MXPA01000137A - Compuestos macrociclicos antivirales. - Google Patents

Compuestos macrociclicos antivirales.

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Abstract

Un material para tratar el humo del flujo indirecto del cigarro hecho de una hoja de componentes activos no combustibles, proporciona una estructura porosa capaz de tratar el humo del flujo indirecto. El material de tratamiento, como se utiliza en combinacion con un cigarro, proporciona una unidad de cigarro que tiene una baja emision de humo del flujo indirecto. El material tiene una porosidad, la cual alienta una velocidad de ignicion libre convencional de un cigarro convencional. El material puede comprender un sorbente capaz de sorber los componentes del humo del flujo indirecto, y un componente que almacena oxigeno, el cual libera oxigeno a las temperaturas de la velocidad de ignicion libre para asegurar que se mantenga la velocidad de ignicion libre convencional y para mejorar el tratamiento por oxidacion de los componentes no acuosos adsorbidos. De manera preferible, se incluye un catalizador de la oxidacion en el material y de manera mas deseables el componente en ese oxigeno tambien puede funcionar como el catalizador de la oxidacion. Los materiales particularmente preferidos que ejecutan la doble funcion son oxidos de cerio.

Description

COMPUESTOS MACROCICLICOS ANTIVIRALES La presente invención se refiere a compuestos antivirales novedosos, composiciones farmacéuticas y su uso. Más específicamente, esta invención se refiere a derivados de poliaminas monocíclicas que tienen actividad en pruebas estándar contra células infectadas por VIH, así como también otras actividades biológicas relacionadas con la unión de ligandos a receptores de quimiocina que median varios procesos del desarrollo embrionario en mamíferos. La presente invención incluye además métodos para tratar varias enfermedades mediadas mediante unión a ligando de receptores de quimiocina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aproximadamente 40 quimiocinas humanas han sido descritas, X esa función, por lo menos en parte, modulando una serie compleja y traslapante de actividades biológicas importantes para el movimiento de - células linfoides y extravasación e infiltración de leucocitos en tejidos en respuesta a agentes inductores (véase, por ejemplo: P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998). Estas citocinas quimiotácticas, o quimiocinas, constituyen una familia de proteínas, de aproximadamente 8-10 KDa en tamaño. Las quimiocinas parecen compartir un motivo estructural común, que consiste de 4 cisteínas conservadas involucradas en el mantenimiento de la estructura terciaria. Existen dos subfamilias importantes de quimiocinas: Las quimiocinas "CC" o ß y las quimiocinas "CXC" o a. Los receptores de estas quimiocinas se clasifican con base en la quimiocina que constituye el ligando natural del receptor. Los receptores de las quimiocinas ß se designan como "CCR"; mientras que los de las quimiocinas a se designan como "CXCR". Se considera que las quimiocinas son mediadores principales en el inicio y mantenimiento de la inflamación. Más específicamente, se ha encontrado que las quimiocinas desempeñan una función importante en la regulación de la función de células endoteliales, incluyendo proliferación, migración y diferenciación durante angiogénesis, y reendotelización después de lesión (Gupta ef al., J. Biolog. Chem., 7: 4282-4287, 1998). Dos quimiocinas específicas han sido implicadas en la etiología de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En la mayoría de los casos, el VIH se une ¡nicialmente mediante su proteína de cubierta gp120 al receptor CD4 de la célula objetivo. Un cambio de conformación parece ocurrir en gp120, que da como resultado su unión subsecuente a un receptor de quimiocina, tal como CCR-5 (Wyatt eí al., Science, 280: 1884-1888 (1998)). Los aislados de VIH-1 que surgen subsecuentemente en la infección, se unen al receptor de quimiocina CXCR-4. En vista del hecho de que el virus de la inmunodeficiencia felina, otro retrovirus relacionado, se une a un receptor de quimiocina sin necesidad de unirse primero al receptor CD4, se sugiere que los receptores de quimiocina pueden ser los receptores obligatorios primordiales para los retrovirus de inmunodeficiencia (Richardson et al., J. Virol. 73: 661 (1999)). Después de la unión inicial del VIH a CD4, se produce la fusión del virus con la célula, la cual es mediada por miembros de la familia de receptores de quimiocina, en donde miembros diferentes funcionan como cofactores de fusión para aislados trópicos de macrófagos (trópicos M) y trópicos de líneas de células T (trópicos T) del VIH-1 (Carroll et al., Science, 276: 273-276 1997). Durante el curso de infección dentro de un paciente, parece ser que una mayoría de partículas del VIH cambian del fenotipo trópico M al fenotipo viral trópico T más agresivo (Miedema et al., Immune. Rev., 140: 35 (1994)). Curiosamente, el fenotipo viral trópico M se correlaciona con la capacidad del virus para entrar a la célula después de la unión del receptor CCR-5, mientras que el fenotipo viral trópico T se correlaciona con la entrada del virus en la célula después de la unión y fusión de membrana con el receptor CXCR-4. Clínicamente, las observaciones sugieren que los pacientes que poseen mutaciones genéticas en CCR-5 parecen ser resistentes o menos susceptibles a la infección por el VIH. Sin embargo, la unión de los receptores de quimiocina a sus ligandos naturales parece cumplir una función más evolutiva y central que únicamente como mediadores de la infección por el VIH. Se ha encontrado que el receptor de quimiocina, CXCR-4, es esencial para la vascularización del tracto gastrointestinal (Tachibana et al., Nature, 393: 591-594 (1998)), así como también la hematopoyesis y desarrollo cerebelar (Zou et al., Nature, 393: 591-594 (1998)). La interferencia con cualquiera de estas funciones importantes llevadas a cabo por la unión del factor derivado del estroma/factor pre-estimulante del crecimiento de células B (PBSF/SDF-1) al receptor de quimiocina CXCR-4, da como resultado deficiencias letales en desarrollo vascular, hematopoyesis y cardiogénesis. En forma similar, el desarrollo cerebelar fetal parece depender del funcionamiento efectivo de CXCR-4 en la migración y estructuración de las células neuronales en el sistema nervioso central. Este receptor de quimiocina acoplado a proteína G parece desempeñar una función crítica en el logro de los patrones de migración necesarios de las células granulares en el primordio cerebelar. Las interacciones de SDF-1 y CXCR-4 son también importantes para mantener el linaje de células B y para retener las células madre en la médula ósea (Peled ef al., Science 283: 845 (1999); Springer ef al., Immunity Q: 463 (1999)). El un intento por entender mejor la relación entre las quimiocinas y sus receptores, se llevaron a cabo experimentos recientes para bloquear la unión del VIH al receptor de quimiocina CXCR-4 mediante el uso de anticuerpos monoclonales o moléculas pequeñas que parecen sugerir una estrategia terapéutica útil (Schols et al., J. Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35: 147-156 (1997)). Moléculas pequeñas tales como las biciclamas, parecen interferir específicamente con la unión a CXCR-4, y no con la unión a CCR-5 (Donzella et al., Nature Medicine, 4: 72-77 (1998)). Estos experimentos demostraron interferencia con la entrada del VIH y fusión de membrana en la célula objetivo in vitro. Otros experimentos en donde se monitoreaba el flujo de calcio o prueba de movilización de Ca2*, demostraron que una biciclama funcionaba también como antagonista para la transducción de señal que resulta de la unión del factor derivado de estroma o SDF-1a, la quimiocina natural de CXCR-4. Además, la etiología o asociación de la unión del receptor de quimiocina en la proliferación de células tumorales de glioblastoma, ha sido reportada por Sehgal et al., J. of Surg. Oncolo. 69: 99-104 (1998) ("Sehgal I") y Sehgal et al., J. of Surg. Oncolo. 69: 239-248 (1998) ("Sehgal II"). La función que tiene la unión de CXCR-4 a su receptor, parece desempeñar una función importante en la formación y/o proliferación de células de glioblastoma. La inhibición de la unión por CXCR-4 a su ligando de receptor natural por compuestos de la presente invención tales como AMD 3100, ofrece un nuevo fármaco en el tratamiento de tumores del sistema nervioso central que son mediados o asociados con quimiocinas, tales como CXCR-4. Además, se ha encontrado que las quimiocinas CXC regulan o están asociadas con la regulación de angiogénesis en el cáncer pulmonar de células no pequeñas (véase: Arenberg, et al., J. of Leukocyte Biol.; 62: 554562 (1997); y Moore ef al., TCM, vol. 8 (2): 51-58 (1998) Elsevier Science, Inc.). La función de las quimiocinas CXC y la unión a sus receptores respectivos, parece desempeñar una función importante en la formación y/o proliferación del cáncer pulmonar de células no pequeñas. La inhibición de la unión de estas quimiocinas CXC a sus ligandos de receptor natural por compuestos de la presente invención tales como AMD 3100, ofrece un nuevo fármaco en el tratamiento de tumores tales como el cáncer pulmonar de células no pequeñas, que son mediados o están asociados con niveles incrementados de quimiocinas. La patente de E.U.A. No. 5,583,131 , patente de E.U.A. No. 5,698,546 y patente de E.U.A. No. 5,817,807, describen compuestos cíclicos que son activos contra VIH-1 y VIH-2 en pruebas in vivo. Se ha descubierto ahora que estos compuestos exhiben actividades anti-VIH (virus de inmunodeficiencia anti-humana) y anti-FIV (virus de inmunodeficiencia antifelina) debido a su unión al receptor de quimiocina 4 (CXCR-4 o receptor de fusina), expresado sobre la superficie de ciertas células del sistema inmune (Este et al., Mol. Pharmacol. 55: 67 (1999); Egberink ef al., J. Virol en prensa (1999)). Esta unión competitiva protege de esta manera a estas células objetivo de la infección por el VIH, que utiliza al receptor CXCR-4 para su entrada. Se ha descubierto que los compuestos descritos antagonizan también la unión, señalización y efectos quimiotácticos de ia quimiocina CXC natural por CXCR-4, factor 1 de células estromáticas (SDF-1a). En la presente, se describen además compuestos novedosos que demuestran efectos protectores contra la infección, por el VIH, de células objetivo mediante la inhibición de la unión al receptor CC-5 in vitro (CCR-5).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos novedosos que demuestran efectos protectores sobre células objetivo a partir de la infección por el VIH y que demuestran otras actividades biológicas relacionadas con la capacidad de estos compuestos para inhibir la unión por el ligando natural, a su receptor de quimiocina. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto macrocíclico de fórmula I: V-CR1R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)X-R8 (I) en donde V es una porción de poliamina cíclica que tiene un total de 9 a 24 miembros, y de 2 a 6, pero de preferencia de 3 a 6, nitrógenos de amino opcionalmente sustituidos, o nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos separados entre sí por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y los cuales pueden comprender opcionalmente un anillo heteroaromático o aromático fusionado; R1 a R7 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_6 recto, ramificado o cíclico; R8 es un grupo heterocíclico, un grupo aromático sustituido, o un grupo mercaptano; Ar es un anillo heteroaromático o aromático, cada uno sustituido opcionalmente en posiciones individuales o múltiples con grupos separadores o donadores de electrones; x es 1 ó 2; y las sales acidas de adición y complejos de metal del mismo. De preferencia, V es un sistema de anillo fusionado o no fusionado de 14 a 17 miembros, tal como un sistema de ciclama o un sistema de 4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieno, o un derivado de los mismos, y especialmente un sistema de ciclama o derivado del mismo. La porción V puede ser sustituida en átomos no de unión C o N, adecuadamente mediante hidroxilo, alcoxi, tiol, tioalquilo o cualquier otro átomo o grupo que no afecte adversamente la actividad o toxicidad de los compuestos, pero pueda reducir el carácter básico de las aminas, por ejemplo, halógeno nitro, carboxi, carboxiamido, ácido sulfónico o fosfato.
