CN102088983B - 利用选择的糖模拟化合物的血液癌症的治疗 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了用于治疗个体血液癌症或与其相关的并发症的方法和用于该方法的药物。更具体地，描述了用于治疗的特定糖模拟物的用途。还提供了与癌症类型无关的用于减少个体化学疗法的清髓性骨髓毒性的方法和用于该方法的药物。

Description

利用选择的糖模拟化合物的血液癌症的治疗
背景
技术领域
本发明一般地涉及用于治疗血液癌症或与其相关的并发症的方法，以及用于减少与癌症类型无关的化学疗法的清髓性(myeloablative)骨髓毒性的方法，且更具体地涉及特定糖模拟物用于治疗的用途。
相关技术的描述
癌症群组的一种是血液癌症。此类癌症组包括血液学恶性肿瘤。急性骨髓性白血病是该血液癌症的一个实例。
急性骨髓性白血病(也被称为急性髓样白血病或AML)是一种白细胞癌症，尤其是骨髓系的癌症。看起来AML是由单一的祖细胞引起的，该单一的祖细胞已经历了到具有迅速增殖能力的异常细胞的遗传转化。这些异常的未成熟的骨髓细胞累积在骨髓中。这一在骨髓中的累积干扰了正常血细胞的产生，包括红细胞、血小板和中性粒细胞的减少。最终骨髓停止正常工作。
AML是成人中最常见的一种白血病类型，而且是最常见的影响成年人的急性白血病。仅在美国，每年就有约12,000新发病例。预期AML的发病率随着人群年龄的增长而增加。另外，在美国，约11％的儿童白血病病例是AML。通常化学疗法被用于治疗AML。目前的治疗只能治愈少数的患者。
化学疗法具有许多有害的副作用。其中一种副作用是清髓性(myeloablative)骨髓毒性。骨髓是填充在一些骨内部的组织。此类骨的实例有胸骨、髋骨、股骨和肱骨。骨髓包含发育成以下几种细胞类型的干细胞：红细球(红细胞)、白细球(白细胞)和凝血细胞(血小板)。由于它们的迅速分裂率，骨髓中的细胞易于受到化学疗法的影响。通过化学治疗剂阻止骨髓形成新的血细胞。随着暴露于化学治疗剂后时间的推移，血细胞的计数将以不同速率下降，这取决于细胞的特定类型，因为它们的平均寿命不同。例如低的白细胞计数使得个体更易于感染。例如低的红细胞计数引起个体感到疲乏。例如低的血小板计数损害个体产生血凝块的能力。
因此，本领域中需要治疗包括急性骨髓性白血病的血液癌症或与其相关的并发症，以及需要减少化学疗法的清髓性骨髓毒性。本发明满足了这些需求而且还提供了其他的相关优势。
发明概述
简而言之，本发明提供了用于治疗血液癌症或与其相关的并发症的方法以及用于减少化学疗法的清髓性骨髓毒性的与癌症类型无关的方法。在本发明中，用于治疗或减少的化合物包含或由特定的糖模拟物组成。此类化合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂组合以形成药物组合物。
在一实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中血液癌症或与其相关的并发症的方法，所述个体需要治疗血液癌症或与其相关的并发症，所述方法包括将治疗有效量的化合物给予所述个体，该化合物具有下式：
Figure BPA00001293676600021
其中，L＝连接子基团；和n＝0-1
在一实施方案中，本发明提供了用于减少个体中化学疗法的清髓性骨髓毒性的方法，所述个体需要减少化学疗法的清髓性骨髓毒性，所述方法包括将对于所述减少有效的量的化合物给予所述个体，该化合物具有下式：
Figure BPA00001293676600031
其中，L＝连接子基团；和n＝0-1
在一实施方案中，上述的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
在一实施方案中，血液癌症是急性骨髓性白血病(AML)。
在其他实施方案中，上述的化合物或其组合物可以用于制备药物，用于本文所述的任一用途。
