CN103619332A - 阿卡地新衍生物、含阿卡地新衍生物的产品和组合物、它们的治疗用途以及合成阿卡地新衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为药物的阿卡地新衍生物，以及涉及所述衍生物用于治疗癌症，尤其是用于治疗慢性髓性白血病(CML)。本发明进一步涉及包含所述衍生物和至少一种第二种有效成分的产品，作为在癌症治疗中同时或单独给药或者随时间给药的组合产品，以及涉及包含所述衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物。最后，本发明涉及体外抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与所述衍生物在体外接触，以及涉及合成所述衍生物的方法。

Description

阿卡地新衍生物、含阿卡地新衍生物的产品和组合物、它们的治疗用途以及合成阿卡地新衍生物的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域中的阿卡地新(l'acadésine)衍生物，阿卡地新为5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷，也被称为AICAR。更具体地说，本发明涉及用于治疗癌症的阿卡地新衍生物。再具体地说，本发明涉及用于治疗髓性血液疾病、诸如尤其是慢性髓性白血病(CML)的阿卡地新衍生物。

背景技术

恶性髓性血液疾病通过髓系细胞的存活、增殖和分化性质的改变来表征。它们是由影响参与特定分化途径的造血干细胞或者祖细胞(分化的或者“参与的”干细胞)的一般获得性遗传异常引起的。这些血液疾病包括急性成髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生综合征(MPS)。慢性髓性白血病(CML)是一种恶性骨髓增生综合征(MPS)，其与白血病干细胞的异常有关，导致在所有分化期粒细胞的产生量增加。其是由获得性细胞遗传缺陷引起的，该获得性细胞遗传缺陷是由染色体9和染色体22的长臂之间的遗传物质的相互易位或者费城染色体易位(t9;22)(q34-q11)引起的。这种分子重排的后果是在超过95%的慢性髓性白血病(CML)患者中产生嵌合蛋白p210BCR-ABL。

BCR-ABL是一种组成性激活的酪氨酸激酶，这解释了患者干细胞对自发性或诱导性细胞凋亡不敏感性的原因。这些特性使得BCR-ABL成为治疗性干预慢性髓性白血病(CML)的优选药理学靶点。

近年来在癌症治疗方面已取得了不可否认的进展。通过供应抗肿瘤非常有效的新药物产品使早期提供治疗和护理方法更有益。在短短几年间，骨髓移植，尤其是靶向治疗的出现能够给予患者更好的护理。实际上，近年来的重大进步之一是甲磺酸伊马替尼(Gleevec^TM)的上市。

Gleevec^TM，正式名称为甲磺酸伊马替尼(IM)，是BCR-ABL、c-KIT和PDGF受体的药理学抑制剂，因此在过去十年间成为慢性髓性白血病(CML)的参照治疗。目前，其是在抗癌疗法中使用的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的原型。但是，相当大比例的患者出现了对这种化合物的耐药性，并且这一比例在疾病的加速期和急性期内显著增加。导致这种耐药性的机理各不相同，包括BCR-ABL的ATP结合位点处具有突变T315I的偶然突变，突变T315I产生了多重耐药性并带来实际治疗问题；罕见的BCR-ABL扩增；位于这种激酶下游的信号途径的改变，诸如SRC激酶的活化。

现在，Gleevec^TM能够改善疾病预后以及在大约95%的病例中获得完全缓解。因此，采用伊马替尼的化学疗法逐渐代替移植成为一线治疗，对于伊马替尼无效的患者，仍保留移植适应证。

但是，因为一些患者对这一治疗无响应或者产生耐药性，尤其是疾病处于急变期时，对BCR-ABL抑制以及试图阻断不同信号途径下游的替代策略(包括SRC激酶抑制)进行评价。已发现这些策略是有效的，并且评价了取代产品，诸如Novartis^TM公司开发的尼洛替尼(nilotinib)或者Brystol-MeyersSquibb^TM公司开发的达沙替尼(dasatinib)(Sprycel^TM)。目前对具有Gleevec^TM耐药性的患者开处Sprycel^TM。

但是，对于一些患者，尤其是在p210BCR-ABL的ATP结合位点上具有T315I突变的患者，使用慢性髓性白血病(CML)治疗中使用的几乎所有的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)都是难治的。因此，对替代治疗策略有实际需求，尤其是对于具有T315I突变或者下游BCR-ABL耐药性的患者。

阿卡地新或5-氨基咪唑-甲酰胺核苷(AICAR)是对代谢具有很大影响的核苷。具体地说，将其描述为AMP激活性蛋白激酶(AMPK)。目前，这一有效成分正在III期临床试验中，用于评价冠状动脉架桥外科手术期间心血管或脑血管并发症风险的降低。此外，一项近期研究显示出这种化合物诱导慢性淋巴细胞性白血病的B细胞细胞凋亡(Campàs等人，2003)，对于这种血液疾病该化合物正处于I/II期研究中。

因此，需要开发提供替代现有产品或者正在开发的产品的新化合物，以便尤其能够治疗对现有疗法有耐药性的患者，尤其是对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)型治疗有耐药性的患者。同时还需要开发能够解决治疗无效问题的新化合物。治疗无效或者快速耐受是指药物使用一段时间后治疗效果减缓。此外，还需要开发可能具有不同作用机理的化合物，使其能够治疗慢性髓性白血病，以及更广泛地说，治疗某些癌症。最后，目前需要开发具有比目前可用化合物更低的细胞毒性的新化合物。

发明内容

因此，解决所述问题的技术方案涉及作为药物的具有以下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中：

–R₁选自：

·呋喃形式的环戊糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯(或磷酸酯的前药)、乙酰基、异亚丙基、苯甲酰基或对甲苯酰基基团取代，

·吡喃形式的己糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯(或磷酸酯的前药)或乙酰基基团取代，

·萘基，任选被一个或多个烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苄基，任选被一个或多个烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苯基、联苯基或杂芳基；

–R₂选自：

·-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)₂、-CON(Et)₂酰胺基团，

·-CO₂H、CO₂Me、CO₂Et酸或酯基团；-CN、-C(NH₂)NH、-C(NHMe)NH、-C(NHEt)NH氰基或脒基团，

·任选被选自Cl、Br、I和F的卤素取代的苯基，

·噻吩基团，

·具有3至10个碳原子的线型或支链碳链，或

·甲氧基萘基团；以及

–R₃选自：

·卤素基团，

·呋喃或-CO-呋喃基团，

·噻吩或-CO-噻吩或-C≡C-噻吩基团，

·甲苯酰基，

·乙炔基团，

·-CO-(CH₂)_n-CH₃基团，其中n为2-9，

·苯基或-C≡C-苯基，任选被卤素取代，

·-C≡C-CO₂Me、-C≡C-CO₂Et、-C≡C-CONH₂基团，

·-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团，或

·-C≡C-2-甲氧基萘基团。

令人惊奇的是，申请人能够证明根据本发明的化合物能够使对伊马替尼敏感的K562白血病细胞系和/或对伊马替尼耐药的ImaR细胞系的活力降低。具体地说，在实施例1和实施例2中证明了这一点。

此外，申请人能够证明根据本发明的化合物对不同类型的程序性细胞死亡(PCD)具有作用。

PCD在维持任何活生物体的正常功能方面起到根本性的作用，因为它能够使得细胞不再需要被清除。

已知有两种主要类型的PCD：PCD I型，也称为细胞凋亡；以及PCD II型，也称为自体吞噬。

胱门蛋白酶(caspases)(半胱氨酸蛋白酶)是细胞凋亡中的主要作用物。它们裂解细胞存活所必需的各种蛋白质底物。两种主要途径导致它们的活化。内源性途径由Bcl-2家族的蛋白质编配，并通过线粒体释放细胞色素C触发，接着形成多蛋白复合物(凋亡体)，首先活化胱门蛋白酶9，然后活化胱门蛋白酶3。外源性途径在质膜通过以下步骤被触发：活化膜受体，接着形成多蛋白复合物(DISC)，促使胱门蛋白酶8活化，然后使胱门蛋白酶3活化(Grutter，2000)。

自体吞噬可导致细胞存活或者导致细胞死亡。初始步骤是形成双膜液泡(由吞噬泡(phagophore)的成核、延伸和成熟产生的自噬体)，它们捕获一部分细胞溶质和将被清除的大分子和细胞器。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，在自噬溶酶体中溶酶体水解酶(组织蛋白酶)降解其内容物。自噬体的形成取决于Atg蛋白和LC3-II和p62/SQSTM1蛋白的募集(Klionsky等人，2008；Marino and Lopez-Otin，2004)。mTOR途径参与其调节。事实上，活化的mTOR抑制自体吞噬，而AMPK对其的抑制作用启动了这一过程。