Adecuadamente, el anillo aromático o heteroaromático fusionado es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol o tiazol. De preferencia, el anillo aromático o heteroaromático fusionado es fenilo o piridina. De preferencia, R1 a R7 son cada uno hidrógeno. De preferencia, R8 se selecciona de pirídina, pirimidina, pirazina, imidazol, tiofeno, tiofenilo, aminobencilo, piperidinilo, piperazinilo, o un grupo mercaptano. De preferencia, Ar es fenilo. Sustituyentes preferidos son alquilo, arilo, amino, alcoxi, hidroxi, halógeno, carboxilo y carboxamido. La invención incluye también lo que se puede denominar como "profármaco", es decir, formas protegidas de los compuestos, que liberan el compuesto después de su administración a un paciente. Por ejemplo, el compuesto puede poseer un grupo protector el cual es separado por hidrólisis en fluidos corporales, por ejemplo, en la corriente sanguínea, liberando de esta manera compuesto activo, o son oxidados o reducidos en fluidos corporales para liberar el compuesto. Una descripción de los profármacos se puede encontrar en "Smith y Williams' Introduction to the Principies of Drug Design", H. J. Smith, Wright, segunda edición, Londres, 1988. Las sales acidas de adición, por ejemplo clorhidratos, y complejos de metal lábiles no tóxicos de los compuestos de fórmula I, son también compuestos activos de conformidad con la presente invención. No tóxico en el presente sentido tiene que considerarse con relación al pronóstico para el paciente infectado sin tratamiento. Se prefieren complejos de cobre y zinc, aunque se pueden considerar otros metales tales como níquel, mientras que metales menos lábiles tales como cobalto y rodio son menos preferidos debido probablemente a su selectividad menor. Los compuestos de fórmula I son novedosos. Por consiguiente, un aspecto más de la invención provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende los siguientes pasos: (i) ataque nucleofílico por la poliamiamina cíclica V que tiene un nitrógeno de amina no protegido individual, todos los demás átomos de nitrógeno de amina estando protegidos, sobre un exceso de un compuesto de fórmula ll Y-CR1-R2-Ar-CR3R4Y (II) en donde R1 a R4 y Ar son como se definieron anteriormente, y cada Y es un sustituyente activo el cual puede ser desplazado por el nitrógeno no protegido de la políamina V, y se selecciona de preferencia de Br, Cl, I, metansulfonato, 4-toluensulfonato o trifluorometansulfonato. Está bien dentro de las capacidades y el conocimiento del químico experto en síntesis, proteger los nitrógenos de amina de las poliaminas cíclicas, y se prefiere usar la sustitución por metansulfonilo y/o toluensulfonilo y/o dietoxifosforilo (véase: Bridger ef al, J. Med. Chem., 38: 366-378 (1995); Bridger ef al, patente de E.U.A. 5,583,131 , o Bridger ef al, patente de E.U.A. 5,698,546) y/o nitrobencensulfonilo (Fukuyama ef al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6373-6374. La poliamina protegida V se hace reaccionar primero con un exceso de 5 a 10 veces un compuesto de fórmula II en un solvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida, tetrahidrofurano o dioxano y en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio. La reacción se efectúa generalmente a temperatura ambiente hasta temperatura elevada para dar una poliamina cíclica en la cual todos los nitrógenos de amina están protegidos. En general, se obtendrá una mezcla de productos, y se ha encontrado que el producto puede ser purificado convenientemente mediante cromatografía de gel de sílice o cristalización. (¡i) ataque nucleofílico de un compuesto de fórmula lll R5-NH-(CR6R7)X-R8 (lll) en donde R5 a R8 y x son como se definieron anteriormente, sobre el producto de la reacción descrita en el inciso (I) anterior, y desprotegiendo subsecuentemente los nitrógenos de amina. La reacción con un exceso de un compuesto de fórmula lll se lleva a cabo bajo condiciones similares a la reacción con la poliamina V. El paso de desprotección se lleva a cabo adecuadamente sometiendo a reflujo la molécula protegida en una mezcla de HBr acuoso y ácido acético o ácido sulfúrico concentrado, o en el caso de dietoxifosforilo, en presencia de cloruro de hidrógeno gaseoso o bromuro de hidrógeno gaseoso en ácido acético; en el caso de desprotección de nitrobencensulfonilo, se usa un mercaptano tal como tiofenol o ácido mercaptoacético en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio en un solvente tal como dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano o dioxano. Esta reacción procede generalmente a temperatura ambiente hasta temperaturas elevadas para dar una poliamina en la cual los nitrógenos están desprotegidos. En forma alternativa, y por consiguiente, un aspecto más de la invención provee un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, el cual comprende los siguientes pasos: (i) ataque nucleofílico por la poliamina cíclica V que tiene un nitrógeno de amina desprotegido individual, todos los demás nitrógenos de amina estando protegidos, con un exceso de un compuesto de fórmula (IV) Y-CR1 R2-Ar-CR3R4-N(R5)-(CR6R7)X-R8 (IV) en donde R1 a R4 y x, R6 a R8 y Ar, son como se definieron anteriormente, e Y es un sustituyente activo el cual puede ser desplazado por el nitrógeno desprotegido de la poliamina cíclica V como se definió anteriormente. En este caso, el sustituyente R5 candidato es hidrógeno, pero por conveniencia, el nitrógeno es protegido como un grupo nitrobencensulfonilo o dietoxifosforilo. La poliamina protegida V se hace reaccionar primero con un compuesto de fórmula IV usando condiciones similares a las reacciones con compuestos de fórmula II y fórmula lll como se describió anteriormente, y el producto de esta reacción se somete a desprotección de los nitrógenos de amina en la poliamina y en R5. Los pasos de desprotección se llevaron a cabo como se describió anteriormente. Por conveniencia, se puede usar una combinación secuencial de estas reacciones de desprotección cuando esté presente una mezcla de cualquiera de los grupos metansulfonilo; toluensulfonilo; dietoxifosforilo; o nitrobencensulfonilo. Los compuestos novedosos comprenden además un compuesto macrocíclico de fórmula general V: ? ciW-Ar2 (V) en donde V2 es una porción de poliamina cíclica que tiene un total de 9 a 24 miembros, y de 2 a 6, pero de preferencia de 3 a 6, nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos separados entre sí por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y la cual puede comprender opcionalmente un anillo aromático o heteroaromático fusionado; en donde R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_6 recto, ramificado o cíclico; además, cuando AR2 es un anillo aromático, aromático fusionado, heterocíclico o heterocíclico fusionado, cada uno puede ser sustituido opcionalmente en posiciones individuales o múltiples con grupos separadores o donadores de electrones y/o grupos aromáticos y heterocíclicos y sus derivados de alquilo de los mismos; y las sales acidas de adición y complejos de metal. Estos compuestos novedosos han demostrado actividad anti-VIH en una prueba de selección in vitro como se muestra en el cuadro 1. Estos compuestos novedosos han demostrado también actividad biológica para inhibir al anticuerpo monoclonal específico de CXCR-4 (12G5) de su unión a CXCR-4 en células SUP-T1 mediante compuestos de AMD. Estos datos se muestran en el cuadro 2 para AMD3100 (1 ,1 '-[1 ,4-fenilenbis(metilen)]bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano), AMD3465 (N-[1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piperidina) y seis nuevos compuestos: AMD 7049; AMD 7050; AMD 7051 ; AMD 7058; AMD 7059; y AMD 7063. Datos que muestran la inhibición del flujo incrementado de Ca2+ inducido por SDF-1 en células SUP-T1 (inhibición de la transducción de señal) por compuestos de AMD, se muestran en el cuadro 3 para AMD3100, AMD3465 y los compuestos: AMD 7049; AMD 7050; AMD 7051 ; AMD 7058; AMD 7059; y AMD 7063.
Varios compuestos novedosos inhibieron también la infección de la línea de células U87.CD4.CCR5 por la cepa BaL del VIH-1 trópico M, la cual utiliza exclusivamente el co-receptor CCR-5 para su entrada. Estos datos se muestran en el cuadro 4. Los procedimientos experimentales para la prueba de unión a mAb, la inhibición del flujo de Ca2+ y la inhibición de la Infección por la cepa BaL del VIH-1 en células U87.CD4.CCR5, serían fácilmente entendidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, véase: Schols et al., J. Exp. Med. 186: 1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35: 147-156 (1997); y Donzella ef al., Nature Medicine, 4: 72-77 (1998). Asimismo, la caracterización del anticuerpo monoclonal 12G5 de CXCR-4 es descrita por Hoxie et al., Cell, 87: 745-756 (1996). La cita de los documentos anteriores no tiene el propósito de reconocer que lo anterior pertenece a la técnica pertinente. Todos los enunciados por lo que se refiere a la fecha, o representación por lo que se refiere a los contenidos de estos documentos, se basan en la información disponible a los solicitantes, y no constituye admisión alguna de la exactitud de las fechas o los contenidos de estos documentos. Además, todos los documentos referidos a lo largo de esta solicitud se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Habiendo descrito ahora generalmente la invención, la misma será entendida más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se proveen a manera de ilustración, y que no se pretende que sean limitativos de la presente invención, a menos que se especifique otra cosa. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención tienen actividad contra infecciones virales, especialmente infecciones por retroyirus y específicamente VIH. Por consiguiente, un aspecto más de la presente invención provee un compuesto de fórmula I o fórmula V para su uso en medicina. Más específicamente, se provee el uso de un compuesto de fórmula I o fórmula V en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes infectados por VIH. En la alternativa, se provee un método para tratar a un paciente infectado por VIH, el cual comprende administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o fórmula V. Aunque los compuestos de fórmula I o fórmula V podrían ser administrados como materia prima, es preferible presentarlos en forma de una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de fórmula I o fórmula V como ingrediente activo en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos, dichas composiciones proveyendo un aspecto más de la presente invención. En todos los aspectos de la invención, se entiende que se incluyen también mesoformas, enantiómeros y formas resueltas ópticamente activas de los compuestos de fórmula I o fórmula V. Asimismo, se considerarán dentro de la invención compuestos de fórmula I o fórmula V diluidos con sustancias no tóxicas y otras sustancias activas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3465. La figura 2 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3538. La figura 3 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3500. La figura 4 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3499. La figura 5 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3498. La figura 6 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3497. La figura 7 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3516. La figura 8 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3530. La figura 9 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3517. La figura 10 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3544.
La figura 11 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3543. La figura 12 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3529. La figura 13 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7049. La figura 14 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7050. La figura 15 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7051. La figura 16 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7059. La figura 17 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7063. La figura 18 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7058. La figura 19 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7032. La figura 20 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7048. La figura 21 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7060.
La figura 22 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7061. La figura 23 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3451. La figura 24 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3454. La figura 25 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3472. La figura 26 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3526. La figura 27 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3100. La figura 28 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 3484. La figura 29 muestra la incidencia acumulativa de artritis inducida por colágena en animales de laboratorio, consecutiva al tratamiento o inmunización con el compuesto AMD 3100. La figura 30 muestra el cambio en el peso corporal de animales de laboratorio, consecutivo al tratamiento con el compuesto AMD 3100. La figura 31 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 8630. La figura 32 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7097.
La figura 33 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 8631. La figura 34 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD- Exp 1. La figura 35 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7450. La figura 36 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD- Exp 2. La figura 37 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD 7463. La figura 38 muestra la fórmula estructural del compuesto AMD- Exp 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos como se usan en la presente se basan en su significado reconocido en la técnica, a menos que se indique otra cosa, y deben ser entendidos claramente por el experto en la técnica. La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos de preparación.
PROCÉblMIENf O GENERAL A 1 -M -Metilen- -(bromomet¡.en)fenilen1-4,8,11 -trisfdietoxifosforil)-1 ,4,8,11 • tetraazaciclotetradecano A una solución agitada de 4,8,11-Tris(dietoxifosforil)-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (véase Bridger et al., Bridger et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378) (6.1 g, 0.01 moles) y K2C03 (1.89 g, 0.013 moles) en CH3CN (150 ml), se añadió a, '-dibromo-p-xileno (13.2 g, 0.05 moles), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 1 hora. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se separó entre salmuera (50 ml) y CH2CI2 (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró hasta un volumen mínimo. El sólido se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo como un aceite amarillo pálido. La purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2CI2/CH3OH, 25:1 ), dio 1-[1-metilen-4-(bromometilen)fenilen]-4,8,11-tris(dietoxifosforil-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (4.7 g, 59%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDC3) d 1.21-1.37 (m, 18H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.99-3.16 (m, 12H), 3.48 (s, 2H), 3.95-4.07 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.35 (4H).
PROCEDIMIENTO GENERAL B Segunda alquilación del intermediario de bromobencilciclama con una amina (véase por ejemplo: Bridger ef al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366- 378) A una solución de la amina apropiada (5.0 equivalentes) en CH3CN seco (5 ml) que contenía una suspensión de K2CO3 (1.5 equivalentes) a 80°C, se añadió gota a gota con agitación una solución de 1-[1-metilen-4-(bromometilen)fenilen]-4,8-11-tris(dietoxifosforil-1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecano (0.6 mmoles) en CH3CN (10 ml) durante 15 a 20 minutos. Después de agitación durante otra hora a 80°C, la solución se concentró hasta sequedad, y el residuo se separó entre CH2CI2 y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3x), y entonces se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH de 5 a 15%/CH2CI2.para producir un aceite viscoso.
PROCEDIMIENTO GENERAL C Desprotección de los grupos dietoxifosforamidato usando HBr/HOAc a temperatura ambiente (véase, por ejemplo: Bridger ef al. J. Med. Chem. 1995. 38, 366-378) A una solución agitada del derivado de ciclama protegido del procedimiento B (0.1-0.5 mmoles) en ácido acético (3 ml), se añadió HBr a 30% en ácido acético (Aldrich, 5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con ácido acético y entonces con Et20. El sólido se disolvió entonces en H20 (3 ml) y se trató con carbón vegetal (100 mg), y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 30 minutos. La solución caliente se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se concentró hasta aproximadamente 1 ml después de lo cual se añadió ácido acético dando como resultado la formación inmediata de un precipitado blanco. El sólido blanco se recogió mediante filtración y se secó en vacío. Se prepararon los siguientes compuestos mediante estos métodos: EJEMPLO 1 Hexahidrobromuro de ?H"1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4- fenilenb¡s(metilen)1-2-(amino-metil)piridina (AMD 3465) Sólido blanco. Punto de fusión 200-205°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 2.04 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 8H), 3.40-3.60 (m, 8H), 4.34 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.75 (t, 1 H, J=6.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.26 (t, 1H, J=7.9 Hz), 8.63 (d, 1 H, J=5.3 Hz). 13C RMN (D20) d 18.30, 18.96, 37.04, 37.28, 37.40, 40.92, 41.13, 41.49, 44.26, 47.61 , 48.01, 51.29, 58.88, 127.46, 127.75, 130.40, 131.05, 131.23, 131.47, 132.10, 132.44, 144.95, 145.81 , 146.01 ; FAB MS m/z 493 (M+H81Br, 7) 491 (M+H79Br, 7), 411 (M+H, 100). Análisis: (C24H38N6-6HBr); Calculado: C, 32.36; H, 4.98; N, 9.44; Br, 53.21. Encontrado: C, 32.20; H, 5.00; N, 9.30; Br, 53.10.
EJEMPLO 2 Hexahidrobromuro hidratado de N-H ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenbis(metilen)1-? -metil-2-(aminometil)piridina (AMD 3538) Sólido blanco. Punto de fusión 220-225°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 2.06 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 3.20-3.65 (m, 16H), 4.47 (bs, 4H), 4.65 (s, 2H), 7.54 (bs, 4H), 7.80 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.68 (d, 1 H). 13C RMN (D2O) d 18.14, 18.75, 18.89, 36.74, 37.04, 37.15, 37.62, 40.38, 40.72, 40.91 , 41.28, 44.05, 47.50, 56.98, 58.88, 60.28, 127.60, 128.86, 130.78, 130.96, 132.16, 132.64, 144.91 , 145.04, 146.12; FAB MS m/z 507 (M+H81Br, 27), 507 (M+H79Br, 22), 425 (M+H, 100). Análisis: (C25H40N6?Br .5H2O). Calculado: C, 32.04; H, 5.27; N, 8.97; Br, 51.16. Encontrado: C, 31.88; H, 5.30; N, 8.93; Br, 51.00.