参考下文详细的描述和附图，本发明的这些及其他的方面将会变得明晰。本文所公开的所有参考文献通过引用全文并入，如同将每一篇单独并入一样。
附图说明
图1是说明化合物#1(Compound #1)的组分合成的图。
图2A-2C是说明化合物#1的组分合成的图。
图3是说明图1的组分进行修饰的图。
图4是说明图2和3的组分反应以形成化合物#1的图。图2的化合物XIX与乙二胺(EDA)反应以形成EDA-XIX。
图5是说明化合物#2(Compound #2)合成的图。图2的化合物XIX与乙二胺反应以形成EDA-XIX。
图6显示化合物#2抑制人内皮细胞上E-选择素和P-选择素AML滚动。
图7显示流动状态下化合物#2(1.5mM)对U266骨髓瘤细胞粘附于表达P选择素的内皮细胞的影响。
图8显示化合物#2(不同浓度下)对SDF-1诱导的多发性骨髓瘤(MM)细胞的跨内皮迁移的影响。
图9显示化合物#2(25mg/kg或100mg/kg)对多发性骨髓瘤细胞自体内血流溢出的影响。
图10是研究化合物#2对化学疗法诱导的嗜中性粒细胞减少的影响的实验设计的示意图。
图11显示化合物#2对用环磷酰胺处理的小鼠中的嗜中性粒细胞恢复的影响。
图12显示化合物#2对用5-氟尿嘧啶(5-FU)处理的小鼠中的嗜中性粒细胞恢复的影响。
发明详述
如上文所述，本发明提供了用于治疗血液癌症或与其相关的并发症的方法，以及用于减少与癌症类型无关的化学疗法的清髓性骨髓毒性的方法。
组合物(包括药物)中有用的化合物和本发明的方法包括具有下式的实施方案：
Figure BPA00001293676600041
上式中，“L”代表连接子。可以没有连接子存在(即“n”是0)或可以存在连接子(即“n”是1)。如果没有连接子存在，化合物具有下式：
如果n是1，连接子存在。连接子可以是(或可以包括)间隔基团(spacer group)，诸如-(CH2)P-或-O(CH2)P-，其中p通常约为1-20(包括任何在其中的全部整数范围)。其他的间隔基团的实例包括羰基或含有诸如酰胺的基团的羰基。此类间隔基团的一个实施方案是
Figure BPA00001293676600051
其产生：
连接子的实施方案包括以下：
Figure BPA00001293676600053
其他的连接子，例如聚乙二醇(PEG)或-C(＝O)-NH-(CH2)P-C(＝O)-NH2，其中p如上文所定义，是本领域技术人员所熟悉的或属于本公开内容。
在其他的实施方案中，连接子是
Figure BPA00001293676600061
其产生：
在其他的实施方案中，连接子是
其产生：
Figure BPA00001293676600064
本发明或对其(例如药学组合物或治疗方法)有用的所有化合物包括其生理学上可接受的盐。此类盐的实例是钠、钾、锂、镁、钙和氯。
本文所述的化合物可存在于药物组合物内。药物组合物包含与一种或多种药学上或生理学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的(即不是共价结合的)一种或多种化合物。此类组合物可以包含缓冲剂(例如中性缓冲盐或磷酸缓冲盐)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露醇、蛋白、多肽或诸如甘氨酸的氨基酸、抗氧化剂、诸如乙二胺四乙酸(EDTA)的螯合剂或谷胱甘肽、佐剂(例如氢氧化铝)和/或防腐剂。还在其他的实施方案中，本发明的组合物可以配制为冷冻干产物。本发明的组合物可针对例如包括局部、口服、鼻腔、静脉内、颅内、腹腔、皮下、或肌肉内给药的适当给药方式而配制。
本文所述的组合物可以作为缓释制剂(即给药后引起化合物缓慢释放的诸如胶囊或海绵的制剂)的一部分进行给药。通常利用熟知的技术制备此类制剂并通过例如口服、直肠或皮下植入，或通过在期望的靶部位处植入进行给药。用于此类制剂内的载体是生物相容性的，还可以是生物可降解的；优选制剂提供相对恒定水平的化合物释放。缓释制剂内所包含的化合物的量取决于植入部位、释放的速率和预期持续时间以及待被治疗或预防的疾病状态的性质。