如实施例1中所示出的，根据本发明的化合物能够使其对上述两种类型的程序性细胞死亡(PCD)发挥作用。更具体地说，根据本发明的化合物所涉及的作用机理是自体吞噬或细胞凋亡，或者是这两种类型机理的组合。在实施例1中证明了这一点。

标题为“Acadesine Kills Chronic Myelogenous Leukemia(CML)Cellsthrough PKC-Dependent Induction of Autophagic Cell Death(阿卡地新通过PKC依赖性诱导的自体吞噬细胞死亡杀死慢性髓性白血病(CML)细胞)”的文献(Robert G等人，PloS ONE，2009年11月，第4卷，第11期)特别指出阿卡地新在慢性髓性白血病(CML)的治疗中是有效的，并且它对II型程序性细胞死亡发挥作用(即自体吞噬机理)。但是，该文献没有披露阿卡地新衍生物或者其在治疗慢性髓性白血病(CML)中可能的活性。

标题为“Tandem Azide-Alkyne1,3-Dipolar Cycloaddition/ElectrophilicAddition:A concise Three-Component Route to4,5-DisubstitutedTriazolyl-Nucleosides(串联叠氮化物-炔烃1,3-偶极环加成/亲电子加成：4,5-二取代三唑基-核苷的简明三组分路线)”的文献(Malnuit V等人，Synlett2009，No.13，第2123-2128页)未描述根据本发明的化合物作为药物。该文献描述了阿卡地新衍生物的合成，该衍生物具有不同于根据本发明的化合物的通式。此外，即使该文献指出这些化合物可具有有益的生物学性质，但是该文献中没有任何内容表明此类化合物能够具有作为药物的适应证，而且更具体地说，具有治疗癌症(举例来说，例如慢性髓性白血病(CML))的适应证。

第二，本发明还涉及含有根据本发明的化合物和至少一种第二活性剂的产品，作为在癌症治疗中同时、单独或顺序给药的组合产品。

第三，本发明还涉及包含根据本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

第四，本发明涉及抑制体外细胞增殖的方法，该方法包括使体外细胞与根据本发明的化合物相接触。

最后，第五，本发明涉及合成根据本发明的化合物的方法。

根据本发明，上述不同化合物尤其可根据下述的不同方法进行合成。在这些方法中，基团R₁、R₂和R₃如上面所定义。

根据第一可选实施方式，本发明的化合物通过一锅法反应获得，根据以下反应路线图，在所述反应中，使叠氮化物(R₁N₃)与炔烃(R₂-C≡C-H)和亲电体(R₃-X，其中X=Br或I)在铜(催化剂)的存在下反应，生成三取代的三唑产物：

根据第二可选实施方式，本发明所述化合物通过Sonogashira反应获得，其中使三唑底物(X=Br或I)在炔烃(R₄-C≡C-H)和钯催化剂(举例来说，例如Pd(PPh₃)₄或Pd(PPh₃)₂Cl₂)的存在下反应。根据以下反应路线图，本反应可能获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑衍生物(包含R₁、R₂和5位上的R₄-C≡C-基团，该基团落入上面提供的R₃的定义内，其中R₄=H、SiMe₃、Ph、CO₂Me、Co₂Et)：

根据第三可选实施方式，根据本发明的化合物通过Stille(或Suzuki-Miyaura)型钯偶联反应获得。根据以下反应路线图，本反应可以使锡衍生物(R₃-SnBu₃)或硼酸衍生物(R₃-B(OH)₂)与1,4-三取代的5-卤素-三唑(X=Br或I)偶联，以获得含有5位上的R₃基团(芳基或杂芳基)的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑：

根据第四可选实施方式，根据本发明的化合物通过在铜基催化剂和氧化剂(举例来说，例如，H₂O₂)的存在下使叠氮化物(R₁N₃)和炔烃(R₂-C≡C-H)之间发生反应获得。根据以下反应路线图，本反应能够合成1,4,5-三取代的1,2,3-三唑(包含R₁、R₂和5位上的R₂-C≡C-基团，该基团落入上文指定的R₃的定义内)：

附图说明

当参照所附附图阅读以下非限制性描述时将更好地理解本发明，其中：

-图1至图20显示出意图筛选根据本发明的化合物以便确定它们的有效性和这些化合物中的某些化合物的一般作用机理的研究的结果。

-图21至图23显示出通过伊马替尼敏感型CML(慢性髓性白血病)细胞系(K562)对根据本发明的化合物的筛选和剂量反应研究的结果。

具体实施方式

根据本发明的化合物是作为药物的具有以下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中：

–R₁选自：

·呋喃形式的环戊糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯(或磷酸酯的前药)、乙酰基、异亚丙基、苯甲酰基或对甲苯酰基基团取代，

·吡喃形式的己糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯(或磷酸酯的前药)或乙酰基基团取代，

·萘基，任选被一个或多个具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苄基，任选被一个或多个具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苯基、联苯基或杂芳基；

–R₂选自：

·-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)₂、-CON(Et)₂酰胺基团，

·-CO₂H、CO₂Me、CO₂Et酸或酯基团；-CN、-C(NH₂)NH、-C(NHMe)NH、-C(NHEt)NH氰基或脒基团，

·任选被选自Cl、Br、I和F的卤素取代的苯基，

·噻吩基团，

·具有3至10个碳原子的线型或支链碳链，或

·甲氧基萘基团；以及

–R₃选自：

·卤素基团,

·呋喃或-CO-呋喃基团，

·噻吩或-CO-噻吩或-C≡C-噻吩基团，

·甲苯酰基，

·乙炔基团，

·-CO-(CH₂)_n-CH₃基团，其中n为2-9，

·苯基或-C≡C-苯基，任选被卤素取代，

·-C≡C-CO₂Me、-C≡C-CO₂Et、-C≡C-CONH₂基团，

·-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团，或

·-C≡C-2-甲氧基萘基团。

药学上可接受的盐是与无机酸的加成盐，诸如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐或硝酸盐；或者是与有机酸的加成盐，诸如，醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。当使用它们时，本发明还覆盖由碱形成的盐，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。

优选地，根据本发明的化合物是作为药物的具有以下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中：

–R₁选自：

或

或

或

或

或

或

或

或

或

或

或

–R₂选自-CONH₂、-CO₂Me、-CO₂Et、苯基、噻吩、-(CH₂)₆CH₃、p-氟-苯基或2-甲氧基萘基团；以及

–R₃选自I、Cl、呋喃、CO-呋喃基团，

CO-噻吩、乙炔、CO-(CH₂)₅-CH₃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩、苯基基团，

-C≡C-苯基、-C≡C-噻吩，-C≡C-(CH₂)₆CH₃、-C≡C-(p-氟-苯基)基团，或

-C≡C-2-甲氧基萘基团。

还优选，根据本发明的化合物是作为药物的具有以下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中，R₁是：

或

或

或

或

或

或

或

或

并且

–当R₁是β-D-核糖时，则：

–R₂=CONH₂基团以及R₃=I、Cl、CO-呋喃、CO-噻吩、甲苯酰基或乙炔基团；

或

–R₂=CO₂Me基团以及R₃=I、呋喃或乙炔基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=I；

–当R₁是三-O-乙酰基-β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=Cl、CO-(CH₂)₅-CH₃、CO-呋喃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩或苯基基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

或

–R₂=噻吩基团以及R₃=-C≡C-噻吩基团；

或

–R₂=(CH₂)₆CH₃基团以及R₃=-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团；

或

–R₂=p-氟-苯基以及R₃=-C≡C-p-氟-苯基；

或

–R₂=2-甲氧基萘基团以及

–R₃=-C≡C-2-甲氧基萘基团；

–当R₁是四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基团时,则R₂=CO₂Et基团以及R₃=I或-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是三-O-苯甲酰基-β-L-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是2',3'-异亚丙基-β-D-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et或噻吩基团；

–当R₁=5'-O-乙酰基-2',3'-异亚丙基-β-D-核糖时,则R₂=CO₂Et基团和R₃=-C≡C-CO₂Et或噻吩基团；

–当R₁是3',5'-二-O-甲苯酰基-2'-去氧-β-D-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是4-甲基苄基时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

