KR20010071764A - 항바이러스성 거대고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본발명은 신규한 항바이러스 화합물, 이의 약학 조성물 및 그 용도에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 본 발명은 다수의 포유동물 배발달 과정을 매개하는 케모카인 수용체에 대한 리간드의 결합과 관련된 다른 생물학적 활성뿐만 아니라 HIV- 또는 FIV-감염된 세포에 대한 표준 테스트에서 활성을 갖는 1 고리 폴리아민의 유도체에 관한 것이다.

Description

항바이러스성 거대고리 화합물{ANTIVIRAL MACROCYCLIC COMPOUNDS}
자극제에 대한 반응에 있어서 림프계 세포의 움직임, 백혈구의 유출 및 조직 침윤에 중요한 생물학적 기능의 중복세트 및 복합 세트을 조절함으로써 조지사람의 약 40개 케모카인에 대해서 부분적이라도 그 기능이 기술되었다(예를 들면, P.Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1988). 이들 화학주성 사이토카인 또는 케모카인은 약 8-10 kDa 크기의 단백질군을 구성한다. 케모카인류는 3차 구조 유지에 관련된 4개의 보존된 시스테인으로 구성된 공통의 구조적 모티프를 공유하는 것 같다. 주요한 두가지 하위군의 케모카인이 있다: "CC" 또는 β-케모카인과 "CXC" 또는 α-케모카인이다. 수용체의 천연 리간드를 구성하는 케모카인에 기초하여 이들 케모카인의 수용체를 분류한다. β-케모카인의 수용체를 "CCR"이라고 하며; α-케모카인의 수용체를 "CXCR"이라 한다.
케모카인은 염증의 개시와 유지에 중요한 조절자로 여겨진다. 더욱 자세하게는, 손상후에 혈관생성 및 재-내피세포증식 동안에 증식, 이동 및 분화를 포함하는 내피세포의 기능을 조절하는데 있어 중요한 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다(Gupta et al., J. biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998). 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)의 감염 원인에 두가지 특이적 케모카인이 관련되어 있다.
대부분 경우에, HIV는 먼저 자신의 gp120 외피단백질을 통해서 표적세포의 CD4 수용체에 결합한다. gp 120상의 형태적 변화로 gp120이 CCR-5와 같은 케모카인 수용체에 결합하는 것 같다(Wyatt et al, Science, 280:1884-1888 (1998)). 감염중에 이어서 나타난 HIV-1 분리주가 CXCR-4 케모카인 수용체에 결합한다. 고양이의 면역결핍 바이러스, 관련된 다른 레트로바이러스가 먼저 CD4 수용체에 결합할 필요가 없이도 케모카인 수용체에 결합한다는 사실에 비추어, 케모카인 수용체는 면역결핍성 레트로바이러스에 대한 원시 필수 수용체일 것임을 암시한다(Richardson et al., J. Virol. 73:661 (1999).
HIV가 CD4에 결합한 후, 케모카인 수용체군의 일원들에 의해 매개되는 바이러스-세포 융합이 일어나며, 이들 케모카인 수용체군의 일원들은 HIV-1의 대식세포-친화성(M-친화성) 분리구 및 T 세포주 친화성(T-친화성) 분리구에 대한 융합 보조인자로 작용하는 것들과는 다르다(Carroll et al., Science, 276:273-276 1997). 환자내의 감염동안에, 대부분의 HIV입자는 M-친화성으로 부터 더 공격적인 T-친화성 바이러스 표현형으로 변이되는 것 같다(Miedema et al., Immune. Rev.140:35 (1994)). 신기하게도, M-친화성 바이러스 표현형은 세포에 들어간 후에 CCR-5 수용체에 결합하는 바이러스 능력과 관련이 있고, T-친화성 바이러스 표현형은 세포에 침입한 후 CXCR-4 수용체과 결합 및 막융합에 관련된다. 임상 관찰에 의하면, CCR-5의 유전적 변이를 갖는 환자는 HIV 감염에 저항성을 가지거나 덜 민감한 것으로 나타났다.
그러나, 케모카인 수용체는 이들의 천연 리간드에 대한 결합으로 HIV감염에 대한 단순한 조절자 이상의 진화적이고 중심적인 역할을 수행한다. 케모카인 수용체, CXCR-4는 혈관생성 및 소뇌발달 뿐만 아니라(Zou et al., Nature, 393: 591-594 (1998)) 위장관의 혈관화(Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998))에 핵심적인 것으로 알려졌다.
프리-B-세포 성장 자극 인자/간질 유래인자(PBSF.SDF-1)가 CXCR-4 케모카인 수용체에 결합함으로써 제공하는 이들 중요한 기능중 어느 하나라도 방해된다면 혈관발달, 혈관생성 및 심형성에 치명적인 결함을 초래한다. 이와 유사하게, 태아의 소뇌발달은 중추신경계에서 신경세포이동 및 모형화에 있어서 CXCR-4의 효과적인 기능에 의존적이다. 이 G-단백질-커플링 케모카인 수용체는 소뇌원기에서 과립세포 이동의 필수적인 패턴을 보정하는데 핵심적인 역할을 수행한다. SDF-1과 CXCR4의 상호작용도 또한 B-세포 계통을 유지하고 골수에서 간세포를 보유하는데 중요한 역할을 수행한다(Peled et al., Science 283: 845 (1999); Springer et al., Imunity 10:463 (1999).
케모카인과 이들의 수용체간의 관계를 더 잘 이해하기 위한 시도로서, 단클론 항체 또는 작은 분자를 사용하여 CXCR-4 케모카인 수용체에 대한 HIV결합을 방해하는 최근실험으로부터, 유용한 치료전략을 제시하고 있다(Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1977); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997)). 바이시클람과 같은 작은 분자들은 CCR-5결합이 아니라 CXCR-4결합을 특이적으로 방해하는 것 같다(Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998)).
이들 실험에 의해서, 시험관내에서 HIV의 표적세포 침입 및 세포막 융합이 설명되었다. 칼슘 흐름 감시을 위한 추가적인 실험 또는 Ca2+이동분석으로부터, 바이시클람도 또한 CXCR-4에 대한 천연 케모카인인 간질 유래인자 또는 SDF-1α의 결합의 결과로 신호전달에 대한 길항근으로 작용함이 설명되었다.
추가로, 교모세포종 종양세포의 증식에 있어서 케모카인 수용체의 결합이 원인 또는 관련됨이 Sehgal et al., J. of Surg. Oncolo. 69:99-104 (1998)("Sehgal I") 및 Sehgal et al. J. of Surg. Oncolo. 69:239-248 (1998) ("Sehgal II")에 보고되었다. 수용체의 결합에 있어서 CXCR 4는 교모종 세포의 형성 및/또는 증식에 있어서 중요한 기능을 수행하는 것 같다. 본발명의 화합물, 예컨대 AMD 3100로 CXCR 4가 그의 천연 수용체의 리간드에 결합하는 것을 저해함으로써 CXCR 4와 같은 케모카인과 관련되거나 케모카인이 매개하는 중추신경계의 종양을 치료하는 새로운 약물을 제공한다.
추가로, CXC 케모카인은 비-소세포 폐암에서 혈관생성을 조절하거나 이의 조절 관련되는 것으로 밝혀졌다(Arenberg et al., J. of Leukocyte Biol.; 62:554562(1997); and Moore et al., TCM, vol 8(2): 51-58 (1998) Elsevier Science, Inc.). CXC 케모카인의 기능 및 각 수용체 리간드에 대한 이들의 결합이 비-소세포 폐암의 형성 및/또는 증식에 있어서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 CXC 케모카인의 그 천연 수용체 리간드에 대한 결합을 본발명의 화합물 예컨대 AMD 3100으로 저해함으로써 케모카인 수준의 증가과 관련 또는 매개되는 비-소세포 폐암과 같은 종양의 치료를 위한 새로운 약물을 제공한다.
미국특허 5,583,131호, 미국특허 5,698,546호 및 미국특허 5,817,807호는 시험관내 테스트에서 HIV-1 및 HIV-2에 대해 활성인 고리 화합물들을 개시하고 있다. 우리들은 지금 이들 화합물들이 면역계의 어떤 세포류의 표면상에 발현되는 케모카인 수용체 4(CXCR-4 또는 퓨신 수용체)에 결합하기 때문에 항-HIV(항-사람 면역결핍 바이러스) 및 항-FIV(항-고양이 면역결핍 바이러스) 활성을 나타내는 것을 알았다(Este et al., Mol. Pharmacol. 5:67 (1999); Egberink et al., J. Virol in press (1999)).이들 경쟁적 결합에 의해서 침입을 위해 CXCR 4를 사용하는 HIV에 의한 감염으로부터 표적세포를 보호한다. 우리는 개시된 화합물들이 또한 CXCR-4, 간질 세포 유래 인자 1α(SDF-1α)에 대한 천연 CXC-케모카인의 결합, 신호전달 및 화학주성 효과를 없앤다는 것을 알았다. 여기서, 우리는 추가로 CC-5수용체(CCR-5)에 대한 시험관내 결합을 저해함으로써 표적세포의 HIV감염에 대한 보호효과를 설명하는 새로운 화합물들을 기재하고 있다.
발명의 요약
본발명은 케모카인 수용체에 대한 이들의 천연 리간드이 결합을 저해하는 화합물의 능력과 관련된 다른 생물학적 활성뿐만 아니라, HIV감염으로부터 표적세포에 대해 보호효과를 설명할 수 있는 새로운 화합물들을 제공한다.
따라서, 본발명은 다음 화학식 1을 갖는 거대고리 화합물을 제공한다:
여기서, V는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 2-6, 또는 바람직하게는 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며헤테로 방향족;
R1내지 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
R8은 헤테로 고리그룹, 치환된 방향족 그룹, 또는 메르캅탄 그룹이고;
Ar은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹으로 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리이며;
X는 1 또는 2이고;
및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
바람직하게, V는 14-17원 융합된 또는 비융합된 고리계, 예컨대 시클람, 또는 4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 계 또는 이들의 유도체이고, 특히 시클람계 또는 이들의 유도체이다. V 부분은 C 또는 N비-연결 원자에서 적합하게는 히드록시, 알콕시, 티올, 티올알킬, 또는 화합물의 활성 또는 독성에 역효과를 미치지 아니하고 아민류의 염기성을 감소시키지 않는 어떠한 다른 원자 또는 그룹, 예컨대 할로겐, 니트로, 카르복시, 카르복시아미도, 술폰산, 또는 포스페이트로 치환될 수 있다. 적합하게도, 융합 방향족 또는 헤테로 방향족 고리는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸 또는 티아졸이다. 바람직하게는, 융합 방향족 또는 헤테로 방향족 고리는 페닐 또는 피리딘이다.
바람직하게는, R1 내지 R7은 각각 수소이다.
바람직하게는, R8은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 티오펜, 티오페닐, 아미노벤질, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 메르캅탄기이다.
바람직하게는 Ar은 페닐이다. 바람직한 치환체는 알킬, 아릴, 아미노, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카르복실 및 카르복사미도이다.
또한 본발명은 보호된 형태의 화합물인 이른바 "전구약물(pro-drug)"이라 불리는 것을 포함하며, 상기 전구약물은 환자에게 투여된 후에 상기 화합물을 방출한다. 예컨대 상기 화합물은 체액, 예컨대 혈류에서 가수분해에 의해 절단되어 활성 화합물을 방출하거나, 체액에서 산화 또는 환원되어 상기 화합물을 방출할 수도 있는 보호기를 가질 수 있다. 전구약물에 대한 설명은 "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H.J. Smith, Wright, Second Edition, London 1988에 있다.
화학식 1의 화합물의 산첨가 염, 예컨대 염화수소류 및 비-독성 불안정성 금속 복합체도 또한 본발명에 따른 활성 화합물이다. 본 문맥에서 비독성은 치료받지않는 감염된 환자의 예후에 관한 것으로 여겨진다. 니켈과 같은 다른 금속도 고려할 수 있으나 구리 및 아연 복합체가 바람직하며, 코발트 및 로디움과 같이 덜 불안정한 금속은 선택성이 낮아서 덜 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 신규하다. 따라서, 본발명의 추가예에서 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 화학식 2를 갖는 화합물의 과량존재하에, 하나의 보호되지 않는 아민 질소와 나머지 다른 모든 아민 질소는 보호된 고리 폴리아민 V에 의한 친핵성 공격
여기서, R1내지 R4및 Ar은 상기에서 정의된 바와 같으며, 각 Y는 폴리아민 V의 보호되지 않은 질소에 의해서 치환가능한 활성 치환기이고, 바람직하게는 Br, Cl, I, 메탄 술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트중에서 선택된다.
고리 폴리아민의 아민 질소를 보호하는 것은 화학 합성분야의 지식 및 능력범위내이며, 메탄술포닐 및/또는 톨루엔술포닐 및/또는 디에톡시포스포릴(Bridger et al., J. Med. Chem. 38:366-378 (1995); Gridger et al., U.S. Pat. 5,583,131 또는 Brider et al., U.S. Pat. 5,698,546을 참조) 및/또는 니트로벤젠술포닐(Fukuyama et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6373-6374)로 치환하는 것이 바람직하다.