EJEMPLO 3 Hexahidrobromuro de ? -ri.4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenbis(metilen)l-4-)aminomet¡l)piridina (AMD 3500) Sólido blanco. Punto de fusión 201-204°C (descomposición). 1H RMN (D2O) d 1.91-2.12 (m, 4H), 3.00-3.49 (m, 16H), 4.13 s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.39-7.57 (m, 4H), 8.02 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.74 (d, 2H, J=6.3 Hz). 13C RMN (D20) d 18.26, 18.88, 36.94, 37.29, 37.36, 40.89, 41.06, 41.44, 44.21 , 47.61 , 49.17, 51.43, 59.02, 127.84, 130.21 , 131.64, 132.15, 132.45, 142.19, 151.67; FAB MS m/z 493 (M+H81Br, 8), 491 (M+H79Br, 10), 411 (M+H, 83), 320 (37), 247 (58), 201 (100). Análisis (C24H38N6 -6HBr). Calculado: C, 32.17; H, 4.95; N, 9.34; Br, 53.50. Encontrado: C, 32.16; H, 5.03; N, 9.41 ; Br, 53.28.
EJEMPLO 4 Hexahidrobromuro de ?H ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1 ,4- fenilenbis(metilen)1-3-(amino-metil)piridina (AMD 3499) Sólido blanco. Punto de fusión 198-202°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.83-2.07 (m, 4H), 2.96-3.47 (m, 16H), 4.11 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 8.04 (t, 1 H, J=6.4 Hz), 8.63 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 8.76 (d, 1 H, J=5.6 Hz), 8.86 (s, 1 H). 13C RMN (D20) d 18.23, 18.87, 36.92, 37.29 (2C), 40.88, 41.05, 41.43, 44.17, 47.22, 47.60, 51.18, 59.04, 128.29, 130.01 , 131.49, 132.14, 132.66 (2C), 142.55, 142.76, 148.98; FAB MS m/z 493 (M+H81Br, 7), 491 (M+H29Br, 6), 411 (M+H, 100), 320 (33), 247 (24). Análisis: (C2 H38N6-6HBr). Calculado: C, 32.17; H, 4.95; N, 9.34; Br, 53.50. Encontrado: C, 32.08; H, 5.02; N, 9.25; Br, 53.28.
EJEMPLO 5 Pentahidrobromuro de ?/-f1,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenbis(metilen)1-(2-amino-metil-5-metil)piraz¡na (AMD 3498) Sólido blanco. Punto de fusión 194-197°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.93-2.12 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.25 (s, 8H), 3.48 (s, 8H), 4.28 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.44 (s, 4H), 8.33 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). 3C RMN (D20) d 18.01 , 18.72, 19.80, 36.66, 37.05, 37.13, 40.70, 40.89, 41.27, 43.99, 47.47, 48.14, 50.61 , 59.06, 129.97, 131.43, 132.04, 132.99, 140.93, 144.98, 146.49, 153.51 ; FAB MS m/z 509 (M+H81Br, 17), 507 (M+H79Br, 15), 426 (M+H, 100), 320 (21 ), 247 (20). Análisis: (C2 H39N75.5HBr). Calculado: C, 33.10; H, 5.15; N, 11.26; Br, 50.47. Encontrado: C, 32.80; H, 5.41 ; N, 11.00; Br, 50.58.
EJEMPLO 6 Hexahidrobromuro de ?/-ri,4,8.11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenb¡s(met¡len)1-2-(amino-etil)piridina (AMD 3497) Sólido blanco. Punto de fusión 195-198°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.98-2.17 (m, 4H), 3.20-3.38 (m, 8H), 3.38-3.63 (m, 12H), 4.27 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.50 (s, 4H), 7.80-7.89 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J=5.8 Hz). 13C RMN (D20) d 18.51 , 19.14, 29.85, 37.56 (3C), 41.21 , 41.41 , 41.82, 44.57, 45.27, 47.83, 51.10, 58.74, 126.35, 127.93, 130.66, 131.27, 131.99, 132.69, 141.89, 147.79, 150.91 ; FAB MS m/z 507 (M+H81Br, 40), 505 (M+H, 100). Análisis (C25H40N66r.Br). Calculado: C, 32.99; H, 5.09; N, 9.23; Br, 52.67. Encontrado: C, 32.79; H, 5.34; N, 9.11; Br, 52.45.
EJEMPLO 7 Pentahidrobromuro de Jv-ri,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenbis(metilen)1-2-(amino-metil)tiofeno (AMD 3516) Sólido blanco. Punto de fusión 245-248°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.87-2.12 (m, 4H), 3.02-3.51 (m, 16H), 4.17 (s, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.97 (t, 1 H, J=3.9 Hz), 7.13 (d, 1 H, J=3.1 Hz), 7.41 (s, 5H). 13C RMN (D20) d 18.80, 19.52, 38.03 (3C), 41.59 (2C), 42.21 , 44.89 (2C), 48.15, 49.83, 58.52, 128.13, 129.12, 131.15, 131.47, 131.50, 131.90, 132.42, 132.87; FAB MS m/z 498 (M+H81Br, 11), 496 (M+H79Br, 9), 416 (M+H, 53), 218 (100), 201 (64).
Análisis: ^HsrÑdS-dHBr). Calculado: C, 33.68; H, 5.16; N, 8.54; Br, 48.71. Encontrado: C, 33.85; H, 5.22; N, 8.50; Br, 48.52.
EJEMPLO 8 Pentrahidrobromuro dihidratado de .V-H .4.8.11 -tetraazaciclotetradecanil- 1.4-fenilenbis(metilen)1-2- amino-etinmercaptano (AMD 3530) Sólido blanco. Punto de fusión 234-236°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.75-2.05 (m, 4H), 2.75-3.45 (m, 20H), 4.05 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.35 (s, 4H); FAB MS m/z 462 (MH+H81Br, 15), 460 (MH+H^Br, 15), 380 (M+H, 100), 300 (64), 279 (47), 239 (49). Análisis: (C2oH37N5S-5HBr.2H2OO.5HOAc) requiere C, 29.67; H, 5.69; N, 8.24; Br, 46.99. Encontrado: C, 29.31 ; H, 5.72; N, 8.25; Br, 46.64.
EJEMPLO 9 Pentahídrobromuro de /V-M .4.8.11-tetraazaciclotetradecani 1-1,4- fenilenbis(metilen?!-2-ammo-bencilamina (AMD 3517) Sólido blanco. Punto de fusión 203-206°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.85-2.13 (m, 4H), 3.02-3.58 (m, 16H), 4.23 (s, 2H), 4.31 (s, 4H), 7.23-7.54 (m, 8H). 3C RMN (D20) d 18.03, 19.29, 37.78 (3C), 41.37 (2C), 42.00, 44.82, 46.25, 47.96, 51.16, 58.68, 124.04, 124.40, 129.40, 130.75, 131.21 (2C), 131.88, 131.96, 132.46, 132.83; FAB MS m/z 507 (M+H81Br, 15), 505 (M+H79Br, 18), 425 (M+H, 100), 320 (30), 201 (51). Análisis: (C25H40N6-5.75HBrO.5H2O). Calculado: C, 33.42; H, 5.19; N, 9.35; Br, 51.14. Encontrado: C, 33.69; H, 5.35; N, 9.00, Br, 51.13.
EJEMPLO 10 Hexahidrobromuro de ?f-H,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil-1,4- fenilenbis(metilen?l-4-amino-bencilamina (AMD 3544) Sólido amarillo. Punto de fusión 120-125°C (descomposición). 1H RMN (D2O) d 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9-3.4 (m, 16H), 4.1 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 7.2-7.5 (m, 8H). 13C RMN (D20) d 18.86, 19.57, 38.14, 41.76, 43.74, 45.14, 48.24, 50.14, 50.42, 51.49, 58.38, 124.13, 131.13, 131.30, 131.83, 131.92, 131.96, 132.67; FAB MS m/z 507 (M+H81Br, 5), 505 (M+H79Br, 5), 425 (M+H, 45), 201 (47), 155 (75), 106 (100).
Análisis: (C25H4oN66HBrH?Ac) requiere C, 33.43; H, 5.19; N, 8.66; Br, 49.42; O, 3.30. Encontrado: C, 33.42; H, 5.49; N, 8.62; Br, 49.23.
EJEMPLO 11 Hexahidrobromuro de ?/-p.4.8.11-tetraazaciclotetradecanil-1.4- fenilenbis(met¡len?l-4-(amino-etil)imidazol (AMD 3543) Sólido blanquecino. Punto de fusión 135-140°C (descomposición). 1H RMN (D20) d 1.75 (m, 2H), 190 (m, 2H), 2.70-3.27 (m, 20H), 3.77 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J=7.97 Hz), 7.37 (d, 2H, J=7.97 Hz), 8.48 (s, 1 H); FAB MS m/z 496 (M+H81Br, 5), 494 (M+H79Br, 5), 414 (M+H, 17), 201 (15). Análisis (C23H39N7 6HBr) requiere C, 30.73; H, 5.04; N, 10.91 ; Br, 53.32. Encontrado: C, 30.39; H, 5.41 ; N, 10.41 ; Br, 53.66.
EJEMPLO 12 Pentahidrobromuro de N-H Ad.H-tetraazaciclotetradecanil-I - fenilenbisfmeti.enVlbencilamina (AMD 3529) Sólido blanquecino. Punto de fusión 245-250X (descomposición). 1H RMN (D2O) d 1.9-2.1 (m, 4H), 3.2-3.6 (m, 16H), 4.12 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.30 (s, 5H), 7.41 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J=8.3 Hz). 13C RMN (D2O) d 18.43, 19.06, 37.29, 37.46, 37.63, 41.09, 41.32, 41.68, 44.46, 47.74, 50.18, 51.00, 58.79, 129.53, 129.97, 130.18, 130.35, 130.68, 131.18, 131.92, 133.14; FAB MS m/z _ 492 (M+H81Br, 13), 490 (M+H79Br, 13), 410 (M+H, 100), 201 (36). Análisis (C25H39N5-5HBr); requiere C, 36.88; H, 5.45; N, 8.60; Br, 49.07. Encontrado: C, 36.79; H, 5.56; N, 8.48; Br, 48.79. Los compuestos de la invención fueron puestos a prueba en un estudio mediante el método de MTT (J. Virol. Methods 120: 309-321 (1998)). Células MT-4 (2.5 x 104/cavidad) fueron desafiadas con VIH-1 (HTLV-IIIB) o VIH-2 (LAV-2 ROD) a una concentración de 100 CCID50, e incubadas en presencia de varias concentraciones de los compuestos de prueba, los cuales se añadieron inmediatamente después del desafío con el virus. Después de 5 días de cultivo a 37°C en una incubadora de CO2 el número de células viables se evaluó mediante el método de MTT (tetrazolio). La actividad antiviral y la citotoxicidad de los compuestos se expresan en el cuadro 1 siguiente como EC50 (µg/ml) y CC5o (µg/ml), respectivamente. La utilidad terapéutica potencial se evaluó calculando un índice de selectividad (SI) que corresponde a la relación de CC50: ECso- CUADRO 1 En este campo de estudio, se considera que cualquier compuesto que exhiba un índice de selectividad mayor de 100, tiene el potencial considerable para un estudio más detallado. El VIH es uno de los virus más desafiantes por combatir, y los resultados dados anteriormente proveen una indicación de actividad contra otros retrovirus y contra otros virus en general.
EJEMPLO 13 N-r4-(1,4.7-triazacicíotetra-decanil)-1.4-fenilenbis(metilen)1-2- (aminometil)piridina (AMD 7049) N,N'-Bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,7-heptanodiamina A una solución agitada de 1,7-heptanodiamina (5.01 g, 38.5 mmoles) y Et3N (13.5 ml, 96.9 mmoles) en CH2CI2 (70 ml), se añadió una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (18.80 g, 84.83 mmoles) en CH2CI2 (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas, y se concentró entonces en vacío. El residuo se agitó en éter dietílico (100 mi), y el precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con H2O (300 ml) seguido de éter dietílico (300 ml) para dar un sólido de color gris (18. 5g, 96%). 1H RMN (DMF-aV) d 1.21 (m, 6H), 1.49 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 7.87 (m, 2H), 7.95 (m, 4H), 8.04 (m, 2H), 8.15 (m, 2H).
PROCEDIMIENTO GENERAL D 4-dietox.fosforil-l ,7-bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,4,7- triazaciclotetradecano A una solución agitada de N,N'-bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,7-heptanodiamina (9.00 g, 18.0 mmoles) y Cs2C?3 (17.8 g, 54.6 mmoles) en DMF (500 ml) bajo nitrógeno mantenido a 80°C, se añadió gota a gota una solución de N-(dietoxifosforil)-0,0'-bis(2-metilsulfon¡I)dietanolamina (Bridger et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378) (7.95 g, 20.0 mmoles) en DMF (50 ml) durante 8 horas. El calentamiento se continuó durante otras 17 horas, y la mezcla se dejó enfriar entonces y se concentró en vacío. El residuo se separó entre CHCI3 (140 ml) y H20 (80 ml), y la capa acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el macrociclo deseado como un sólido cristalino amarillo (2.85 g, contaminado con DMF). Para remover la impureza de DMF no deseada, el residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), y la solución se lavó secuencialmente con NaHCOs a 5% (2 x 10 ml) y salmuera (5 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó para dar un sólido amorfo amarillo (2.52 g, 20%). 1H RMN (CDCI3) d 1.32 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.51 (m, 6H), 1.61 (m, 4H), 3.33 (m, 12H), 4.03 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.71 (m, 4H), 8.03 (m, 2H).
PROCEDIMIENTO GENERAL E Síntesis de 1 -Bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,4,7-triazaciclotetradecano A una suspensión agitada del macrociclo anterior (1.88 g, 2.66 mmoles) en ácido acético (5 ml), se añadió una solución recién preparada de HBr(g) saturado en ácido acético (20 ml), y la solución homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 22 horas. La adición de éter dietílico (250 ml) a la mezcla de reacción, dio un precipitado el cual se dejó asentar hasta el fondo del matraz, y la solución del sobrenadante se decantó. El precipitado se lavó con éter mediante decantación (3 x repetidamente), y el residuo se separó entonces entre CH2CI2 (40 ml) y NaOH acuoso a 1 N (25 ml). La capa acuosa separada se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron entonces (MgSO ) y se concentraron en vacío para dar un sólido amorfo amarillo (1.23 g, 81%). 1H RMN (CDCI3) d 1.46-1.67 (m, 10H), 2.90 (m, 4H), 3.34 (m, 8H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.97 (m, 2H).