–当R₁是2-萘基(萘-2-基甲基)基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=I；

或

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基。

还优选，根据本发明的化合物是作为药物的具有以下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中，R₁是；

或

或

或

并且

–当R₁是β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CONH₂基团以及R₃=Cl、CO-呋喃、CO-噻吩或甲苯酰基基团；

或

–R₂=CO₂Me基团以及R₃=I或乙炔基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=I；

–当R₁是三-O-乙酰基-β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=CO-(CH₂)₅-CH₃、CO-呋喃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩或苯基基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

或

–R₂=噻吩基团以及R₃=-C≡C-噻吩基团；

或

–R₂=(CH₂)₆CH₃基团以及R₃=-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团；

或

–R₂=p-氟-苯基以及R₃=-C≡C-p-氟-苯基；

或

–R₂=2-甲氧基萘基团以及

–R₃=-C≡C-2-甲氧基萘基团；

–当R₁是4-甲基苄基时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

–当R₁是2-萘基(萘-2-基-甲基)基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=I；

或

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基。

作为根据本发明的优选化合物的非限制性实例，可以引用以下化合物：

–1'-(4-乙氧羰基-5-碘-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-氨基甲酰基-5-碘-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-甲氧羰基-5-乙炔基-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-呋喃核糖；

–1-(萘基-2-甲基)-4-乙氧羰基-5-碘-1,2,3-三唑；

–1-(萘基-2-甲基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-呋喃核糖；

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑；

–1'-(4-庚基-5-(壬-1-炔-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖；

–2'-去氧-1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-3',5'-二-O-(对甲苯酰基)-α-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；和

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖。

特别优选地，根据本发明的化合物选自：

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；和

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑。

更优选地，根据本发明的化合物选自：

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖

–1'-(4-乙氧羰基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖。

根据本发明，所述化合物还可以是以前药的形式。术语前药是指以无活性形式(或者以活性比其代谢产物差得多的形式)给药的药理学物质(药物)。一旦给药，前药在体内代谢成活性代谢产物。更具体地说，根据前药转化成其最终活性形式的位点，将前药划分成两类。

I型前药是在细胞内进行转化的前药。II型前药是在细胞外、尤其是在消化液或体循环中转化的前药。

根据其他标准，可将这两种类型进一步细分成A或B亚型。通过活化位点区分IA型和IB型的前药，所述活化位点是发生或不发生治疗作用的位点。对于IIA型和IIB型，根据转化是否发生在胃肠道或体循环内进行分类。

优选地，根据本发明的化合物可包含使其能够增加它们的溶解性、细胞渗透和生物利用度的基团。

作为前药的非限制性实例，可以引用：

–具有以下通式的前药，其包含基团R₅、R₆或R₇或者它们的组合，上述基团是氨基酸或类似物、硫酸酯或磷鎓类型：

其中：

–R₅优选是氨基酸、锍或磷鎓；

–R₆和R₇优选是相同或不同的氨基酸，诸如甘氨酸、缬氨酸或亮氨酸；

–具有以下通式的磷酸酯或单磷酸酯前药，诸如氨基磷酸酯，其含有R₈和R₉基团或它们的组合，上述基团是氨基酸或类似物、醇或硫类型：

其中：

–R₈优选是氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸或缬氨酸或胺类似物；

–R₉是苯基或苯基类似物，诸如CH₃Ph或CH₃OPh。

如实施例1中所示出的，根据本发明的化合物能够对上述两种类型的程序性细胞死亡(PCD)发挥作用。在根据本发明的化合物使用的信号途径中，显示出某些化合物能够抑制mTOR途径。

mTOR蛋白位于众多代谢过程的中心，诸如，尤其是蛋白质合成、G1进展、细胞存活或细胞骨架。因此，目前，通过这一蛋白的信号途径被认为是治疗众多癌症和代谢疾病中备受关注的新治疗靶点。

作为根据本发明的化合物适用的代谢疾病的非限制性实例，可以引用糖尿病、实体瘤，尤其是所有起源的癌症，包括，例如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和黑素瘤癌。

优选地，根据本发明的化合物适合于癌症治疗，即，适合应用于肿瘤科和/或血液-肿瘤科。

作为化合物适用的治疗的非限制性实例，可以引用诸如慢性白血病(CML，CLL)、急性成髓细胞性白血病(AML)、高危骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤的恶性血液疾病的治疗，对伊马替尼的耐药性以及在CML情况下对第二代酪氨酸激酶抑制剂的耐药性和在骨髓增生异常综合征(MDS)情况下对阿扎胞苷(Vidaza)(5-Aza)的耐药性的治疗。根据本发明的化合物还具有治疗上皮癌和代谢疾病的应用。它们还可用于防止对其它药物(尤其是Gleevec^TM)产生耐药性。

具体地说，根据本发明的化合物适合用于治疗以下人群：

–不能将骨髓移植作为一线治疗的新近诊断为费城染色体(bcr-abl)-阳性(Ph+)慢性髓性白血病(CML)的成人和儿童；

–α干扰素治疗无效后或者处于加速期或急变期的患有慢性期Ph+CML的成人和儿童；

–新近诊断为与化疗相关的费城染色体-阳性急性淋巴性白血病(Ph+ALL)的成年患者；

–患有难治性Ph+ALL或单一治疗复发的成年患者；

–患有与PDGFR(血小板衍生生长因子受体)基因重排相关的骨髓增生异常综合征/骨髓增生综合征(MDS/MPS)的成年患者；

–患有与FIP1L1-PDGFRα重排相关的晚期嗜酸细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸细胞性白血病(CEL)的成年患者；

–患有Kit(CD117)-阳性的不能手术的和/或转移性恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成年患者；

–GIST Kit(CD117)-阳性胃肠道间质瘤切除后有重大复发风险的成年患者。低风险或者极低风险的患者应不进行治疗；以及

–患有不能手术的隆凸性皮肤纤维肉瘤(DFSP或Darier-Ferrand病)的成年患者和患有不受外科手术治疗控制的复发性和/或转移性DFSP的成年患者。

优选地，根据本发明的化合物特别适合用于治疗癌症，尤其是对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药性的癌症。

特别优选地，根据本发明的化合物尤其适合用于治疗慢性髓性白血病(CML)，尤其是对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(举例来说，例如在治疗这种病症时常用的伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼)产生耐药性的CML。

本发明还涉及包含根据本发明的化合物和至少一种第二有效成分的产品，该产品作为在癌症治疗中同时、单独或顺序给药的组合产品。

优选地，第二有效成分是抗肿瘤剂、抗炎剂或者减少与根据本发明的化合物有关的副作用的药剂。

优选地，第二有效成分是抗肿瘤化合物，其选自烷化剂、抗代谢剂、植物生物碱类、拓扑异构酶抑制剂和抗肿瘤抗生素。

作为根据本发明可使用的抗肿瘤剂的非限制性实例，可以尤其引用硼替佐米、顺铂、卡铂、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、塞替派、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟达拉滨、甲氨蝶呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、喜树碱的衍生物、安吖啶、蒽环类、表鬼臼毒素的衍生物、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、普卡霉素和博来霉素。还可以引用在不同肿瘤病理学中使用的TKI，举例来说，例如，伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和舒尼替尼。可选地，根据本发明的组合产品包括根据本发明的化合物与至少两种其它抗肿瘤剂或至少三种其它抗肿瘤剂或更多种其它抗肿瘤剂的联合。

本发明中所用的术语“同时治疗使用”是指至少两种有效成分通过同一途径同时或基本同时给药。

本发明中所用的术语“单独治疗使用”是指至少两种有效成分通过不同途径同时或基本同时给药。

本发明中所用的术语“顺序治疗使用”是指至少两种有效成分在不同时间给药，其给药途径相同或不同。

更具体地说，这是指一种给药模式，根据这种给药模式，一种有效成分在其它(一种或多种)有效成分给药开始之前完成整个给药。

因此，可能一种有效成分在给予其它(一种或多种)有效成分之前已给药数月。在这种情况下不是同时治疗。还有可能每种有效成分交替给药数周。

本发明还涉及包含根据本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

根据本发明的药物组合物的给药途径可以是口服、胃肠外、局部或眼部。优选地，药物组合物以适用于口服使用的形式进行包装。

因此，通过口服途径，所述组合物可以是以片剂、胶囊、糖衣片、糖浆、混悬液、溶液、散剂、颗粒剂、乳剂、能够控释的微球或纳米珠混悬液或者脂质或聚合物囊泡的形式。

可选地，当根据本发明的组合物通过胃肠外途径给药时，其可以是以用于输注或用于肌内、静脉内或皮下注射的溶液或混悬液的形式。

还可选地，当根据本发明的组合物局部给药时，根据本发明的药物组合物更具体地意图用于治疗皮肤和粘膜，并可以是以液体、糊剂或固体的形式，并且更具体地是以软膏剂、水性溶液、水酒精性溶液或油状溶液、洗剂类型的分散剂、水凝胶、无水凝胶或亲脂凝胶、散剂、浸泡垫、洗涤剂、搽剂(delingettes)、喷雾剂、摩丝、条形剂型(de sticks)、香波、压制剂(de compresses)，清洁基底、具有液体或半液体稠度的乳型乳剂(通过在水相中分散油相(O/W)或通过在油相中分散水相(W/O)获得)、或具有软性、半液体或固体稠度的软膏、凝胶或发膏型乳剂。其还可以是以能控释的微球或纳米球混悬液或者脂质或聚合物囊泡或者聚合物或凝胶贴剂。

