-2.71(br m，2H)，3.00-3.04(br m，2H)，3.10-3.14(br m，2H)，3.56-3.60(br s，4H)，4.55(s，2H)，4.61(s，2H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.02-7.10(br m，6H)，7.22-7.28(br m，3H)，7.52-7.72(br m，7H)，7.96-7.99(m，2H)，8.42-8.46(m，1H).本化合物无需进一步纯化即可使用。
N-[4-[4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶五氢溴酸盐二水合物
用一般流程G：用N-[4-[10-(2-硝基苯磺酰基)-4，7，10-三氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基]-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(236mg，0.29mmol)反应，然后用氧化铝柱纯化反应产物(1∶99 CH3OH-CH2Cl2，然后1∶10 CH3OH-CH2Cl2)，得到标题化合物的游离碱，苍黄色油(111mg，86％)：1H NMR(CDCl3)δ2.24-2.28(br s，3H)，2.43-2.50(br m，4H)，2.58-2.62(br m，2H)，2.73-2.79(br m，8H)，2.95-2.98(br m，2H)，3.50(s，2H)，3.77(s，2H)，3.90(s，2H)，6.83-6.87(br m，3H)，7.05-7.33(br m，7H)，7.63-7.67(m，1H)，8.54-8.56(m，1H).
用在CH3OH中的饱和HBr(g)溶液将该游离碱转化成氢溴酸盐，真空干燥，得到标题化合物(101mg，52％)，白色固体：1H NMR(D2O)δ2.90-2.94(br m，2H)，2.97-3.01(br m，2H)，3.12-3.16(br m，2H)，3.17-3.21(br m，2H)，3.24-3.28(br m，4H)，3.47-3.51(br m，2H)，3.57-3.61(br m，2H)，4.38-4.42(m，6H)，7.34-7.40(m，2H)，7.46-7.60(m，8H)，7.90-7.94(m，1H)，8.58-8.62(m，1H)；FAB-MS m/z 526(MH+H81Br)，524(MH+H79Br)，444(M+H，100)；分析计算C28H42N5Br5·2.5H2O：C，37.65；H，5.30；N，7.84；Br，44.73.实验值：C，37.53；H，5.26；N，7.79；Br，44.75.
表2
 化合物     对mAb 12G5结合的抑制IC50 a(ng/ml)
 AMD3100     27
 AMD3465     3
 AMD7049     52
 AMD7050     1
 AMD7051     7
 AMD7058     ＞1000
 AMD7059     ＞1000
 AMD7063     9
 SDF-1αb     270
a在SUP-T1细胞中对mAb 12G5结合到CXCR-4的抑制
bCXCR-4的天然配体(Bleul等人，Nature，382：829-832(1996)；Oberlin等人，Nature，382：833-835(1996))。
表3
    化合物     ％对Ca2+流动(浓度)或IC50 a(ng/ml)的抑制
    AMD3100     5
    AMD3465     1
    AMD7049     100％(1μg/ml)
    AMD7050     100％(1μg/ml)
    AMD7051     100％(1μg/ml)
    AMD7058     44％(1μg/ml)
    AMD7059     36％(1μg/ml)
    AMD7063     100％(1μg/ml)
a对由SDF-1α结合到SUP-T1细胞上的CXCR-4诱导的信号转导(增加细胞内Ca2+流动)的抑制
以下所有的化合物(包括AMD-3484，见图28)都是用以下方法合成的：Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378；J.Med.Chem.1996，39，109-119和美国专利No.5,583,131、美国专利No.5,698,546和美国专利No.5,817,807，这些文献本文全部纳入作为参考。
实施例19
1-[2，6-二甲氧基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷四氢溴酸盐(AMD 7032)
1H NMR(D2O)δ1.78(m，2H)，1.88-1.92(m，2H)，2.59-3.03(m，16H)，3.60(s，2H)，3.91(s，6H)，6.44(s，2H)；13C NMR(D2O)δ26.75，27.91，48.34，49.21，49.89，50.96，52.01，52.86，54.88，57.15，57.53，59.42，142.65，157.42，166.42；FAB MSm/z 352(M+H)；分析(C18H33N5O2 4.1HBr0.25H2O)；计算值C，31.44；H，5.51；N，10.18；Br，47.64.实验值C，31.17；H，5.61；N，9.92；Br，47.54.