Alcohol 4-bromometilbencílico A una solución de 4-bromometil benzoato de metilo (5.73 g, 25 mmoies) en CH2CI2 seco (150 mi) enfriado hasta -78°C con agitación bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de DIBAL-H (82.5 ml, solución a 1.0 M en THF). La agitación se continuó durante 1.5 horas a -78°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar entonces hasta 0°C y se extinguió con H2O. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el alcohol deseado (5.0 g, 100%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 1.84 (br, 1 H), 4.49 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.33 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.2 Hz). N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(am¡nometil)piridina Una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (16.62 g, 0.075 moles) en CH2CI2 seco (120 ml), se añadió gota a gota mediante cánula a una solución agitada de 2-(aminometil)pir¡d¡na (5.41 g, 0.05 moles) y Et3N (13.9 ml, 0.10 moles) en CH2CI2 seco (150 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se extinguió entonces con agua (20 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (5 x 80 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta un volumen pequeño para dar un precipitado blanco el cual se recogió mediante filtración y se lavó con CH2CI2 frío para dar el producto deseado (11.37 g, 78%), como un sólido blanco. 1H RMN (acetona-ds) d 4.46 8 (s, 2H), 7.19 (dd, 1 H, J=7.4, 4.5 Hz), 7.25-7.35 (br s, 1H), 7.39 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J=7.7, 7.5, 1.8 Hz), 7.76-7.88 (m, 2H), 7.94 (dd, 1 H, J=7.7, 1.5 Hz), 8.04 (dd, 1 H, J=7.5, 1.8 Hz), 8.38 (d, 1 H, J=4.5 Hz).
N-ri-metilen-4-(hidroximetÍlen)fenilen1-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina Una mezcla de N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (5.87 g, 20 mmoles), alcohol 4-bromometilbencílico (4.02 g, 20 mmoles) y K2CO3 (5.53 g, 40 mmoles) en CH3CN seco (150 ml), se calentó a 60°C durante 4 horas con agitación bajo nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar entonces hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se separó entre agua y CH2CI2. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se evaporaron. El residuo se suspendió en acetato de etilo/hexano (1 :1), y se recogió mediante filtración para dar el producto deseado (6.87 g, 83%) como un sólido blanco. H RMN (CDCI3) d 1.78 (t, 1 H, J=5.8 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H, J=5.8 Hz), 7.13-7.26 (m, 6H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.98 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 8.40 (d, 1 H, J=3.8 Hz).
N-ri-metilen-4-(clorometilen)fenilenl-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina A una solución agitada del alcohol anterior (1.91 g, 4.62 mmoles) y Et3N (2.0 ml, 14 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) enfriado en un baño de hielo bajo nitrógeno, se añadió cloruro de metansulfonilo (0.73 ml, 9.4 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó entonces hasta reflujo durante otras 6 horas. La solución se diluyó con CH2CI2 (60 ml) y se lavó con HCl acuoso a 10% (2 x 20 ml), NaHCO acuoso a 5% (20 ml) y H2O (25 ml), y se secó entonces (MgSO4) y se concentró en vacío para dar un aceite de color anaranjado (1.95 g, 98%). 1H RMN (CDCI3) d 4.52 (s, 2H), 4.60 (s, 4H), 7.12-7.26 (m, 6H), 7.55 (m, 2H), 7.67 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J=4.8 Hz). Este se usó sin purificación adicional.
PROCEDIMIENTO GENERAL F N-G4-H ,7-Bis(2-nitrobencensuifonil)-1 ,4,7-tríazaciclotetradecanin-1 ,4- fenilenbis(metilen)1-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina Una mezcla de 1 ,7-bis(2-nitrobencensulfoniI)-1 ,4,7-triazaciclotetradecano (1.1 g, 1.9 mmoles), el cloruro anterior (0.98 g, 2.3 mmoles) y K2C03 (0.85 g, 6.2 mmoles), se calentó hasta reflujo en CH3CN (30 ml) bajo nitrógeno durante 62 horas. El solvente se evaporó en vacío, y el residuo se separó entre CH2CI2 (100 ml) y salmuera (70 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2 (40 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (MeOH a 3%/CH2CI2), y las fracciones evaporadas que contenían el producto deseado se sometieron a una segunda purificación en cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido amorfo amarillo pálido (940 mg, 49%). 1H RMN (CDC ) d 1.44 (br s, 6H), 1.60 (br s, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 8H), 3.59 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.08-7.20 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 10H), 7.82 (dd, 2H, J=7.6, 1.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J=4.7 Hz).
Pentahidrobromuro dihidratado de N-f4-(1.4,7-tr¡azaciclotetra-decanil)-1.4-fenilenb¡s(metilen)l-2-(am¡nometil)piridina El intermediario anterior (870 mg, 0.90 mmoles), K2C03 (1.15 g, 8.32 mmoles) y tiofenol (0.33 ml, 3.2 mmoles), se agitaron en DMF (12 ml) durante 7.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío, y el residuo se separó entre CH2CI2 (30 ml) y H20 (15 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 a 5% (10 ml), entonces con H2O (10 ml), y entonces se secó (MgS04) y se concentró en vacío. El residuo amarillo se purificó mediante cromatografía de columna sobre alúmina básica (CH2CI2, MeOH a 1 %/CH2CI2) y MeOH a 10%/CH2CI2), para dar la base libre como un aceite de color amarillo (134 mg, 36%). 1H RMN (CDCI3) d 1.48 (br s, 6H), 1.60 (br s, 4H), 2.61 (m, 12H), 3.56 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.79 (m, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J=4.7 Hz). La base libre (134 mg, 0.33 mmoles) se disolvió en EtOH (4 ml), y se añadió una solución recién preparada de HBr(g) saturado en EtOH (9 ml), dando un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y se añadió éter dietílico (15 ml). El precipitado se dejó asentar hasta el fondo del matraz, y la solución del sobrenadante se decantó. El sólido se disolvió entonces en MeOH (5 ml), y se volvió a precipitar con un gran volumen de éter, se lavó con éter mediante decantación (15x) y finalmente, las últimas trazas de éter fueron removidas mediante evaporación a presión reducida (temperatura ambiente). La desecación del sólido en vacío a 40°C durante 16 horas, dio el producto deseado como un sólido blanco (178 mg, 63%). ? RMN (DMSO-ae) d 1.44 (br s, 6H), 1.75 (br s, 4H), 3.04 (br s, 8H), 3.37 (m, 4H), 4.06 (br s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.52-7.68 (m, 6H), 8.01 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J=5.0 Hz); FAB MS m/z 492 (MH+H81Br), 490 (MH+H79Br), 410 (M+H). Análisis calculado para C25H39N5.5HBr0.1 Et2O2.3H2O: C, 35.35; H, 5.79; N, 8.11 ; Br, 46.29. Encontrado: C, 35.55; H, 5.70; N, 8.18; Br, 46.17.
EJEMPLO 14 N-r7-(4,7,10,17-tetraazabiciclon 3.3.1 lheptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4- fenilenbis(metilen)1-2-(aminometil)piridina (AMD 7050) Se preparó 2,6-Bis(2-aminometil)pirid¡na como se describe en Bridger et al., patente de E.U.A. No. 5,698,546, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. 2,6-BisrN-(2-nitrobencensulfonil)-2-aminometillpiridina A una solución agitada de 2,6-Bis(2-aminoetil)piridina (2.7 g, 16 mmoles) y E.3N (5.7 ml, 41 mmoles) en CH2CI2 (35 ml), se añadió cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (8.01 g, 36.1 mmoles) en CH2CI2 (20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 42 horas. La mezcla se lavó con salmuera (25 ml), y la fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró en vacío. El residuo café se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (THF a 50%, entonces a 60%/hexano) para dar un sólido de color amarillo pálido (5.2 g, 59%). 1H RMN (CDCI3) d 3.01 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 6.38 (m, 2H), 6.94 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.47 (t, 1 H, J=7.7 Hz), 7.72 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 8.13 (m, 2H). 7-dietox¡fosforil-4.10-Bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclop 3.3.11heptadeca-1 (17).13, 15-trieno Uso del procedimiento general D: La reacción de 2,6-bis[N-(2-nitrobencensulfonil)-2-aminoetil]piridina (5.2 g, 9.7 mmoles) y N-(d¡etoxifosfor¡I)-0,0'-bis(2-metilsulfon¡I)d¡etanolamina (4.25 g, 10.7 mmoles), seguida de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (THF a 60%, entonces a 90%/hexano) de los productos de reacción, dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (1.48 g, 21 %). 1H RMN (CDCI3) d 1.23 (t, 6H, J=7.1 Hz), 2.60 (m, 4H), 2.98-3.08 (m, 8H), 3.84-3.94 (m, 8H), 7.11 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.56-7.74 (m, 7H), 8.07 (m, 2H). 4,10-Bis(2-nitrobencensulfon¡l)-4,7.10.17-tetraazabiciclop3.3.11-heptadeca-1 (17),13,15-trieno Uso del procedimiento general E: La reacción de 7-dietoxifosforil-4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieno (1.04 g, 1.4 mmoles), dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (744 mg, 88%). ? RMN (CDCI3) d 2.81 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 7.07 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.54-7.71 (m, 7H), 8.02 (m, 2H).
N-f7-r4,10-Bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclo-ri3.3.1lheptadeca-1(17).13.15-trienini .4-fenilenbis(metilen)1-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(am¡nometil)piridina Uso del procedimiento general F: La reacción de 4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieno (740 mg, 1.2 mmoles) y N-[1-metilen-4-(clorometilen)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (610 mg, 1.4 mmoles), seguida de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (THF a 50%, entonces a 80%/hexano) de los productos de reacción, dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (648 mg, 54%).
? RMN (CDCI3) d 2.26 (m, 4H), 3.03 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.95-7.17 (m, 8H), 7.52-7.72 (m, 11 H), 7.85 (m, 2H), 7.98 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 8.39 (d, 1 H, J=4.8 Hz).
PROCEDIMIENTO GENERAL G Hexahidrobromuro trihidratado de N-r7,4,10,17- tetraazabiciclop 3.3.Hheptadeca-1 (17),13.15-trienil)-1.4- fenilenbis(metilen)1-2-(aminometil)piridina A una solución de N-[7-[4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13, 15-trieniI]-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-N-(2-nitrobencensulfon¡I)-2-(aminomet¡I)piridina (640 mg, 0.64 mmoles) en DMF (9 ml) que contenía K2CO3 (806 mg, 5.83 mmoles), se añadió tiofenol (0.24 ml, 2.3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío, y el residuo se separó entre acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con NaHCO3 a 5% (3 x 5 ml), y entonces con salmuera (5 mi). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre alúmina (CH2CI2 seguido de MeOH a 10%/CH2Cl2) para dar la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (83 mg, 29%). 1H RMN (CDCls) d 2.57 (m, 8H), 3.01 (s, 8H), 3.36 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.64 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.07 (m, 4H), 7.18 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 7.67 (m, 2H), 8.58 (d, 1 H, J=4.8 Hz). La base libre (74 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en MeOH (3 ml), y se añadió una solución recién preparada de HBr(g) saturado en MeOH (7 mi), dando un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadió éter dietílico (10 ml), y el sólido se dejó asentar hasta el fondo del matraz y la solución del sobrenadante se decantó. El sólido se lavó mediante decantación con MeOH (5 x 5 ml), entonces con éter (10 x 5 ml), y las últimas trazas de éter fueron removidas mediante evaporación en vacío, seguido de desecación en vacío a 40°C durante 17.5 horas, para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (153 mg, 93%). ? RMN (DMSO- 6) d 2.81 (br s, 4H), 3.28 (m, 8H), 3.61 (br s, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.29 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.53* (m, 3H), 7.63 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 7.80 (t, 1 H, J=7.7 Hz); 7.99 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H, J=5.3 Hz); FAB-MS m/z 527 (MH+H81Br), 525 (MH+H79Br), 445 (M+H). Análisis calculado para C27H36N66HBr3H20: C, 32.95; H, 4.92; N, 8.54; Br, 48.72. Encontrado: C, 32.75; H, 4.89; N, 8.39; Br, 48.61.
EJEMPLO 15 N-r7-(4,7,10-triazabiciclop 3.3.11heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4- fen¡lenb¡s(metilen)1-2-(aminometil)pirid¡na (AMD 7051) 1 ,3-fenilenbis(etilen)diamina A una solución de 1 ,3-fenilendiacetonitrilo (9.37 g, 60 mmoles) en CH3OH (saturado con NH3, 150 ml), se añadió níquel de Raney (aproximadamente 20 g, lavado previamente con CH3OH varias veces), y la mezcla se hidrogenó a 3.1635 kg/cm2 en un aparato Parr durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el producto filtrado se evaporó para dar el producto crudo (9.45 g, 96%) como un aceite de color verde claro. ? RMN (CDCI3) d 0.80-1.50 (br s, 4H), 2.70-2.76 (m, 4H), 2.94-2.99 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1 H). Este se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
N,N'-Bis(2-nitrobencensulfon¡l)-1.3-fenilenbis(etilen)diamina Una solución de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (19.94 g, 0.090 moles) en CH2CI2 seco (70 mi), se añadió gota a gota mediante cánula a una solución agitada de 1 ,3-fenilenbis(etilen)diam¡na (4.92 g, 0.030 moles) y Et3N (16.7 ml, 0.12 moles) en CH2CI2 seco (80 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se extinguió entonces con agua (20 ml). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con H20, CH3OH y Et20 para dar el producto deseado (9.22 g, 58%) como un sólido de color blanco. ? RMN (DMSO-de) d 2.66 (t, 4H, J=7.7 Hz), 3.08-3.18 (br s, 4H), 6.94 (d, 2H, J=6.4 Hz), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H, J=6.4, 6.4 Hz), 7.78-7.84 (br m, 4H), 7.90-7.64 (br m, 4H), 8.16 (br s, 2H). 7-dietox¡fosforil-4,10-b¡s(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10-triazabicicloH 3.3.nheptadeca-1 (17),13.15-trieno Uso del procedimiento general D: La reacción de N,N'-bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,3-fenilenbis(etilen)diamina (8.74 g, 16.4 mmoles) con N-(dietoxifosforil)-0,O'-bis(2-metilsulfonil)dietanolamina (6.50 g, 16.4 mmoles) seguido de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice de los productos de reacción (1 :15:35 CH3?H-Et2O-CH2CI2), dio el compuesto del título (4.03 g, 33%) como una espuma de color amarillo. 1H RMN (CDCI3) d 1.21 (t, 6H, J=6.4 Hz), 2.39-2.46 (br m, 4H), 2.83-2.97 (br m, 8H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J=6.5 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.24 (dd, 1 H, J=6.5, 6.5 Hz), 7.60-7.74 (m, 6H), 8.04-8.08 (m, 2H). 4.10-Bis(2-nitrobencensulfonil)-4.7.10-triazab¡c¡clop 3.3.11-heptadeca-1 (17),13,15-trieno Uso del procedimiento general E: La reacción de 7-dietoxifosforil-4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17), 13,15-trieno (1.27 g, 1.72 mmoles), seguido de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice de los productos de reacción (1 :15:25 CH3OH-EtOAc-CH2CI2, entonces CH3OH a 20% en CH2CI2), dio el compuesto del título (574 mg, 57%) como una espuma de color amarillo pálido. ? RMN (CDCI3) d 1.42-1.50 (br, 1 H), 2.01 (t, 4H, J=5.4 Hz), 2.90-3.10 (br m, 4H), 3.08 (t, 4H, J= 5.4 Hz), 3.56-3.60 (br m, 4H), 7.16 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J=6.8, 6.8 Hz), 7.36 (s, 1 H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 4H), 8.01-8.04 (m, 2H).
