CN101812097B - 吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺生物碱及其制备方法和应用 - Google Patents
吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺生物碱及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺类生物碱及其制备方法和用途。本发明从吲哚和吲哚乙酸出发，经化学反应制备了结构新颖的上述类型的化合物。经实验证实，该类化合物具有肿瘤细胞毒活性和蛋白激酶C(PKC)抑制活性，可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂。
Description
技术领域：
本发明涉及一种具有蛋白激酶C(PKC)抑制活性并具有抗肿瘤作用的吲哚咔唑和双吲哚马来酰亚胺生物碱，本发明公开了其制备方法，及其在肿瘤治疗的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是危害人类生命健康的重大疾病，其发病率每年成上升趋势。传统的细胞毒类药物多存在疗效差、毒副作用大、易产生耐药性等问题，限制其临床使用。近年来，针对细胞受体、关键基因和调控分子的分子靶向药物，特别是多靶点联合阻断细胞信号传导的药物开发成为抗肿瘤药物新的发展方向。研究表明，蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)在多种肿瘤细胞中高表达，对肿瘤细胞的生长、增殖和分化起重要作用，是重要的细胞信号传导分子(Jussi K.，Vesa A.，Juha P.，Protein kinase C(PKC)family in cancerprogression，Cancer Lett.2006，235，1-10；Hoffman J.The potential for isoenzyme-selective modulation ofprotein kinase C，FASEB J.1997，11：649-669；Czifra G.T.I.，Marincsák R.，et al Insulin-like growthfactor-I-coupled mitogenic signaling in primary cultured human skeletal muscle cells and in C2C12myoblasts.Acentral role of protein kinase C δ.Cell Signal 2006，18：1461-1472；Steinberg S.F.，Distinctive activationmechanisms and functions for protein kinase Cδ.Biochem 2004，384：449-459.)。因此，一些能够封闭PKC活性、阻断细胞因子与受体结合、或干扰细胞信号传导通路的PKC的小分子抑制剂可以开发为新一代的抗肿瘤药物。目前已有6种吲哚咔唑生物碱类PKC抑制剂进入了I-II期临床研究，其中Lestaurtinib(Cephalon公司)已被FDA于2006年4月核准作为孤儿药(患者人数少于20万人或盛行率小于万分之一)，用于治疗急性骨髓性白血病(AML)，表明此类化合物具有广阔的成药前景(ClinicalTrials.gov(a service ofthe US NationalInstitutes of Health).Available at http://clinicaltrials.gov；Further information available athttp://www.cephalon.com；Undevia S.D.，Vogelzang N.J.，et al，Phase I clinical trial of CEP-2563dihydrochloride，a receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with refractory solid tumors.Invest.New Drugs，2004，22，449-458.)。我们从一株新的海洋来源的马杜拉属放线菌Actinomadura sp.007的发酵物中发现一个新的吲哚咔唑生物碱ACT-007(ZHD-0501)，具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，对A549、P388、HL-60和BEL-7402的IC50分别为0.05、0.82、0.69和0.91μM(Xiaoxian Han，Chengbin Cui，Qianqun Gu，Weiming Zhu，HongbingLiu，Jingyan Guand Hiroyuki Osada，ZHD-0501，a novel naturally occurring staurosporine analog fromActinomadura sp.007.Tetrahedron Lett.2005，46(36)：6137-6140)。为了获得活性更好、毒性更低的化合物，我们保留吲哚咔唑母核结构，并在三个氮原子位点进行结构修饰，合成了一系列新的具有细胞毒和PKC抑制活性的吲哚咔唑生物碱的衍生物和与之结构类似的二吲哚取代的马来酰亚胺衍生物。
发明内容：
本发明旨在提供一类吲哚咔唑类化合物以及一类二吲哚取代的马来酰亚胺衍生物，它们对肿瘤细胞以及调节肿瘤细胞代谢、增长、生殖和分化的关键激酶——蛋白激酶C(PKC)具有良好的抑制活性，从而治疗与之相关的肿瘤，是潜在的治疗癌症药物。
本发明的目的还在于提供一类新化合物的制备方法及其新化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂或抗肿瘤药物中的用途。
本发明合成了一类二吲哚取代的马来酰亚胺类生物碱和一类吲哚咔唑生物碱，其结构如式I、式II所示：
