ES2668045T3 - Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas - Google Patents

Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas Download PDF

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ES2668045T3 ES13811325.3T ES13811325T ES2668045T3 ES 2668045 T3 ES2668045 T3 ES 2668045T3 ES 13811325 T ES13811325 T ES 13811325T ES 2668045 T3 ES2668045 T3 ES 2668045T3
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Abstract

Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, estereoisómero, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de estos, en donde: R1 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo; R2 es una porción no glicomimética enlazadora, en donde la porción no glicomimética comprende polietilenglicol; R3 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo, C2-C8 haloalquinilo o ciclopropilo; R4 es -OH o -NZ1Z2 donde Z1 y Z2 son cada uno independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo o en donde Z1 y Z2 se unen para formar un anillo; R5 es C3-C8 cicloalquilo; R6 es -OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo; R7 es -CH2OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo; y R8 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo para su uso en un método para movilizar células de la médula ósea en un sujeto.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos, composiciones y métodos que usan antagonistas de la E-selectina para la movilización de las células hematopoyéticas
Antecedentes
Campo técnico
Los agentes y sus composiciones que se describen en la presente descripción son antagonistas de la E-selectina y pueden usarse como terapéuticos. Se describen los métodos para movilizar células de la médula ósea mediante el uso de los antagonistas de la E-selectina descritos en la presente descripción.
Descripción de la Técnica Relacionada
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) es un enfoque terapéutico curativo potencialmente para diferentes enfermedades hematológicas y linfoides malignas. Las células madre hematopoyéticas (HSC) pueden recolectarse de la sangre o la médula ósea y usarse para repoblar la hematopoyesis. Estudios recientes demuestran las ventajas clínicas de volver a infundir células madre de sangre periférica movilizadas autólogas en comparación con las HSC de médula ósea (ver, por ejemplo, Lemoli y otros, Haematologica 93:321-324 (2008); Gratwohl y otros, Blood 100:2374-86 (2002)). La citocina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), ha sido el agente que se usa predominantemente en la clínica para la movilización de las HSC. Más recientemente, un antagonista del receptor 4 (CXCR4) de la quimiocina (motivo C-X-C), AMD3100 (llamado además plerixafor) se ha administrado solo o con G-CSF para este propósito.
No todos los pacientes tratados con G-CSF tienen una movilización exitosa de células madre de sangre periférica: hasta un 25% de pacientes con linfomas, mieloma múltiple o leucemia aguda, y en 10-20% de voluntarios normales, todos los que requieren aféresis extendidos (ver, por ejemplo, Pelus, Curr. Opin. Hematol. 15:285-92 (2008) y referencias citadas en el lugar). Se están realizando estudios para identificar agentes adicionales para usarse solos o en combinación con G-CSF para reducir el requisito de multidosis y mejorar la calidad de vida a largo plazo.
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de identificar terapias altamente eficaces, no tóxicas y menos costosas útiles para movilizar las células madre de sangre periférica.
El documento de patente núm. WO 2012/061662 describe compuestos peptidomiméticos glicomiméticos que inhiben las E-selectinas y los receptores de quimiocina CXCR4, que son útiles para tratar el cáncer y las enfermedades inflamatorias, y para liberar células tales como células madre en sangre circulante y mejorar la retención de las células en la sangre. El documento de patente núm. WO 2013/096926 describe los antagonistas de la E-selectina que son útiles en los métodos para el tratamiento de cánceres, y el tratamiento y la prevención de la metástasis, la inhibición de la infiltración de las células cancerosas en la médula ósea, al reducir o inhibir la adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales que incluyen las células en la médula ósea y la inhibición de la formación de trombos.
Breve descripción
Brevemente, en la presente descripción se proporcionan agentes que son antagonistas de la E-selectina, composiciones que comprenden los agentes y métodos para usar los agentes. Estos agentes son útiles para movilizar las células de la médula ósea, que incluyen las células hematopoyéticas, tales como, células madre hematopoyéticas y células progenitoras y glóbulos blancos, tales como granulocitos (que incluyen neutrófilos). En otras modalidades, las células son células tumorales tales como las células tumorales malignas o las células tumorales hematológicas. Los compuestos glicomiméticos que pueden usarse en estos métodos son antagonistas de la E-selectina como se describe en la presente descripción.