上文所述的包括其等同物的化合物用于本发明的方法中，因为它与血液癌症有关。血液癌症包括血液学的恶性肿瘤。血液癌症的实例包括急性骨髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和多发性骨髓瘤(MM)。在一实施方案中，将治疗有效量的至少一种(即一种或多种)上述化合物给予需要治疗血液癌症或与其相关的并发症的个体。如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”(包括诸如“治疗(treating)”的变体)包括预防。例如，与血液癌症有关的并发症本身可能不会在患该病的个体中出现，可以给予化合物以预防个体中出现该并发症。与血液癌症有关的并发症包括，例如缩短的预期寿命、器官损伤、周期性或慢性疼痛、癌细胞离开血液循环的迁移以及红细胞、白细胞或血小板的减少。理想的是防止癌细胞离开原发部位或防止癌细胞自血流中溢出并渗透到其他组织。癌细胞在血流中时通常对化学疗法是敏感的，但是一旦它们离开血流，治疗就会困难得多。例如癌细胞(诸如MM细胞)能够自血液中溢出并渗入到骨髓基质，在此处它们接近不到血流中循环的化学治疗剂。癌细胞离开血液循环的迁移的并发症的后果包括复发(治疗失败)和播散性疾病(转移)例如导致器官损伤或衰竭。AML是一种伴有癌细胞离开血液循环的迁移的并发症的血液癌症的实例，该并发症导致播散性疾病。
如上文所述，术语“治疗”指的是治疗所带来的多种积极效应的任一种，例如包括消除与疾病有关的并发症、在一定程度上缓解并发症、减缓或停止疾病进展和延长患病者的生存时间。这种治疗可与一种或多种其他的治疗方法一起用于血液癌症或与其相关的并发症。这种治疗与另一治疗方法共同使用可以提供两种治疗方法，每一种发挥它们自己的作用以治疗癌症或与其相关的并发症；或者可以提供两种治疗方法，其中一种增强另一种的效力(例如增加另一种的疗效或改善另一种带来的结果)以治疗癌症或与其相关的并发症。例如这种治疗可用于预防或减少癌细胞离开血液循环的迁移。通过发挥作用使癌细胞保留在血流中，这种治疗增强了另一共同使用的治疗方法的效力并且通过将化学治疗剂提供到血流来起作用。
上文所述的包括其等同物的化合物用于本发明的方法中，因为它涉及减少与癌症类型无关的化学疗法的清髓性骨髓毒性。这适用于血液癌症，但并不限于血液癌症。毒性的实例包括低白细胞计数(例如低嗜中性粒细胞计数)、低红细胞计数和低血小板计数。在一实施方案中，将至少一种对于所述减少有效的量的上文所述的化合物给予需要减少化学疗法的清髓性骨髓毒性的个体。如本文所使用的，术语“减少(reducing)”(包括诸如“减少(reduction)”的变体)包括至少一种(即一种或多种)化学疗法的清髓性骨髓毒性的部分和全部的减少；而且也包括至少一种此类毒性的部分和全部的预防(例如，通过化学疗法开始前、同时或随后给予至少一种上文所述的化合物)。例如，此类化合物可以不预防嗜中性粒细胞减少，但可以促进化疗后嗜中性粒细胞更快和持续的恢复。
上文所述的化合物可以以适合于待被治疗疾病的方式给药。可以通过诸如患者状态、患者疾病的类型和严重程度以及给药方法的因素来确定适当的剂量和合适的给药持续时间和频率。总之，适当的剂量和治疗方案提供足以提供治疗和/或预防疾病益处的量的化合物。在本发明特别优选的实施方案中，化合物可在单次或多次日剂量的方案中以0.001至1000mg/kg体重(更通常为0.01至1000mg/kg)的剂量范围给药。通常利用实验模型和/或临床试验可以确定适当的剂量。总之，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常利用适合于被治疗状态的测定来监测患者的治疗效力，该测定是本领域中技术人员所熟悉的。