其中
(1)式I中，当G1～G8为氢时：R1为-Et，R2为-CH2CH2CN，X为-H表示本发明的化合物1；R1为-Et，R2为-CH2CN，X为-CH2OH表示本发明的化合物2；R1为-CH2CH2CN，R2为-CH2CH2CN，X为-H时表示本发明的化合物3；R1为-Et，R2为-CH2OH，X为-CH2OH表示本发明的化合物4；R1为-Et，R2为-H，X为-CH2CH2NH2表示本发明的化合物5；
(2)式II中，当G1～G8为氢时：R1为-Et，R2为-CH2CH2CN，X为-H表示本发明的化合物6；R1为-Et，R2为-H，X为-CH2OH表示本发明的化合物7。
化合物1～7结构式分别为：
上述发明中的吲哚咔唑类衍生物以及二吲哚取代的马来酰亚胺衍生物是由吲哚和吲哚乙酸经下列化学合成方法制备而得：
本发明采用MTT和SRB法测试了式I、式II化合物对HL-60、BEL-7402和A549细胞株的抗肿瘤活性。实验证实，式I、式II化合物对HL-60肿瘤细胞有较好的增殖抑制作用，对BEL-7402和A549也有一定增殖抑制作用。因此本发明的式I、式II化合物可用作细胞增殖抑制剂或肿瘤细胞杀伤剂。
采用荧光偏振法测试了化合物对PKC βII的抑制活性，结果表明式I、式II化合物对PKC βII具有一定的抑制作用，其中优选的化合物7对PKC βII的IC50值约3.3μM，故本发明的式I、式II化合物可用作靶向抗肿瘤药物。
本发明的药物可以通过口服给药和注射给药，也适合其它的给药方式，如经皮给药等。药物可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂或口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式。还有大或小容量注射剂、冻干粉剂等针剂形式。上述剂型的药物均可按照药学领域的常规方法制备。
本发明的式I、式II化合物与各种药物可接受的载体、赋形剂或辅料配伍，可制成抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗，载体包括药学领域常规的稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
式I、式II化合物还可作为抑制细胞增殖的低分子生物探针用于生命科学研究，作为探针应用时，式I、式II化合物可溶于甲醇、水或含水甲醇中，也可溶于二甲基亚砜的含水溶液中加以应用。
具体实施方式：
【实施例1】化合物1～7的制备
化合物1的制备
i)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)acetic acid(1a)的制备
氩气保护下，在250mL三口瓶中，加氢化钠(4g，100mmol，60％分散在石蜡中)，加80mL四氢呋喃在0℃搅拌悬浮，加入30mL四氢呋喃溶解的吲哚-3-乙酸(3.5g，20mmol)，搅拌半小时后，滴加30mL四氢呋喃溶解的碘乙烷(5mL，60mmol)，缓慢升至室温，反应过夜后，降至0℃下，滴加10滴甲醇，再加适量水至得亮黄色溶液，乙酸乙酯萃取，水层加浓盐酸后再萃取，合并有机层，并用无水Na2SO4干燥，真空蒸干，后经过硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯8∶1)得产物(1a)3.87g，收率95.4％。1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.30(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.20(dt，1H，J＝0.9Hz，8.2Hz，Ar-H)，7.10(dt，1H，J＝1.0Hz，8.2Hz，Ar-H)，7.07(s，1H，Ar-H)，4.10(q，2H，J＝7.3Hz，CH3-CH 2-)，3.77(s，2H，-CH 2-COOH)，1.41(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3).13C NMR(CDCl3)δ178.6，135.9，127.6，126.1，121.7，119.2，119.0，109.4，106.0，40.8，31.1，15.4.ESI-MS m/z 202.1[M-H]-.
ii)3-(1H-indol-1-yl)propanenitrile(1b)的制备
氩气保护下，在100mL三口瓶中加氢化钠(360mg，9.0mmol，60％分散在石蜡中)后加入30mL乙腈，在0℃搅拌悬浮，滴加10mL乙腈溶解的吲哚(702mg，6.0mmol)，搅拌反应30min后，缓慢滴加10mL乙腈溶解的3-溴代丙腈(744μL，9.0mmol)，缓慢升至室温反应24小时后，将反应液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水Na2SO4干燥，真空蒸干，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯15∶1)，得无色油状产物(1b)949mg，收率94％。1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.15(t，1H，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.13(d，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，6.55(d，1H，J＝3.2，Ar-H)，4.42(t，2H，J＝6.9Hz，N-CH 2-CH2)，2.78(t，2H，J＝J＝6.9Hz，-CH 2 -CN).13C NMR(CDCl3)δ135.4，129.1，127.5，122.3，121.6，120.2，117.4，108.7，103.0，42.2，19.2.