实施例20
1-[2-氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷四盐酸盐一水合物(AMD 7048)
1H NMR(D2O)δ1.92(m，2H)，2.12(m，2H)，2.77-2.80(m，4H)，2.96-3.39(m，12H)，3.85(s，2H)，7.33(d，1H，J＝5.4Hz)，7.44(s，1H)，8.40(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ24.75，27.59，47.40，47.55，49.11，49.23，52.12，52.40，53.81，54.42，56.98，126.97，128.30，151.90，152.34，153.78；FAB MS m/z 326(M+H)；分析(C16H28N5Cl.4.2HCl.0.5HOAc.1.1H2O)；计算值C，38.61；H，6.94；N，13.24；Cl，34.86.实验值C，38.63；H，6.94；N，13.52；Cl，34.61.
实施例21
1-[2，6-二甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷五氢溴酸盐二水合物(AMD 7060)
1H NMR(D2O)δ1.77(m，2H)，1.93(m，2H)，2.48(s，6H)，2.61-3.00(m，16H)，3.61(s，2H)，7.07(s，2H)；13C NMR(D2O)δ25.30，26.22，27.49，47.75，48.65，49.43，50.41，51.58，52.19，54.09，56.63，58.46；FAB MS m/z320(M+H)；分析(C18H33N5.5HBr.0.5HOAc.1.7H2O)；计算值C，29.08；H，5.57；N，8.92；Br，50.91.实验值C，29.04；H，5.60；N，8.73；Br，50.87.
实施例22
1-[2-甲基吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷五氢溴酸盐二水合物(AMD 7061)
1H NMR(D2O)δ2.01-2.08(m，2H)，2.22(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.77(s，3H)，2.91-2.92(m，2H)，3.33-3.52(m，12H)，4.00(s，2H)，7.86-7.89(m，2H)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)；FAB MS m/z 306(M+H)；分析(C17H31N5.4.9HBr.0.3HOAc.2.1H2O)；计算值C，27.9；H，5.49；N，9.24；Br，51.67.实验值C，28.08；H，5.50；N，9.56；Br，51.56.
实施例23
1-[2，6-二氯吡啶-4-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷三盐酸盐双水合物(AMD 3451)
1H NMR(D2O)d 1.83-1.88(m，2H)，2.04-2.08(m，2H)，2.58-2.62(m，2H)，2.79-2.81(m，2H)，3.12-3.44(m，12H)，3.69(s，2H)，7.30(s，2H)；13C NMR(D2O)36.26，37.69，55.26，56.18，58.33，58.56，58.92，59.23，63.57，65.44，70.72，140.37，166.14，167.37；FAB MS m/z 360(M+H).分析(C16H34N5Cl5O2)：计算值.C，38.00；H，6.78；N，13.85；Cl，35.05.实验值：C，38.33；H，6.42；N，13.88；Cl，35.43.
实施例24
1-[2-氯吡啶-5-基(亚甲基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷四盐酸盐半水合物(AMD 3454)
1H NMR(D2O)δ1.96-2.09(br m，4H)，3.02-3.17(m，4H)，3.19-3.28(br m，8H)，3.40(s，4H)，4.10(s，2H)，7.40(d，1H，J＝8.2Hz)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，8.27(s，1H)；13C NMR(D2O)δ19.36，19.47，38.17，38.64，39.06，41.74，41.88，42.18，45.66，48.29，54.62，125.59，126.69，142.79，150.77，151.75；FAB-MS m/z 326(M+H).分析计算C16H28N5Cl.4HCl.0.5H2O：C，39.98；H，6.92；N，14.57；Cl，36.87.实验值：C，40.36；H，7.06；N，14.56；Cl，36.92.
一般流程A、B和C用于制备以下化合物：
实施例25
N-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-嘌呤五氢溴酸盐二水合物(AMD 3472)
1H NMR(D2O)δ1.88-2.05(br m，4H)，3.06-3.22(br m，8H)，3.27-3.44(brm，8H)，4.22(s，2H)，5.59(s，2H)，7.29(s，4H)，8.80(s，1H)，9.11(s，1H)，9.28(s，1H)；13C NMR(D2O)δ18.39，19.25，37.24，37.55，37.71，41.13，41.37，41.71，44.41，47.73，54.87，129.45，131.81，132.53，136.67，140.96，147.88，152.46，154.37；FAB-MS m/z 423(M+H).分析计算C23H34N8.5HBr.2H2O.0.5CH3CO2H：C，32.27；H，5.07；N，12.54；Br，44.73.实验值：C，32.66；H，4.81；N，12.41；Br，44.58.