염기, 예컨대 소디움 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트의 존재하에, 아세토니트릴 또는 디메틸포르아미드, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 용매중 화학식 2를 갖는 화합물을 5 내지 10배 과량으로 먼저 보호된 폴리아민 V를 반응시킨다. 일반적으로 반응은 실온에서 내지 높은 온도에서 진행하여 모든 아민 질소가 보호된 시클릭 폴리아민을 얻는다. 일반적으로, 산물의 혼합물을 얻고, 우리는 실리카겔 크로마토그래패 또는 결정화에 의해서 용이하게 상기 산물을 정제할 수 있음을 알았다.
다음 화학식 3을 갖는 화합물의 친핵성 공격
여기서 R5내지 R8및 X는 상기 화학식 (1)에서 설명한 반응산물에서 정의된 것과 같으며, 이어서 아민 질소의 보호기를 제거한다. 폴리아민 V의 반응과 유사한 조건하에서 과량의 화학식 3을 갖는 화합물과 반응한다.
수용성 HBr 및 아세트산 또는 농축황산의 혼합물에서 보호된 분자를 환류함으로써 탈보호를 수행하거나, 디에톡시포스포릴의 경우에는 아세트산중의 가스성 염화수소 또는 가스성 브롬화수소의 존재하에서; 니트로벤젠술포닐 탈보호의 경우에는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 용매중 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소디움 히드록시드 또는 리튬 히드록시드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 티오페놀 또는 메르캅토아세트산과 같은 메르캅탄을 사용한다. 이 반응은 일반적으로 실온 내지 온도를 증가시켜 진행하여 질소가 보호된 폴리아민을 얻는다. 택일적으로 또는 이어서, 본발명의 추가적인 예는 다음의 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(i) 다음의 화학식 4의 화합물 과량과, 다른 모든 아민 질소는 보호되어 있으나 보호되지 않는 하나의 아민 질소를 갖는 고리 폴리아민 V에 의한 친핵성 공격
여기서, R1내지 R4, 및 x, R6내지 R8및 Ar은 이전에 정의된 것과 같고, Y는 이전에 정의된 바와 같이 고리 폴리아민 V의 보호되지 않은 질소에 의해 치환가능한 활성 치환기이다. 이 경우에, 목적 치환기 R5는 수소이나, 편의상 질소는 니트로벤젠술포닐 또는 디에톡시포스포릴 그룹으로 보호된다.
이전에 기재된 것과 같이 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과의 반응과 유사한 조건하에서 화학식 4의 화합물과 먼저 보호된 폴리아민 V를 반응시키고, 이 반응산물은 폴리아민 및 R5에서 아민 질소의 탈보호가 된다.
이전에 기술된 바와 같이 탈보호화 과정을 수행하였다. 편의상, 메탄술포닐; 톨루엔술포닐; 디에톡시포스포릴; 또는 니트로벤젠술포닐 기 또는 이들의 혼합무이 존재하는 경우에, 이들 탈보호반응의 순차적인 조합을 사용할 수도 있다.
신규한 화합물은 추가로 화학식 V의 거대고리 화합물을 포함한다:
[화학식 5]
여기서 V2는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 2-6, 바람직하게는 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며;
R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
Ar2은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹에 의해 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 고리, 및/또는 방향족 및 헤테로 고리 그룹 및 이들의 알킬 유도체이며;
및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
이들 신규한 화합물들은 표 1에 제시한 시험관내 스크리 분석에서 항-HIV활성을 설명한다. 이들 신규한 화합물을 또한 AMD 화합물이 CXCR-4 특이적 단클론 항체(12G5)가 SUP-T1 세포상의 CXCR-4에 결합에 대한 AMD화합물의 저해에 있어서 생물학적 활성을 설명한다. 이들 자료는 표 2에서 AMD3100(1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌)]비스-1,4,811-테트라아자시클로테트라데칸) 및 새로운 6개 화합물(AMD 7049; AMD 7050; AMD 7051; AMD 7058; AMD 7059; AMD 7063)에 대해서 제시된다.
SUP-T1 세포에서 SDF-1에 의해 유도된 Ca2+흐름의 증가를 AMD화합물이 저해함을 보여주는 자료는 AMD 3100; AMD 3465; AMD 7049; AMD 7050;AMD 7051;AMD 7058;AMD 7059 AMD 7063에 대해 표 3에 나타낸다.
또한 몇몇 신규한 화합물들도 침입에 CCR-5 보조 수용체를 우선적으로 사용하는 M-친화성 HIV-1 균주 BaL에 의한 세포주 U87.CD4.CCR5의 감염을 저해한다. 이들 자료는 표 4에 제시한다.
단클론 항체분석, Ca2+흐름 저해 및 HIV-1 BaL 균주에 의한 U87.CD4.CCR5의 감염저해에 대한 일반적인 실험방법은 당업자에 의해서 용이하게 이해된다. 예컨대, Schols et al., J. Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al., Antivial Reseach 35:147-156 (1997); and Donzella et al., Nature Medline, 4:72-77(1998)을 참조. 또한 CXCR-4 특이적 단클론 항체 12G5는 Hoxie 등의 cell 87:745-756 (1996)에 개시되어 있다.
상기 문헌의 언급은 상기 문헌을 종래기술에 속하는 것으로 인정할 의도는 아니다. 이들 문헌의 내용 날자등에 관한 모든 제시는 출원인이 이용가능한 정보에 기초한 것으로서 이들 문헌의 자료 또는 내용의 정정에 관해서는 어떠헌 허가를 구성하지 않는다. 추가로 본 출원에 언급한 모든 문헌을 전체로서 본명세서의 참고문헌으로 병합한다.
본 발명을 일반적으로 기술할 때, 다음의 실시예를 참고하면 더욱 쉽게 이해되 ㄹ것이며, 이러한 실시예는 특별히 언급하지 않는다면 본발명은 예시하기 위한것일뿐 본발명을 이에 한정하려는 의도는 아니다.
상기한 바와 같이, 본발명의 화합물은 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염, 구체적으로 HIV감염에 대한 활성을 가진다. 따라서, 본발명의 추가적인 양상은 약제 용도로서 화학식 I 내지 화학식 5를 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, HIV-감염된 환장의 치료를 위한 약제를 제조함에 있어서 화학식 I 내지 화학식 5의 화합물의 용도를 제공하는 것이다. 혹은, 화학식 I 내지 5의 화합물을 약리학적으로 유효한 양으로 HIV-감염된 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 HIV-감염된 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 비록 화학식 I 내지 5의 화합물을 가공하지 않는 물질로 투여하더라도, 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 하나 이상의 다른 치료성분, 예컨대 본발명의 추가적인 양상을 제공하는 조성물과 함께, 유효성분으로서 화학식 I 내지 5의 화합물을 포함하는 약학 조성물 형태로 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 모든 양상에 있어서, 화학식 I 내지 5의 화합물의 메조형태, 에난티오머, 및 광학적으로 활성인 형태도 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화학식 I 내지 5의 화합물을 다른 비독성 또는 활성물질로 희석하더라도 이도 또한 본발명의 범위내이다.
본발명은 신규한 항바이러스성 화합물, 약학 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 본발명은 다수 포유동물의 배발달과정을 조절하는 케모카인 수용체에 대한 리간드 결합에 관련된 다른 생물학적 활성뿐만 아니라 HIV-감염된 세포에 대한 표준 테스트에서 활성을 갖는 일환(monocyclic) 폴리아민류의 유도체에 관한 것이다. 본발명은 추가로 케모카인 수용체-리간드 결합에 의해 매개되는 다양한 질환의 치료방법을 포함한다.
도 1은 화합물 AMD 3465의 구조식을 나타낸다.
도 2는 화합물 AMD 3538의 구조식을 나타낸다.
도 3는 화합물 AMD 3500의 구조식을 나타낸다.
도 4는 화합물 AMD 3499의 구조식을 나타낸다.
도 5는 화합물 AMD 3498 구조식을 나타낸다.
도 6은 화합물 AMD 3497의 구조식을 나타낸다.
도 7은 화합물 AMD 3516의 구조식을 나타낸다.
도 8은 화합물 AMD 3530의 구조식을 나타낸다.
도 9는 화합물 AMD 3517의 구조식을 나타낸다.
도 10은 화합물 AMD 3544의 구조식을 나타낸다.
도 11은 화합물 AMD 3543의 구조식을 나타낸다.
도 12는 화합물 AMD 3529의 구조식을 나타낸다.
도 13은 화합물 AMD 7049의 구조식을 나타낸다.
도 14는 화합물 AMD 7050의 구조식을 나타낸다.
도 15는 화합물 AMD 7051의 구조식을 나타낸다.
도 16은 화합물 AMD 7059의 구조식을 나타낸다.
도 17은 화합물 AMD 7063의 구조식을 나타낸다.
도 18은 화합물 AMD 7058의 구조식을 나타낸다.
도 19는 화합물 AMD 7032의 구조식을 나타낸다.
도 20은 화합물 AMD 7048의 구조식을 나타낸다.
도 21은 화합물 AMD 7060의 구조식을 나타낸다.
도 22는 화합물 AMD 7061의 구조식을 나타낸다.
도 23은 화합물 AMD 3451의 구조식을 나타낸다.
도 24는 화합물 AMD 3454의 구조식을 나타낸다.
도 25는 화합물 AMD 3472의 구조식을 나타낸다.
도 26은 화합물 AMD 3526의 구조식을 나타낸다.
도 27은 화합물 AMD 3100의 구조식을 나타낸다.
도 28은 화합물 AMD 3484의 구조식을 나타낸다.
도 29는 화합물 AMD 3100으로 처리 또는 면역화한 실험동물에서 콜라겐-유도 관절염의 축적 발생을 나타낸댜.
도 30은 화합물 AMD 3100으로 처리한 실허밀 동물의 체중 변화를 나타낸다.
도 31은 화합물 AMD 8630의 구조식을 나타낸다.
도 32는 화합물 AMD 7079의 구조식을 나타낸다.
도 33은 화합물 AMD 8631의 구조식을 나타낸다.
도 34는 화합물 AMD-Exp 1의 구조식을 나타낸다.
도 35는 화합물 AMD 7450의 구조식을 나타낸다.
도 36은 화합물 AMD-Exp 2의 구조식을 나타낸다.
도 37은 화합물 AMD 7463의 구조식을 나타낸다.
도 38은 화합물 AMD-Exp 3의 구조식을 나타낸다.
본명세서에서 사용한 용어는 반대 지시가 없으면 본기술분야에서 인정된 의미에 기초하고 있으며 통상의 전문가에 의해서 명백히 이해되어야 한다. 본발명은 다음의 제조예를 들어 설명될 것이다.
일반적인 방법A
1-[1-메틸렌-4-(브로모메틸렌)페닐렌]-4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸
CHCN (150 ml)중의 4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(참고, Bridger et. al. J Med. Chem. 1995, 38, 366-378) (6.1 g, 0.01 몰) 및 K2CO3 (1.89 g, 0.013 몰)의 저은 용액에 α,α'-디브로모-p-자일렌(13.2 g, 0.05몰)을 첨가하고, 반응혼합물을 70℃에서 1시간동안 저었다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거하였다. 남을 것을 브린(50 ml)과 CH2Cl2(100 ml)로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고(Ng2SO4), 최소 부피로 농축하였다. 상기 고체를 여과하고 감압하에서 용매를 증발시켜 엷은 노란색 오일로서 조산물을 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/CH3OH, 25:1) 엷은 노란색 오일로서 1-[1-메틸렌-4-(브로모-메틸렌)페닐렌}-4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라-데칸(4.7 g, 59%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.21-1.37 (m, 18 H), 1.66-1.74 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.30-2.35 (m, 2 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 2.99-3.16 (m, 12 H), 3.48 (s, 2 H), 3.95-4.07 (m, 12 H), 4.48 (s, 2 H), 7.21-7.35 (4 H).
일반적인 방법 B
아민을 갖는 브로모벤질 시클람 중간체의 두번째 알킬화(실시예의 참조:Bridger et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378)
80℃에서 K2CO3(1.5당량)을 포함하는 건조 CHCN (5 mL)중 적합한 아민용액(5.0 당량)에 저으면서 15-20분간 한방울씩 CH3CN (10 ml)중의 1-[1-메틸렌-4-(브로모메틸렌)페닐ㄹ렌]-4,8,11-트리스(디에톡시포스포릴-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(0.6 mmol)을 첨가하였다.80℃에서 추가적으로 1시간 더 저은 후에, 용액을 농축시켜 건조하고 얻어진 산물을 CH2Cl2와 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물로 3회 세척한 다음에 건조하고(MgSO4) 증발하였다. 조산물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피상에서 5-15% MeOH/CH2Cl2로 용출하여 점성 오일을 얻었다.
일반적인 방법 C
실온에서 HBr/HOAc를 이용한 디에톡시포스포라미데이트의 탈보호화(실시예를 위한 참조:Bridger et al J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378).