进行稳定性和溶解性研究后，显示根据本发明的化合物在含有以下物质的溶液中特别稳定且溶于该含有以下物质的溶液：

–DMA(二甲乙酰胺)；

–吐温60聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯)或吐温80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)；和

–PBS(磷酸盐缓冲盐水)或水(H₂O)。

优选地，使根据本发明的化合物溶解于含有以下物质的组合物中：

–占组合物总重量2%的DMA(二甲基乙酰胺)；

–占组合物总重量5%的吐温80(聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯)；和

–占组合物总重量93%的PBS(磷酸盐缓冲盐水)。

根据本发明，待进行治疗的受试者优选是哺乳动物。更优选地，其是人类、马、犬或猫。更为优选地，待进行治疗的患者是人类。

本发明还涉及用于抑制体外细胞增殖的方法，该方法包括使体外细胞与根据本发明的化合物相接触。

最后，本发明涉及合成根据本发明的化合物的方法。

根据第一实施方式，根据以下反应路线图，根据本发明的化合物可根据包括以下步骤的方法进行合成：

–具有式R₁N₃的叠氮化物与具有式R₂-C≡C-H的炔烃和亲电体R₃-X(X选自Cl、Br或I)在铜催化剂的存在下进行一锅法反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑化合物，

根据第二实施方式，根据以下反应路线图，根据本发明的化合物可根据包括以下步骤的方法进行合成：

–Sonogashira反应，其中使三唑底物(其中X选自Br或I)在具有式R₄-C≡C-H的炔烃和钯催化剂的存在下发生反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑衍生物，其中5位上的R₃对应于R₄-C≡C-基团，R₄选自H、SiMe₃、Ph、CO₂Me和Co₂Et，

根据第三实施方式，根据以下反应路线图，根据本发明的化合物可根据包括以下步骤的方法进行合成：

–使具有式R₃-SnBu₃的锡衍生物或具有式R₃-B(OH)₂的硼酸衍生物与1,4-三取代的5-卤素-三唑(其中X选自Br或I)进行Stille或Suzuki-Miyaura型钯偶联反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑，其含有在5位上为芳基或杂芳基型的R₃基团，所述方法：

根据第四实施方式，根据以下反应路线图，根据本发明的化合物可根据包括以下步骤的方法进行合成：

–使具有式R₁N₃的叠氮化物与具有式R₂-C≡C-H的炔烃在铜基催化剂和氧化剂的存在下反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑，其中5位上的R₃对应于基团R₂-C≡C-，

实施例

实施例1：

针对对伊马替尼敏感(K562)或耐药(ImaR)的两种类型的慢性髓性白血病(CML)细胞系评价了16种为AICAR(阿卡地新)类似物的新化合物。下面表1中示出了这16种化合物。

表1：

K562白血病细胞系是从一名CML患者的胸膜积液中获得的。该细胞系是用于研究这种疾病的良好模型。由K562细胞通过暴露于递增剂量的伊马替尼生成伊马替尼耐药型ImaR细胞。在含有5%胎牛血清并补充有丙酮酸钠和抗生素(青霉素-链霉素)的RPMI1640培养基中于5%CO₂、37℃下培养K562和ImaR细胞。

a.通过测量细胞活力筛选16种化合物

为了筛选这16种根据本发明的化合物，用0.5mM(AICAR的有效剂量)这些不同化合物处理24或48小时后研究K562和ImaR细胞的代谢活性。图1至图4反映了细胞活力的研究。

图1显示出在96孔板中用伊马替尼(1μM)、AICAR或上面表1中描述的16种不同的根据本发明的化合物中的一种(0.5mM)刺激或不刺激24小时后存活的伊马替尼敏感型K562细胞(K562)的百分比。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

图2显示出在96孔板中用伊马替尼(1μM)、AICAR或上面表1中描述的16种不同的根据本发明的化合物中的一种(0.5mM)刺激或不刺激48小时后存活的伊马替尼敏感型K562细胞(K562)的百分比。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

图3显示出在96孔板中用伊马替尼(1μM)、AICAR或上面表1中描述的16种不同的根据本发明的化合物中的一种(0.5mM)刺激或不刺激24小时后存活的伊马替尼耐药型细胞(ImaR)的百分比。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

图4显示出在96孔板中用伊马替尼(1μM)、AICAR或上面表1中描述的16种不同的根据本发明的化合物中的一种(0.5mM)刺激或不刺激48小时后存活的伊马替尼耐药型细胞(ImaR)的百分比。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

获得的结果表明在这两种类型的细胞系(de clones)中在刺激24或48小时后所有16种化合物全部诱导细胞活力降低。这种细胞活力降低大于阳性对照。其也大于伊马替尼或AICAR化合物或者与伊马替尼或AICAR化合物相当。因此，这16种化合物表现出成为预期用于治疗CML的有效成分的相关候选物。

此外，在这16种化合物中，在刺激24或48小时后，9种化合物(15、23、82、86、191、49、176、25、112)诱导细胞活力显著降低，且在这两种类型的细胞系中几乎相同。事实上，在处理24小时后，存活细胞的百分比变成值低于10%。而且，如所预期的，在K562细胞系中，在刺激48小时后，伊马替尼诱导超过50%的细胞活力丧失，而对于ImaR细胞系，细胞活力仅受到轻微影响。

相比之下，不论考虑的细胞系为哪种，AICAR导致细胞活力丧失(图1A，图1B)。随后，针对这两种类型的细胞系，在剂量-反应实验(浓度从5μM增至50μM，处理24或48小时)中使用了7种优选化合物(图1-图4)。

b.7种化合物的剂量-反应实验：

图5显示出AICAR或选自化合物15、23、82、86、191、49和112的7种化合物中的一种在递增剂量(5、10、25和50μΜ)下对暴露于伊马替尼(1μM)24小时的K562细胞的剂量-反应实验(关于伊马替尼对K562S和K562R细胞的完整的剂量-反应效应，参见Jacquele等人，Oncogene2007，26，2445-2458)。

图6显示出AICAR或选自化合物15、23、82、86、191、49和112的7种化合物中的一种在递增剂量(5、10、25和50μΜ)下对暴露于伊马替尼(1μM)48小时的K562细胞的剂量-反应实验(关于伊马替尼对K562S和K562R细胞的完整的剂量-反应效应，参见Jacquele等人，Oncogene2007，26，2445-2458)。

图7显示出AICAR或选自化合物15、23、82、86、191、49和112的7种化合物中的一种在递增剂量(5、10、25和50μΜ)下对暴露于伊马替尼(1μM)24小时的ImaR细胞的剂量-反应实验(关于伊马替尼对K562S和K562R细胞的完整的剂量-反应效应，参见Jacquele等人，Oncogene2007，26，2445-2458)。

图7显示出AICAR或选自化合物15、23、82、86、191、49和112的7种化合物中的一种在递增剂量(5、10、25和50μΜ)下对暴露于伊马替尼(1μM)48小时的ImaR细胞的剂量-反应实验(关于伊马替尼对K562S和K562R细胞的完整的剂量-反应效应，参见Jacquele等人，Oncogene2007，26，2445-2458)。

图5至图8的曲线显示出这7种化合物的剂量-反应效应。AICAR在这些浓度下无效，作为参照使用。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