实施例26
1-[1，4，8，11-四氮杂环十四烷基-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-4-苯基哌嗪五氢溴酸盐水合物(AMD 3526)
1H NMR(D2O)δ1.88-2.06(br m，4H)，3.11-3.53(br m，24H)，4.30(s，2H)，4.32(s，2H)，6.89-6.97(m，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.49(s，4H)；13C NMR(D2O)δ18.74，19.37，37.34，41.47，41.76，42.03，44.31，47.45，48.26，51.16，58.48，59.29，118.18，122.34，129.99，130.37，131.53，131.85，132.62，148.47；FAB-MS m/z 547(M+H81Br)，545(M+H79Br)，465(M+H).分析计算C28H44N6.5HBr.H2O：C，37.90；H，5.79；N，9.47；Br，45.03.实验值：C，37.72；H，5.98；N，9.38；Br，46.78.
表4
    化合物     IC50 a(μg/mL)
    AMD3451     8.9
    AMD3472     45.4
    AMD3454     32.3
    AMD3526     82
    AMD3100     ＞100
aAMD化合物对抗HIV-1 BaL感染U87.CD4.CCR5的50％抑制浓度(IC50)(μg/ml)
实施例27
对胶原诱导的关节炎的抑制
证明本发明所用的一个化合物可抑制突变型小鼠模型中胶原诱导的关节炎(CIA)。
方法
实验动物处理
如下所述将胶原注射到由十只小鼠组成的对照组。由八只小鼠组成的处理组也注射胶原，在胶原注射后的14天以5mg/ml的浓度，用渗透泵静脉注射化合物(1，1′-[1，4-亚苯基二(亚甲基)]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷)(AMD 3100，见图2 7)(200μl，Alga，0.5μl/小时)。
突变型小鼠
Huang S等人，Science 259：1742，(1993)已描述了编码IFN-γ受体(IFN-γRKO)α链的基因被破坏的突变型小鼠品系(129/Sv/Ev)的传代和基本特征。将这些IFN-γRKO小鼠与DBA/1野生型小鼠回交10代，得到用于本研究的DBA/1 IFN-γRKO小鼠。在Leuven大学的实验动物中心IFN-γRKO小鼠和野生型小鼠交配。实验是在8到12周龄大的小鼠上进行的，但在每个实验中，突变型小鼠和野生型小鼠年龄匹配的限制为5天。每个实验组中雄性和雌性小鼠的比例保持在0.8和1.3之间。
诱导胶原诱导的关节炎和关节炎的临床确认
用以下方法实现胶原诱导的关节炎(见Vermeire等人，Int.J.Immunol.158：5507.5513，(1997))。6℃，以2mg/ml通过搅拌将天然鸡胶原II(EPC.Owensville.MO)溶解在0.05M醋酸中过夜，然后用等体积的含有1.5mg/ml热致死乳酪分枝杆菌(Difco，Detroit，MI)的不完全弗氏佐剂(IFA)或完全弗氏佐剂(CFA)乳化。通过在尾底部单次皮内注射100μl乳剂致敏小鼠。每天检查小鼠患关节炎的征兆。对每条肢用计分系统记录病重情况。计分0：正常；计分1：一个关节红色和/或肿胀；计分2：多于一个关节红色和/或肿胀；计分3：整个爪子红色和/或肿胀；计分4：畸形或僵硬。
组织学检查
在缓冲过的盐水-B5固定剂(10％带汞的福尔马林)中固定脾和前肢及后肢。另外，在10％福尔马林或纯甲醇中固定组织(见：Vermeire等人，J.Immunol.，158，5507-5513，1997)。然后用甲酸将四肢脱钙过夜。用苏木精和曙红染色4微米厚的石蜡切片。用以下三个参数评估关节炎的严重度：单形和分叶核细胞的渗入、滑膜的增生和parmus的形成。每个参数都以0-3的计分(无；弱、中等和严重)记录。
体内抗体处理