至少一种(即一种或多种)上文所述的化合物可与至少一种(即一种或多种)化学治疗剂联用。化合物可以不依赖于化学治疗剂发挥作用或可以与化学治疗剂协同发挥作用，例如通过增强化学治疗剂的效力或反之亦然。另外，给药可与一种或多种用于减少化学疗法毒性的治疗方法一起进行。例如，可以给予至少一种(即一种或多种)药剂以抵消(至少部分地)化学疗法副作用。促进血细胞恢复或增强的药物(化学的或生物的)是此类药剂的实例。至少一种本文所述的化合物可以在至少一种化学治疗剂或至少一种减少化学疗法副作用的药剂的给药之前、之后或同时给药。如果同时给药，这一组合可从单个的容器或两个(或更多)分开的容器进行给药。
以说明而非限制的方式提供下述实施例。
实施例
实施例1：BASA的合成(图1)
化合物4的合成：将3-硝基-苄基碘(1)(48.3g)添加至商购的水性溶液(pH 11)，8-氨基萘-1，3，5-三磺酸(2)(29.5g)，室温(RT)下搅拌。将溶液的pH调节至1，并在溶剂蒸发后，从乙醇中沉淀析出产物3(6.4g)。
化合物3的铂催化的氢化作用以96％的产量得到化合物4(苄氨基磺酸或图1的“BASA”)。
实施例2：糖模拟物的合成(图2)
中间体II的合成：室温下搅拌甲醇(MeOH)(200ml)和硫酸(2ml，98％)中的(-)-莽草酸(20g)50小时。用2N氢氧化钠水溶液在冷却状态下中和反应混合物。蒸发至干燥后，通过硅胶色谱分析法纯化残余物以提供II(19.2g)。
中间体III的合成：将甲基莽草酸(II，10g)、2.2-二甲氧基丙烷(10ml)和对甲苯磺酸(p-TsOH)(0.8g)溶解于乙腈(125ml)中并在RT下搅拌1小时。然后用三乙胺(2ml)中和反应混合物并蒸发至干燥。在硅胶上对残余物进行色谱分析以得到III(11g)。
中间体IV的合成：在室温剧烈搅拌下，使莽草酸衍生物III(10g)和甲醇(40ml)中的PtO2/C(10％，250mg)氢化。16小时后，通过硅藻土(celite)过滤反应混合物并蒸发至干燥。在硅胶上对残余物进行色谱分析以得到IV。
中间体V的合成：在0℃下向IV(8g)的DCM(100ml)溶液中加入吡啶(12ml)、乙酸酐(7ml)和DMAP(25mg)。室温下搅拌反应混合物1小时，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(250ml)稀释。用0.5M盐酸水溶液(3×50ml)、碳酸氢钾饱和溶液(3×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤后，干燥(硫酸钠)合并的有机层并蒸发至干燥。通过硅胶色谱分析法纯化残余物以得到V(6.8g)。
中间体VI的合成：在80℃下搅拌V(6.0g)的乙酸(30ml，80％)溶液1小时。蒸发除去溶剂并通过硅胶色谱分析法(DCM/甲醇14∶1)纯化残余物以得到VI(3.6g)。
中间体VII的合成：在室温下搅拌VI(3g)和对甲苯磺酰氯(p-TsCl)(3.5g)的吡啶(30ml)溶液6小时。添加甲醇(5ml)并在减压下蒸发溶剂，残余物溶解在EtOAc中(3×150ml)并用0.5M盐酸水溶液(0℃)、水(冷却的)和盐水(冷却的)洗涤。干燥(硫酸钠)合并的有机层、硅藻土过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱分析法(甲苯/乙酸乙酯4∶1)纯化残余物以得到VII(3.7g)。
化合物VIII的合成：在80°下搅拌VII(3g)和NaN3(2.5g)的DMF(20ml)溶液。冷却反应混合物至室温并用EtOAc(200ml)和水(50ml)稀释。有机层额外地用水(2×50ml)洗涤两次和用盐水(50ml)洗涤一次。所有水层用EtOAc(2×50ml)萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱分析法(石油醚/EtOAc 5∶2)纯化残余物以得到VIII(2.2g)。
化合物X的合成：在0℃氩气下向乙基2，3，4-三-O-苄基-α-L-岩藻噻喃糖苷IX(1.5g)的DCM(3ml)溶液中添加溴(150μl)。5分钟后撤除冷水浴并在室温下另外搅拌反应混合物25分钟。添加环己烯(200μl)并将反应混合物添加至VIII(400mg)、(Et)4NBr(750mg)和粉末状