아세트산중(3 mL) 일반적 방법 B에서 얻어진 보호된 시클람 유도체 용액(0.1-0.5 mmol)에 아세트산중(Aldrich, 5 mL) 30% HBr을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 14시간동안 저었다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고 아세트산과 이후에 Et2O로 세척하였다. 고형물을 H2O(3 mL)에 용해시키고 숯(100 mg)으로 처리하고, 혼합물을 30분간 80℃로 가열하였다. 뜨거운 용액을 셀리트로 여과하고 여과액을 농축하여 약 1mL로 한 다음에, 아세틀산을 첨가하여 백색 치전물의 중간체가 형성되었다. 상기 백색 고형물을 여과하여 모으고 진공속에서 건조하였다.
이들 방법에 의해서 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예 1
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노-메틸)피리딘헥사히드로브로마이드(AMD 3465)
흰색 고체: Mp 200℃-205℃(dec);1H NMR (D2O)δ 2.04 (m, 4 H), 3.20-3.40 (m, 8 H), 3.40-3.60 (m, 8 H), 4.34 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 7.50 (m, 4 H), 7.75 (t, 1 H, J=6.6 Hz), 7.82 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 8.26 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 8.63 (d, 1 H, J=5.3 Hz);13C NMR (D2O) δ 18.30, 18.96, 37.04, 37.28, 37.40, 40.92, 41.13, 41.49, 44.26, 47.61, 48.01, 51.29, 58.88, 127.46, 127.75, 130.40, 131.05, 131.23, 131.47, 132.10, 132.44, 144.95, 145.81, 146.01; FAB MS m/z 493 M + H81Br, 7), 491 (M + H79Br, 7), 411 (M+H, 100);
Anal. (C24H38N6.6HBr); Calc. C, 32.36; H, 4.98; N, 9.44; Br, 53.21. Found C, 32.20; H, 5.00; N, 9.30; Br, 53.10.
실시예 2
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4,페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드 하이드레이트
백색 고체:Mp 220℃-225℃(dec);1H NMR (D2O) δ 2.06 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 3.20-3.65 (m, 16 H), 4.47 (bs, 4 H), 4.65 (s, 2 H), 7.54 (bs, 4 H), 7.80 (t, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.28 (t, 1 H), 8.68 (d, 1 H); .sup.13 C NMR (D2O) δ 18.14, 18.75, 18.89, 36.74, 37.04, 37.15, 37.62, 40.38, 40.72, 40.91, 41.28, 44.05, 47.50, 56.98, 58.88, 60.28, 127.60, 128.86, 130,78, 130.96, 132.16, 132.64, 144.91, 145.04, 146.12; FAB MS m/z 507 (M+H81Br,27), 507(M+H79Br,22), 425(M+H,100).
Anal. (C25H40N6.1.5H2O):Calc.C, 32.04; H,5.27; N, 8.97; Br, 51.16. Found C, 31.88; H, 5.30; N, 8.93; Br, 51.00.
실시예 3
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)!-4-(아미노메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
백색 고체: mp 201℃-204℃(dec);1H NMR (D2O) δ 1.91-2.12 (m, 4 H), 3.00-3.49 (m, 16 H), 4.13 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 7.39-7.57 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H, J=6.3 Hz), 8.74 (d, 2 H, J=6.3 Hz);13C NMR (D2 O) δ 18.26, 18.88, 36.94, 37.29, 37.36, 40.89, 41.06, 41.44, 44.21, 47.61, 49.17, 51.43, 59.02, 127.84, 130.21, 131.64, 132.15, 132.45, 142.19,151.67; FAB MS m/z 493 (M+H81Br, 8), 491 (M+H79Br, 10), 411 (M+H), 83), 320 (37), 247 (58), 201(100).
Anal. (C24H38N6.6HBr). Calc. C, 32.17; H, 4.95; N, 9.34; Br, 53.50. Found C, 32.16; H, 5.03; N, 9.41; Br, 53.28.
실시예 4
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-)아미노-메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드(AMD 3500)
백색 고형물: mp 198℃-202℃(dec);1H NMR (D2O) δ 1.83-2.07 (m, 4 H), 2.96-3.47 (m, 16 H), 4.11 (s, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.38-7.56 (m, 4 H), 8.04 (t, 1 H, J=6.4 Hz), 8.63 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 8.76 (d, 1 H, J=5.6 Hz), 8.86 (s, 1 H); 13C NMR (D2O) δ 18.23, 18.87, 36.92, 37.29 (2 C), 40.88, 41.05, 41.43, 44.17, 47.22, 47.60, 51.18, 59.04, 128.29, 130.01, 131.49, 132.14, 132.66 (2 C), 142.55, 142.76, 148.98; FAB MS m/z 493 (M+H81Br, 7), 491 (M+H79Br, 6) 411 (M+H, 100), 320 (33), 247 (24).
Anal. (C24H38N6.6HBr). Calc. C, 32.17; H, 4.95; N, 9.34; Br, 53.50. Found C, 32.08; H, 5.02; N, 9.25; Br, 53.28.
실시예 5
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노메틸-5-메틸)피라진 펜타히드로브로마이드
백색 고체: mp 194℃-197℃(dec);1H NMR (D2O) δ 1.93-2.12 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 3.25 (s, 8 H), 3.48 (s, 8 H), 4.28 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 7.44 (s, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H); .sup.13 C NMR (D.sub.2 O) .δ. 18.01, 18.72, 19.80, 36.66, 37.05, 37.13, 40.70, 40.89, 41.27, 43.99, 47.47, 48.14, 50.61, 59.06, 129.97, 131.43, 132.04, 132.99, 140.93, 144.98, 146.49, 153.51; FAB MS m/z 509 (M+H81Br, 17), 507 (M+H79Br, 15), 426 (M+H, 100), 320 (21), 247 (20).
Anal. (C24H39N7.5.5 HBr). Calc. C, 33.10; H, 5.15; N, 11.26; Br, 50.47. Found C, 32.80; H, 5.41; N, 11.00; Br, 50.58.
실시예 6
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노에틸)피리딘 헥사히드로브로마이드
백색 고체: mp 195℃-198℃(dec);1H NMR (D2O) δ 1.98-2.17 (m, 4 H), 3.20-3.38 (m, 8 H), 3.38-3.63 (m, 12 H), 4.27 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 7.50 (s, 4 H), 7.80-7.89 (m, 2 H), 8.42 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H, J=5.8 Hz);13C NMR(D2O) δ 18.51, 19.14, 29.85, 37.56 (3 C), 41.21, 41.41, 41.82, 44.57, 45.27, 47.83, 51.10, 58.74, 126.35, 127.93, 130.66, 131.27, 131.99, 132.69, 141.89, 147.79, 150.91; FAB MS m/z 507 (M + H81Br, 40), 505 (M + H79Br, 34), 425 (M+H, 100).
Anal. (C25H40N6.6HBr). Calc. C, 32.99; H, 5.09; N, 9.23; Br, 52.67. Found C, 32.79; H, 5.34; N, 9.11; Br, 52.45.
실시예 7
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)티오펜 펜타히드로브로마이드
백색 고체: mp 245℃-248℃(dec);1H NMR (D2O) δ 1.87-2.12 (m, 4 H), 3.02-3.51 (m, 16 H), 4.17 (s, 4 H), 4.38 (s, 2 H), 6.97 (t, 1 H, J=3.9 Hz), 7.13 (d, 1 H, J=3.1 Hz), 7.41 (s, 5 H);13C NMR (D2O) .δ. 18.80, 19.52, 38.03, (3 C), 41.59 (2 C), 42.21, 44.89 (2 C), 48.15, 49.83, 58.52, 128.13, 129.12, 131.15, 131.47, 131.50, 131.90, 132.42, 132.87; FAB MS m/z 498 (M+H81Br, 11), 496 (M+H79Br, 9), 416 (M+H, 53), 218 (100), 201 (64).
Anal. (C23H37N5S.5HBr). Calc. C, 33.68; H, 5.16; N, 8.54; Br, 48.71. Found C, 33.85; H, 5.22; N, 8.50; Br, 48.52.
실시예 8
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노에틸)메르캅탄 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
백색 고체: mp 234℃-236℃(dec);1H NMR (D2O) δ1.75-2.05 (m, 4 H), 2.75-3.45 (m, 20 H), 4.05 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 7.35 (s, 4 H). FAB MS m/z 462 (MH+H81Br, 15), 460 (MH+H79Br, 15), 380 (M+H, 100), 300 (64), 279 (47), 239 (49).
Anal. (C20H37N5S5HBr.2H2O.0.5HOAc)는 C요구, 29.67; H, 5.69; N, 8.24; Br, 46.99. Found C, 29.31; H, 5.72; N, 8.25; Br, 46.64.
실시예 9
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노벤질아민 펜타히드로브로마이드
백색 고체: mp 203℃-206℃(dec.);1H NMR (D2O) δ1.85-2.13 (m, 4 H), 3.02-3.58 (m, 16 H), 4.23 (s, 2 H), 4.31 (s, 4 H), 7.23-7.54 (m, 8 H);13C NMR (D2O) δ 18.03, 19.29, 37.78, (3 C), 41.37 (2 C), 42.00, 44.82, 46.25, 47.96, 51.16, 58.68, 124.04, 124.40, 129.40, 130.75, 131.21 (2 C), 131.88, 131.96, 132.46, 132.83; FAB MS m/z 507 (M+H81Br, 15), 505 (M+H79Br, 18), 425 (M+H,100), 320 (30), 201 (51).
Anal. (C25H40N6.5.75HBR.0.5H2). Calc. C, 33.42; H, 5.19; N, 9.35; Br, 51.14. Found C, 33.69; H, 5.35; N, 9.00; Br, 51.13.
실시예 10
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노벤질아민 헥사히드로브로마이드
황색 고체, mp=120℃-125℃;1H NMR (D2O) δ1.8-2.0 (m, 4 H), 2.9-3.4 (m, 16 H), 4.1 (s, 2 H), 4.18 (s, 4 H), 7.2-7.5 (m, 8 H); 13 C NMR (D2O) δ 18.86, 19.57, 38.14, 41.76, 43.74, 45.14, 48.24, 50.14, 50.42, 51.49, 58.38, 124.13, 131.13, 131.30, 131.83, 131.92, 131.96, 132.67; FAB MS m/z 507 (MH+H81Br, 5), 505 (MH+H79Br, 5), 425 (M+H, 45), 201 (47), 155 (75), 106 (100).
Anal. (C25H40N6.6HBr.HOAc)은 C요구, 33.43; H, 5.19; N, 8.66; Br, 49.42; O, 3.30. Found C, 33.42; H, 5.49; N, 8.62; Br, 49.23.
실시예 11
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노에틸)이미다졸 헥사히드로브로마이드
회색이 도는 흰색 고체: mp=135℃-140℃(dec.);1H NMR (D2O) δ 1.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2 H), 2.70-3.27 (m, 20 H), 3.77 (s, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J=7.97 Hz), 7.37 (d, 2 H, J=7.97 Hz), 8.48 (s, 1 H); FAB MS m/z 496 (MH+H81Br, 5), 494 (MH+H79Br, 5), 414 (M+H, 17), 201 (15).
Anal. (C23H39N7.6HBr)는 C요구, 30.73; H, 5.04; N, 10.91; Br, 53.32. Found C, 30.39; H, 5.41; N, 10.41; Br, 53.66.
실시예 12
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민 펜타히드로브로마이드
회색이 도는 흰색 고체, mp=245℃-250℃(dec.);1H NMR (D2O) δ 1.9-2.1 (m, 4 H), 3.2-3.6 (m, 16 H), 4.12 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 7.30 (s, 5 H), 7.41 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.46 (d, 2 H, J=8.3 Hz); .sup.13 C NMR (D.sub.2 O) .δ. 18.43, 19.06, 37.29, 37.46, 37.63, 41.09, 41.32, 41.68, 44.46, 47.74, 50.18, 51.00, 58.79, 129.53, 129.97, 130.18, 130.35, 130.68, 131.18, 131.92, 133.14. FAB MS m/z 492 (MH+H81Br, 13), 490 (MH+H79Br, 13), 410 (M+H, 100), 201 (36).
Anal. (C25H39N5.5HBr)는 C요구, 36.88; H, 5.45; N, 8.60; Br, 49.07. Found C, 36.79; H, 5.56; N, 8.48; Br, 48.79.
MTT방법으로 스크린상에서 본발명의 화합물을 테스트하였다(J. Virol.Methods 120:309-321 (1988)). 100 CCID50농도의 HIV-1 (HTLV-IIIB) 또는 HIV-2 (LAV-2 ROD)로 MT-4 세포 (2.5 X 104/웰)을 자극하고, 바이러스로 자극한 직후에 첨가한 테트스 화합물을 다양한 농도에서 배양하였다. CO2배양기에서 37℃에서 5일간 배양한 후에, 살아있는 세포를 MTT(테트라졸륨)방법으로 측정하였다. 다음의 표 1에서 화합물의 항바이러스 할성과 세포독성을 EC50(μg/ml) 및 CC50(μg/ml)으로 각각 나타냈다. EC50에 대한 CC50의 비율에 대응하는 선택성 지수(Selectivity Index (SI))을 계산함으로써 잠재적인 치료 유용성을 분석하였다.