图5至图8中显示的结果表明对于这7种化合物在刺激24小时后存活细胞数量呈剂量-依赖性降低。发现这7种化合物(15、23、82、86、191、49、112)在低至5μM的浓度下对这两种细胞系特别有效。对于化合物82、86和112，IC50约为2.5μΜ，对于化合物15、23、191和49，IC50约为10μΜ。相比之下，AICAR在这些相同的浓度下是无效的。最后，K562细胞系比ImaR细胞系表现出对这些化合物略微更敏感。

c.细胞周期的流式细胞术分析：

用伊马替尼、AICAR或化合物82、86、112、15、23、191和49孵育这两种细胞系后，通过流式细胞术测定细胞周期中的每个时期(subG1，凋亡中的细胞，G0/G1，S和G2/M，图3A)的细胞百分比。

图9显示出细胞周期中的每个时期(subG1、G0/G1、S、G2/M)中的细胞的细胞分布模型。图9的图的x轴对应于用碘化丙啶标记的DNA的量，而y轴对应于细胞的数量。

图10显示出用伊马替尼(3μM)、AICAR(0.01mM和1mM)，用化合物82(2.5μM)、化合物86(2.5μM)、化合物112(2.5μM)或用化合物15(10μM)、化合物23(10μM)、化合物191(10μM)和化合物49(10μM)刺激K562细胞24小时时细胞周期中的每个时期的细胞百分比(y轴)。用碘化丙啶标记细胞核，然后测定细胞周期的不同时期(subG1、G0/G1、S、G2/M)中的细胞比例。

图11显示出用伊马替尼(3μM)、AICAR(0.01mM和1mM)，用化合物82(2.5μM)、化合物86(2.5μM)、化合物112(2.5μM)或用化合物15(10μM)、化合物23(10μM)、化合物191(10μM)和化合物49(10μM)刺激ImaR细胞24小时时细胞周期中的每个时期的细胞百分比(y轴)。用碘化丙啶标记细胞核，然后测定细胞周期中的不同时期(subG1、G0/G1、S、G2/M)的细胞比例。

图10和图11中显示的结果表明用伊马替尼处理24小时后在细胞周期中的G0/G1期细胞百分比增加。subG1期也累积了一小部分细胞，表明存在细胞凋亡现象。如所预期的，在ImaR细胞系中没有观察到这些效应。至于AICAR，对于K562细胞系，其表现出导致细胞周期在G2/M停止，对于ImaR细胞，则在G0/G1停止。最后，这7种化合物中的5种(82、86、15、23、49)在G2/M期中诱导K562和ImaR细胞的比例增加，对于化合物112、15、23和49，伴随着在subG1期中极显著的细胞累积，以及在G0/G1中细胞数量减少。

化合物诱导K562S和K562R细胞在细胞周期的G2/M期停止，可能伴有或可能不伴有细胞凋亡。

d.K562和ImaR细胞中对胱门蛋白酶3、8和9的活化的分析：

i)胱门蛋白酶-3的活性的测量：

图12显示出用伊马替尼(3μM)、AICAR(0.01mM和1mM)、化合物82(2.5μM)、化合物86(2.5μM)、化合物112(2.5μM)或用化合物15(10μM)、化合物23(10μM)、化合物191(10μM)和化合物49(10μM)刺激伊马替尼敏感型K562细胞24小时时胱门蛋白酶-3的活性，以U/mg蛋白质表示(y-轴)。将细胞溶解，并在Ac-DEVD-AMC的存在下将10μg蛋白质置于96孔板中。然后在460nm下记录因AMC释放产生的荧光发射。

图13显示出用伊马替尼(3μM)、AICAR(0.01mM和1mM)、化合物82(2.5μM)、化合物86(2.5μM)、化合物112(2.5μM)或用化合物15(10μM)、化合物23(10μM)、化合物191(10μM)和化合物49(10μM)刺激伊马替尼耐药型ImaR细胞24小时时胱门蛋白酶-3的活性，以U/mg蛋白质表示(y-轴)。将细胞溶解，并在Ac-DEVD-AMC的存在下将10μg蛋白质置于96孔板中。然后在460nm下记录因AMC释放产生的荧光发射。

图12和13的结果表明用3μM伊马替尼处理K562细胞24小时在ImaR细胞中几乎没有诱导胱门蛋白酶-3的活性增加，而在K562细胞中增加了约4倍。相比之下，不论考虑的细胞系为哪种，AICAR(1mM)均不能诱导这种活化。这些结果证实在通过流式细胞术分析细胞周期中观察到的以下效应：在K562和ImaR细胞中，相对于对照，化合物112、化合物15和化合物23诱导胱门蛋白酶-3的活性增加了2至3倍。相关的是，化合物49在ImaR细胞系中诱导胱门蛋白酶-3的活性增加，而在K562细胞中却没有诱导胱门蛋白酶-3的活性增加。

这些结果导致对这三种化合物112、15和23测量胱门蛋白酶8和9的活化。

ii)胱门蛋白酶-8和胱门蛋白酶-9的活性的测量：

图14显示出用伊马替尼(3μM)、用化合物112(2.5μM)、化合物15(10μM)或化合物23(10μM)刺激伊马替尼敏感型K562细胞(白条)或伊马替尼耐药型ImaR细胞(黑条)24小时时胱门蛋白酶-8的活性，以U/mg蛋白质表示(y-轴)。将细胞溶解，使用10μg蛋白质和Ac-IETD-AMC测量胱门蛋白酶-8的活性。然后在460nm下记录因AMC释放产生的荧光发射。

图15显示出用伊马替尼(3μM)、用化合物112(2.5μM)、化合物15(10μM)或化合物23(10μM)刺激伊马替尼敏感型K562细胞(白条)或伊马替尼耐药型ImaR细胞(黑条)24小时时胱门蛋白酶-9的活性，以U/mg蛋白质表示(y-轴)。将细胞溶解，使用10μg蛋白质和Ac-IETD-AMC测量胱门蛋白酶-9的活性。然后在460nm下记录因AMC释放产生的荧光发射。

图14和图15中显示的结果表明在不同化合物的存在下测量到胱门蛋白酶-8的活性没有受到显著诱导(图14)。相比之下，用伊马替尼处理K562细胞诱导胱门蛋白酶-9的活性明显增加，而在ImaR细胞中未诱导胱门蛋白酶-9的活性明显增加。在两种类型的细胞系中，化合物112、15和23也极为相似地诱导了这种胱门蛋白酶的活化(图15)。

e.对特异性细胞凋亡和自体吞噬标记物的表达和磷酸化以及对mTOR途 径活化状态的分析：

i)对特异性细胞凋亡和自体吞噬标记物的表达和磷酸化的分析：

图16显示出特异性细胞凋亡和自体吞噬标记物的表达和磷酸化的蛋白质印迹分析。用伊马替尼(3μΜ)、AICAR(0.01mM和1mM)、化合物82(2.5μΜ)、化合物86(2.5μΜ)、化合物112(2.5μΜ)或化合物15(10μΜ)、化合物23(10μΜ)、化合物191(10μΜ)和化合物49(10μΜ)刺激K562和ImaR细胞24小时。将细胞溶解，通过SDS-PAGE(12%或14%聚丙烯酰胺凝胶)分离出35μg蛋白质，并用对每种标记物有特异性的抗体通过蛋白质印迹进行分析。

图16中显示的蛋白质印迹结果使其能够区分出参与化合物82、86、112、15、23、191和49的细胞毒性的程序性细胞死亡(PCD)的类型、细胞凋亡和自体吞噬的特异性标记物的表达和磷酸化。获得的结果表明在用AICAR(1mM)和化合物82、86、112、15、23和191处理的K562和ImaR细胞中，在自体吞噬早期阶段出现p62/SQSTM1的表达增加。在自体吞噬期间，LC3-I裂解成LC3-II，然后这种形式与磷脂酰乙醇胺结合，以便被插入到吞噬泡的膜内并能够使自体吞噬体延伸。因此，通过蛋白质印迹显示的这种LC3-I到LC3-II的聚集表示证明诱导自体吞噬的极好方法。在AICAR(1mM)或化合物82、86、15、23、191和49的存在下，在两种类型的细胞系中裂解LC3。此外，在细胞凋亡期间，一定数目的蛋白质被胱门蛋白酶裂解。其中，PARP是胱门蛋白酶-3的主要底物。在暴露于伊马替尼或暴露于化合物112、15、23和49的这两种类型的细胞系中，观察到在85kDa处出现特征性断裂片段(PARP cl)。因此，这些观察证实了上面的结果。