Figure BPA00001293676600101
分子筛的DCM(10ml)和DMF(5ml)溶液。16小时后，添加三乙胺(1.5ml)并另外搅拌10分钟，用EtOAc(50ml)稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。用EtOAc((2×50ml)萃取两次水层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱分析法(甲苯/EtOAc 9∶1)纯化残余物以得到X(700mg)。
化合物XI的合成：向X(1.5g)的甲醇(20ml)溶液中添加新鲜配制的甲醇钠(80mg)并在80℃压力管中搅拌反应混合物20小时。将反应混合物冷却至室温并用乙酸中和。将溶剂蒸发至干燥并将残余物溶解于乙醚中。添加新鲜配制的重氮甲烷并用乙酸中和过量的重氮甲烷。蒸发除去溶剂以得到XI(1.25g)。
结构单元XV的合成：这一合成以与先前所述的(Helvetica ChimicaActa 83：2893-2907(2000))相同的方式准确地进行。
化合物XVI的合成：在室温氩气下搅拌DCM(17ml)中的XI(1.6g)、XV(3g)和活化的粉末状的分子筛(1g)的混合物2小时。然后在1.5小时的时间段内以4等份添加DMTST(2g)。24小时后，将反应混合物在硅藻土上过滤并用DCM(100ml)稀释滤液。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并且水层用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸钠)、过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱分析法(甲苯/EtOAc 8∶1)纯化残余物以得到XVI(1.5g)。
化合物XVII的合成：将三苯基磷溶液(500mg在5ml二氯甲烷中)在10分钟内逐滴地添加至XVI(500mg)和乳清酰基氯(500mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。室温下搅拌反应混合物25小时并蒸发除去溶剂。纯化残余物(硅胶色谱分析，DCM/甲醇19∶1)以得到XVII(250mg)。
化合物XVIII的合成：向XVII(200mg)的二氧己环-水(5∶1，12ml)溶液中添加10％ Pd-C(100mg)，并在氢气(55psi)下剧烈搅拌反应混合物24小时。通过硅藻土层过滤催化剂并将溶剂蒸发除去。通过硅胶色谱分析法纯化残余物以得到化合物XVIII(150mg)。
XIX的合成：向化合物XVIII(145mg)的甲醇溶液中添加甲醇钠的甲醇(25％，0.025ml)溶液，并在室温下搅拌反应混合物4小时，用乙酸中和，并蒸发除去溶剂。残余物溶解于水中并通过Dowex 50wX-8(钠形式)树脂层。蒸发除去水洗涤液以得到化合物XIX(100mg)。
EDA-XIX的合成：在70℃下加热XIX(80mg)和乙二胺(EDA)(1ml)并搅拌5小时。蒸发除去溶剂并通过交联葡聚糖G-25柱进行纯化以得到EDA-XIX(82mg)。
实施例3：聚乙二醇化BASA的合成(图3)
向3，6-二氧杂辛二酸(3，6-dioxaoctanedioic acid)(PEG，200mg，商购)的DMF(1ml)溶液中添加Hunig碱(Hunig base)(0.4ml)，然后5分钟后添加四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.35g)。室温下搅拌溶液10分钟，然后添加实施例2的BASA(50mg)的DMF(0.1ml)溶液。室温下搅拌反应混合物4小时，然后蒸发除去溶剂。通过高压液相色谱(hplc)(反相C18柱)纯化残余物以得到XX(40mg)。