N-r7-r4.10-Bis(2-nitrobencensulfon¡l)-4,7.10-triazabiciclori3.3.n-heptadeca-1 (17),13, 15-trien¡n-1 ,4-fenilenbis(met¡len)1-N-(2-nitrobencen-sulfonil)-2-(aminometil)pirid¡na Uso del procedimiento general F: La reacción de 4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno (420 mg, 0.7 mmoles) con N-[1-metiIen-4-(clorometilen)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (302 mg, 0.7 mmoles) seguido de purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice de los productos de reacción (1 :3 Et2O-CH2-CI2), dio el compuesto del título (491 mg, 70%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d 1.97-2.02 (br m, 4H), 2.73-2.78 (br m, 4H), 2.90-2.94 (br m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.64-3.67 (br m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.09-7.16 (br m, 4H), 7.23 (s, 1 H), 7.29 (dd, 1 H, J=7.9, 7.9 Hz), 7.51-7.72 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.98 (d, 1 H), J=7.8 Hz), 8.39 (m, 1 H).
Pentahidrobromuro dihidratado de N-í7-(4.7.10-triaza-bic¡clof13.3.nheptadeca-1 (17).13.15-trien¡l)-1.4-fenilenbis(metilen -2-(aminometil)piridina Uso del procedimiento general G: La reacción de N-[7-[4,10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7, 10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13, 15-trienil]-1 ,4-fenilenbis(met¡len)]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)pir¡dina (380 mg, 0.38 mmoles) seguido de purificación mediante cromatografía de columna sobre alúmina básica de los productos de reacción (1 :20 CH3OH-CH2CI2), dio la base libre del compuesto del título. La conversión de la base libre hasta la sal de bromhidrato usando una solución saturada de HBr(g) en CH3OH seguida de desecación en vacío durante la noche, dio el compuesto del título (110 mg, 34% en total) como un sólido de color blanco. ? RMN (DMSO-de) d 2.80-2.88 (br s, 4H), 3.02-3.06 (br s, 4H), 3.10-3.16 (br s, 4H), 3.38-3.44 (br s, 4H), 3.80-3.86 (br s, 2H), 4.25-4.30 (br s, 2H), 4.33-4.37 (br s, 2H), 7.27-7.32 (br m, 4H), 7.42-7.63 (br m, 6H), 7.96 (dd, 1 H J=7.7, 7.7 Hz), 8.10-8.30 (br s, 3H), 8.69 (d, 1 H, J=4.9 Hz), 9.45-9.62 (br s, 2H); FAB-MS m/z 526 (MH+H81Br), 524 (MH+H79Br), 444 (M+H, 100). Análisis calculado para C28H 2N5Br5'2H20: C, 38.03; H, 5.24; N, 7.92; Br, 45.18.
Encontrado: C, 38.37; H, 5.28; N, 7.76; Br, 45.36.
EJEMPLO 16 N-ri -(1 ,4.7-triazaciclotetra-decan¡l)-1 ,4-fenilenb¡s(metilen)]-2- (aminometil)piridina (AMD 7059) PROCEDIMIENTO GENERAL H 4-dietoxifosforil-7-(2-nitrobencensulfonil)-1.4.7-triazaciclotetradecano A una solución agitada de 4-d¡etoxifosforil-1 ,7-bis(2-nitrobencensulfonil)-1 ,4,7-triazaciclotetradecano (1.32 g, 1.87 mmoles) y K2C03 (654 mg, 4.73 mmoles) en DMF (11 ml) bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de tiofenol (0.15 ml, 1.46 mmoles) en DMF (8 ml) durante 1 hora. La mezcla se agitó durante otras 3 horas, y se concentró entonces en vacío. El residuo se separó entre CHCI3 (50 mi) y H20 (25 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (3 x 20 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre alúmina básica (CHCI3, entonces MeOH a 3%/ CHCI3), para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (178 mg, 23%). ? RMN (CDCI3) d 13.31 (t, 6H, J=7.0 Hz), 1.40-1.67 (m, 10H), 2.65 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 7.61 (m, 1 H), 7.68 (m, 2H), 8.06 (m, 1 H).
N-H -F4-dietoxifosforil-7-(2-nitrobencensulfonil)-1 ,4,7-triazac¡clotetradecan¡n-1.4-fenilenb¡s(metilen)1-N-(2-nitrobencensulfon¡p-2-aminometiPpiridina Uso del procedimiento general F: La reacción de 4-dietoxifosforil-7-(2-nitrobencensulfonil)-1 ,4,7-triazaciclotetradecano (236 mg, 0.453 mmoles) y N-[1-metilen-4-(clorometilen)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2- (aminometil)piridina (238 mg, 0.551 mmoles) seguido de purificación de los productos de reacción mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (THF a 50%, entonces a 80%/hexano), dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (305 mg, 73%). ? RMN (CDCI3) d 1.27 (t, 6H, J=7.1 Hz), 1.43 (br s, 8H), 1.63 (br s, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.13-3.41 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 3.85-4.02 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.22 (m, 6H), 7.51-7.71 (m, 7H), 7.98 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 8.04 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J=4.0 Hz).
N-ri-r7-(2-nitrobencensulfonip-1.4.7-triazaciclotetra-decanin-1.4-fenilenbis(metilen)1-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)p¡ridina Uso del procedimiento general E: La reacción de N-[1-[4-dietoxifosfor¡l-7-(2-nitrobencensuIfonil)-1 ,4,7-triazaciclotetra-decanil]-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)p¡ridina (300 mg, 0.328 mmoles), dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (214 mg, 84%). 1H RMN (CDCI3) d 1.34-1.44 (m, 8H), 1.69 (br s, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.42 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 6H), 7.52-7.71 (m, 7H), 8.01 (m, 2H), 8.42 (d, 1 H, J=4.1 Hz), Pentrahidrobromuro dihidratado de N-f1(1 ,4,7-triazaciclotetra-decanil)-1.4-fenilenbís(metilen)1-2-(aminometil)piridina Una mezcla de N-[1-[7-(2-nitrobencensulfonil)-1 I4,7-triazaciclotetra-decanil]- 1 ,4-fenilenbis(metilen)]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-aminometil)?iridina (209 mg, 0.268 mmoles), K2C03 (298 mg, 2.16 mmoles) y tiofenol (0.17 ml, 1.7 mmoles) en acetonitrilo (3 ml), se calentó hasta 50°C durante 16.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml) y se lavó con salmuera (aOml). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 5 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre alúmina básica (CHC después 10% MeOH/CHCI3) para dar la base, libre del compuesto del título como un aceite amarillo (92 mg, 84%) : 1H RMN (CDCI3) d 1.21-1.62 (m, 10H), 2.40-2.49 (m, 4H), 2.60 (m, 6H), 2.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 7.14 (m, 1 H), 7.28 (m, 5H), 7.62 (m, 1 H), 8.54 (d, 1 H, J = 4.4 Hz). La conversión de la base libre (86 mg, 0.21 mmoles) a la sal de hidrobromuro utilizando una solución saturada de HBr(g) en MeOh (véase procedimiento general G) seguido por el secado al vacío a 40°C durante 15.5 horas, dio el compuesto del título como un sólido blanco (128 mg, 70%): 1H RMN (D20) d 1.48 (br s,6H), 1.82 (m 4H), 3.22-3.36 (m, 10H), 3.50 (br s, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.62 (s, 4H) 7.88 (m, 1 H), 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.38 (m, 1 H), 8.77 (d, 1H, J = 5.2 Hz); FAB-MS m/z 492 (MH + H81 Br), 490 (M + H79Br), 410 (M + H). Análisis calculado para C25H39N.55HBr2.5H2O 0.1 Et2O: C35.20; H, 5.82; N, 8.08; Br, 46.10. Encontrado: C, 35.48; H, 5.66; N, 8.10; Br, 46.05.
EJEMPLO 17 N-| -r4,7,10.17-TetraazabicicloM 3.3.11heptadeca-1 (17).13.15-trienilM .4- fenilenbis(metilenl-2-(aminometil)piridina (AMD 7063) 7-Dietoxifosforil-10-(2-nitrobencensulfonil)-4.7.10.17-tetraazabiciclof13.3.pheptadeca-1 (17),13,15-trieno Utilizando el procedimiento general H: La reacción de 7-dietoxifosforil-4,-10-bis(2-nitrobencensulfonil)-4,7,10,17-tetraazabiciclo[13.3.1] heptadeca-1 (17),13,15-trieno (1.48g), 2.00 mmoles) con tiofenol (con un calentamiento adicional de la mezcla de reacción a 50°C durante 1.5 horas después de la adición) seguido por purificación en columna sobre gel de sílice de los productos de la reacción (8% MeOh/CHCI3) dio el compuesto de título como un aceite color amarilllo (423 mg, 52%). 1H RMN (CDCI3) d 1.23 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 2.50 (br s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 3.02-3.15 (m, 10H), 3.82- 3.98 (m, 6H), 7.06 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.01 (br s, 1 H).
N-r4-r7-Dietox¡fosforil-10-(2-nitrobencensulfon¡l)-4,7,10.17-tetraazabicicloH 3.3.1 lheptadeca-1 (17), 13,15-tr¡enin-1.4-fenilenbis(metilen)1-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-am¡nometil)piridina Utilizando el procedimiento general F: La reacción de 7-dietoxifosfor¡l-10-(2-nitrobencensulfonil-4,7,10,17-tetraazab¡c¡clo [13.3.1] heptadeca-1 (17),13,15-trieno (410 mg, 0.738 mmoles) y N-(1-metilen-4-(cloromet¡len)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfon¡l)-2-(aminometil)p¡r¡d¡na (397mg, 0.919 mmoles) seguido por purificación en columna sobre gel de sílice de los productos de la reacción (50%, 80% y 90% THF/hexano) dio el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (441 mg, 63%). 1H RMN (CDCI3) d 1.15 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 2.42 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.91 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.07-7.14 (m, 6H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.51-7.72 (m, 8H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.04 (m, 1 H), 8.42 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
N-f4-r7-Dietoxifosforil- 4,7.10.17- tetraazabiciclo Í13.3.11 heptadeca-1 (17).13.15-trienil1-1.4-fenilenbis(metilen)1-N-2-(aminometil)piridina Una mezcla de N-[4-[7-dietoxifosforil-10-(2-nitrobencensulfonil)-4,7, 10, 17-tetraazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 ( 17), 13, 15-trienil]-1 ,4-fenilenbis (metilen)]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-aminometil)piridina (434 mg, 0.456 mmoles), K2CO3 (508 mg, 3.68 mmoles), y tiofenol (0.28 mL, 2.7 mmoles) se Calentaron a 50°C en CH3CN (3.5 ml) bajo nitrógeno durante 15 horas. Al enfriarse, se dividió la mezcla entre CHCI3 (15 ml) y salmuera (15ml) y se separó la capa acuosa y se extrajo con CHCI3 (3 x 5 ml). Se secaron los extractos orgánicos (MgS04) y se concentraron al vacío y posteriormente se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre alúmina base (CHCI3 ) después MeOH/CHCb al 10%) para dar un aceite amarillo (218 mg, 82%): 1H RMN (CDCI3) d 1.16 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 2.42 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.96-3.08 (m, 6H), 3.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66-3.88 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.95 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.50 (m, 1 H), 7.65 (m, 1H), 8.56 (d, 1 H, J = 4.7 Hz).
Hexabromuro hidratado de N-[4-[4,7,10,17-tetraazabiciclo [13.3.1 ] heptadeca-1 (17), 13, 15-trienil]-1 ,4-fenilenbis(metilen]-2- (aminometil) piridina A una solución agitada de N-[4-[7-dietoxifosforil-4,7, 10,17-tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil]-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-N-2-(am¡nometil)pir¡d¡na (211 mg, 0.36 mmoles) en ácido acético (0.6ml) se agregó una solución recientemente preparada de HBr (g) saturado en ácido acético (6ml) y se dejó que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 4 horas. La adición de éter dietílico (10ml) dio un precipitado blanco que se dejó sedimentar en el fondo del matraz y la solución del sobrenadante se decantó. Se lavó el sólido mediante decantación con MeOH (4 x 5 ml) y éter (6 x 5 ml) y los rastros remanentes de éter fueron removidos mediante evaporación bajo presión reducida. Se secó el producto al vacío a 40°C durante 17 horas, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (223 mg, 63%): 1H RMN (D20) d 3.14-3.36 (m, 10H), 3.55 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.53 (s, 4H), 7.70 (m, 1 H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.46 (m, 1 H), 8.79 (d, 1 H, J = 3.9 Hz); FAB-MS m/z 527 (MH + H81 Br), 525 (M + H79Br), 445 (M + H). Análisis calculado para C27H36N66HBr1.5H20 0.2Et2O: C,34.35; H, 4.87; N, 8.65; Br, 49.33. Encontrado: C, 34.57; H, 5.04; N, 8.68; Br, 49.09.