最后，为确定AMPK/mTOR途径是否参与自体吞噬过程的启动，显示了P-AMPK(AMPK蛋白(通过延迟的凝胶迁移显示))和P-S6ribo(核糖体蛋白S6)(mTOR的间接底物)的磷酸化水平。相关的是，注意到在1mM AICAR和相关的不同化合物的存在下，AMPK被活化。这种活化与通过核糖体蛋白S6的大量的脱磷酸化显示的mTOR途径的抑制有关。

为证实mTOR途径在不同化合物的存在下受到抑制，对mTOR的直接底物(蛋白4E-BP1)进行磷酸化。

ii)对mTOR途径的活化状态的分析

图17显示出通过研究mTOR的直接底物4E-BP1的磷酸化对mTOR途径的活化状态的蛋白质印迹分析。用伊马替尼(3μΜ)、AICAR(0.01mM和1mM)、化合物82(2.5μΜ)、化合物112(2.5μΜ)或化合物15(10μΜ)、化合物23(10μΜ)和化合物191(10μΜ)刺激K562和ImaR细胞24小时。将细胞溶解，通过SDS-PAGE(13%聚丙烯酰胺凝胶)分离出30μg蛋白质，并用对4E-BP1蛋白有特异性的抗体通过蛋白质印迹进行分析。观察到的延迟凝胶迁移反映了4E-BP1的磷酸化水平。

蛋白质印迹显示出根据其磷酸化程度更明显的或者不太明显的延迟凝胶迁移。因此，在用AICAR(1mM)和用化合物82和化合物23处理的敏感型和耐药型两种细胞系中观察到4E-BP1的磷酸化完全减少，以及采用其余化合物处理时观察到部分减少。如所预期的，伊马替尼在亲代K562细胞系中完全抑制4E-BP1的磷酸化，但是在耐药型细胞系中却没有完全抑制4E-BP1的磷酸化。

f.组织蛋白酶-B的活性和组织蛋白酶-L活化的证明：

i)对组织蛋白酶-B的测量：

图18显示出用伊马替尼(3μM)、AICAR(0.01mM和1mM)或用化合物82(2.5μΜ)、化合物112(2.5μΜ)或用化合物15(10μΜ)、化合物23(10μΜ)或化合物191(10μΜ)刺激伊马替尼敏感型K562细胞(白条)或伊马替尼耐药型ImaR细胞(黑条)24小时时组织蛋白酶-B的活性，以U/mg蛋白质表示(y-轴)。将细胞溶解，在z-RR-AMC的存在下将5μg蛋白质置于96孔板中。然后在460nm下记录因AMC释放产生的荧光发射。

关于p62和LC3-II蛋白累积的结果促使对组织蛋白酶-B的活性进行研究，接着是对组织蛋白酶-L的活化进行研究，组织蛋白酶-B和组织蛋白酶-L是效应子溶酶体酶，是在消化自身吞噬溶酶体的内容物时发生的自体吞噬的效应子。而且，如图18中所显示的，观察到在用AICAR(1mM)或化合物82、112、15、23、191处理期间，组织蛋白酶-B的活性增加约2倍(化合物82、191)或高于3倍(化合物112、15、23)，在这两种类型的细胞系中每次都相似。

ii)组织蛋白酶-L的活化的证明：

图19显示出组织蛋白酶-L的活化的蛋白质印迹分析。用伊马替尼(3μΜ)、AICAR(0.01mM和1mM)、化合物82(2.5μΜ)、化合物112(2.5μΜ)或化合物15(10μΜ)、化合物23(10μΜ)和化合物191(10μΜ)刺激K562和ImaR细胞24小时。将细胞溶解，通过SDS-PAGE(13%聚丙烯酰胺凝胶)分离出30μg蛋白质，并用对组织蛋白酶-L有特异性的抗体通过蛋白质印迹进行分析。

关于图19中显示的组织蛋白酶-L的活化的免疫印迹证实了在测量组织蛋白酶-B期间作出的观察，因为观察到在K562细胞系中组织蛋白酶-L的活化形式的累积。相关的是，在ImaR细胞系中组织蛋白酶-L未被活化，因此在这种细胞系中没有表现出参与了自噬体的内容物的细胞溶解。

结论：

根据上面实施例1a至1g中显示的结果，根据本发明的化合物均表现出对伊马替尼敏感型和伊马替尼耐药型白血病K562细胞系的抗癌活性。在这16种化合物中，细胞活力实验后最有效的7种化合物具有特别相关的特性，并且表现出比AICAR强效50至500倍。而且，某些化合物表现出单独诱导自体吞噬(82、86、191)，单独诱导细胞凋亡(112)或者这两种类型的机理的组合(15、23、49)。但是，作为共性机理，这7种化合物通过所有蛋白质底物的脱磷酸化(图16和图17)和细胞周期在G2/M期的阻断(图9、图10和图11)全都显示出对mTOR途径具有抑制作用。相关的是，还观察到化合物112、15、23和49诱导的细胞凋亡基本上被要求线粒体透化和胱门蛋白酶-9活化的内在途径接替(relayée)。

实施例2：

针对对伊马替尼敏感的CML(慢性髓性白血病)细胞系(K562)评价了13种为AICAR(阿卡地新)类似物的新化合物。下面表1中示出了这13种化合物。

表2：

a.对13种根据本发明的化合物的细胞活力的测量：

为筛选这13种根据本发明的化合物，用0.5mM(AICAR的有效剂量)的这些不同化合物处理48小时后研究了K562细胞的代谢活性。图21显示出在96孔板中用AICAR或上面表1中描述的13种不同的根据本发明的化合物中的一种(0.5mM)刺激或不刺激48小时后存活的伊马替尼敏感型K562细胞(K562)的百分比。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

获得的结果表明在这13种化合物中，13种化合物在刺激48小时后诱导细胞活力降低。这种细胞活力降低大于阳性对照。其也大于伊马替尼或AICAR化合物或者与伊马替尼或AICAR化合物相当。因此，这13种化合物表现出成为意图用于治疗CML的有效成分的相关候选物。

此外，这13种化合物中，6种化合物(20、21、22、28、29和32)在刺激48小时后诱导细胞活力显著降低。事实上，在处理48小时后，存活的细胞百分比变成值低于20%。

b.15种根据本发明的化合物的剂量-反应实验：

图22和图23显示出对暴露于递增剂量(5、10、25和50μΜ)的9种化合物中的一种48小时的K562细胞的剂量-反应实验，这9种化合物选自化合物23、24、27、30、20、21、22、24和25。

图22和图23的柱状图显示出这9种化合物中的每种化合物的剂量-反应效应。加入XTT试剂后，在490nm下测量吸光度。

图22和图23中显示的结果表明对于这9种化合物在刺激48小时后存活细胞数量呈剂量-依赖性降低。发现这9种化合物在50μM的浓度下对K562细胞特别有效。对于化合物20、21、23、24和30，IC50约为5μΜ，对于化合物22、27、28和61，IC50约为10μΜ。

实施例3：关于合成根据本发明的化合物的步骤：

向1',2',3',5'-四乙酸酯-β-D-核糖的50ml二氯甲烷溶液中一次一滴地加入三甲基硅烷基叠氮化物，然后加入BF₃-Et₂O。使反应介质置于室温下约1小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得无色油状物形式的化合物1：

向4-甲基苄基溴的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入叠氮化钠。使反应溶媒在室温下放置约2小时，减压蒸发溶剂并加入100ml二氯甲烷。有机相用水洗涤2次，然后用饱和的NaCl溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得无色油状物形式的化合物2：

在0℃下向叠氮化物1的5ml四氢呋喃(或2-甲基-四氢呋喃)溶液中依次加入丙炔酸乙酯、氰化铜(I)、35%含氧水和N,N-二异丙基乙胺。在0℃下搅拌反应介质约10分钟，然后回到室温。反应结束后，经硅藻土床过滤反应介质，然后减压蒸发溶剂。将得到的粗产物经硅胶柱纯化。获得棕色油状物形式的化合物3。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃和溴-三(三苯基膦)CuBr(PPh₃)₃。

在0℃下向叠氮化物2的5ml四氢呋喃溶液中依次加入丙炔酸乙酯、氰化铜(I)、35%含氧水和N,N-二异丙基乙胺。在0℃下搅拌反应介质约10分钟，然后回到室温。反应结束后，反应介质经硅藻土床过滤，然后减压蒸发溶剂。将得到的粗产物经硅胶柱纯化。获得黄色固体形式的化合物4。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃和溴-三(三苯基膦)CuBr(PPh₃)₃。