实施例4：糖模拟-BASA化合物#1的合成(图4)
向来自实施例3的XX(0.015g)的DMF(0.1ml)溶液添加Hunig碱(0.015ml)然后再添加HATU(0.007g)。室温下搅拌反应混合物10分钟。添加来自实施例2的EDA-XIX的溶液(0.010g，在DMF ml中)，并在室温下搅拌反应混合物8小时。蒸发除去溶剂并通过交联葡聚糖G-25色谱分析来纯化残余物以得到图4的糖模拟-BASA #1(0.008g)。
实施例5：糖模拟-BASA化合物#2的合成(图5)
化合物XXI的合成：向3，6-二氧杂辛二酸(PEG，200mg，商购)的DMF(1ml)溶液中添加Hunig碱(0.4ml)，5分钟后添加HATU(0.35g)。室温下搅拌溶液10分钟，然后再添加8-氨基萘-1，3，6-三磺酸(50mg，商购)的DMF溶液。室温下搅拌反应混合物4小时并蒸发除去溶剂。通过高压液相色谱(反相C18柱)纯化残余物以得到XXI(25mg)。
化合物XXII的合成：除了使用来自实施例2的EDA-XIX和XXI之外，以与实施例4所描述的相同的方式进行这一合成以得到化合物XXII(4mg)。
实施例6：化合物#2对人内皮细胞上E-选择素和P-选择素AML滚动的影响
AML细胞与血管内皮的相互作用是癌细胞离开血液循环的溢出的早期阶段。本发明中进行实验以证实人AML细胞系(衍生自双表型B骨髓单核细胞白血病的MV-4-11)与体外刺激表达E-选择素或P-选择素的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)相互作用并在其上滚动。如图6所示，糖模拟化合物#2(实施例5；图5)抑制AML细胞在所刺激的HUVECs上滚动。
实施例7：化合物#2对流动状态下P-选择素介导的多发性骨髓瘤细胞系U266在人内皮细胞上滚动和粘附的影响。
多发性骨髓瘤细胞与血管内皮的相互作用是癌细胞离开血流溢出的早期阶段。本发明中进行实验以证实人多发性骨髓瘤细胞系(U266)与被刺激表达P-选择素的单层人脐静脉内皮细胞(HUVECs)相互作用(滚动和粘附)。正常血流剪切力(1达因/cm2)下的相互作用通过数字图像分析来定量。如图7所示，1.5mM的化合物#2(实施例5；图5)抑制超过50％的癌细胞与表达P-选择素的单层内皮的相互作用。
实施例8：化合物#2对多发性骨髓瘤细胞的SDF-1跨膜和跨内皮迁移的影响
为了从血流归巢至骨髓或播散至其他组织，多发性骨髓瘤细胞必须首先穿过血管内皮。用transwell板建立这一过程的体外模型，其中每一孔被平分膜分成2个室。将趋化因子、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)(30nM)置于下室中，并定量从上室迁移到下室的多发性骨髓瘤细胞的百分比。使用单独的膜(空白柱)或使用覆盖有单层内皮细胞(HUVECs)的膜来进行实验。如图8所见，化合物#2(实施例5；图5)特异性地抑制通过内皮单层的迁移，这提示抑制是基于内皮细胞上的靶分子(即选择素)。
实施例9：化合物#2对多发性骨髓瘤细胞从体内血流溢出的影响
注射到小鼠体内的人多发性骨髓瘤(MM)细胞在几分钟之内从血流中溢出并归巢至骨髓和其他的器官。通过荧光标记MM细胞，能够通过利用共聚焦显微技术的活体显微镜检查法在体内监测这一过程。如图9所示，30分钟内，几乎所有的MM细胞都已经离开了外周血流。细胞与两种不同剂量(100mg/kg和25mg/kg)的化合物#2的共注射显著地抑制了体内循环MM细胞的这种溢出。
实施例10：AML细胞的骨髓移植的抑制