항-HIV 활성자료
화합물 CC50(μg/ml) EC50(μg/ml) SI
HIV-1(IIIB) HIV-2 HIV-1
1 AMD 3465 >250 0.008 0.032 3 x 104
2 AMD 3538 209 0.1 6.7 2.0 x 103
3 AMD 3500 >250 0.6 10.3 417
4 AMD 3499 >250 1.8 28.5 138
5 AMD 3498 >250 0.2 7.1 1.2 x 103
6 AMD 3497 >250 1.8 3.8 138
7 AMD 3516 158 0.7 9.8 225
8 AMD 3530 175 0.5 2.0 350
9 AMD 3517 153 0.8 10.6 191
10 AMD 3544 222 0.7 3.7 317
11 AMD 3543 239 0.2 1.0 1 x 103
12 AMD 3529 130 0.4 2.6 325
본 연구분야에서, 100이상의 선택성 지수를 갖는 화합물은 추가 연구를 위한 상당한 잠재력을 가진 것으로 고려한다. HIV는 극복하기가 가장 어려운 바이러스중 하나이며, 상기 결과에 의하면 다른 레트로바이러스 및 일반적인 다른 바이러스에 대한 활성을 나타냄을 보여준다.
실시예 13
N-[4-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7049)
N,N'-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,7-헵탄디아민
CH2Cl2(70ml)중 1,7-헵탄디아민(5.01g, 38.5 mmmol) 및 Et3N(13.5mL, 96.9mmol)의 저은 용액에 CH2Cl2(40 mL)중 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(18.80g, 84.83mmol) 용액을 첨가하였다. 질소하에서 72시간동안 실온에서 혼합물을 저은 후에, 진공하에서 농축하였다. 저어진 잔류물을 디에틸 에테르(100mL)에서 젓고, 여과하여 침전물을 모으고, 물(300mL)로 세척한 후에 디에틸에테르(300 mL)로 세척하여 회색 고체(18.5g, 96%)를 얻었다:1H NMR (DMF-d7) δ1.21 (m, 6 H), 1.49 (m, 4 H), 3.04 (m, 8 H), 7.87 (m, 2 H), 7.95 (m, 4 H), 8.04 (m, 2 H), 8.15 (m, 2 H).
일반적인 방법D
4-디에톡시포스포릴-1,7-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라데칸
질소하에서 80℃ 에서 DMF(500mL)중 N,N-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,7-헵탄디아민(9.00g, 18.0 mmol) 및 Cs2CO3(17.8g, 54.6 mmol)의 저은 용액에 8시간동안 DMF(50 mL)중 N-(디에톡시포스포릴)-O,O'-비스(2-메틸술포닐)디-에탄올아민(Bridger at al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378)(7.95g, 20.0 mmol)을 방울방울로 첨가하였다. 추가로 17시간동안 가열을 계속하고 혼합물을 식혀서 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 CHCl3(140 mL) 및 H2O(80 mL)에서 분배하였고, 수용성 층을 분리하고 CHCl3(3 x 40 mL)로 추출하였다.
바람직하지 못한 DMF 불순물을 제거하기 위해서, 잔류물을 EtOAc(75mL)에 용해시키고, 용액을 % NaHCO3(2 x 10 mL)및 소금물(5 x 10mL)로 순차적으로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켜 노란색 무정형 고체(2.85g,DMF로 오염됨)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.32 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.51 (m, 6 H), 1.61 (m, 4H), 3.33 (m, 12 H), 4.03 (m, 4 H), 7.61 (m, 2 H), 7.71 (m, 4 H), 8.03 (m, 2 H).
일반적인 방법 E
1,7-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라데칸
아세트산(5mL)중 상기 거대고리(1.88g, 2.66mmol)의 저은 현탁액에 방금 제조된 아세트산(20mL)중 포화 HBr(g) 용액을 첨가하고, 얻어진 균일한 용액을 추가로 22시간동안 실온에서 저었다. 상기 반응 혼합물에 디에틸에테르(250mL)을 첨가하여 플라스크 바닥에 가라앉은 침전물을 얻었고 상징액을 버렸다. 에테르로 천천히 부어 3회 상기 침전물을 세척하고, 잔류물을 CH2Cl2(40 mL) 및 1N 수용성 NaOH(25mL)에서 분배하였다. 분리된 수용성 층을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하고, 진공하에서 농축하여 노란색 무정형 고체(1.23g, 81%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.461.67(m, 10H), 2.90(m,4H), 3.34(m, 8H), 7.61(m, 2H), 7.70(m, 4H),7.97(m, 2H).
4-브로모메틸벤질 알콜
-78℃로 냉각한 건조 CH2Cl2(150 mL)중 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(5.73g, 25mmol)용액에 DIBAL-H(82.5 mL, THF중 1.0M 용액)용액을 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 1.5시간동안 계속 젓은 후에, 반응 혼합물을 데워서 0℃로 하고, H2O로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리하고 수용성 층을 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 원하는 알콜을 백색 고체(5.0g, 100%)로 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.84 (br,1H), 4.91 (s, 2 H), 4.67(s, 2H), 7.33 (d, 2 H, J=8.2 Hz), 7.38 (d,2H, J=8.2Hz).
N(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
질소하에서 건조 CH2Cl2(120 mL)중 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(16.62g, 0.075 mol)용액을 건조 CH2Cl2(150 mL)중 2-(아미노메틸)피리딘(5.41g, 0.05 mol) 및 Et3N(13.9 mL, 0.10 mol) 저은 용액에 캐뉼러로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 저은 후에, 물(20mL)로 반응을 종료시켰다. 수용성층을 분리하고 EtOAc(5 x 80mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 백색 침전물을 얻고, 이를 여과하고 차가운 CH2Cl2로 세척하여 백색 고체로서 원하는 산물(11.37g, 78%)을 얻었다:1H NMR (아세톤-d6) δ4.46 (s, 2), 7.19 (dd, 1H, J=7.4, 4.5 Hz), 7.25-7.35(br s, 1H), 7.39(d, 1H, J=7.7, 1.5Hz), 8.04(dd,1H, J=7.5, 1.8Hz), 8.04 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), .38(d, 1H, J=4.5 Hz).
N-[1-메틸렌-4-(히드록시메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
건조 CH3CN(150 mL)중 N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘(5.87g, 20 mmol), 4-브로모메틸벤질 알콜(4.02g, 20mmol) 및 K2CO3(5.53g, 40 mmol)을 질소하에서 저으면서 4시간동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2로 분배하였다. 분리된 수용상을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)하고 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)에서 현탁시키고 여과하여 백색 고체로서 원하는 산물(6.87g, 83%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.78 (t, 1H, J=5.8 Hz), 4.58 (s, 2 H), 4.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H, J=5.8Hz), 7.13-7.26(m, 6H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.66-7.68(m,2H), 7.98(d,1H, J=7.4Hz), 8.40(d,1H,J=3.8 Hz).
N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)--(아미노메틸)피리딘
질소하에서 얼음 배쓰에 식히 CH2Cl2(20mL)중 상기 알콜(1.91g, 4.62 mmol)및Et3N(2.0 mL, 14mmol)의 저은 용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.73 mL, 9.4 mmol)을 첨가한 후에, 얻어진 반응 혼합물을 6시간동안 환류하면서 가열하였다. 상기 용액을 CH2Cl2(60 mL)로 희석하고, 10% 수용성 HCl(2 x 20 mL), 5% 수용성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오렌지색 오일(1.95g, 98%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ4.52 (s,2H), 4.60 (s, 4 H), 7.12-7.26(m, 6H), 7.55 (m, 2 H), 7.67(d, 2H, J=4.0Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.41(d, 1H, J=4.8 Hz). 추가의 정제없이 이것을 사용하였다.
일반적인 방법 F
N-[4-{1,7-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐}-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
1,7-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,47-트리아자시클로테트라데칸(1.1g, 1.9 mmol), 상기 클로라이드(0.98g, 2.3mmol), 및 K2CO3(0.85g, 6.2mmol)의 혼합물을 CH3CN중에서 질소하에서 62시간동안 환류하면서 가열하였다. 상기 용매를 진공하에서 증발하고, 잔류물을 CH2Cl2(100 mL) 및 소금물(70 mL)로 분배하였다. 수용성 상을 분리하고 CH2Cl2(40 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(3% MeOH/CH2Cl2)상 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 원하는 산물을 포함하는 증발된 부분을 다시 두번쩨 실리카겔상 칼럼크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 무정형 고체(940mg, 49%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.44 (br s, 6H), 1.60 (br s, 4 H), 2.75 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 8 H), 3.59 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.08-7.20(m, 6H), 7.5-7.70(m, 10H), 7.82(dd, 2H, J=7.6, 1.6Hz), 7.99(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.40d, 1H, J=4.7 Hz).
N-[4-(1,4,7-트라아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
상기 중간체(870 mg, 0.90mmol), K2CO3(1.15g, 8.32 mmol), 및 티오페놀(0.33mL, 3.2 mmol)을 DMF중에서(12 mL) 실온에서 7.5시간동안 저었다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2(30mL) 및 H2O(15 mL)에서 분배하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에서 농축하였다. 노란색 잔류물을 염기성 알루미나(CH2Cl2, 1% MeOH/CH2Cl2, 및 10% MeOH/CH2Cl2)상 칼럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일(134 mg, 36%)로서 자유 염기를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.48 (br s, 6H), 1.60 (br s, 4 H), 2.61 (m, 12H), 3.56 (s, 2 H), 3.83(s.2H), 3.92(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.779(m, 1H), 8.56(d, 1H, J=4.7 Hz).
자유 염기(134mg, 0.33mmol)을 EtOH(4 mL)에 용해시키고, 방금 제조한EtOH(9 mL)중 포화 HBr(g) 포화 용액을 첨가하여 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 플라스크 바닥에 가라앉게 하고, 상징액을 따라 부었다. 상기 고체를 MeOH(5 mL)중에 용해시키고, 다량의 에테르로 재결정화하고, 조용히 따르면서(15 x) 에테르로 세척하고, 마지막 에테르를 감압(실온)하에 증발시켜 제거하였다. 40℃에서 16시간동안 진공하에서 고체를 건조하여 백색고체로서 원하는 산물(178 mg, 63%)을 얻었다;1H NMR (DMSO-d6) δ1.44 (br s, 6H), 1.75 (br s, 4 H), 3.04 (br s, 8H), 3.37 (br s, 8 H), 4.06(br s, 2H), 4.31(s, 2H), 4.38(s, 1H), 7.52-7.68(m, 6H), 8.01(, 1H), 8.70(d, 1H, J=5.0 Hz); FAB-MS m/z 92 (MH+ H81Br), 490(MH+ H79Br), 410(M + H). Anal. Calcd for C25H39N5.5HBr 0.1Et2O2.3H2O: C, 35,35; H, 5.79; N, 8.1; Br, 46.29. Found: C, 35.55; H, 5.70; N, 8.18; Br, 46.17.
실시예 14
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),1, 15-트라에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7050)
본명세서에 참고문헌으로 병합된 Bridger등의 미국특허 제 5,698,546에 기대된 대로 2,6-비스(아미노에틸)피리딘을 제조하였다.
2,6-비스[N-2(니트로벤젠술포닐)-2-아미노에틸]피리딘
CH2Cl2중 2,6-비스(2-아미노에틸)피리딘(2.7g, 16mmol) 및 Et3N(5.7 mL, 41mmol) 저은 용액에 CH2Cl2(20 mL)중 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(8.01g, 36.1mmol)을 첨가하고, 혼하물을 질소하에서 실온에서 42시간동안 저었다. 상기 혼합물을 소금물(25 mL)로 섹척하고 유기상을 건조하고(MgSO4) 진공하에서 증발시켰다. 갈색 잔류물을 실리카겔상(50%로 한 후에 60% THF/헥산) 칼럼크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고체(5.2g, 59%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ3.01 (m, 4H), 3.52 (m, 4 H), 6.38 (m, 2H), 6.94(d, 2H, J=7.7, Hz), 7.47(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.72(m, 4H), 7.82(m, 2H), 8.13(m, 2H).
7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔
일반적 방법 D를 사용: ,6-비스[N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-아미노에틸]피리딘 (5.2g, 9.7 mmol) 및 N-(디에톡시포스포릴)-O,O'-비스(2-메틸술포닐)디-에탄올아민 (4.25g, 10.7mmol)의 반응후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(60%로 한 후에 90% THF/헥산)로 정제하여 노락색 무정형 고체(148g, 21%)로 표제의 화합물을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.23 (t,6Hm J=7.1 Hz), 2.60(m, 4 H), 2.983.08(m, 8H), 7.11(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.56-7.74 (m, 7H), 8.07(m, 2H).
4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17), 13, 15-트리엔
일반적 방법 E를 사용: 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17), 13,15-트리엔(1.04g,1.4mmol)의 반응으로 노란색 무정형 고체인 표제의 화합물(744 mg, 88%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ2.81 (m, 4H), 3.08 (m, 4 H), 3.33 (m, 42H), 7.07 (d, 2H, J=7.7. Hz), 7.54-7.771 (m, 7H), 8.0(m, 2H).