向叠氮化物1的20ml四氢呋喃(或2-甲基-四氢呋喃)溶液中加入丙炔酸乙酯、I₂、硝酸铈铵、碘化铜(I)和N,N-二异丙基乙胺。将反应介质置于室温下约15分钟，然后经硅藻土床过滤。减压蒸发溶剂，并将得到的深色油状物经硅胶柱纯化。获得棕色固体形式的化合物5。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃代替THF。

向叠氮化物1的10ml二氯甲烷溶液中加入丙炔酸乙酯、N-氯代琥珀酰亚胺、氯化铜(I)和N,N-二异丙基乙胺。将反应介质置于室温下2小时，然后经硅藻土床过滤。减压蒸发溶剂并将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得油状物形式的化合物6。

向叠氮化物1的5ml四氢呋喃(或2-甲基-四氢呋喃)溶液中加入丙炔酸乙酯、对甲苯酰氯、碘化铜(I)和N,N'-二异丙基乙胺。将反应介质置于室温下30分钟，然后经硅藻土床过滤。减压蒸发溶剂并将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得油状物形式的化合物7。

向5的20mL甲苯溶液中加入三乙基硅乙炔、Pd(PPh₃)₂Cl₂、碘化铜(I)和三乙胺。将反应介质在60℃下加热90分钟，然后经硅藻土床过滤，并减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得油状物形式的化合物8。

将8的40mL甲醇溶液置于冰水浴中。氨水鼓泡数秒，然后使反应介质回到室温。一夜后，减压蒸发溶剂并将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得泡沫形式的化合物9和化合物10。

向5的10ml甲苯溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)噻吩、Pd(PPh₃)₂Cl₂、碘化铜(I)和三乙胺。将反应介质在80℃下加热约3小时，经硅藻土床过滤,然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得棕色油状物形式的化合物11。

向11的20ml乙醇溶液中加入碳酸钠。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂并将得到的粗产物经硅胶柱纯化。获得黄色油状物形式的化合物12。

将11的30ml甲醇溶液置于冰水浴中。氨气鼓泡数秒，然后使反应介质回到室温。一夜后，减压蒸发溶剂并将得到的油状物经硅胶柱纯化。获得黄色油状物形式的化合物13。

实施例4：关于合成根据本发明的化合物的步骤：

向叠氮化物1(1-叠氮化-2,3',4'-三-O-乙酰基核糖)的20ml甲醇溶液中加入碳酸钠。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发溶剂并将得到的粗产物经硅胶柱纯化。获得无色油状物形式的化合物14。

在0℃下向叠氮化物14的20ml丙酮溶液中依次一次一滴地加入2,2-二甲氧基丙烷，然后加入三氟化硼醚合物。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在0℃下将反应介质倾倒至在20ml丙酮中的三乙胺溶液(10%)中。搅拌10分钟后，蒸发中和的溶液，并将得到的黄色油状物经硅胶柱(洗脱液CH₂Cl₂-MeOH：98-2)纯化。获得无色油状物形式的化合物15。

在0℃下向叠氮化物15的5ml四氢呋喃(或2-甲基-四氢呋喃)溶液中依次加入丙炔酸乙酯、氰化铜(I)、35%含氧水和N,N-二异丙基乙胺。在0℃下搅拌反应介质约10分钟，然后回到室温。反应结束后，反应介质经硅藻土床过滤，然后减压蒸发溶剂。将得到的粗产物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：7-3)纯化。获得油状物形式的化合物16。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃和溴-三-(三苯基膦)CuBr(PPh₃)₃。

向16的2ml乙酸酐溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将反应介质在室温下搅拌两个小时。反应结束后，减压蒸发溶剂。将得到的原料经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：9-1)纯化。获得油状物形式的化合物17。

向叠氮化物15的20ml四氢呋喃(或2-甲基-四氢呋喃)溶液中加入丙炔酸乙酯、I₂、硝酸铈铵、碘化铜(I)和N,N-二异丙基乙胺。将反应介质置于室温下约20分钟，然后经硅藻土床过滤。减压蒸发溶剂，并将得到的深色油状物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得棕色固体形式的化合物18。

a-(Stille偶联)：向18的10ml甲苯溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)噻吩、Pd(PPh₃)₄和碘化铜(I)。将反应介质在80℃下加热2小时，经硅藻土床过滤,然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得油状物形式的化合物19。

b-(Suzuki偶联)：向化合物18的二氧六环(2ml)溶液中加入0.5ml的Na₂CO₃(1M)溶液，然后加入噻吩-2-硼酸。然后对混合物进行脱气并置于氩气气氛下，然后加入催化剂Pd(PPh₃)₄。在搅拌下在85℃加入4小时。用10mlHCl(1M)中和反应介质，并加入20ml乙酸乙酯。然后用NaCl溶液萃取有机相并减压蒸发。将得到的粗残留物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得油状物形式的化合物19。

向19的2ml乙酸酐溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。将反应介质在室温下搅拌两个小时。反应结束后，减压蒸发溶剂。将得到的粗产物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：9-1)纯化。获得油状物形式的化合物20。

向1'-乙酰基去氧核糖的60ml吡啶溶液中加入甲苯酰氯。将反应介质置于室温下30分钟。用二氯甲烷萃取后，经硫酸镁干燥并过滤，减压蒸发溶剂，并将得到的油状物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得黄色油状物形式的化合物21，其凝固得到米黄色固体。

向21的50ml二氯甲烷溶液中一次一滴地加入三甲基硅烷基叠氮化物，然后加入BF₃-Et₂O。将反应介质置于室温下约3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt:9-1)纯化。获得无色油状物形式的化合物22。

在0℃下向叠氮化物22的5ml四氢呋喃溶液中依次加入丙炔酸乙酯、氰化铜(I)、35%含氧水和N,N-二异丙基乙胺。将反应介质在0℃下搅拌约10分钟，然后使其回到室温。反应结束后，反应介质经硅藻土床过滤，然后减压蒸发溶剂。将得到的原料经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得固体形式的化合物23。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃和溴-三-(三苯基膦)CuBr(PPh₃)₃。

向1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖的100ml二氯甲烷溶液中一次一滴地加入三甲基硅烷基叠氮化物，然后加入三氟化硼醚合物。将反应介质置于室温下2小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发溶剂。将得到的油状物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：9-1)纯化。获得白色固体形式的化合物24。

在0℃下向叠氮化物24的5ml四氢呋喃溶液中依次加入丙炔酸乙酯、氰化铜(I)、35%含氧水和N,N-二异丙基乙胺。将反应介质在0℃下搅拌约10分钟，然后使其回到室温。反应结束后，反应介质经硅藻土床过滤，然后减压蒸发溶剂。将得到的粗产物经硅胶柱(洗脱液：环己烷-AcOEt：8-2)纯化。获得棕色固体形式的化合物25。在优化方法中，使用2-甲基-四氢呋喃和溴-三-(三苯基膦) CuBr(PPh₃)₃。

实施例5：5种根据本发明的化合物对不同造血细胞系和实体瘤的有效性 分析：

测定下面表3中示出的5种根据本发明的化合物对6种恶性血液疾病细胞系的有效性和LD50(半数致死剂量)。

表3：

本项研究的结果在下面表4中示出。

表4：

类似地，测定上面表3中示出的这5种化合物对不同起源的9种实体癌细胞系的有效性和LD50(半数致死剂量)。本项研究的结果在下面表5中示出。

表5：

因此，在上面表4中显示的结果表明测试的所有分子对恶性血液疾病均具有有效性。最有效的衍生物是分子82、196和236。

在表5中，注意到分子普遍对恶性血液疾病比对实体癌更有效。但是，具有极相似结构的衍生物82和236也对测试的所有癌症显示出显著的有效性。

实施例6：衍生物86、196和236的有效性的“体内”分析：

在无胸腺裸鼠中测试了三种化合物(86、196和236)在1mg/kg下对伊马替尼耐药型CML K562细胞的肿瘤生长。处死当日对每组小鼠的肿瘤进行称重，这些肿块的和构成了肿瘤生长指数。这一指数被表示为相对于对照组(第二行)的生长的百分比。

本项“体内”分析的结果在下面表6中示出。

表6：

如上面表6中所示，所有分子显示出对肿瘤块发展的有效性。还可以观察到化合物196表现为最有效的，肿瘤块的抑制率为约60%，其次是化合物236，最后是86。

同时，还注意到处理的小鼠在接受处理后它们的全身状况没有任何改变迹象。小鼠的满意状态指数是该表第三行中示出的每组重量的平均值。

Claims (21)