EJEMPLO 18 N-r4-r4,7,10-Triazabiciclori3.3.11heptadeca-1(17).13,15-trienip-1.4- fenilenbis(metilenl-2-(aminometil)piridina (AMD 7058) 7-dietoxifosforil-10-(2-n¡trobencensulfonil-4,7,10-triazabicicio p 3.3. nheptadeca-1 (17).13.15-trieno. Utilizando el procedimiento general H: La reacción de 7-dietoxifosforil-4,bis (2-nitrobencensulfonil)-4,7,10-triazabicicIo [13.3.1] heptadeca-1(17),13,15-trieno (1.11g, 1.5 mmoles) seguida por la purificación en columna sobre gel de sílice de los productos de la reacción (2:5:20 CH3OH-Et20-CH2CI2 después 1 :5 CH3OH-CH2CI2) dieron el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (300mg, 54%): ? RMN (CDC13) d 1.21 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 1.78-1.92 (br s, 1 H), 2.31-2.38 (br m, 2H), 2.56- 2.60 (br m, 2H), 2.81-2.98 (br m, 10H), 3.60-3.64 (br m, 2H), 3.75-3.91 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1 H).
N-r4-[7-D¡etox¡fosfor¡l-10-nitrobencensulfonil)-4.7, 10-triazabiciclori3.3.nheptadeca-1 (17).13,15-trien¡n-1 ,4-fenilenbis(metilen)1-N-2-nitrobenensulfonil-2-(am¡nometiDpiridina Utilizando el procedimiento general F: La reacción de 7-dietoxifosforil-10-(2-nitrobencensulfonil-4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trieno (290 mg, 0.52 mmoles) con N-(1-metilen-4-(clorometilen)fen¡len]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (271mg,0.63 mmoles) seguida por la purificación en columna sobre gel de sílice de los productos de la reacción (1 :12:12 CH3OH-E-2O-CH2CI2 dieron el compuesto del título como (298mg, 60%) como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (CDCI3) d 1.17 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 2.29-2.45 (br m, 4H), 2.55-2.65 (br m, 2H), 2.71- 2.75 (br s, 4H), 2.85-2.91 (br m, 2H), 2.96-2.98 (br m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.67-3.84 (br m, 6H), 4.57-4.61 (br s, 4H), 7.07-7.28 (br m, 10H), 7.55-7.71 (br m, 7H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.42-8.46 (m, 1 H).
N-r4-p?-(2-n¡trobencensuIfonil)-4,7.10-triazabiciclo H 3.3.11 heptadeca-1 (17),13,15-trienil1-1 ,4-fenilenbis(metilen)-N-(2-n¡trobencensulfonil-2-(aminomet¡l)piridina Utilizando el procedimiento general E: La reacción de N-[4-[7-dietoxifosfor¡l-10-(2-nitrobencensulfoniI)-4,7,10-triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil]-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-N-(2-nitrobencensulfoniI)-2-(aminometil)piridina (290 mg, 0.31 mmoles) dio el compuesto del título (240 mg, 95%) como un sólido blanco: 1H RMN (CDCI3) d 1.65-1.79 (br s, 1 H), (br s, 1 H coincide con máximo de H20), 2.15-2.19 (br m, 4H), 2.44-2.48 (br m, 2H), 2.61-2.65 (br m, 2H), 2.67-2.71 (br m, 2H), 3.00-3.04 (br m, 2H), 3.10-3.14 (br m, 2H), 3.56-3.60 (br s, 4H), 4.55 (s, 2H); 4.61 (s, 2H) 6.96 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.02-7.10 (br m, 6H), 7.22-7.28 (br m, 3H), 7.52-7.72 (br m, 7H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.42-8.46 (m, 1H). Se utilizó sin purificación adicional. Pentahidrobromuro dihidratado de N-r4-f4,7,1Q- triazabiciclo [13.3.11 heptadeca- 1 (17).13.1 S-trienill- 1.4-fenilenbis(metilen1-2- (aminometil) piridina Utilizando el procedimiento general G: La reacción de N-[4-[10-(2-nitrobencensulfoniI)-4,7, 10-triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13, 15-trienil]-1 ,4-feniIenbis(metilen)]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-(aminometil)piridina (236 g, 0.29 mmoles) seguida por la purificación en columna sobre alúmina de los productos de la reacción (1 :99 CH3OH-CH2CI2 después 1 :10 CH30H-CH2CI2) dieron la base libre del compuesto del título (111 mg), 86%) como un aceite amarillo pálido: 1H RMN (CDCI3) d 2.24-2.28 (br s, 3H), 2.43-2.50 (br m, 4H), 2.58-2.62 (br m, 2H), 2.73-2.79 (br m, 8H), 2.95-2.98 (br m, 2H), 3.50 (s, 2H); 3.77 (s, 2H) 3.90 (s. 2H), 6.83-6.87 (br m, 3H), 7.05-7.33 (br m, 7H), 7.63-7.67 (m, 1 H), 8.54-8.56 (m, 1 H). La conversión de la base libre (104 mg, 0.23 mmoles) a la sal de hidrobromuro utilizando una solución saturada de HBr(g) en CH3OH seguido por el secado del producto al vacío, dio el compuesto del título 101mg, 52%) como un sólido blanco: 1H RMN (D20) d 2.90-2.94 (br m, 2H), 2.97-3.01 (br m 2H), 3.12-3.16 (br m, 2H), 3.17-3.21 (br m, 2H), 3.24-3.28 (br m, 4H), 3.47-3.51 (br m, 2H), 3.57-3.61 (br m, 2H) 4.38-4.42 (m, 6H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 8H), 7.90-7.94 (m, 1 H), 8.58-8.62 (m, 1 H), FAB-MS m/z 526 (MH + H8 Br), 524 (M + H79Br), 444 (M + H.100); Análisis calculado para C28H 2N5Br52.5H20: C.37.65; H, 5.30; N, 7.84; Br, 44.73. Encontrado: C, 37.53; H, 5.26; N, 7.79; Br, 44.75 CUADRO 2 Inhibición de la unión de mAb 12G5 a CXCR-4 en células SUP- T1. b Ligando natural para CXCR-4 (Bleul et al. Nature, 382:829-832 (1996); Oberlin et al., Nature, 382: 833-835 (1996)).
CUADRO 3 Inhibición de transducción de la señal (incrementando el flujo de CA v2+ intracelular) inducido por SDF-1a que se une a CXCR-4 en células SUP-T1. Cada uno de los siguientes compuestos incluye AMD 3484 (véase Fig.28), donde se sintetizan los procedimientos de acuerdo con Bridger et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; J. Med. Chem. 1996, 39, 109-119 y con la Patente E.U.A. No. 5,583,131, Patente E.U.A. No. 5,698,546 y Patente E.U.A. No. 5,817,807, que se incorporan en su totalidad en la presente invención por referencia.
EJEMPLO 19 Tetrahidrobromuro de 1 -F2,6-dimetox¡pirid-4-il(metilen)1-1.4.8,11 - tetraazaciclotetradecano (AMD 7032) 1H RMN (D20) d 1.78 (m, 2H), 1.88-1.92 ( m, 2H), 2.59-3.03 (m 16H), 3.60 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 6.44 (s, 2H); 13C RMN (D20) d 26.75, 27.91 , 8.34, 49.21 , 49.89, 50.96, 52.01 , 52.86, 54.88, 57.15, 57.53, 59.42, 142.65, 157.42, 166.42; FAB MS m/z 352 (M+H); Análisis (C18H33N5?24.1 HBr 0.25 H2O); Calculado: C, 31.44; H, 5.51 ; N, 10.18; Br, 47.64. Encontrado C, 31.17; H, 5.61 ; N, 9.92; Br, 47.54.
EJEMPLO 20 Tetraclorhidrato monohidratado de 1-r2,cloropirid-4-il(metilenVl-1 ,4,8,11- tetraazaciclotetradecano (AMD 7048) 1H RMN (D20) d 1.92 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.77-2.80 ( m, 4H), .96-3.39 (m 12H), 3.85 (s, 2H), 7.33 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.44 (s, 1 H), 8.40(d, 1H, J = 5.4 Hz), 13 C RMN (D20) d 24.75, 27.59, 47.40, 47.55, 49.11 , 49.23, 52.12, 52.40, 53.81 , 54.42, 56.98,126.97, 128.30, 151.90, 152.34, 153.78; FAB MS /z 326 (M+H); Análisis: (C?6H28N5C1.4.2HC1.05HOAc.1.1 H20); Calculado. C, 38.61 ; H, 6.94; N, 13.24; C1 , 34.86; Encontrado C, 38.63; H, 6.94; N, 13.52; C1 ,34.61.
EJEMPLO 21 Pentahidrobromuro dihidratado de 1-r2,6-dimetilpirid-4-il(rnetilen?l- 1.4.8.11-tetrazaciclotetradecano (AMD 7060) 1H RMN (D20) d 1.77 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.61-3.00 (m, 16H), 3.61 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 13 C RMN (D20) d 25.30, 26.22, 27.49, 47.75, 48.65, 49.43, 50.41 , 51.58, 52.19, 54.09, 56.63, 58.46; FAB MS m/z 320 (M+H); Análisis: (C18H33N5, 5HBr.0.5HOAc.1.7H20); Calculado:. C, 29.08; H, 5.57; N, 8.92; Br, 50.91. Encontrado: C, 29.04; H, 5.60; N, 8.73; Br, 50.87.
EJEMPLO 22 Pentahidrobromuro dihidrato de 1-r2-metilpirid-4-(metilen)-1 ,4,8,11- tetraazaciclotetradecano (AMD 7061) 1H RMN (D20) d 2.01-2.08 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.91-2.92 (m, 2H), 3.33-3.52 (m, 12H), 4.00 (s, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.56 (d, 1 H, J = 5.7 Hz); FAB MS m/z 306 (M+H); Análisis: (C17H3?N5, 4.9HBr.0.3HOAc.2.1 H2O); Calculado:.C, 27.9;H,5.49; N, 9.24; Br, 51.67. Encontrado:C, 28.08; H, 5.50; N, 9.56; Br, 51.56.
EJEMPLO 23 Triclorhidrato bishidratado de 1-[2,6-dicloropirid-4-il(met¡len)1-1 ,4,8,11- tetraazaciclotetradecano (AMD 3451) 1H RMN (D20) d 1.83-1.88 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 3.12-3.44 (m, 12H), 3.69 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 13 C RMN (D20) D 036.26, 37.69, 55.26, 56.18, 58.33, 58.56, 58.92, 59.23, 63.57, 65.44, 70.72, 140.37, 166.14, 167.37; FAB MS m/z 360 (M+H); Análisis: (C16H34N5, C15?2): Calculado:.C, 38.00;H,6.78; N, 13.85; C1 , 35.05. Encontrado: C, 38.33; H, 6.42; N, 13.88;C1 , 35.43.
EJEMPLO 24 Tetraclorhidrato hemihihidratado de 1-r2,-cloropir¡d-5-il(metilen)1- 1,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 3454) 1H RMN (D20) d 1.96-2.09 (br m, 4H), 3.02-3.17 (m, 4H), 3.19-3.28 (br m, 8H), 3.40 (s, 4H), 4.10 (s, 2H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.27 (s, 1 H), 13 C RMN (D20) d 19.36, 19.47, 38.17, 38.64, 39.06, 41.74, 41.88, 42.18, 45.66, 48.29, 54.62, 125.59, 126.69, 142.79, 150.77, 151.75; ; FAB MS m/z 326 (M+H); Análisis.calculado para: (C16H28N5, C1.4HC1.0.5H2O; C, 39.98; H, 6.92; N, 14.57; C1 , 36.87. Encontrado: C, 40.36; H, 7.06; N, 14.56;C1 , 36.92. Se utilizaron los procedimientos generales A, B y C para prepara los siguientes compuestos: EJEMPLO 25 Pentahidrobromuro dihidratado de N-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanil- 1.4-fenilenbis(metilen)1-purina (AMD 3472) 1H RMN (D20) d 1.88-2.05 (br m, 4H), 3.06-3.22 (br m, 8H), 3.27-3.44 (br m, 8H), 4.22 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.29 (s, 4H), 8.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.28 (s, 1 H); 13 C RMN (D20) d 18,39, 19,25, 37.24, 37.55..37.71 , 41.13, 41.37, 41.71, 44.41, 47.73, 54.87, 129.45, 131.81, 132.53, 136.67, 140.96, 147.88, 152,46, 154.37; FAB MS m/z 423 (M+H); Análisis calculado para (C23H34N85HBr.2H2O0.05CH3C?2H: C,32.27;H,5.07;N,12.54;Br,44.73. Encontrados, 32.66; H, 4.81; N, 12.41 ;Br, 44.58.
EJEMPLO 26 Pentahidrobromuro hidratado de 1-n.4.8,11-tetraazacicíotetradecan?l- 1,4-fenilenbis(metilen)1-4-fen¡lpiperazina (AMD 3526) 1H RMN (D2O) d 1.88-2.06 (br m, 4H), 3.11-3.53 (br m, 24H), 4.30 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.49 (s, 4H), 13 C RMN (D20) d 18.74, 19.37, 37.34, 41.47, 41.76, 42.03, 44.31, 47.45, 48.26, 51.16, 58.48, 59.29, 118.18, 122.34, 129.99, 130.37, 131.53, 131.85, 132.62, 148.47; FAB-MS m/z 547 (M + H81Br), 545 (M + H^Br^dd (M+ H). Análisis calculado para C28H 4N6.5HBr.H20: C, 37.90; H, 5.79; N, 9.47; Br, 45.03. Encontrado: C, 37.72; H, 5.98; N, 9.38; Br, 46.78.
CUADRO 4 a Concentración inhibitoria (IC50) (µg/ml) exhibida por compuestos AMD contra la infección de U87.CD4.CCr5 por VIH-1 BaL EJEMPLO 27 inhibición de artritis inducida por colágena Un compuesto como se utilizó en la presente invención demostró la inhibición de la artritis inducida por colágena (CÍA) en un modelo de ratón mutante. Metodología Tratamiento del animal experimental El grupo de control consistió de diez ratones que fueron inyectados con colágena como se presenta a continuación. El grupo de tratamiento consistió de ocho ratones que también fueron inyectados con colágena y fueron tratados adicionalmente administrando un compuesto de (1 ,1'-[1 ,4-fenilenbis(metilen))]bis-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano) (AMD 3100; véase Fig.27) por vía intravenosa utilizando bombas osmóticas (200 µl, alza, 0.5 µl/hr) a una concentración de 5 mg/ml durante un período de 14 días después de la inyección con colágena.