En una modalidad, la Modalidad I, una composición que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y un compuesto, se proporciona para su uso en un método de movilizar células de la médula ósea en un sujeto. El compuesto (que es un compuesto glicomimético que es un antagonista de la E-selectina) tiene la siguiente fórmula (I):
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o una sal aceptable farmacéuticamente, isómero, tautómero, hidrato o solvato de éste, en donde:
R1 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo;
R2 es una porción no glicomimética enlazadora, en donde la porción no glicomimética comprende polietilenglicol;
R3 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo, C2-C8 haloalquinilo o
ciclopropilo;
R4 es -OH o -NZ1Z2 donde Z1 y Z2 son cada uno independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo o en donde Z1 y Z2 se unen para formar un anillo;
R5 es C3-C8 cicloalquilo;
R6 es -OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo;
R7 es -CH2OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8
haloalquinilo; y
R8 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo.
Modalidad 2: La composición de la Modalidad 1 para su uso, en donde, (a) al menos uno de R1, R3, R6, R7 y R8 es C1-C8 haloalquilo; (b) al menos uno de R3, R6, R7 y R8 es C1-C8 haloalquilo; (c) al menos dos de R1, R3, R6, R7 y R8 son C1-C8 haloalquilo; (d) R2 es una porción no glicomimética enlazadora; o (e) al menos uno de R1, R3, R6, R7 y R8 es C1-C8 haloalquilo, y R2 es una porción no glicomimética enlazadora.
Modalidad 3: La composición de la Modalidad 1 o la Modalidad 2 para su uso, en donde, cada C1-C8 haloalquilo se selecciona independientemente de -CH2X, CH2-(CH2)m- CH2X, CHX2, -CH2-(CH2)m- CHX2, -CX3 y -CH2-(CH2)m-CX3, en donde, m es 0-6 y X es F, Cl, Br o I. Modalidad 4: La composición de la Modalidad 3 para su uso, en donde, al menos una X es F. Modalidad 5. La composición de la Modalidad 3 para su uso, en donde, al menos un C1-C8 haloalquilo es - CH2X, -CHX2 o -CX3. Modalidad 6: La composición de la Modalidad 5 para su uso, en donde, al menos X es F.
Modalidad 7: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-3 para su uso, en donde R4 es -OH o -NZ1Z2 en donde Z1 y Z2 son cada C1-C8 alquilo. Modalidad 8: La composición de la Modalidad 7 para su uso, en donde, Z1 y Z2 son cada-CH3.
Modalidad 9: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-8 para su uso, en donde, R7 es -CH2OH, C1-C8 alquilo, C1-C8 haloalquilo. Modalidad 10: La composición de la Modalidad 9 para su uso, en donde, R7es -CH2OH o -CHF2.
Modalidad 11: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-10 para su uso, en donde, R3 es C1-C8 alquilo, C1-C8 haloalquilo, o ciclopropilo. Modalidad 12: La composición de la Modalidad 11 para su uso, en donde, R3 es metilo o trifluorometilo.
Modalidad 13: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-12 para su uso, en donde, R8 es C1-C8 alquilo, C1-C8 haloalquilo. Modalidad 14: La composición de la Modalidad 13 para su uso, en donde, R8es metilo o trifluorometilo.
Modalidad 15: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-14 para su uso, en donde, R6 es -OH.
Modalidad 16: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-15 para su uso, en donde R5 es ciclohexilo.
Modalidad 17: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-16 para su uso, en donde, R1 es C1-C8 alquilo o C1- C8 haloalquilo. Modalidad 18: La composición de la Modalidad 17 para su uso, en donde, R1es etilo o -CHF2.
Modalidad 19: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-18 para su uso, en donde, el compuesto de fórmula (I) tiene una estructura de la fórmula (Ia):
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en donde R1 es C1-C8 alquilo o C1-C8 haloalquilo;
R2 es una porción no glicomimética enlazadora, en donde la porción no glicomimética comprende polietilenglicol;
R3 es C1-C8 alquilo, C1-C8 haloalquilo, o ciclopropilo;
R4 es -OH o -NZ1Z2 donde Z1 y Z2 son cada uno independientemente H o C1-C8 alquilo;
R7 es -CH2OH, C1-C8 alquilo, C1-C8 haloalquilo, y
R8 es C1-C8 alquilo o C1-C8 haloalquilo. Modalidad 20: La composición de la Modalidad 19 para su uso, en donde, halo es F.
Modalidad 21: La composición de la Modalidad 19 o la Modalidad 20 para su uso, en donde, R1 es -CH3, -CH2CH3, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, o -CH2CF3.