获取NOD/SCID/IL2受体γ链null小鼠(“受辐射小鼠”)(Ishikawa etal.，Nat.Biotech.25：1315-1321，2007；Christianson et al.，J.Immunol.755：3578-3586，1997；Cao et al.，Immunity 2：223-238，1995)。将实施例6中所使用的AML细胞系经静脉给予受辐射小鼠(对照组)。将AML细胞系移植入受辐射小鼠的骨髓。经静脉给予其他受辐射小鼠(实验组)糖模拟化合物#2，经一段时间间隔后再通过静脉给予AML细胞系。在另一受辐射小鼠(不同的实验组)中，给药顺序是相反的：首先经静脉给予AML细胞系，在一段时间间隔后再通过静脉给予糖模拟化合物#2。通过组织学和流式细胞术分析评估AML细胞系的骨髓移植。
实施例11：化合物#2对化学疗法诱导的嗜中性粒细胞减少的影响
许多化疗药物通过靶向与恶性肿瘤有关的增强的细胞增殖来杀死癌细胞。这些药物的副作用包括正经历细胞分裂的正常细胞(诸如新鲜血液产生所需要的造血干细胞(HSC))的增加的毒性。特别地，患者中标准化学治疗药物的临床相关副作用的一种是对抗感染所需要的嗜中性粒细胞的显著减少。低嗜中性粒细胞计数造成癌症患者的免疫受损状态，这使他们易受潜在地危及生命的感染的侵害。化学疗法疗程后免疫系统的迅速恢复在这一人群中是非常令人期待的目标。
为确定选择素的抑制是否对来自于抗增殖药物治疗的嗜中性粒细胞的保护和恢复具有有益的作用，在5-氟尿嘧啶(5-FU)或环磷酰胺给药前或给药后，用化合物#2处理小鼠。在处理后的不同时间点，采集小鼠的血液样本并分析包括嗜中性粒细胞在内的不同的细胞类型。
如图10所图示的，通过一天两次的腹腔注射(50mg/kg)，小鼠用化合物#2处理14天。在这一处理时间段的第12天，一同期群(cohort)小鼠接受化疗药物的注射，所述化疗药物为5-氟尿嘧啶(150mg/kg i.p.)或环磷酰胺(300mg/kg i.p.)。在化合物#2处理后的第三天，通过心脏穿刺获取一同期群小鼠的血液以确定全血细胞计数(CBC)。其他同期群的小鼠在化合物#2处理后第5、7、9和15天被放血和进行分析(CBC)。
化疗药物，5-FU和环磷酰胺对血液中的嗜中性粒细胞的数量具有最显著的影响。5-FU和环磷酰胺这两者都引起小鼠严重的至少持续一周的嗜中性粒细胞减少。用这些药物处理后几天，血液中的嗜中性粒细胞的数量就下降至如图11和12所示的危险的低水平。化合物#2对小鼠的预处理显著地改善了环磷酰胺(图11)或5-FU(图12)给药后嗜中性粒细胞计数的恢复。化合物#2处理本身也促进了嗜中性粒细胞在血液中水平的增加(数据未显示)。虽然化合物#2没有防止用5-FU或环磷酰胺处理的小鼠中的嗜中性粒细胞减少，但是它确实促进了嗜中性粒细胞在药物处理后更迅速和持续的恢复，并因此可以与癌症患者的标准化学疗法联用。
本说明书所提及的和/或申请数据页所列举的所有上述美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、国外的专利、国外的专利申请和非专利出版物都通过引用的方式以其整体并入本文。
通过上述，应当理解，尽管本文出于示例的目的描述了本发明的具体实施方案，但是在没有背离本发明的精神和范围的情况下可以作出各种变化。

Claims (5)

1.化合物或其生理学上可接受的盐用于制备治疗血液癌症或与其相关的并发症的药物的用途，所述化合物具有下式：
Figure FSB00000871924800011
2.如权利要求1所述的用途，其中所述生理学上可接受的盐是钠盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述并发症是血液癌症的转移。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症是急性骨髓性白血病。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述化合物或其生理学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
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