Ratones mutantes Se han descrito la generación y las características básicas de la cepa (129/Sv/Ev) de ratón mutante con una interrupción en el gen que codifica para la a-cadena del receptor IFN-? (IFN-? RKO). (Huang S. eí al., Science 259:1742, (1993)). Estos ratones INF-? RKO fueron retocruzados con ratones de tipo silvestre DBA/1 durante 10 generaciones para obtener los ratones DBA/1 IFN-? RKO utilizados en el presente estudio. Los ratones IFN-? RKO y los de tipo silvestre fueron reproducidos en el Centro Animal Experimental de Leuven. Se realizaron los experimentos en ratones de 8 a 12 semanas de edad, pero en cada experimento, se compararon en cuanto a la edad los ratones mutantes y de tipo silvestre en un límite de 5 días. Se mantuvo la relación macho a hembra entre 0.8 y 1.3 en cada grupo experimental. Se llevó a cabo la inducción de artritis inducida por colágena y la evaluación clínica de artritis inducida por colágena de la siguiente manera (véase: Vermeire ef al., Int. J. Immunol. 158:5507-5513, (1997)). Se disolvió colágena nativa de pollo de tipo II (EPC, Owensville, MO), en ácido acético 0.05M y 2 mg/ml agitando durante toda la noche a 6°C, y se emulsificó en un volumen (IFA) o adyuvante de Freund incompleto (CFA) que contenía 1.5 mg/ml de Mycobacteríum butyricum (Difco, Detroit, Ml) aniquilados con calor. Se sensibilizaron los ratones con una inyección única intradérmica de 100 µl de la emulsión en la base de la cola. Se examinaron los ratones diariamente para observar los signos de artritis. Se registró la severidad de la enfermedad siguiendo un sistema de puntuación para cada extremidad. Puntuación 0:normal; puntuación 1 :rojez y/o hinchamiento en una articulación; puntuación 2: rojez y/o hinchamiento en más de una articulación; puntuación 3: rojez y/o hinchamiento en toda la extremidad; puntuación 4: deformación y/o anquilosis.
Examen histológico Se fijaron bazo así como extremidades anteriores y posteriores en solución salina con pH regulado -B5 fijador (10% de formalina con plata de revelación rápida (Quicksilver)). De forma alternativa, se fijaron los tejidos en 10% de formalina o metanol puro (véase: Vermeire et al., J. Immunol., 158:, 5507-5513, 1997). Subsecuentemente, se descalcificaron las extremidades durante toda la noche con ácido fórmico. Se tiñeron secciones de parafina con un espesor de cuatro micrones con hematoxilina y eosina. Se evaluó la severidad de artritis utilizando 3 parámetros; infiltración de células mono-y polimorfonucleares, hiperplasia de la sinovia y formación de páramo. Se anotó la puntuación de cada parámetro en una escala de 0 a 3 (ausente; débil, moderado y severo).
Tratamiento de anticuerpos in Vivo Se produjeron anticuerpos monoclonales a partir de hibridomas cultivados mediante inoculación intraperitoneal en ratones desnudos atímícos cebados con Pristane-. (nu/nu de fondo RMNi). El anticuerpo monoclonal neutralizante contra MulFN-?(F3, tasa lgG2 ) fue purificado mediante cromatografía de afinidad en un anticuerpo monoclonal de cadena anti-rata K de ratón (Billiau A. et al., J. Immunol. 140:1506, (1988)). El título neutralizante (dilución de punto final correspondiente al 50% de neutralización del efecto antiviral de 30 unidades/mililitros de IFN-? de ratón en 1929 células de ratón que habían sido desafiados con mengovirus) y fue 1053 U/ml (contenido IgG, 1.4 mg/ml). Se produjo un anticuerpo de igG2 tasa neutralizante contra murino IL-12 utilizando hibridoma C17.8 (gentilmente suministrado por el Doctor G. Trinchieri, Wistar Institute, Philadelphia, PA). Se purificó el anticuerpo mediante cromatografía de afinidad en proteína G (Pharmacia, Uppsala, Suecia). Se preparó el anticuerpo contra murino IL-6 a partir de fluido de ascitis de ratones desnudos sin timo inoculados con hibridoma 20F3 (rata x ratón) (American Type Culture Collectión, Rockville, MD). Este anticuerpo IgG de rata fue purificado mediante cromatografía de afinidad en una columna de anticuerpo-sefarosa monoclonal de cadena anti-rata K. El título neutralizante (dilución de punto final correspondiente al 50% de neutralización del efecto de crecimiento celular de 10U de IL-6 murino por ml) fue 1055 (contenido de IgG: 2.9 mg/ml). Se utilizó lgG24 de rata irrelevante como un control de isótopo y se preparó a partir de fluido de ascitis de un plasmocitoma de rata (obtenido gracias a la cortesía del Dr. H. Bazin, Universidad de Louvain, Facultad de medicina, Bruselas, Bélgica). Se purificó IgG mediante cromatografía por intercambio aniónico en sefarosa (Hiload Q Sepharose) y filtración de gel en Superdex 200 (Pharmacia). Se sometieron a prueba lotes de anti-IFN-?, anti-IL-12, anti-IL-6 e lgG 4 irrelevante para detectar el contenido de endotoxina mediante una prueba de lisado de amibocitos Limulus (Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia) y se encontró que contenían menos de 2ng/ml de endotoxina. Se aplicaron inyecciones en 200 µl de solución salina libre de pirógenos.
Resultados Después de 14 días de tratamiento, 7 de los diez ratones en el grupo de control mostraron artritis, mientras que solamente 1 de los 8 animales tratados mostraron la enfermedad. Véase figura 29. El único animal tratado no desarrolló patología artrítica hasta después de 20 días posttratamiento. Adicíonalmente, los animales tratados, comparados con los animales de control no mostraron ninguna pérdida de peso significativa. Véase figura 30. Además, los animales tratados mantuvieron un peso corporal consistente con animales saludables no inyectados con colágena (no se muestra la curva).
EJEMPLO 28 Tratamiento de Glioblastoma Los compuestos de la presente invención, tales como AMD 3100 se pueden utilizar en el tratamiento de glioblastomas, fibromas, astrocitomas o mielomas que afectan el sistema nervioso central. Se pueden utilizar ios compuestos de acuerdo con la práctica y procedimientos clínicos estándar, utilizando dosificaciones como se proporcionan en los siguientes ejemplos y de acuerdo con los puntos finales clínicos, tales como imagen, inmunológicos y otras metodologías. Por ejemplo, la etiología o asociación del receptor de quimiocina unido en la proliferación de células de tumor de glioblastomas han sido reportadas por Sehgal eí al., J. Of Surg. Oneolo. 69:99-104 (1998) ("Sehgal I") y Sehgal eí al., J. OfSurg. Oncolo. 69:239-248 (1998) ("Sehgal II"). El papel de CXCR4 de su unión a su receptor parece desempeñar un papel significativo en la formación y/o proliferación de células de glioblastomas. La inhibición de la unión mediante CXCR4 a su ligando receptor natural por medio de compuestos de la presente invención, tales como AMD3100, ofrecen un nuevo fármaco en el tratamiento de tumores del sistema nervioso central que son mediados o asociados con quimiocinas, tales como CXCR4.
EJEMPLO 29 Tratamiento del cáncer pulmonar en células que no son pequeñas Los compuestos de la presente invención, tales como AMD 3100, se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas. Se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la práctica y procedimientos clínicos estándar, utilizando dosificaciones como se proveen en los ejemplos anteriores y de acuerdo con los puntos finales clínicos, tales como imagen, inmunológicos y otras metodologías. Por ejemplo, se ha encontrado que las quimiocinas CXC regulan o están asociadas con la regulación de angiogénesis en cáncer pulmonar de células no pequeñas (véase: Arennberg, eí al., J. Of Leukocite Biol.; 652:554562 (1997); y Moore ef ai, TCM, vol 8(2); 51-58 (1998) Elsevier Science, Inc.). El papel de las quimiocinas CXC y la unión a sus respectivos receptores parecen desempeñar un papel significativo en la formación y/o proliferación del cáncer pulmonar de células no pequeñas promovido por un incremento en la actividad angiogéníca. La inhibición de la unión de estas quimiocinas CXC a sus ligandos receptores naturales mediante compuestos de la presente invención, tal como AMD 3100, ofrecen un nuevo medicamento en el tratamiento de tumores tales como cáncer pulmonar de células que no son pequeñas que son mediadas o asociadas con niveles incrementados de quimiocinas.
EJEMPLO 30 N-r4-(,7-diazaciclotetradecanil)-1,4-fenilenbis(metilen)1-2- (aminometil)piridina Los compuestos de la presente invención además incluyen compuestos de fórmula I, donde V tiene de 2 a 6 nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos separados por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos del otro. Un ejemplo de dicho compuesto, incluye N-[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenb¡s(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD-Exp 1 ; véase figura 34). AMD-Exp 1 , Exp-2 y Exp3, cada uno puede ser preparado mediante la modificación de nuestras estrategias publicadas previamente (Bridger eí al. J. Med. Chem. 1995, 38, 366) para preparar azamacrociclos enlazados al carbono y se resume brevemente conforme a lo siguiente: El intermediario anteriormente mencionado, N-[1-metilen-4-(clorometilen)fenilen]-N-(2-nitrobencensulfonil)-2-aminometil)piridina (el intermediario desprotegido) se hace reaccionar con la sal de sodio de dietilmalonato para dar el diéster correspondiente. La reducción del diéster al diol correspondiente, seguido por la derivación con cloruro de metansulfonilo dio el dimesilato. El desplazamiento nucleofíiico del dimesilato con cianuro de sodio da el dinitrilo requisito, que fue reducido a la diamina con borano. THF y derivado con cloruro de 2-nitrobencensulfonilo para la reacción de macrociclización impedante.
La macrociclización con un diol derivado apropiadamente (tal como 1,7-heptanediol di-p-tosilato) y la desprotección subsecuente como se describió en los ejemplos anteriores, dieron, por ejemplo, AMD-Exp 1. De manera similar, 1 ,3-fenilendietanol y 2,6-piridin dietanol darían AMD-Exp 2 y AMD-Exp-3 respectivamente. Además, AMD-Exp 1 , AMD-Exp 2, y AMD-Exp 3 cada uno puede ser preparado en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, AMD-Exp 1 , AMD-Exp 2, y AMD-Exp 3, cada uno puede ser utilizado de acuerdo con los métodos anteriores para el tratamiento de un número de enfermedades mediadas por quimiocina y condiciones tales, que incluyen: la infección con VIH o FlV; una enfermedad debido a la regulación de la función celular endotelial, una enfermedad relacionada con la vascularización del tracto gastrointestinal; hematopoyesis; o desarrollo cerebelar; una enfermedad relacionada con el tráfico de leucocitos basal o la extravasación e infiltración tisular de leucocitos en respuesta a antígenos inductores; un compuesto que efectivamente se une a un receptor de quimiocina, de enfermedades inflamatorias; cáncer, enfermedad de desarrollo del sistema nervioso central; VIH; FlV; enfermedad de desarrollo de vasculaturas; enfermedad de desarrollo de cardiogénesis; hematopoyesis y otras enfermedades o trastornos mediados por la quimiocina.
Entre los ejemplos adicionales de dichas enfermedades o condiciones específicas que pueden ser tratadas utilizando AMD-Exp 1 , ¡ncluyen además: inflamación debido a artritis o esclerosis múltiple; cáncer asociados con: tumores sólidos; linfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomas; cáncer pulmonar de células que no son pequeñas; cáncer pulmonar; cáncer de mama; cáncer de próstata; y cáncer de otros órganos. Además, los trastornos o condiciones que pueden ser tratados utilizando AMD-Exp 1 , incluyen: trastornos tratados inhibiendo o promoviendo la angiogénesis o induciendo la estasis de la angiogénesis.