N-[7-[4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적 방법 F를 사용: 4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7-10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(740 mg, 1.2 mmol) 및 N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (610mg, 1.4 mmol)을 반응시키고, 실리카겔상 칼럼으로(50%로 한 다음 80%로 THF/헥산) 정제를 하여 노란색 무정형 고체인 표제의 화합물(648mg, 54%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ2.26 (m, 4H), 3.03(m, 8H), 3.37 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 4.56(s.2H), 4.57(s, 2H), 6.95-7.17 (m, 8H), 7.52-7.72(m,11H), 7.85(m, 2H), 7.98(d, 1H, J=7.7 Hz), 8.39(d, 1H, J=4.8 Hz).
일반적 방법 G
N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-2-(아미노메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드 트리하이드레이트
K2CO3(806 mg, 5.83 mmol)을 포함하는 DMF (9 mL)중 N-[7-[4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,710,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (640mg, 0.64 mmol)에 티오페놀(0.24 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 저었다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트(30 mL) 및 물(10 mL)로 분배하였다. 유기상을 분리하고 5% NaHCO3 (3 x 5 mL)로 추출하고 그다음에 소금물(5 mL)로 추출하였다. 혼합된 수용액 상을 CH2Cl2( 3 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시키고, 잔류물을 알루미나상에서 칼럼크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2로 하고 10% MeOH/CH2Cl2), 노란색 오일로서 표제화합물의 자유 염기(83mg, 29%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ2.57 (m, 8), 3.36 (s, 2 H), 3.78 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.64(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.076(m, 4H), 7.18(m, 1H), 7.33(d, 1H, J=7.7Hz), 7.67(m, 2H), 8.58(d, 1H, J=4.8 Hz).
MeOH (3 mL)에 상기 자유염기(74 mg, 0.17 mmol)을 용해시키고, MeOH (7 mL)중 포화 HBr(g) 방금 제조한 용액을 첨가하여 흰색 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 5분간 젓고, 디에틸에테르(10 mL)을 첨가하고, 고형물을 플라스크 바닥에 가라앉도록 하고, 상등액을 따라 부었다. 상기 고형물을 MeOH(5 x 5 mL) 및 이어서 에테르(10 x 5 mL)을 따라 부어 세척하고, 나머지 에테르는 진공하에서 증발시키고이어서 40℃에서 진공으로 건조하여 백색 고체로 표제 화합물(153mg, 93%)을 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6) δ2.81 (br s, 4H), 3.28 (m, 8 H), 3.61 (br s, 4H), 3.85(s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.36(s.2H), 7.29(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.36(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.53(m, 3H), 7.63(d, 1H, J=7.7Hz), 7.80(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.99(m, 1H), 8.69(d, 1H, J=5.3 Hz); FAB-MS m/z 527(MH + H81Br), 525(MH + H79Br), 45(M + H). Anal. Calcd for C27H36N6.6HBr3H2O;C, 32.96; H, 4.92; N, 8.54; Br, 48.72. Foundd: C, 32.75; H, 4.89; Br, 48.61
실시예 15
N-[7-(4,7,10-트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7051)
1,3-페닐렌비스(에틸렌)디아민
CH3OH (NH3로 포화, 150 mL)중 1,3-페닐렌디아세토니트릴(9.37g, 60mmol) 용액에 라니-Ni(ca. 20g, 미리 CH3OH로 수회 세척)을 첨가하고, 파르(Parr)기구에서 48시간동안 45psi에서 혼합물을 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀리트(celite)로 여과하고, 여과액을 증발시켜 밝은 녹색 오일로서 조산물(9.45g, 96%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ0.80-1.50(br s, 4H), 2.70-2.76(m, 4H), 2.94-2.99(m, 4H), 7.01-7.07(m, 3H), 7.18-7.26(m, 1H). 추가의 정제없이 이 산물을 다음단계에 사용하였다.
N,N'-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,3-페닐렌비스(에틸렌)디아민
건조 CH2Cl2(70 mL)중 2-니트로벤젠술포닐클라이드 (19.94g, 0.090 mol) 용액을 카뉼라를 통해 방울씩 건조 CH2Cl2(80mL)중1,3-페닐렌비스(에틸렌)디아민 (4.92g, 0.030 mol) 및 Et3N (16.7 mL, 0.12 mol)에 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 저은 후에, 물(20 mL)로 반응을 종료하였다. 침전물을 여과하여 모으고, H2O, CH2OH, 및 Et2O로 세척하여 백색 고체로서 원하는 산물(9.22g, 58%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.21(t, 6H, J=6.4Hz), 2.39-2.46(br m, 4H), 2.83-2.97(br m, 8H), 3.68-3.72(m, 4H), 3.80-3.92(m, 4H), 7.16(d, 2H, J=6.5 Hz), 7.18(s, 1H), 7.24(dd, 1H, J=6.5, 6.5 Hz), 7.60-7.74(m, 6H), 8.04-8.08 (m, 2H)
7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트이아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔
일반적 방법 D를 사용: N,N'-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,3-페닐렌비스(에틸렌)디아민(8.74g, 16.4mmol)과 N-(디에톡시포스포릴)-O,O'-비스(2-메틸술포닐)디-에탄올아민(6.50g, 16.4 mmol)를 반응시킨 후에, 실라카겔상 칼럼 정제로 반응산물(1:15:35 CH`OH-Et2O-CH2Cl2)을 정제하여 노란색 거품으로서 표제 화합물(4.03g, 33%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.21(t, 6H, J=6.4 Hz), 2.39-2.46(br m, 4H), 2.83-2.97(br m, 8H), 3.68-3.72(m, 4H), 3.803.92(m, 4H), 7.16(d, 2H, J=6.5 Hz), 7.18(s. 1H), 7.24(dd, 1H, J=6.5, 6.5Hz), 7.60-7.74(m, 6H), 8.04-8.08(m,2H)
4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔
일반적 방법 E를 사용: 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (1.27g, 1.72 mmol)의 반응후에 반응산물을 실리카겔상 칼럼 정제를 수행하여(1:15:25 CH3OH-EtOAc-CH2Cl2그리고, 20% CH2Cl2중 CH3OH), 밝은 노란색 거품으로 표제 화합물(574 mg, 57%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.50(br, 1H), 2.01(t, 4H, j=5.4Hz), 2.90-3.10(br m, 4H), 3.08(t, 4H, J=5.4 Hz), 3.56-3.60(br m, 4H), 7.16(d, 2H, J+6.8 Hz), 7.31(dd, 1H, J=6.8, 6.8Hz), 7.36(s, 1H), 7.61-7.63(m, 2H), 7.70-7.73(m, 4H), 8.01-8.04(m,2H)
N-[7-[4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.31]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적 방법 F를 사용: 4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔(420mg, 0.7mmol)과 N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸렌)피리딘 (302mg,0.7mmol)과 반응후에 반응산물을 실리카겔상 칼럼 정제를 수행하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물(491mg, 70%)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.97-2.02(br m, 4H), 2.73-2.78(br m, 4H), 2.90-2.94(br m, 4H), 3.32(s, 2H), 3.64-3.67(br m, 4H), 4.55(s, 2H), 4.58(s, 2H), 6.93(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.09-7.16(br m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.29(dd, 1H, J=7.9, 7.9 Hz), 7.51-7.72(m, 10H), 7.80-7.83(m, 2H), 7.98(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.39(m, 1H)
N-[7-(4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
일반적 방법 G를 사용: N-[7-[4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (380mg, 0.38 mmol)의 반응 후에, 반응 산물을 염기성 알루미나 정제하여(1:20 CH3OH-CH2Cl2), 표제 화합물의 자유염기를 얻었다.
CH3OH중 HBr(g)의 포화용액을 사용하여 상기 자유염기를 히드로브로마이드염으로 전환하고 진공하에서 하룻밤동안 건조하여, 백색 고체로서 표제화합물(110mg, 34% 전체)을 얻었다: 일반적 방법 E를 사용: 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (1.27g, 1.72 mmol)의 반응후에 반응산물을 실리카겔상 칼럼 정제를수행하여(1:15:25 CH3OH-EtOAc-CH2Cl2그리고,20% CH2Cl2중 CH3OH), 밝은 노란색 거품으로 표제 화합물(574 mg, 57%)를 얻었다:1H NMR (DMSO-d6) δ2.80-2.88(br s, 4H), 3.02-3.06(br s, 4H), 3.10-3.16 (br s, 4H), 3.38-3.44 (br s, 4H), 3.80-3.86(br s, H), 4.25-4.30(br s, 2H), 4.33-4.37(br sl, 2H), 7.27-7.32(br m, 4H), 7.42-7.63(br m, 6H), 7.96(dd, 1H, J=7.7, 7.7 Hz), 8.10-8.30(br sl, 3H), 8.69(d, 1H, J=4.9 Hz), 9.45-9.62(br s, 2H); FAB-MS m/z 526(MH+H81Br), 524(MH + H79Br), 444(M + H, 100); Anal. Calcd for C28H42N5Br5.2H2O: C, 38.03; H, 5.24; N, 7.92; Br, 45.18. Found: C, 38.37; H, 5.28; N, 7.76; Br, 45.36
실시예 16
N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7059)
일반적인 방법 H
4-디에톡시포스포릴-7-(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트라아자시클로테트라데칸
DMF(11 mL)중 4-디에톡시벤젠술포닐-1,7-비스(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라데칸 (1.32g, 1.87 mmol) 및 K2CO3 (654mg, 4.73mmol)의 저은 용액에 DMF (8 mL)중 티오페놀 용액(0.15 mL, 1.46mmol)을 질소하에서 방울씩 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 3시간동안 젓고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물를 CHCl3(50 mL) 및 H2O (25mL)에서 분배하였다. 수용성 상을 분리하고 CHCl3(3x 20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 염기 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(CHCl3, 이후에 3% MeOH/CHCl3), 노란색 오일로서 표제화합물(178mg, 23%)을 얻었다: 일반적 방법 E를 사용: 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (1.27g, 1.72 mmol)의 반응후에 반응산물을 실리카겔상 칼럼 정제를 수행하여(1:15:25 CH3OH-EtOAc-CH2Cl2그리고,20% CH2Cl2중 CH3OH), 밝은 노란색 거품으로 표제 화합물(574 mg, 57%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ1.31(t, 6H, J=7.0Hz), 1.40-1.67(m, 10H), 2.65(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.26-3.37(m, 4H), 3.48(m, 2H), 3.97-4.09(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.06(m, 1H)
N-[1-[4-디에톡시포스포릴-7-(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라데카닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적인 방법 F를 사용: 4-디에톡시포스포릴-7-(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트라아자시클로테트라데칸(236mg, 0.453 mmol)과 N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘(238 mg, 0.551 mmol)의 반응 후에, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(50% 그후 80% THF/헥산), 노란 무정형 고체로서 표제 화합물을 얻었다(305mg, 73%):1H NMR (CDCl3) δ1.27(t,6H,J=7.1 Hz), 1.43(br s, 8H), 1.63(br s, 2H), 2.32(br s, 2H), 2.55(m, 2H), 3.13-3.41(m, 8H), 3.49(s, 2H), 3.85-4.02(m, 4H), 54.57(s, 2H), 4.58(s, 2H), 7.07-7.22(m, 6H), 7.51-7.71(m, 7H), 7.98(d, 1H, J=7.4), 8.04(m, 1H), 8.41(d, 1H, J=4.0Hz).
N-[1-[7-(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적인 방법 E를 사용: N-[1-[4-디에톡시포스포릴-7-(2-니트로벤젠술포닐)-1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (300 mg, 0.328 mmol)의 반응으로 노란색 무정형 고체로 표제화합물을 얻었다(214 mg, 84%):1H NMR (CDCl3) δ1.34-1.44(m, 8H), 1.69(br s, 2H), 2.34(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.42(m, 6H), 4.58(s, 2H), 4.59(s.2H), 7.08-7.24(m, 6H), 7.52-7.71 (m, 7H), 8.01(m, 2H), 8.42(d, 1H, J=4.1 Hz).
N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)}-2-(아미노메틸)피리딘 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3(298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ1.97-2.02 (br m, 4H), 2.73-2.78(br m, 4H), 2.90-2.94(br m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.64-3.67(br m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.58(s. 2H), 6.93(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.04(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.09-7.16 (br m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.29(dd, 1H, J=7.9, 7.9 Hz), 7.5-7.72 (m, 10H), 7.80-7.83(m, 2H), 7.98(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.39(m, 1H)
N-[7-(4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노에틸)피리딘 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
일반적 방법 G를 사용: N-[7-[4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데칸-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노에틸)피리딘 (380mg, 0.38 mmol)의 반응후에, 반응산물을 염기성 알루미나 칼럼으로 정제하여(1:20 CH3OH-CH2Cl2), 표제 화합물의 자유 염기를 얻었다.
CH3OH중 HBr(g)의 포화용액을 사용하여 상기 자유염기를 히드로브로마이드염으로 전환하고, 진공하에서 하룻밤동안 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(110mg, 34%전체):1H NMR (DMSO-d6) δ2.80-2.88 (br s, 4H), 3.02-3.06 (br s, 4H), 3.10-3.16 (br s, 4H), 3.38-3.44 (br s, 4H), 3.80-3.86 (br s, 2H),4.25-4.30(br s, 2H), 4.33-4.37 (br s, 2H), 7.27-7.32(br m, 4H), 7.42-7.63(br m, 6H), 7.96(dd, 1H, J=7.7., 7.7. Hz), 8.10-8.30 (br s, 3H), 8.69(d, 1H, J+4.9 Hz), 9.45-9.62(br s, 2H); FAB-MS m/z 526 (MH + H81Br), 524(MH + H79Br), 444(M + H, 100); Anal. Calcd for C28H42N5Br5.2H2O:C, 38.03; H, 5.24; N, 7.92; Br, 45.18. Found:C, 38; H, 5.28; N, 7.76; Br, 45.36.