iii)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]maleic anhydride(1c)的制备
用60mL CH2Cl2溶解的化合物(1b)(988mg，5.81mmol)，在0℃下滴加5mL CH2Cl2溶解的草酰氯(1107mg，8.72mmol)后反应2h，升至室温，真空抽干后得黄色晶体。在100mL三口瓶中加入化合物(1a)(1180mg，5.81mmol)，并用15mLCH2Cl2溶解，加入三乙胺(1176mg，11.64mmol)，后在搅拌下将上步所生成的黄色晶体用30mLCH2Cl2溶解(有部分黄色晶体不溶)后导入，反应液由淡黄色变为橙色，瓶中有白雾生成，反应过夜后为深橙红色，真空抽干溶剂，经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得红色粉末(1c)530mg，收率23％。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H，Ar-H)，7.66(s，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.22(dt，1H，J＝1.0Hz，7.3Hz，Ar-H)，7.16(dt，1H，J＝1.4Hz，7.5Hz，Ar-H)，7.111(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.90(dt，1H，J＝1.0Hz，7.8Hz，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.82(dt，1H，J＝1.0Hz，7.3Hz，Ar-H)，4.47(t，2H，J＝6.9Hz，N-CH 2-CH2-)，4.23(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2-CH3)，2.85(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-CH 2-CN)，1.51(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3).13C NMR(CDCl3)δ166.7，166.6，136.2，135.5，132.8，131.5，129.6，126.2，126.0，125.6，123.4，122.9，122.8，122.5，121.3，120.8，116.5，110.0，109.1，106.7，105.0，42.4，41.7，19.0，15.1.ESI-MS m/z 410.2[M+H]+.
iv)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]maleimide(1)制备
在密封的单口瓶中，用4mL DMF溶解化合物(1c)(230mg，0.56mmol)，将HMDS(12mL，57mmol)和MeOH(1.2mL，28.5mmol)混合后，注入到单口瓶中，反应液即由红色变为淡黄色混浊物，渐变为澄清液，颜色渐变为橙红色。反应过夜后，倒入25mL冷水中，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，真空蒸干。硅胶柱分离(纯氯仿)得橙红色粉末(1)219mg，收率95％。1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H，Ar-H)，7.58(s，1H，Ar-H)，7.51(s，1H，N-H)，7.31(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.29(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.16(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.11(t，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.09(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.85(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.77(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，4.45(t，2H，J＝6.9Hz，N-CH 2-CH2-)，4.20(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2-CH3)，2.80(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-CH 2-CN)，1.48(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3).13C NMR(CDCl3)δ171.8，171.7，136.0，135.4，131.7，130.6，129.5，126.6，126.3，125.9，123.0，122.7，122.3，122.2，120.8，120.2，116.7，109.6，108.8，107.3，105.4，42.3，41.5，18.9，15.2.HR-ESIMS m/z 407.1493[M-H]-(计算值407.1508)。
化合物2的制备
以化合物1的制备方法，溴代乙腈为原料，可得2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-cyanomethyl-1H-indol-3-yl)maleimide(2d)，在15mL反应瓶中加入(2d)(84mg，0.21mmol)和NaHCO3(36mg，0.42mmol)，加入甲醛溶液(1mL，37％)，50℃搅拌反应10小时后倒入冷水中。乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，真空蒸干，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得红色粉末的N-hydroxymethyl-2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-cyanomethyl-1H-indol-3-yl]maleimide(2)60mg，收率67％。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H，Ar-H)，7.52(s，1H，Ar-H)，7.30(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.29(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.16(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.10(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.79(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.77(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，5.20(d，2H，J＝7.8Hz，N-CH 2 -OH)，4.91(s，2H，N-CH 2 -CN)，4.12(q，2H，J＝7.4Hz，-CH 2 -CH3)，2.04(s，1H，-OH)，1.41(t，3H，J＝7.4Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(CDCl3)δ171.7，171.6，136.1，135.7，132.0，130.7，129.7，126.5，126.2，125.0，123.5，122.8，122.5，122.4，121.3，120.6，114.1，109.8，109.2，108.2，105.5，61.7，41.6，34.5，15.3.HR-ESIMS m/z 425.1632[M+H]+(计算值425.1614).