通过对姥鲛烷致敏的无胸腺裸鼠的腹腔内接种(nu/nu NMRI背景)生长的杂交瘤产生单克隆抗体。通过在小鼠抗大鼠κ链单克隆抗体上的亲和层析纯化抗MuIFN-γ(F3，率IgG24)的中和单克隆抗体(Billiau A等人，J.Immunol.140：1506，(1988))。中和滴度(终点稀释度，相应于30单位/ml小鼠IFN-γ对由门果病毒攻击的小鼠1929细胞的抗病毒作用中和的50％)是1053U/ml(IgG含量，1.4mg/ml)。用杂交瘤C17.8(由Dr.G.Trinchieri，Wistar Institute，Philadelphia，PA，友情提供)产生IgG24抗体对鼠科IL-12的中和率。在蛋白质G(Pharmacia Uppsala，Sweden)上亲和层析抗体。从用20F3(大鼠×小鼠)杂交瘤(美国典型培养物保藏中心，MD)接种的胸腺较少的裸鼠腹水制备抗鼠科IL-6抗体。在抗大鼠κ链单克隆抗体-琼脂糖凝胶柱上亲和层析大鼠IgG抗体。中和滴度(终点稀释度，相应于10U鼠科1L6/ml对细胞生长作用中和的50％)为1055(IgG含量：2.9mg/ml)。用无关的大鼠IgG24作为同位素对照，它是从大鼠浆细胞瘤(经Dr.H.Bazin，University ofLouvain.Medical School.Brussels.Belgium允许得到的)的腹水制备的。用在HiloadQ琼脂糖凝胶上的阴离子交换层析纯化IgG，并在Superdex 200(Pharmacia)上作凝胶过滤。用显色鲎变形细胞裂解物测定法(LabiVitrum，Stockholm，Sweden)测试抗IFNγ、抗IL-12、抗IL-6和不相关IgG24的内毒素含量，发现内毒素均少于2ng/ml。用200μl无热原盐水注射。
结果
处理14天后，对照组的10只大鼠中有七只证实患了关节炎，而接受处理的动物(8只)中只有1只证明患有关节炎。见图29。处理后20天，唯一的那只被处理的动物(患病的)不发展关节炎病理。另外，接受处理的动物与对照动物相比证明没有任何明显的体重减少。见图30。另外，接受处理的动物维持了健康动物(没有注射胶原)的体重(没有显示曲线)。
实施例28
成胶质细胞瘤的治疗
可将本发明的化合物(如AMD 3100)用于治疗成胶质细胞瘤、纤维瘤、星形细胞瘤或骨髓瘤(侵袭中枢神经系统的)。这些化合物的用法可按照标准临床实践和流程，按上述实施例提供的剂量，并按照临床目的(如显影、免疫学或其它方法)。
例如，Sehgal等人，J.of Surg.Oncolo.69：99-104(1998)(″Sehgal I″)和Sehgal等人，J.of Surg.Oncolo.69：239-248(1998)(″Sehgal II″)已报道了在成胶质细胞瘤肿瘤细胞增殖中趋化因子受体结合的病原学或与其相关的内容。CXCR4与其受体的结合对成胶质细胞瘤细胞形成和/或增殖具有重要的作用。用本发明的化合物(如AMD 3100)抑制CXCR4与其天然受体配体的结合，为中枢神经系统的肿瘤(由趋化因子如CXCR4调节或与其相关)的治疗提供了一种新药。
实施例29
非小细胞肺癌的治疗
可将本发明的化合物(如AMD 3100)用于治疗非小细胞肺癌。这些化合物的用法可按照标准临床实践和流程，按上述实施例提供的剂量，并按照临床目的(如显影、免疫学或其它方法)。
例如，已发现在非小细胞肺癌中CXC趋化因子调节血管生成或与其有关(见Arengerg等人，J.of Leukocyte Biol：62：554562(1997)；和Moore等人，TCM，vol8(2)：51-58(1998)Elsevier Science.Inc.)。CXC趋化因子与它们各自受体的结合对非小细胞肺癌形成和/或增殖(由增加的生成血管活性促进)具有重要的作用。用本发明的化合物(如AMD 3100)抑制CXC趋化因子与它们天然受体配体的结合，为肿瘤如非小细胞肺癌(由趋化因子水平的增加调节或与其相关)的治疗提供了一种新药。
实施例30
N-[4-(1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶
本发明的化合物还包括分子式I的化合物，其中V带有2-6个任选地被取代的胺氮，它们彼此被2个或多个任选地被取代的碳原子所隔开。这种化合物的一个例子，包括：
N-[4-(1，7-二氮杂环十四烷基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD-Exp 1：见图34)。