실시예 17
N-[4-[4,7,10-테트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7063)
7-디에톡시포스포릴-10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔
일반적인 방법 H를 사용: 7-디에톡시포스포릴-4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (1.48g, 2.00 mmol)과 티오페놀 (첨가후에 추가로 1.5시간동안 50℃로 반응혼합물을 가열) 반응후에, 반응산물을 실리카겔상 칼럼으로 정제하고(8% MeOH/CHCl3), 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(423 mg, 52%):1H NMR (CDCl3) δ1.23 (t, 6H, J=7.0 Hz), 2.50 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 3.02-3.15 (m, 10H), 3.82-3.98 (m, 6H), 7.06 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.54-7.63 (m, 2H(, 7.70 (m, 2H), 8.01 (br s, 1H).
N-[4-[7-디에톡시포스포릴-0-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-ㅜ-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적인 방법 F를 사용: 7-디에톡시포스포릴-10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (410mg, 0.738 mmol)과 N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (397 mg, 0.919 mmol)을 반응한 후에 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(50%, 80%, 및 90%의 THF/헥산), 백색 무정형 고체로서 표제 화합물을 얻었다(441 mg, 63%):1H NMR (CDCl3) δ1.15 (t,6H, J=7.0 Hz), 2.42 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.66-3.91 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.07-7.14 (m, 6H), 722(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.51-7.72 (m, 8H), 8.00 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.42 (d, 1H, J=4.0 Hz)
N-[4-[7-디에톡시포스포릴-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페릴렌비스(메틸렌)]-N-2-(아미노메틸)피리딘
CH3CH (3.5 mL)중 N-[4-[7-디에톡시포스포릴-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (434 mg, 0.456 mmol), K2CO3(508mg, 3.68 mmol) 및 티오페놀 (0.28 mL, 2.7 mmol)을 15시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CHCl3(3 x 5 mL) 및 소금물 (15 mL)로 분배하고, 수용액 층을 분리하고 CHCl3(15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 진공하에서 농축하고, 잔류물을 염기성 알루미나상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(CHCl3, 그다음에 10% MeOH/CHCl3) 노란색 오일을 얻었다(218 mg, 82%):1H NMR (CDCl3) δ1.16 (t, 6H, J=7.1 Hz), 2.35 (m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.69-3.88 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.56 (d, 1H, J=4.7 Hz).
N-[4-[4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15,-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 헥사히드로브로마이드 하이드레이트
아세트산( 0.6 mL)중 N-[4-[7-디에톡시포스포릴-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐레비스(메틸렌)]-N-2-(아미노메틸)피리딘 (211 mg, 0.36 mmol)의 저은 용엑에 아세트산중 (6 mL) 포화 HBr(g)방금 만든 용액을 첨가하여 실온에서 4시간동안 저었다. 디에틸 에테르 (10mL)의 첨가로 얻어진 백색 침전물이 플라스크의 바닥에 침전하도록 하고, 상징액을 따라 부었다. 상기 고형물을 MeOH (4 x 5 mL) 및 에테르 (6 x 5 mL)로 따르면서 세척하고, 남은 에테르는 감압하에 증발시켜 제거하였다. 상기 산물을 17시간동안 40℃에서 진공하에 건조하여 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(223mg, 63%): 아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2)엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ3.14-3.36 (m, 10H), 3.55 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.64 (s, 2H(, 7.22 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.95 (m,1H), 8.00 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.46 (m, 1H), 8.79 (d, 1H, J=3.9 Hz); FAB-MS m/z 527 (MH + H81Br), 525 (MH + H 79Br), 445 (M + H). Anal. Calcd for C27H36N6.1.5H2O 0.2Et2O; C, 34.35; H, 4.87; N, 8.65; Br, 49.33, Found:C, 34.57; H, 5.04; N, 8.68; Br, 49.09.
실시예 18
N-[4-[4,7,10-트라아자시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7058)
7-디에톡시포스포릴-10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데칸-1(17),13,15-트리엔
일반적인 방법 H를 사용:
7-디에톡시포스포릴4,10-비스(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (1.11g, 1.5 mmol)의 반응 후에, 반응산물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(2:5:20 CH3OH-Et2O-CH2Cl2, 그리고 나서 1.5 CH3OH-CH2Cl2), 엷은 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(300mg, 54%):아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ1.21 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.78-1.92 (br s, 1H), 2.31-2.38 (br m, 2H), 2.56-2.60 (br m, 2H), 2.81-2.98 (br m, 10H), 3.60-3.64 (br m, 2H, 3.75 -3.91 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H).
N-[4-[7-디에톡시포스포릴-10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적인 방법 F를 사용: 7-디에톡시포스포릴-10(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (290mg, 0.52mmol)과 N-[1-메틸렌-4-(크로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2(아미노메틸)피리딘 (271 mg, 0.63 mmol)의 반응후에, 실리카겔 칼럼 정제를 하여(1:12:12 CH3OH-Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물(298 mg, 60%)을 얻었다:아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3(298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ1.17 (t, 6H, J=7.0 Hz), 2.29-2.45 (br m, 4H), 2.55-2.65 (br m, 2H), 2.71-2.75 (br s, 4H), 2.85-2.91 (br m, 2H), 2.96-2.98 (br m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.67-3.84 (br m, 6H), 4.57-4.61 (br s, 4H), 7.07-7.28 (br m, 10H), 7.55-7.71 (br m, 7H0, 7.99-8.02 (m, 2H), 8.42-8.46 (m, 1H).
N-4-[10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘
일반적인 방법 E를 사용: N-[4-[7-디에톡시포스포릴-10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-(아미노메틸)피리딘 (290mg, 0.31 mmol)의 반응으로 백색 고체로서 표제 화합물(240 mg, 95%)을 얻었다: 아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ1.65-1.79 (br s, 1H0, H2O 피크에 겹침), 2.15-2.19 ( br m, 4H), 2.44-2.48 (br m, 2H), 2.61-2.65 (br m, 2H), 2.67-2.71 (br m, 2H), 3.00-3.04 (br m, 2H), 3.10-3.14 (br m, 2H), 3.56-3.60 (br s, 4H), 4.55(s,2H), 4.61 (s, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.02-7.10 (br m, 6H), 7.22-7.28 (br m, 3H), 7.52-7.72 (br m, 7H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.42-8.46 (m, 1H), 추가의 정제없이 이것을 사용하였다.
N-[4-[4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리아넬]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트
일반적인 방법 G를 사용: N-[4-[10-(2-니트로벤젠술포닐)-4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐]-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2(아미노메틸)피리딘 (236mg, 0.29 mmol)의 반응후에 반응산물을 알루미나 칼럼으로 정제하여(1:99 CH3OH-CH2Cl2), 엷은 노란색 오일로서 표제화합물의 자유 염기를(111 mg, 86%) 얻었다:아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3(298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (CDCl3) δ2.24-2.28 (br s, 3H), 2.43-2.50 (br m, 4H), 2.58-2.62 (br m, 2H), 2.73-2.79 (br m, 8H), 2.95-2.98 (br m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.83-6.87 (br m, 3H), 7.05-7.33 (br m, 7H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
CH3OH중 HBr (g)의 포화용액을 이용하여 상기 자유 염기(104 mg, , 0.23 mmol)를 히드로브로마이드 염으로 전환하고, 진공하에서 산물을 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물(101 mg, 52%)을 얻었다:아세토니트릴(3 mL)중 N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-페닐렌비스(메틸렌)피리딘(209 mg, 0.268 mmol), K2CO3(298 mg, 2.16 mmol) 및 티오페놀 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 16.5시간동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 반응산물을 실리카겔 칼럼으로 정제하여(1:3 Et2O-CH2Cl2), 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(491 mg, 70%):1H NMR (D2O) δ2.90-2.94 (br m, 2H),2.97-3.01 (br m, 2H), 3.12-3.16 (br m, 2H), 3.17-3.21 (br m, 2H), 3.24-3.28 (br m, 4H),3.47-3.51 (br m, 2H), 3.57-3.61 (br m, 2H), 4.38-4.42 (m, 6H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 8H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H); FAB-MS m/z 526 (MH + H81Br), 524 (MH + H79Br), 444(M + H, 100); Anal. Calcd. for C28H42N5Br5.2.5H2O; C, 7.65; H, 5.30; N, 7.84; Br, 44.73. Found: C, 37.53; H, 5.26; N, 7.79; Br, 44.75.
화합물 mAB 12G5결합의 저해 IC50a(ng/ml)
AMD 3100 27
AMD 3465 3
AMD 7049 52
AMD 7050 1
AMD 7051 7
AMD 7058 >1000
AMD 7059 >1000
AMD 7063 9
SDF-1αb 270
a: SUP-T1 세포에서 CXCR-4에 대한 mAb 12G5의 결합저해b: CXCR-4에 대한 천연 리간드(Bleul et al., Natur, 382:829-832 (1996); Oberlin et al., Nature, 382:833-835 (1996)
화합물 Ca2+ 흐름 (농도)의 저해%또는 IC50a(ng/ml)
AMD 3100 5
AMD 3465 1
AMD 7049 100% (1 μg/ml)
AMD 7050 100% (1 μg/ml)
AMD 7051 100% (1 μg/ml)
AMD 7058 44% (1 μg/ml)
AMD 7059 36% (1 μg/ml)
AMD7063 100% (1 μg/ml)
a: SUP-T1 세포상 CXCR-4에 결합한 SDF-1α에 의해 유도되는 신호전달저해(세포내 Ca2+흐 름증가)
AMD 3484 (도 28 참조)를 포함하는 다음의 각 화합물은 Brider등의 J. Med.Chem. 1995, 38, 366-378; J. Med. Chem, 1996, 39, 109-119 및 미국특허 제 5,583,131, 제 5,698,546호 및 제 5,817,807호(각 문헌은 본명세서에 참고문헌으로병합됨)에 기재된 방법에 따라 합성되었다.
실시예 19
1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 테트라히드로브로마이드 (AMD 7032)
실시예 20
1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 테트라히드로클로라이드 모노하이드레이트(AMD 7048)
실시예 21
1-[2,6-디메틸렌피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트(AMD 7060)
실시예 22
1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트(AMD 7061)
실시예 23
1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 트리히드로클로라이드 비스하이드레이트(AMD 3451)
실시예 24
1-[2-클로로피리드-5일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로데칸 테트라히드로클로라이드 헤미하이드레이트 (AMD 3454)
일반적인 방법 A, B 및 C를 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 25
N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-퓨린 펜타히드로브로마이드 디하이드레이트 (AMD 3472)
실시예 26
1-[1,4,8,11-테트라아자시클로데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피레라진 펜타히드로브로마이드 하이드레이트(AMD 3526)
화합물 IC50a(μg/ml)
AMD 3451 8.9
AMD 3472 45.3
AMD 3454 32.3
AMD 3526 82
AMD 3100 >100
a: HIV-1 BaL에 의한 U87.CD4.CCR5의 감염에 대한 AMD화합물이 나타내는 50% 저해농도(IC50)(μg/ml)
실시예 27
콜라겐-유도 관절염의 저해
본발명에 사용된 화합물은 돌연변이 새앙쥐 모델에서 콜라겐-유도관절염(CIA)를 저해하을 설명하고 있다
방법
실험동물의 처리
다음에 기술된 바와같이 콜라겐을 주사한 10마리 생앙쥐로 대조군을 구성하였다. 8마리 새앙쥐로 이루어지는 치료군은 콜레겐을 주사하고, 추가적으로 화합물 (1,1'-페닐렌비스(메틸렌))]비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(AMD 3100; 도면 27참조)을 삼투 펌프(200㎕, Alza, 0.5 ㎕/hr)로 5mg/ml의 농도로 콜라겐을 주입한 다음에 14일에 걸쳐서 투여하였다.
돌연변이 새앙쥐
IFN-γ 수용체(IFN-γ RKO)의 α-사슬을 코딩하는 유전자상에 파괴된 돌연변이 새앙쥐주(129/Sv/Ev)의 생성 및 기본적인특성을 기술하였다(Huang S. et al. science 259:1742, 1993). 이들 IFN-γ RKO 새앙쥐와 DBA/1 야생형 새양쥐 10번째 세대와 역교배하여 본연구에 사용되는 DBA/1 IFN-γ RKO 새앙쥐를 얻었다. IFN-γ RKO 및 야생형 새앙쥐를 리번 대학의 실험동물센터에서 길렀다. 8 내지 12 주령 새앙쥐에 대해서 본 실험을 수행하였고, 각 실험에서 돌연변이와 야생형 새앙쥐는 5일 한계내에서 주령을 맞추었다. 각 실험군에서 암컷에 대한 수컷의 비율를 0.8 및 1.3으로 유지하였다.