1.作为药物的具有如下通式的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐：

其中：

–R₁选自：

·呋喃形式的环戊糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯、乙酰基、异亚丙基、苯甲酰基或对甲苯酰基基团取代，

·吡喃形式的己糖基团，其中OH基团是游离的或者任选被一个或多个单磷酸酯、双磷酸酯或三磷酸酯或乙酰基基团取代，

·萘基，任选被一个或多个烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苄基，任选被一个或多个烷基或具有1至4个碳原子的取代胺基团取代，

·苯基、联苯基或杂芳基；

–R₂选自：

·-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)₂、-CON(Et)₂酰胺基团，

·-CO₂H、CO₂Me、CO₂Et酸或酯基团；-CN、-C(NH₂)NH、-C(NHMe)NH、-C(NHEt)NH氰基或脒基团，

·任选被选自Cl、Br、I和F的卤素取代的苯基，

·噻吩基团，

·具有3至10个碳原子的线型或支链碳链，或

·甲氧基萘基团；以及

–R₃选自：

·卤素基团，

·呋喃或-CO-呋喃基团，

·噻吩或-CO-噻吩或-C≡C-噻吩基团，

·甲苯酰基，

·乙炔基团，

·-CO-(CH₂)_n-CH₃基团，其中n为2-9，

·苯基或-C≡C-苯基，任选被卤素取代，

·-C≡C-CO₂Me、-C≡C-CO₂Et、-C≡C-CONH₂基团，

·-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团，或

·-C≡C-2-甲氧基萘基团。

2.根据权利要求1所述的作为药物的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐，其中：

–R₁选自：

或

或

或

或

或

或

或

或

或

或

或

–R₂选自-CONH₂、-CO₂Me、-CO₂Et、苯基、噻吩基团、-(CH₂)₆CH₃、p-氟-苯基或2-甲氧基萘基团；以及

–R₃选自I、CL、呋喃基团、CO-呋喃基团，

CO-噻吩基团、乙炔基团、CO-(CH₂)₅-CH₃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩基团，

苯基、-C≡C-苯基、-C≡C-噻吩基团，

-C≡C-(CH₂)₆CH₃、-C≡C-(p-氟-苯基)，或

-C≡C-2-甲氧基萘基团。

3.根据权利要求2所述的作为药物的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐，其中R₁是：

或

或

或

或

或

或

或

或

并且

–当R₁是β-D-核糖时，则：

–R₂=CONH₂基团以及R₃=I、Cl、CO-呋喃、CO-噻吩、甲苯酰基或乙炔基团；

或

–R₂=CO₂Me基团以及R₃=I、呋喃或乙炔基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=I；

–当R₁是三-O-乙酰基-β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=Cl、CO-(CH₂)₅-CH₃、CO-呋喃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩或苯基基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

或

–R₂=噻吩基团以及R₃=-C≡C-噻吩基团；

或

–R₂=(CH₂)₆CH₃基团以及R₃=-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团；

或

–R₂=p-氟-苯基以及R₃=-C≡C-p-氟-苯基；

或

–R₂=2-甲氧基萘基团以及

–R₃=-C≡C-2-甲氧基萘基团；

–当R₁是四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=I或-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是三-O-苯甲酰基-β-L-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是2',3'-异亚丙基-β-D-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et或噻吩基团；

–当R₁=5'-O-乙酰基-2',3'-异亚丙基-β-D-核糖时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et或噻吩基团；

–当R₁是3',5'-二-O-甲苯酰基-2'-去氧-β-D-核糖基团时，则R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

–当R₁是4-甲基苄基时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂-苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

–当R₁是2-萘基(萘-2-基甲基)基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=I；

或

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基。

4.根据权利要求3所述的作为药物的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及它们的混合物、其互变异构体及其药学上可接受的盐，其中R₁是：

或

或

或

并且

–当R₁是β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CONH₂基团以及R₃=Cl、CO-呋喃、CO-噻吩或甲苯酰基基团；

或

–R₂=CO₂Me基团以及R₃=I或乙炔基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=I；

–当R₁是三-O-乙酰基-β-D-核糖基团时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=CO-(CH₂)₅-CH₃、CO-呋喃、甲苯酰基、-C≡C-CO₂Et、噻吩或苯基基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

或

–R₂=噻吩基团以及R₃=-C≡C-噻吩基团；

或

–R₂=(CH₂)₆CH₃基团以及R3=-C≡C-(CH₂)₆CH₃基团；

或

–R₂=p-氟-苯基以及R₃=-C≡C-p-氟-苯基；

或

–R₂=2-甲氧基萘基团以及

–R₃=-C≡C-2-甲氧基萘基团；

–当R₁是4-甲基苄基时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基；

–当R₁是2-萘基(萘-2-基-甲基)时，则：

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=I；

或

–R₂=CO₂Et基团以及R₃=-C≡C-CO₂Et基团；

或

–R₂=苯基以及R₃=-C≡C-苯基。

5.根据权利要求4所述的化合物，选自：

–1'-(4-乙氧羰基-5-碘-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-氨基甲酰基-5-碘-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-甲氧羰基-5-乙炔基-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-呋喃核糖；

–1-(萘基-2-甲基)-4-乙氧羰基-5-碘-1,2,3-三唑；

–1-(萘基-2-甲基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑；

–1'-(4-庚基-5-(壬-1-炔-1-基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-苯甲酰基-β-L-呋喃核糖；

–2'-去氧-1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-3',5'-二-O-(对甲苯酰基)-α-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；和

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖。

6.根据权利要求5所述的化合物，选自：

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1',2',3']-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-5'-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；和

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑。

7.根据权利要求5所述的化合物，选自：

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1'-(4-乙氧羰基-5-苯基-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',5'-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖；

–1-(4-甲基苄基)-4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-1,2,3-三唑；

–1'-(4-乙氧羰基-5-丙炔酸乙酯-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖；和

–1'-(4-乙氧羰基-5-(2-噻吩基)-[1,2,3]-三唑-1-基)-2',3'-O-异亚丙基-β-D-呋喃核糖。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗代谢疾病。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。

10.根据权利要求9所述的化合物，用于治疗实体瘤。

11.根据权利要求9所述的化合物，用于治疗恶性血液疾病。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗慢性髓性白血病(CML)。

13.根据权利要求9所述的化合物，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药型癌症。

14.根据权利要求12所述的化合物，用于治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药型慢性髓性白血病(CML)。

15.产品，其包含如权利要求1-14中任一项所述的化合物和至少一种第二有效成分，作为在治疗癌症中同时、单独或顺序给药的组合产品。

16.药物组合物，其包含如权利要求1-14中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

17.抑制体外细胞增殖的方法，其包括使体外细胞与根据权利要求1-14中任一项所述的化合物相接触。

18.合成根据权利要求1-14中任一项所述的化合物的方法，根据以下反应路线图，所述方法包括以下步骤：

–具有式R₁N₃的叠氮化物与具有式R₂-C≡C-H的炔烃和亲电体R₃-X，X选自Cl、Br或I，在铜催化剂的存在下进行一锅法反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑化合物，

19.合成根据权利要求1-14中任一项所述的化合物的方法，根据以下反应路线图，所述方法包括以下步骤：

–Sonogashira反应，使其中X选自Br或I的三唑底物在具有式R₄-C≡C-H的炔烃和钯催化剂的存在下发生反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑衍生物，其中5位上的R₃对应于R₄-C≡C-基团，R₄选自H、SiMe₃、Ph、CO₂Me和Co₂Et，

20.合成根据权利要求1-14中任一项所述的化合物的方法，根据以下反应路线图，所述方法包括以下步骤：

–使具有式R₃-SnBu₃的锡衍生物或具有式R₃-B(OH)₂的硼酸衍生物与其中X选自Br或I的1,4-三取代的5-卤素-三唑进行Stille或Suzuki-Miyaura型钯偶联反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑，其在5位上含有为芳基或杂芳基类型的R₃基团，

21.合成根据权利要求1-14中任一项所述的化合物的方法，根据以下反应路线图，所述方法包括以下步骤：

–使具有式R₁N₃的叠氮化物与具有式R₂-C≡C-H的炔烃在铜基催化剂和氧化剂的存在下反应；和

–获得1,4,5-三取代的1,2,3-三唑，其中5位上的R₃对应于基团R₂-C≡C-，

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