Modalidad 22: La composición de cualquiera de las Modalidades 19-21 para su uso, en donde, R3 es -CH3, -CH2F, - CHF2, o -CF3.
Modalidad 23: La composición de cualquiera de las Modalidades 19-22 para su uso, en donde R4 es -OH o -N(CH3)2.
Modalidad 24: La composición de cualquiera de las Modalidades 19-23 para su uso, en donde R7 es -CH2OH, -CH3, - CH2F, -CHF2, o -CF3.
Modalidad 25: La composición de cualquiera de las Modalidades 19-24 para su uso, en donde, R8 es -CH3, -CH2F, - CHF2, o -CF3.
Modalidad 26: La composición de cualquiera de las Modalidades 1-25 para su uso, en donde, R2 es una porción no glicomimética enlazadora, y en donde, la poción no glicomimética comprende polietilenglicol, y en donde, el compuesto de la fórmula (I) tiene una de las fórmulas (Ib) o (Ic) descritas en la presente descripción.
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en donde n es 1 a 100. Modalidad 27: La composición de la Modalidad 26 para su uso, en donde, n es 4, 8, 12, 16, 20, 24, o 28.
Modalidad 28 y Modalidad 29: La composición de la Modalidad 26 o la Modalidad 27 para su uso, en donde, el compuesto tiene una de las fórmulas:
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Modalidad 30: La composición de la Modalidad 1 o la Modalidad 19 para su uso, en donde, el compuesto de la fórmula (I) tiene una de las fórmulas: (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), o (Ik) descritas en la presente descripción.
Modalidad 31: La composición de la Modalidad 1 para su uso, en donde, el compuesto de fórmula (I) tiene una de las fórmulas específicas, que se describen en la presente descripción. Ejemplos de tales compuestos incluyen los siguientes:

Claims (9)

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    Reivindicaciones
    1. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I):
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    o una sal, estereoisómero, tautómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de estos, en donde:
    R1 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8
    haloalquinilo;
    R2 es una porción no glicomimética enlazadora, en donde la porción no glicomimética comprende
    polietilenglicol;
    R3 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo, C2-C8 haloalquinilo o ciclopropilo;
    R4 es -OH o -NZ1Z2 donde Z1 y Z2 son cada uno independientemente H, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo o en donde Z1 y Z2 se unen para formar un anillo;
    R5 es C3-C8 cicloalquilo;
    R6 es -OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8
    haloalquinilo;
    R7 es -CH2OH, C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8 haloalquinilo; y
    R8 es C1-C8 alquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquinilo, C1-C8 haloalquilo, C2-C8 haloalquenilo o C2-C8
    haloalquinilo
    para su uso en un método para movilizar células de la médula ósea en un sujeto.
  2. 2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la fórmula:
    imagen2
    imagen3
    5 4.
    10 15
  3. 5.
    20
    25
    30
  4. 6. 35
    40
    en donde n es 1 a 100.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde n es 4, 8, 12, 16, 20, 24 o 28. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
    imagen4
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
    imagen5
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
    imagen6
    45 7.
    50
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    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula:
    imagen7
    60 8. 9.
    La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde las células son células hematopoyéticas.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las células hematopoyéticas son células madre hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas.
  5. 10.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las células hematopoyéticas son glóbulos blancos maduros.
  6. 11. 5
    La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde las células son células tumorales.
  7. 12.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde las células tumorales son células tumorales hematológicas.
    10 13.
    La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde las células tumorales son células malignas.
    imagen8
    stt
    Wl
    I Ofin
    , 7-4^7^ ch
    • K)M80
    m
    *. j
    NO
    □ M
    1 etapa (Formación de
    clonante
    2 etapas (Fucosilacion y
    tricloroacetamidato)
    eliminación de TBDMS i
    OC-N-l/LC^j
    >' .'I
    I QAo
    D i I
    1 etapa (Formación de
    2 etapas (Glicosidacion y deacetilacion)
    donante tnflato)
    «
    etapa (Benzoilacíon selectiva en
    6-OH de GalN-deriv)
    1 etapa (Acoplamiento)
    1 etapa (Transformación de aliloxi
    a N-acetilo)
    2 etapas
    (Hidrogenacion
    y debenzoilacion)
    Compuesto 22
    Figura 1A
    imagen9
    V. NaHCOj. KM2. H20
    DBU, THF
    NaHCO,. MeOH
    Racemico
    Agitar, t.a, toda la noche
    , Reflujo toda la noche
    • • I
    Reflujo, 3h
    ,OAc
    Novozyme 435, Vinilacetato,
    OH t-BuOMe
    MeO
    MeO
    Agitar, t.a
    50-62*
    40-4 5%
    >95% ee
    TBDMS-CI, DBU,
    Agitar, toda la noche, t.a
    OTBDMS
    OTBOMS
    MCPBA, DCM
    MaC
    MeO
    Agitar, toda la noche
    CuCN, Tetravlnilestario
    nBuLi. BFj-eterato, THF
    78 a -20 grados
    Agitar. 4h
    O Me
    TBSO
    Figura 1B
    imagen10
    sn
    1
    O en
    i !.