콜라겐-유도 관절염의 저해 및 관절염의 임상적 분석
콜라겐-유도 관절염은 다음과 같은 방식으로 수행하였다(참조: Vermeire 등의 Int.J.Immunol. 158:5507-5513 (1997)). 0.05 M 아세트산에 천연 닭 콜라겐 유형 II(EPC, Owensville, MO)에 2mg/ml농도가 되게 용해하고 6℃에서 하룻밤 젓고, 1.5 mg/ml의 가열치사된 마이코박테리움 부티리컴(Difco, Detroit, MI)을 포함하는 불완전한(IFA) 또는 완전한 Freund's 부형제(CFA)의 동일한 부피에 유화시켰다. 꼬리 기저에서 100㎕ 의 에멀젼을 1회 피내주사하여 새앙쥐에 민감성을 부여하였다. 매일 관절염 징후에 대해 새앙쥐를 조사하였다. 각 다리에 대한 점수체계를 따라 질병의 위중도를 기록하였다. 점수 0: 정상; 점수 1:붉음 및/또는 한관절에서 부어오름; 점수 2: 붉음 및/또는 하나이상의 관절에서 부어오름; 점수3: 붉음 및/또는 전체 발에서 부어오름; 점수4: 기형 및/또는 관절경직
조직검사
완충식염수-B5 fixative (수은을 포함하는 10% 포르말린)속에 비장과 앞,뒷다리를 고정하였다. 혹은, 조직을 10% 포르말린 또는 순순한 메탄올에 고정하였다(참조: Vermeire등의 J. Immunol., 158, 5507-5513, 1997). 하룻밤동안 포름산으로 상기 다리의 석회질을 제거하였다. 4-마이크론 두께 파라핀 단편을 헤마토자일린과 에오신으로 염색하였다. 3가지 인자: 단세포 및 다형핵 세포의 침윤, 활막 및 파르머스(parmus)의 과형성을 사용하여 관절염의 심각도를 평가하였다, 각 인자는 3 내지 3 (없음;약함, 중간 및 심각)의 눈금으로 점수화 하였다.
생체내 항체처리
프리스탄-프라임드 흉선이 없는 새앙쥐(NMRI 배경의 nu/nu)에서 복강내 접종으로 기른 하이브리도마에서 단클론 항체를 얻었다. MuIFN-γ(F3, rate IgG24)에 대한 무력화 단클론 항체를 새앙쥐 항-래트 κ-사슬 단클론 항체상에서 친화성 크로마토그래피로 정제하였다(Billiau A. et al. J. Immunol. 140:1506, (1988). 무력화 농도(멘고바이러스로 자극한 새앙쥐 I929세포상에서 새앙쥐 IFN-γ의 30 단위/ml의 항바이러스 효과를 50% 무력화하는 것에 상응하는 종말희석)은 1053U/ml (IgG 함량, 1.4 mg/ml)이다. 하이브리도마 C17.8(Dr. G. Trichieri, Wistar Institute, Philadelphia, PA가 제공)을 사용하여 쥐의 IL-12에 대한 무력화 rate IgG24 항체를 생산하였다. 단백질 G상에서 친화성 칼럼크로마토그래피(Pharmacia, Uppsala, Sweden)를 이용하여 상기 항체를 정제하였다. 20F3 (래트 X 새앙쥐) 하이브리도마 (American Type Culture Collection, Rockvile, MD)가 접종된 흉선이 없는 새앙쥐의 복수액으로부터 쥐 IL-6에 대한 항체를 제조하였다. 항-래트 κ-사슬 단클론 항체-세파로스 칼럼상 친화성 크로마토그래피로 상기 래트 IgG 항체를 정제하였다. 무력화 농도(ml당 쥐 IL-6 10U의 세포성장효과의 50% 무력화에 상응하는 종말 희석)은 1055(IgG 함량: 2.9 mg/ml)이다. 관련성이 없는 래트 IgG24를 동위원소 대조구로 사용하였고, 래트 플라즈모사이토마의 복수액(Dr. H. Bazin, University of Louvain, Medicalschool, Brussels, Belgium의 제공)으로부터 제조되었다. 힐로드 Q 세파로스상 음이온 교환 크로마토그래피 및 Superdex 200(Pharmacia)상 겔여과로 상기 IgG를 정제하였다. 항-IFN-, 항-IL-12, 항-IL-6 및 비관련성 IgG24의 배치에 대해서 색원체 Limulus 변형세포 용해물 분석(KaiVitrum, Stockholm, Sweden)에 의해서 엔도톡신 함량을 분석하였고, 2ng/ml 이하의 엔도톡신을 함유하는 것으로 밝혀졌다. 200㎕ 피로젠이 없는 식염수로 주사하였다.
결과
처리후 24일에 걸쳐서, 대조군에서 10마리중 7마리가 관절염을 나타냈고, 치료군에서 8마리중 단지 1마리만이 관절염을 나타냈다. 도 29 참조. 1회 처리한 동물은 치료후 20일 후까지는 관절염의 병리적 특성을 나타내지 않았다. 추가로, 대조구 동물에 비해 처리된 동물은 상당한 체중 손실을 나타내지 않았다. 도 30참조. 추가로, 체중을 유지한 치료동물은 콜라겐(곡선을 나타내지 않음)을 주사하지 않는 건강한 돔물과 일치했다.
실시예 28
교모세포증의 처리
본발명의 화합물들, 예컨대 AMD 3100은 중추신경계에 영향을 미치는 교모세포종, 섬유종, 성상세포중, 또는 골수종의 치료에 사용될 수 있다. 이전에 실시예에서 제시된 투여량 및 임상 종말점, 예컨대 이미지 방법, 면역학적 방법 및 다른 방법에 따른 투여량을 사용하여, 표준 임상실무 및 절차에 따라 상기 화합물들을 사용할 수도 있다.
예를 들면, 교모세포종 종양세포의 증식에서 케모카인 수용체 결합에 관련되거나 원인이 Sehgal등의 J of Surg. Oncolo. 69:99-104 (1998)("Sehgal I") 및 Sehgal 등의 J. of Surg. Oncol. 69:239-248 (1998)("Sehgal II")에 보고되어 있다. CXCR-4가 그의 수용체에 결합함에 있어서 교모세포종의 형성 및/또는 증식에 중용한 역학을 하는 것 같다. CXCR4가 그의 천연 수용체 리간드에 결합하는 것을본발명의 화합물, 예컨대 AMD 3100에 의해 저해함으로써, 케모카인, 예컨대 CXCR4와 관련되거나 매개되는 중추신경계의 종양을 치료하기 위한 신약을 제공한다.
실시예 29
비-소세포 폐암의 처리
본발명의 화합물, 예컨대 AMD 3100를 비-소세포 폐암의 치료에 사용할 수 있다. 이전에 실시예에서 제시된 투여량 및 임상 종말점, 예컨대 이미지 방법, 면역학적 방법 및 다른 방법에 따른 투여량을 사용하여, 표준 임상실무 및 절차에 따라 상기 화합물들을 사용할 수도 있다.
예컨대, CXC 케모카인이 비-소세포 폐암의 혈관생성을 조절하거나 이의 조절과 관련이 있는 것이 밝혀졌다(참조: Arenberg등의 J. of Leukocyte Biol.; 62:554562 (1997); 및 Moore등의 TCM, vol 8(2): 51-58 (1998) Elsevier Science, Inc.). CXC 케모카인의 역학 및 이들의 각 수용체에 결합은 혈관생성 활성의 증가에 의해 촉진된 비-소세포 폐암의 형성 및/또는 증식에 중요한 역할을 하는 것 같다. 이들 CXC 케모카인가 그의 천연 수용체 리간드에 결합하는 것을 본발명의 화합물, 예컨대 AMD3100에 의해 저해함으로써 증가된 수준의 케모카인과 관련되거나 매개되는 비-소세포 폐암과 같은 종양의 치료를 위한 신약을 제공한다.
실시예 30
N-[4-(1,7-디아자시클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸렌)피리딘
본발명의 화합물을 추가로 화학식 1의 화합물을 포함하고, 여기서 화학식 5는 2이상의 임의로 치환된 각각의 탄소원자에 의해서 간격지워진 임의로 치환된 2 내지 6의 아민질소를 가진다. 이들 화합물의 예를 다음을 포함함다:
N[4-(1,7-디아자시클로테트라데카닐)-1-1,4-페닐렌비스(메틸렌)-2(아미노메틸)피리딘(AMD-실시예 1: 도 34참조)
AMD-EXP 1, EXP-2, EX-3은 탄소-연결된 아자거대분자에 대해 이전 문헌에 게시된 방법을 변형함으로써 제조할 수도 있다(Bridger et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366)으며, 간단히 요약하면 다음과 같다: 상기 중간체, N-[1-메틸렌-4-(클로로메틸렌)페닐렌]-N-(2-니트로벤젠술포닐)-2-아미노에틸)피리딘 (또는 보호-탈보호된 중간체)를 디에틸말로네이트의 소디움염과 반응시켜 대응하는 디에스테르를 얻는다.
디에스테르의 환원으로 대응하는 디올을 얻은 후에, 메탄술포닐 클로라이드로 유도체화하여 디메실레이트를 얻는다. 소디움 시아나이드로 디메실레이트를 친핵성 치환하여 필수적인 디니트릴를 얻고, 이를 보레인(borane)과 반응하여 디아민으로 환원한다. 거대고리화 반응을 위해서 THF와 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 반응시킨다.
적합한 유도 디올(예컨대, 1,7-헵탄디올 디-p-토실레이트)로 거대고리화하고, 이어서 이전 실시예에서 기술된 탈보호화를 수행하여, 예컨대 AMD-Exp 1을 얻는다. 이와 유사하게, 1,3-페닐렌디에탄올 및 2,6-피리딘 디에탄올은 각각 AMD-Exp 2와 AMD-Exp 3을 얻는다.
추가로, AMD-Exp 1, AMD-Exp 2, 및 AMD-Exp 3는 각각 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료학적 유료량으로 포함되는 약학 조성물로 제조될 수 있다.
또한, HIV 또는 FIV에 의한 감염을 포함하는 이전에 기술한 다수의 케모카인-매개 질병 및 이상; 내피세포 기능의 조절에 의한 질병; 위장관의 혈관화관련 질병; 소뇌 발달; 기저 백혈구의 트래피킹(trafficking) 또는 자극항원에 대한 백혈구의 조직침투 및 혈관외 유출관련 질병; 케모카인 수용체에 유효하게 결합하는 화합물; 염증성 질환; 암종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달 질병; 심형성 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 따라 각각 AMD-Exp 1, AMD-Exp 2, 및 AMD-Exp 3를 사용할 수도 있다.
AMD-Exp 1을 이용하여 치료가능한 구체적인 질병 또는 이상의 추가적인 예로는 다음을 포함한다: 관절염 또는 다발성 경화증으로 인한 염증; 종양관련; 고형 종양; 림프종; 전이성 종양; 교모세포종; 및 다른 암종성 종양; 비-소세포 폐암; 폐암; 유방암; 전립선암; 및 다른 기관의 암종. 추가로, AMD-Exp 1을 이용하여 치료가능한 구체적인 질병 또는 이상은 혈관형성의 혈류정지를 포함하거나 혈관형성을 저해 또는 촉진함으로써 치료되는 질병을 포함한다.
실시예 31
N-[7-(4,10-디아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘
본발명의 화합물을 추가로 화학식 1의 화합물을 포함하며, 여기서 화학식 5는 각각의 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해 간격지워진 임의로 치환된 2 내지 6 아민 질소들을 가진다. 그러한 화합물의 예로는 다음이 포함된다:
N-[7-(4,10-디아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD-Exp 2:도 36참조).
HIV 또는 FIV에 의한 감염을 포함하는 이전에 기술한 다수의 케모카인-매개 질병 및 이상; 내피세포 기능의 조절에 의한 질병; 위장관의 혈관화 관련 질병; 소뇌 발달; 기저 백혈구의 트래피킹(trafficking) 또는 자극항원에 대한 백혈구의 조직침윤 및 혈관외 유출 관련 질병; 케모카인 수용체에 유효하게 결합하는 화합물; 염증성 질환; 종양; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달 질병; 심형성 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 따라 각각 AMD-Exp 2, 및 AMD-Exp 3를 사용할 수도 있다.
AMD-Exp 2 이용하여 치료가능한 구체적인 질병 또는 이상의 추가적인 예로는 다음을 포함한다: 관절염 또는 다발성 경화증으로 인한 염증; 종양관련; 고형 종양; 림프종; 전이성 암종; 교모세포종; 및 다른 암종성 종양; 비-소세포 폐암; 폐암; 유방암; 전립선암; 및 다른 기관의 암종. 추가로, AMD-Exp 2를 이용하여 치료가능한 구체적인 질병 또는 이상은 혈관형성의 혈류정지를 포함하거나 혈관형성을 저해 또는 촉진함으로써 치료되는 질병을 포함한다.