EJEMPLO 31 N-I7-(4,10-diazabicicloM 3.3.11heptadeca-1 (17),13,15-trienilH ,4- fenilenbis(met¡len)1-2-(amínometil)piridina Los compuestos de la invención además incluyen compuestos de fórmula I, donde V tiene de 2 a 6 nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos separados por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos del otro. Un ejemplo de dicho compuesto, incluye N-[7-(4.10-diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 , 4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD-Exp 2; véase figura 36). AMD-Exp 2 y AMD-Exp 3, cada uno pueden ser preparados de acuerdo con el ejemplo 30 anterior. Además, AMD-Exp 2 puede ser preparado en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, se puede utilizar AMD-Exp 2 de acuerdo con los métodos anteriores para el tratamiento de un número de enfermedades y condiciones mediadas por quimiocina, incluyendo: infección con VIH o FlV; una enfermedad por la regulación de la función celular endotelial, una enfermedad relacionada con la vascularización del tracto gastrointestinal; hematopoyesis; o desarrollo cerebelar; una enfermedad relacionada con el tráfico de leucocitos basal o la extravascuralización e infiltración de tejidos de leucocitos en respuesta a los antígenos inductores; un compuesto que efectivamente se une al receptor de quimiocina, de enfermedades inflamatorias; cáncer, enfermedad de desarrollo del sistema nervioso central; VIH; FlV; enfermedad de desarrollo de vasculaturas; enfermedad por el desarrollo de cardiogénesis; hematopoyesis y otras enfermedades o trastornos mediados por la quimiocina. Entre los ejemplos adicionales de dichas enfermedades o condiciones específicas que pueden ser tratadas utilizando AMD-Exp 2, incluye además: inflamación debido a artritis o esclerosis múltiple; cáncer asociados con: tumores sólidos; linfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomas; cáncer pulmonar de células que no son pequeñas; cáncer pulmonar; cáncer de mama; cáncer de próstata; y cáncer de otros órganos. Además, los trastornos o condiciones que pueden ser tratados utilizando AMD-Exp 2, ¡ncluyen: trastornos tratados inhibiendo o promoviendo la angiogénesis o induciendo la estasis de la angiogénesis. Los compuestos activos pueden ser administrados en forma de una composición farmacéutica formulada de acuerdo con los principios muy conocidos e incorporando el compuesto, preferiblemente en forma de dosis unitaria, en combinación con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser en forma de soluciones o suspensiones para inyección, o hibridación, o pueden ser en cápsulas, tabletas, grageas u otra composición sólida como una solución o suspensión para administración oral o formulada en pesarios o supositorios o formas de liberación sostenidas de cualquiera de las anteriores para su implantación. Son muy conocidos los diluyentes, vehículos, excipientes y otros componentes adecuados. Podría ser deseable también formular una composición para la administración tópica tal como un ungüento o crema. Los compuestos de la invención se pueden utilizar, en forma de una composición o solos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular en dosificaciones unitarias determinadas de acuerdo con métodos farmacológicos convencionales, de forma adecuada para proveer compuestos activos en la escala de dosificación en humanos o animales de alrededor de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día, en una sola dosis o un número de dosis más pequeñas. Las escalas de dosificación preferidas son 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal por día sea vía intravenosa (iv) o intraperitoneal (ip). Se pueden utilizar otros compuestos en las composiciones o dichos compuestos activos o se puede incluir terapia suplementaria en el curso del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas son útiles para el tratamiento de un paciente que comprende una cantidad terapéutica efectiva del compuesto novedoso, en donde dicho compuesto se une efectivamente a un receptor de quimiocina. La presente invención además contempla el uso de estas composiciones en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes infectados con VIH- o FlV y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la función celular endoteliai y/o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la vascularización del tracto gastrointestinal; her?atopoyesis; o desarrollo cerebelar. En un método para tratar a un paciente infectado con VIH o FlV, la composición farmacéutica se administra a dicho paciente como una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un método para tratar un paciente con una enfermedad relaciona con la regulación de la función celular endotelial, se administra la composición farmacéutica a dicho paciente como una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además contempla métodos de tratamiento de un paciente con una enfermedad relacionada con la vacularización del tracto gastrointestinal; hematopoyesis; o desarrollo cerebelar, administrando a dicho paciente la cantidad terapéuticamente afectiva de una composición farmacéutica en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además contempla un método para tratar un paciente con una enfermedad relacionada con el tráfico de leucocitos basal o la extravasación en filtración tisular de leucocitos en respuesta a los antígenos inductores, administrando a dichos pacientes una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El presente método también contempla el tratamiento de un paciente, administrando a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto se une efectivamente a un receptor de quimiocina. La presente invención además contempla composiciones y métodos farmacéuticos de uso para el tratamiento de humanos o animales para: el rechazo al ¡njerto renal; enfermedad inflamatoria; cáncer; enfermedad de desarrollo de sistema nervioso central; VIH; enfermedad de desarrollo de vascuíaturas, hematopoyesis y otras enfermedades o trastornos mediados por quimiocina. Esta invención además provee para el tratamiento de enfermedades, que incluyen, pero no se limitan a: artritis; esclerosis múltiple; demencia debido a infección por VIH o VIH FlV, enfermedad de Parkinson enfermedad de Alzheimer, y enfermedades inflamatorias. Las composiciones y métodos farmacéuticos de uso de la presente invención además son útiles para el tratamiento de cáncer, que incluyen pero no se limitan a aquéllos asociados con: tumores sólidos, linfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer que incluyen, más no se limitan a: cáncer pulmonar de células que no son pequeñas; cáncer pulmonar; cáncer de mama; cáncer de próstata; y cáncer de otros órganos. Otras enfermedades de trastornos que son contemplados para que sean tratados con las composiciones farmacéuticas de la presente invención, ¡ncluyen, más no se limitan a: trastornos tratados al inhibir o promover la angiogénesis o induciendo la estasis de angiogénesis; trastornos de desarrollo mediados por quimiocinas. La presente invención además proporciona métodos para la prevención de una enfermedad o trastorno en un paciente administrando una dosificación terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas de la presente invención a un paciente durante un período de tiempo suficiente para prevenir efectivamente la enfermedad o trastorno.

Claims (45)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de fórmula (I) >1 ?_.2 _3o4 6D7v, D8 V-CR1 R^Ar-CR- r-N(R0)-(CR°R')x-R ) en donde V es una porción de poliamina cíclica que tiene un total de 9 a 24 elementos y de 2 a 6 nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos espaciados por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos del otro, y el cual puede comprender opcionalmente un anillo aromático fusionado o heteroaromático; R1 a R7 pueden ser el mismo o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno o de un alquilo de Ci-ß de cadena recta, ramificada o cíclico; R8 es un grupo heterocíclico, -un grupo aromático o estereoaromático sustituido o no sustituido o un grupo mercaptano; Ar es un anillo aromático o heteroaromático cada uno opcionalmente sustituido en posiciones simples o múltiples con grupos donadores de electrones o de separación; x es 1 o 2; y las sales de adición acidas así como complejos de metal de las mismas; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor CRCR4 o CCR5, diferente de la infección por VIH.
2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde V es un sistema de anillo fusionado o no fusionado de 14 a 20 miembros. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde V es un sistema de 4,7, 10,7-tetraazabiciclo[13.3.1 jheptadeca- 1(17),13,15-trienilo o un sistema de 1 ,4,7-triazaciclotetra-decanilo o un 4,7,10-triazabiciclo[13.
3.1]heptadeca-1(17),13,15-tienilo o un sistema de 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanilo o un derivado del mismo.
4.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1, R2, R3¡ R4, son H, y R5 es H o CH3.
5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Ar es 1 ,3 o 1 ,4 fenileno no sustituido.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde Ar es 1 ,3 o 1 ,4 fenileno no sustituido.
7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R8 es SH, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, tiofenilo o 1 ,4-piridilo sustituido o no sustituido.
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde R8 es SH, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, tiofenilo o 1 ,4-piridilo sustituido o no sustituido. .
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula 1 es: N-[4-(1 ,4,7-Triazaciclotetra-decanil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminomet¡l)p¡ridina (AMD 7049); N-[7-(4,7,10,17- Tetraazabic¡clo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7050); N-[7-(4, 7,10,-Triazabiciclo[13.3.1 jheptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7051 ); N-[4-(4,7,10,-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieniI)-1 ,4-fenilenbis (metilen)]-2-(aminometil)pirid¡na (AMD 7058); N-[1-(4,7,-Triazaciclotetra-decanil-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7059); N-[4-(4,7,10,17-Tetraazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieniI)-1 ,4-fenilenbis (met¡len)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7063); N-[1 ,4,8,11- Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenb¡s(metilen)]-2-(am¡nometiI)p¡ridina (AMD 3465); N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-feniIenbis(metilen)]-N-2- (aminometil)pirid¡na (AMD 3538); N-[1 ,4,8,11-TetraazaciclotetradecaniI-1,4-fenilenbis(metilen)]-4-(aminometil)pirídina (AMD 3500); N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-3-(aminometil)piridina (AMD 3499); N-[1 ,4,8,11-TetraazaciclotetradecaniI-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-(2-(aminometil)-5-metil)pirazina (AMD 3498); N-[1 ,4,8,11- Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminoetil)piridina (AMD 3497); N-[1 ,4,8,11 -Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2- (aminometil)toifeno (AMD 3516); N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenbis(met¡Ien)]-2-(aminoetil)mercaptano (AMD 3530); N-[1 ,4,8,11-TetraazaciclotetradecaniI-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-am¡nobenz¡lam¡na (AMD 3517); N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-4-aminobenzilamina (AMD 3544); N-[1 ,4,8,11-Tetraazaciclotetradecanil-1,4-fenilenbis(metilen)]-4-(aminoet¡l)imidazol (AMD 3543); o N-[1 ,4,8,11- TetraazacicIotetradecanil-1 ,4-fen¡lenbis(met¡len)]-benzilamina (AMD 3529); N-[3-(3,6,17-Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenbis (metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 8630); N-[3-(3,6,17- Tr¡azabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trien¡l)-1 ,3-fenilenb¡s(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 8631); N-[4-(4,7,17-Triazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7450); N-[7-(4,7,17-Tr¡azabiciclo[13.3.1]heptadeca-1(17),13,15-trienil)-1 ,4-fenilenbis (metilen)]-2-(aminometil)pir¡dina (AMD 7463); N-[6-(3,6,9- Triazabiciclo[11.3.1]pentadeca-1 (15),11 ,13-trienil)-1 ,3-feniIenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD 7097);o N-[4-(1 ,7-Diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)pir¡d¡na (AMD-Exp 1 ); o N-[7-(4,10-Diazabiciclo[13.3.1 ]heptadeca-1 (17), 13,15-trienil)-1 , 4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD-Exp 2); o N-[7-(4,10,17- Triazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienil)-1 ,4-fen¡lenb¡s(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD-Exp 3);o es AMD 3100; o las sales de adición acidas y complejos de metal de las mismas.
10.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha condición es artritis.
11.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha condición es esclerosis múltiple.
12.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha condición es cáncer.
13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho cáncer está asociado con tumores sólidos, línfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomas.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho cáncer es un cáncer de pulmón de células que no son pequeñas; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de próstata; y cáncer de otros órganos.
15.- Un compuesto de fórmula V, V2-CR9R10-Ar2 (V) en donde V2 es una porción de poliamina cíclica que tiene un total de 9 a 24 elementos de 3 a 6 nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos separados por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos uno del otro, y que opcionalmente pueden comprenden un anillo aromático o heteroaromático fusionado; R9 y R10 pueden ser el mismo o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno o de alquilo de C-|.6 cíclico, recto, ramificado; Ar2 es un anillo aromático o heterocíclico o aromático que cada uno esta opcionalmente sustituido en posiciones sencillas o múltiples con halógeno, alquilo o alcoxi, o es 4-fenilpiperazinilmetilo o es purin-1 -ilmetilo; y las sales de adición acidas y complejos de metal de las mismas.
16.- El compuesto de la reivindicación 15, caracterizado además porque V2 es un ciclam o sistema de ciclam sustituido o un sistema de 1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanilo o un sistema de 4,7,10,17-tetraazabaicicio[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienilo.
17.- El compuesto de la reivindicación 16, caracterizado además porque Ar2 es un fenileno heterocíclico o heterocíclico sustituido o fenileno o fenileno sustituido.
18.- El compuesto de la reivindicación 17, que es: 1 -[2,6-dimetoxipirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 7032); 1-[2-c!oropirid-4-¡l(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 7048);1-[2,6-dimetilpirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 7060); 1-[2-metilpirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 7061 ); 1-[2,6-dicloropirid-4-il(metilen)]-1 ,4,8,11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 3451); o 1-[2-cloropirid-5-il(metilen)]-1, 4,8, 11 -tetraazaciclotetradecano (AMD 3454); N-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanilo-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-purina (AMD 3472); 1-[1 ,4,8,11-tetraazaciclotetradecanilo-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-fenilpiperazina (AMD 3626); o 7-[4-metilfenil(metilen)]-4,7,10,17-tetraazaciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trieno (AMD 3484), o las sales de adición acidas o complejos de metal de las mismas.
19.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéutica del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 15-18.
20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, en forma de dosificación unitaria.
21.- El uso del compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 15-18, en un método para el tratamiento de sujetos infectados por IH o VIF.
22.- El uso del compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 15-18, para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor CXCR4 o CCR5.
23.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha condición es artritis.
24.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha condición es una esclerosis múltiple.
25.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde dicha condición es cáncer.
26.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho cáncer está asociado con tumores sólidos; linfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomass.
27.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde dicho a cáncer es un cáncer de tumor de células que no son pequeñas, cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de próstata, y cáncer de otros órganos.
28.- Un compuesto de la fórmula V-CR >11DR2¿-Ar-CR J3-3DR«-N(R0)-(CR 6°QR7')x- DR8i (0 en donde V es una porción de poliamina cíclica que tiene un total de 9 a 24 elementos y de 2 a 6 nitrógenos de amina opcionalmente sustituidos espaciados por dos o más átomos de carbono opcionalmente sustituidos uno del otro, y el cual puede comprender opcionalmente un anillo aromático fusionado o heteroaromático; R1 a R7 pueden ser el mismo o diferentes y son independientemente seleccionados de hidrógeno o de un alquilo de C-|.6 de cadena recta, ramificada o cíclico; R8 es un grupo heterocíclico, -un grupo aromático o estereoaromático sustituido o no sustituido o un grupo mercaptano; Ar es un anillo aromático o heteroaromático cada uno opcionalmente sustituido en posiciones simples o múltiples con grupos donadores de electrones o de separación; x es 1 o 2; y las sales de adición acidas y complejos de metal de las mismas.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque V es un sistema de anillo fusionado o no fusionado de 14 a 16 elementos.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque V es un sistema de 1 ,7-diazaciclotetradecanil o a 4,10-diazabiciclo[13.3.1]heptadeca-1 (17),13,15-trienilo.
31.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28-30, donde R1, R2, R3, R4 son H, y R5 es H o CH3.
32.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28-30 caracterizado además porque Ar es 1 ,3 o 1 ,4 fenileno no sustituido.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque Ar es 1 ,3 o 1 ,4 fenileno no sustituido.
34.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado además porque R8 es SH, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, tiofenilo o 1 ,4-piridilo no sustituido o sustituido.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque R8 es SH, fenilo sustituido o no sustituido, piridilo, tiofenilo o 1 ,4-piridilo no sustituido o sustituido.
36.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, que es: N[4-(1 ,7-diazaciclotetradecanil)-1 ,4-fenilenbis(metilen)]-2- (aminometil)piridina (AMD, Exp 1), o N[7-(4,10-diazabiciclo)-1.4-fenilenbis(metilen)]-2-(aminometil)piridina (AMD, Exp 1), o las sales de adición acidas y complejos de metal de las mismas.
37.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 28-36.
38.- Una composición de conformidad con la reivindicación 37, en forma de dosificación unitaria.
39.- El uso del compuesto de las reivindicaciones 28-36, en un método para el tratamiento de sujetos infectados por VIH o VIF.
40.- El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 28-36, para el tratamiento de condiciones mediadas por el receptor CXCR4 o CCR5.
41.-El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha condición es artritis.
42.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha condición es una esclerosis múltiple.
43.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde dicha condición es cáncer.
44.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde dicho cáncer está asociado con tumores sólidos; linfoma; tumores metastásicos; tumores de glioblastoma; y otros carcinomass.
45.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde dicho a cáncer es un cáncer de tumpr de células que no son pequeñas, cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de próstata, y cáncer de otros órganos.
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