AMD-Exp 1、Exp-2和Exp 3可用我们以前公开的制备连碳的(carbon-linked)氮杂环的方法(Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366)改进后制得，简单总结如下：将上述中间体，N-[1-亚甲基-4-(氯亚甲基)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-氨基甲基)吡啶(或Dep保护的中间体)与丙二酸二乙酯钠盐反应，得到相应的二酯。
将二酯还原成相应的二醇，然后用甲磺酰氯衍生得到二甲磺酸酯。用氰化钠亲核取代二甲磺酸酯，得到所需的二腈，用硼烷、THF将其还原成二胺，用2-硝基苯磺酰氯衍生，用于后续的大环化反应。
用适当衍生的二醇(如1，7-庚二醇二-对-甲苯磺酸酯)大环化和进行后续的去保护(如上述实施例给出的)得到例如AMD-Exp 1.。类似地，用1，3-亚苯基二乙醇和2，6-吡啶二乙醇可分别得到AMD-Exp 2和AMD-Exp 3。
另外，AMD-Exp 1、AMD-Exp 2和AMD-Exp 3，每种都可被制成药物组合物，即在药学上可接受的载体中含有治疗有效剂量的化合物的药物组合物。
另外，AMD-Exp 1、AMD-Exp 2和AMD-Exp 3，每种都可按上述方法用于治疗大量趋化因子调节的疾病和病症，包括：HIV或FIV的感染；由内皮细胞功能调节的疾病；与肠胃道血管形成、造血、或小脑发育相关的疾病；与初级白血球流动或溢出和应答刺激剂的白血球组织侵入相关的疾病；有效结合于趋化因子受体的化合物；炎症；癌；中枢神经系统发育疾病；HIV；FIV；脉管发育疾病；心脏发育疾病；造血和其它趋化因子调节疾病或失调。
其它可用AMD-Exp 1治疗的疾病或病症的例子还包括：关节炎或多发性硬化症引起的炎症；与实体肿瘤、淋巴瘤、转移性肿瘤、成胶质细胞瘤和其它恶性肿瘤相关的癌症；非小细胞肺癌；肺癌；乳房癌；前列腺癌；和其它器官的癌症。另外，可用AMD-Exp 1治疗的失调或病症包括：用抑制或促进血管生成或诱导血管生成的停滞法治疗的失调。
实施例31
N-[7-(4，10-二氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶
本发明的化合物还包括分子式I的化合物，其中V带有2-6个任选地被取代的胺氮，它们彼此被2个或多个任选地被取代的碳原子所隔开。这种化合物的例子，包括：
N-[7-(4，10-二氮杂二环[13.3.1]十七碳-1(17)，13，15-三烯基)-1，4-亚苯基二(亚甲基)]-2-(氨基甲基)吡啶(AMD-Exp 2：见图36)。
AMD Exp-2和Exp 3可用上述实施例30的方法制备。另外，AMD-Exp 2可制成药物组合物，即在药学上可接受的载体中含有治疗有效剂量的化合物的药物组合物。
另外，AMD-Exp 2可按上述方法用于治疗大量趋化因子调节的疾病和病症，包括：HIV或FIV的感染；由内皮细胞功能调节的疾病；与肠胃道血管形成、造血、或小脑发育相关的疾病；与初级白血球流动或溢出和应答刺激剂的白血球组织侵入相关的疾病；有效结合于趋化因子受体的化合物；炎症；癌；中枢神经系统发育疾病；HIV；FIV；脉管发育疾病；心脏发育疾病；造血和其它趋化因子调节的疾病或失调。
其它可用AMD-Exp 2治疗的疾病或病症的例子还包括：关节炎或多发性硬化症引起的炎症；与实体肿瘤、淋巴瘤、转移性肿瘤、成胶质细胞瘤和其它恶性肿瘤相关的癌症；非小细胞肺癌；肺癌；乳房癌；前列腺癌；和其它器官的癌症。另外，可用AMD-Exp 2治疗的失调或病症包括：用抑制或促进血管生成或诱导血管生成的停滞法治疗的失调。
按熟知的原理，将这些活性化合物以配制好的药物组合物形式给予，并将化合物(较佳地以单元剂量形式)与药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂组合。这些组合物可以溶液或悬浮液的形式用于注射或冲洗，或以胶囊、片剂、糖衣丸或其它固态组合物或溶液或悬浮液用于口服，或制成阴道栓或栓剂，或上述任何药物的持续缓释形式以供植入。适合的稀释剂、载体、赋形剂和其它组分是熟知的。也可期望制成局部给药的组合物，如软膏或乳膏。本发明的化合物可以组合物的形式使用或单独使用。
本发明的药物组合物可用普通的制药方法确定制成单位剂量，适宜在人体或动物中提供剂量范围为0.01-100mg/kg体重/天的活性化合物，以单剂量或若干次较少的剂量给药。优选的剂量范围为0.01-30mg/kg体重/天(静脉(iv)或腹膜腔内(ip))。其它活性化合物可用于组合物或这些活性化合物，或辅助治疗可包括在治疗疗程中。包括治疗有效剂量的新化合物(所述的化合物有效地结合于趋化因子受体)的药物组合物对治疗患者是有用的。