상기 화합물을 포함하고 알려진 방법에 따라 제조된 약학 조성물의 형태로, 바람직하게는 단위투여량 형태로, 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제와 함께 상기 활성 화합물을 투여할 수도 있다. 그러한 조성물들은 주사를 위한 용액 또는 현탁액 형태일 수 있거나, 캡슐, 정제, 드래기(dragee) 또는 다른 고체 조성물일 수 있거나, 또는 경구 투여를 위한 용액 또는 현탁액으로서, 또는 폐서리(passary)나 좌약으로 제제화하거나, 주입을 위해 상기중 어느 하나의 지속 방출형태일 수 있다. 또한 연고나 크림과 같은 국소투여용 조성물로 제제화하는 것이 바람직할 수도 있다. 본발명의 화합물은 조성물 또는 단독으로 사용될 수도 있다.
본발명에 따른 약학 조성물은 종래 약동역학 방법에 따라 결정되는 단위투여량형태로 제제활 되어, 단일투여 또는 더 적은 투여량으로 다수 투여하는 형태로 사람 또는 동물에서 체중 및 1일당 0.01-100mg/Kg의 투여량범위로 활성 화합물을 제공할 수도 있다. 바람직한 투여량 범위는 정맥 또는 복강내로 0.01-30 mg/Kg체중,일이다. 다른 활성 화합물을 상기 조성물에 사용할 수 있으며, 그러한 활성성분 또는 보충 치료가 치료과정에 포함될 수도 있다. 상기 약학 조성물은 케모카인에 유효하게 결합하는 신규한 화합물을 유효한 량으로 포함하며 환자의 치료에 유용하다.
추가로 본발명은 위장관의 혈관과; 혈관생성; 또는 소뇌 발달에 관련된 질병을 치료 및/또는 내피세포 기능의 조절에 의한 질병의 치료 및/또는 HIV 또는 FIV에 감염된 환자의 치료를 위한 약제 제조용으로 상기 조성물의 용도를 제공한다.
HIV 또는 FIV에 감염된 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 약학 조성물을 약리학적으로 허용가능한 담체중 치료 유효량의 약학 조성물로서 상기 환자에게 투여한다. 내피세포 기능의 조절에 관련된 질병을 가진 환자의 치료에 있어서, 상기 약학 조성물을 약리학적으로 허용가능한 담체중 치료 유효량의 약학 조성물로서 상기 환자에게 투여한다. 추가로, 본발명은 위장관의 혈관화; 혈관생성; 또는 소뇌 발달에 관련된 질병을 갖는 환자에게 약리학적으로 허용된 담체중 치료유효량의 약학 조성물을 투여함으로써, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로 본발명은 기저 백혈구 트래피킹 또는 자극 항원에 대한 조직침윤과 관련된 질병을 갖는 환자에게 약리학적으로 허용된 담체중 치료유료량의 약학 조성물을 투여함으로써, 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본발명은 상기 환자에게 약리학적으로 허용가능한 담체중 유효량의 약학 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 화합물은 케모카인 수용체에 유효하게 결합하는 것이다.
추가로, 본발명은 신장이식거부; 염증성 질환; 암종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; 혈관 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질환 또는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물 및 방법을 제공한다. 추가로 본발명은 관절염; 다발성 경화증; HIV 또는 FIV의 감염에 의한 치매, 파킨슨씨병, 알츠하이머병 및 염증성 질환들을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병들의 치료를 포함한다. 본발명의 약학 조성물 및 치료방법은 고형 암종; 림프종; 전이성 암종; 교모세포종; 및 다른 암종성 암종과 관련된 종양을 포함하는 이에 한정되지 않는 암종의 치료를 포함한다. 본발명의 약학 조성물은 비-소세포 폐암; 폐암; 유방암; 전립선암; 및 다른 기관의 암종을 포함하나 이에 한정되는 않는 암종의 치료에 유용하다.
본발명의 약학 조성물로 치료가능한 것으로 여겨지는 다른 질병 또는 질환으로는 혈관생성을 저해 또는 촉진시키거나 혈관생성의 정지를 유도함으로써 치료되는 질환; 케모카인 매개 발달성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본발명은 환자에게 본발명의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 질병 또는 질환을 유효하게 예방하는데 충분한 시간에 걸쳐서 투여함으로써 환자의 질병 또는 질환을 예방하는 방법을 제공한다.

Claims (38)

  1. 다음 화학식 1의 거대고리 화합물:
    [화학식 1]
    여기서, V는 9 내지 24원을 가지며, 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 2-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며헤테로 방향족;
    R1내지 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    R8은 헤테로 고리그룹, 치환된 방향족 그룹, 또는 메르캅탄 그룹이고;
    Ar은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹으로 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리이며;
    X는 1 또는 2이고;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  2. 제 1 항에 있어서, V는 14 내지 20원의 융합 또는 융합되지 않은 고리계인, 거대고리 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, N-[4-(1,7-디아자시클로테트라데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD-Exp 1)인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, N-[7-(4,10-디아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD-Exp 2)인 화합물.
  5. 다음의 화학식 1의 거대고리 화합물:
    [화학식 1]
    여기서, V는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며;
    R1내지 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    R8은 헤테로 고리그룹, 치환된 방향족 그룹, 또는 메르캅탄 그룹이고;
    Ar은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹으로 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리이며;
    X는 1 또는 2이고;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  6. 제 5 항에 있어서, V는 14-20원의 융합 또는 융합되지 않은 고리계인 거대고리 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, V는 4,7,10,17-테트라아자바이시클로{13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐계, 또는 1,4,7-트라아자시클로테트라-데카닐, 또는 4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐계, 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐계, 또는 이들의 유도체인 거대고리 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, N-[4-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7049);
    N-[7-(4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7050);
    N-[7-(4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7051);
    N-[4-(4,7,10-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7058);
    N-[1-(1,4,7-트리아자시클로테트라-데카닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘(AMD 7059);
    N-[4-(4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7063);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 3465);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-N-메틸-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 3538);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노메틸)피리딘 (AMD 3500);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-3-(아미노메틸)피리딘 (AMD 3499);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-(2-아미노메틸-5-메틸)피리딘 (AMD 3498);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노에틸)피리딘 (AMD 3497);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)티오펜 (AMD 3516);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노에틸)메르켑단 (AMD 3530);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-아미노-벤질아민 (AMD 3517);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-아미노-메르캅탄 (AMD 3544);
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-(아미노-에틸)이미다졸 (AMD 3543); 또는
    N-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-벤질아민 (AMD 3529);
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 8630);
    N-[3-(3,6,17-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 8631);
    N-[4-(4,7,17-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7450);
    N-[7-(4,7,17-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7463);
    N-[6-(3,6,9-트리아자바이시클로[11.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리에닐)-1,3-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD 7097);
    N-[7-(4,10,17-트리아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐)-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-2-(아미노메틸)피리딘 (AMD-Exp 3); 또는
    이들의 산첨가염 및 금속 복합체인, 화합물.
  9. 다음 화학식 5의 거대고리 화합물:
    [화학식 5]
    여기서 V2는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며;
    R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    Ar2은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹에 의해 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 고리, 및/또는 방향족 및 헤테로 고리 그룹 및 이들의 알킬 유도체이며;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  10. 제 9 항에 있어서, V2는 시클람(cyclam) 또는 치환된 시클람계, 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐계, 또는 4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리에닐계인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, Ar2는 헤테로 고리 또는 치환된 헤테로고리인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 헤테로고리 치환체는 알콕시, 알킬, 할로겐 및 수소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    1-[2,6-디메톡시피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 7032);
    1-[2-클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 7048);
    1-[2,6-디메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 7060);
    1-[2-메틸피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 7061);
    1-[2,6-디클로로피리드-4-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 3451);
    1-[2-클로로피리드-5-일(메틸렌)]-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD 3454); 또는
    이들의 산첨가염 및 금속 복합체인 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서, Ar2는 방향족 고리 또는 치환된 방향족 고리인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 방향족 치환체는 알콕시, 알킬, 할로겐,수소, 방향족, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    N-[1,4,8,11-테틀라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-퓨린(AMD 3472);
    1-[1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐-1,4-페닐렌비스(메틸렌)]-4-페닐피페라진 (AMD 3526); 또는
    7-[4-메틸페닐(메틸렌)]-4,7,10,17-테트라아자바이시클로[13.3.1]헵타데카-1(17),13,15-트리엔 (AMD 3484)인 화합물.
  17. 제 1항 내지 16항중 어느 한항에 따른 화합물을 치료 유효량으로 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 단위투여량 형태의 조성물.
  19. HIV- 또는 FIV-감염된 환자의 치료를 위한 약제 제조용, 제 17항에 따른 조성물의 용도.
  20. 내피세포의 기능을 조절함으로써 질병을 치료하기 위한 약제 제조용, 제 17항에 따른 화합물의 용도.
  21. 위장관의 혈관화; 혈관생성; 또는 소뇌 발달에 관련된 질병을 치료하기 위한 약제 제조용, 제 17항에 따른 조성물의 용도.
  22. 약리적으로 허용되는 담체와 제17항의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 HIV 또는 FIV에 감염된 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법.
  23. 약리적으로 허용되는 담체와 제13항의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 내피세포 기능의 조절에 관련된 질병을 가진 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법.
  24. 약리적으로 허용되는 담체와 제17항의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 위장관의 혈관화; 혈관생성; 또는 소뇌발달에 관련된 질병을 갖는 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법.
  25. 약리적으로 허용되는 담체와 제17항의 조성물을 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 기저 백혈구의 트래피킹(trafficking) 또는 자극 항원에 대한 백혈구의 혈관외 유출 및 조직침윤에 관련된 질병을 갖는 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법.
  26. 제 1항 내지 16항중 어느 한항에 따른 화합물을 치료 유효량으로 포함하며, 상기 화합물은 케모카인(chemokine) 수용체에 효과적으로 결합하는 것인, 환자의 치료에 유용한 약학 조성물.
  27. 약리적으로 허용가능한 담체와 제 17항에 따른 조성물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 투여함으로써 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 화합물은 케모카인 수용체에 효과적으로 결합하는 것인 방법.
  28. 다음의 화학식 1의 화합물을 치료 유효량으로 포함하며, 염증성 질환; 암종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질환 또는 질병의 치료에 유용한, 약학 조성물:
    [화학식 1]
    여기서, V는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 2-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며헤테로 방향족;
    R1내지 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    R8은 헤테로 고리그룹, 치환된 방향족 그룹, 또는 메르캅탄 그룹이고;
    Ar은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹으로 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리이며;
    X는 1 또는 2이고;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  29. 다음 화학식 1의 화합물을 치료 유효량으로 포함하며, 염증성 질환; 얌종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질환 또는 질병의 치료에 유용한, 약학 조성물:
    [화학식 1]
    여기서, V는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며;
    R1내지 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    R8은 헤테로 고리그룹, 치환된 방향족 그룹, 또는 메르캅탄 그룹이고;
    Ar은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹으로 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리이며;
    X는 1 또는 2이고;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  30. 다음 화학식 5의 화합물을 치료 유효량으로 포함하며, 염증성 질환; 얌종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질환 또는 질병의 치료에 유용한, 약학 조성물.
    [화학식 5]
    여기서 V2는 9 내지 24원을 가지고 임의로 치환된 2이상의 탄소원자에 의해서 서로간에 간격지워진 임의로 치환된 3-6 아민 질소들을 가지며, 임의로 융합 방향족 고리 또는 융합 헤테로 방향족 고리를 포함할 수 있는 고리 폴리아민기이며;
    R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 직쇄, 분지 또는 고리 C1-6알킬중에서 각각 선택되며;
    Ar2은 전자-공여 또는 전자-끌기 그룹에 의해 단일 또는 다수 위치에서 각각 임의로 치환된 방향족 고리 또는 헤테로 고리, 및/또는 방향족 및 헤테로 고리 그룹 및 이들의 알킬 유도체이며;
    및 이들의 산첨가 염 및 금속 복합체이다.
  31. AMD 3100 ((1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌))]비스-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸) 화합물을 치료 유효량으로 포함하며, 염증성 질환; 얌종; 중추신경계 발달성 질환; HIV; FIV; 혈관 발달성 질환; 혈관생성 및 다른 케모카인 매개 질환 또는 질병의 치료에 유용한, 약학 조성물.
  32. 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 있어서, 상기 질병이 관절염인 약학 조성물.
  33. 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 있어서, 상기 질병이 다발성 경화증인 약학 조성물.
  34. 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 있어서, 상기 암종(cancer)은 고형암종; 림프종; 전이성 암종; 교모세포종; 및 다른 암종성 종양(carcinoma tumor)과 관련되는 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 암종은 비-소세포 폐암; 폐암; 유방암; 전립선암; 및 다른 기관의 암종인 약학 조성물.
  36. 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 있어서, 상기 질병이 혈관생성의 정지를 유도하거나, 혈관생성을 촉진 또는 저해함으로써 치료되는 약학 조성물.
  37. 질병(disorder) 또는 질환(disease)을 효과적으로 치료하는데 충분한 기간동안 치료에 반응하는 질병 또는 질환을 갖는 환자에게, 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 따른 약학 조성물을 치료 유효투여량으로 투여하는 것으로 이루어지는, 환자를 치료하는 방법.
  38. 질병 또는 질환을 효과적으로 예방하는데 충분한 기간동안 환자에게, 제 28항, 29항, 30항 또는 31항에 따른 약학 조성물을 치료 유료 투여량으로 투여하는 것으로 이루어지는 환자의 질병 또는 질환을 에방하는 방법.
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