    Br2. CH2CI2
    DMA
    Ciclohexano
    ub-
    2- BujNBr, CHjClc, DMF
    03n
    crvi
    3-BuiNF. THF
    Síntesis del compuesto 14
    1. Cloroformiato de aillo, NaOMe °
    /VÍ'
    Jr*o
    DBU.CCIjCN Ch2D2
    CIKjM
    MeOH,TE A
    NhUOAc, DMF
    'Rf
    OH 2-Py/ACiO
    NG
    'Rf
    E M
    ' OAc
    F '
    AeO
    i -i
    OAC
    /Níi
    ir- o
    1 OAc
    OC(=NH|CCIs
    .3. 1 '
    OAc
    Sintesis del compuesto 20
    'Rf.
  8. 3.CN. CHjCN
    A Q
    OM«
    DIA OM
    NaOMe-MeOH
    BFj-Eterato
    OAc I
    OAc
    OBn
    OBn
    OBn
    OBI
    ' B .
    OOn
    >
    OM»
    OMt 1. BihSnO. MeOH
    'Rt°rr
    'RT°RR
    HO
    BcCN.CHjCN ho
    2 o OBr
    OOz
    Oh
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    013 n
    OBI»
    r-i
    OB"
    JLn
    _ L‘.
    CsF, dinietoxietano
    O OBn O
    >-
    q^l8 Pd(Ph)4 BujSnFi.
    Ac20, CH2CI2
    0\1e
    Rf°R£°
    OOt
    ■-•I-
    OGl
    BU
    OH
    cun
    1 H I,
    OBn
    llr
    Figura 1C
    imagen11
    o oh o
    V
    om. Hs/IOSPd-C
    MaOMe MeOH
    iRT
    Dioxano-H20-AcOH
    OB z I
    I r\u
    062
    0*
    ÜH
    om
    L.M
    L ó'
    00"
    OM«
    1 OH
    OH
    i'M
    Síntesis del compuesto 25
    iRf°^
    NI1?
    OH
    1 OH
    SHN
    DMF TEA
    IN
    STP=?5
    OH
    ' OH
    Figura 1D
    o.
    OBn
    O,
    OBn
    05
    imagen12
    OBo °'
    imagen13
    coowe pd-trifenil fosfina
    Bu3SnH, (CF3C0)20
    imagen14
    HN
    ^CF3
    imagen15
    imagen16
    46-102.
    imagen17
    Figura 3A
    Figura 3B
    ñ
    en
    bo
    en
    en'
    en
    fsj
    l
    r~
    imagen18
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    4^
    CO
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    04
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    CNJ
    00 a S8
    CO
    co
    CO
    \
    \ - I
    imagen23
    Figura 3D
    os
    imagen24
    6
    5
    3
    2
    imagen25
    Neutrófilos (K/pl)
    Movilización de Neutrófilos
    imagen26
    Horas
    WBC
    en
    NJ
    imagen27
    2hrs 3hrs 6hrs
    ---------Comp. 25 (60)
    -----------Comp. 25 (40)
    -----------Comp. 25 (20)
    -------Control
    Neutrófilos
    en
    co
    imagen28
    ---------Comp. 25 (60)
    -----------Comp. 25 (40)
    ---------Comp. 25 (20)
    -------Control
    Comp.
    Eosinófilos
    imagen29
    ---------Comp. 25 (60)
    ----------Comp. 25 (40)
    ---------Comp. 25(20)
    -------Control
    Linfocitos
    imagen30
    ---------Comp. 25 (60)
    -----------Comp. 25 (40)
    ----------Comp. 25 (20)
    -------Control
    en
    CT>
    Monocitos
    imagen31
    -------AMD3100
    ---------Comp. 25 (60)
    -----------Comp. 25 (40)
    ---------Comp. 25 (20)
    -------Control
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