本发明还企图用这些组合物制成药物以治疗受HIV或FIV感染的患者，和/或治疗受内皮细胞功能调节的疾病和/或治疗与肠胃道血管生成、造血或小脑发育相关的疾病。
在治疗受HIV或FIV感染的患者的方法中，以包含在药学上可接受的载体中的治疗有效剂量的药物组合物的形式，将药物组合物给予所述的患者。在治疗患有与内皮细胞功能调节相关的疾病的患者的方法中，以包含在药学上可接受的载体中的治疗有效剂量的药物组合物的形式，将药物组合物给予所述的患者。通过给予所述的患者以包含在药学上可接受载体中的治疗有效剂量的药物组合物，本发明还尝试了治疗与肠胃道血管生成、造血或小脑发育相关的疾病。
通过给予所述的患者以包含在药学上可接受载体中的治疗有效剂量的药物组合物，本发明还尝试了治疗与初级白血球流动或溢出和应答刺激剂的白血球组织侵入相关的疾病。通过给予一位患者以包含在药学上可接受载体中的治疗有效剂量的药物组合物，本发明的方法还尝试了治疗该患者，其中所述的化合物有效地结合于趋化因子受体。
本发明还进一步尝试了用于治疗人或动物的以下疾病的药物组合物和方法：肾异体移植排斥、炎症、癌、中枢神经系统发育疾病、HIV、脉管发育疾病、造血和其它受趋化因子调节的疾病或失调。本发明还提供对以下疾病(但不限制于)的治疗：关节炎、多发性硬化症、受HIV或FIV感染的痴呆、帕金森病、阿耳茨海默氏病和炎症。本发明的药物组合物和方法还可治疗癌症(但不限制于)：实体瘤、淋巴瘤、转移性肿瘤、成胶质细胞瘤和其它恶性肿瘤。本发明的药物组合物还提供对以下癌症(但不限制于)的治疗：非小细胞肺癌、肺癌、乳房癌、前列腺癌和其它器官的癌。
用本发明的药物组合物还可完成对其它疾病或失调的治疗，包括(但不限制于)：用抑制或促进血管生成或诱导血管生成的停滞法治疗的失调；由趋化因子调节的发育失调。
本发明还提供了预防患者得疾病或失调的方法，通过给予一位患者以治疗有效剂量的本发明的药物组合物足够的一段时间以有效预防疾病或失调。

Claims (12)

1.1，1′-[1，4-(亚苯基二(亚甲基))]二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷或其药学组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗CXCR4受体介导的疾病的药剂，但HIV感染除外。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病是关节炎。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病是异常的钙离子转运。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病是癌症。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是非小细胞肺癌或成胶质细胞瘤。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是实体瘤。
7.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是肺癌、乳腺癌或前列腺癌。
8.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是纤维瘤、星形细胞瘤或骨髓瘤。
9.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是转移性肿瘤。
10.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是恶性肿瘤。
11.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是淋巴瘤。
12.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症是中枢神经系统的肿瘤。
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Granted publication date: 20070926

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