化合物3的制备
i)2-[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]acetic acid(3a)的制备
氩气保护下，在100mL三口瓶中，加氢化钠(1.6g，40mmol，60％分散在石蜡中)，40mL DMF在0℃搅拌悬浮，加入10mLDMF溶解的吲哚-3-乙酸(1.4g，8mmol)，搅拌半小时后，滴加10mLDMF溶解的溴丙腈(2.0mL，24mmol)，缓慢恢复至室温，反应过夜后，降至0℃下，滴加10mL甲醇，再加适量水至得亮黄色溶液，用30ml乙醚萃取，分出有机层，水层用6N盐酸酸化至弱酸性，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用无水Na2SO4干燥，真空蒸干，后经硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)得产物(3a)653mg，收率36％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H，-COOH)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.34(s，1H，Ar-H)，7.17(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，4.46(t，2H，J＝6.6Hz，N-CH 2 -CH2-)，3.66(s，2H，-CH 2 -COOH)，3.00(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-CH 2 -CN).13C NMR(DMSO-d6)δ173.4，136.3，128.3，127.5，122.0，119.6，119.6，119.5，110.3，108.6，41.6，31.3，19.2.ESI-MS m/z 227.2[M-H]-.
ii)2，3-bis[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]maleic anhydride(3c)制备
以化合物1c的制备方法，化合物1b(485mg，2.85mmol)、草酰氯(543mg，4.28mmol)、化合物3a(650mg，2.85mmol)和三乙胺(576mg，5.7mmol)为原料制得红色粉末(3c)472mg，收率41％。1HNMR(DMSO-d6)δ8.06(s，2H，Ar-H)，7.62(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.08(t，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.80(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.71(t，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，4.62(t，4H，J＝6.9Hz，N-CH 2 -CH2)，3.06(t，4H，J＝6.9Hz，-CH2-CH 2 -CN).13C NMR(DMSO-d6)δ166.8，136.1，133.3，128.5，126.2，123.0，122.0，121.0，119.0，111.1，105.6，42.1，19.0.ESI-MS m/z 435.2[M+H]+.
iii)2，3-bis[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]maleimide(3)的制备
以化合物1的制备方法，从化合物3c(300mg，0.69mmol)、HMDS(5.8mL，27.6mmol)、MeOH(0.55mL，13.8mmol)制得橙红色粉末(3)269mg，收率87％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H，NH)，7.94(s，2H，Ar-H)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.02(t，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.77(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.65(t，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，4.59(t，4H，J＝6.4Hz，N-CH 2 -CH2)，3.04(t，4H，J＝6.4Hz，-CH2-CH 2 -CN).13C NMR(DMSO-d6)δ173.3，136.0，132.2，128.1，126.7，122.5，121.7，120.5，119.0，110.7，106.3，42.0，19.1.HR-ESIMSm/z 434.1596[M+H]+(计算值434.1617)。
化合物4的制备
i)1-benzyl-1H-indole的合成
在100mL三口瓶中，将NaH(300mg，7.5mmol，60％dispersion in mineral oil)用30mL DMF悬浮，-5℃下缓慢滴加10mL DMF溶解的吲哚(585mg，5mmol)，升至室温反应30min再降至-5℃。滴加溴化苄(0.89mL，7.5mmol)，滴加完毕，-5℃下搅拌反应30min，反应完全，加入10mL甲醇，后加100mL饱和氯化铵溶液，CH2Cl2萃取(100mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空蒸干，硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯100∶1)得1.02g乳白色固体的1-benzyl-1H-indole，收率99％。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.33-7.38(m，4H，Ar-H)，7.27(dt，1H，J＝0.9Hz，6.8Hz，Ar-H)，7.22(dt，1H，J＝0.9Hz，6.9Hz，Ar-H)，7.20(t，1H，J＝3.2Hz，Ar-H)，7.18(d，2H，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.65(dd，1H，J＝0.9Hz，3.2Hz，Ar-H)，5.37(s，2H，Ph-CH 2 -)。13C NMR(CDCl3)δ137.7，136.5，128.9，128.9，128.4，127.8，127.0，126.9，121.9，121.2，119.7，119.7，109.9，101.9，50.2.ESI-MS m/z 208.2[M+H]+。
ii)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-benzyl-1H-indol-3-yl)maleic anhydride(4c)的制备
以化合物1c的制备方法，从化合物1-benzyl-1H-indole(356mg，1.72mmol)、草酰氯(328mg，2.58mmol)、化合物1a(349mg，1.72mmol)和Et3N(347mg，3.44mmol)为原料，制得红色固体(4c)299mg，收率39％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(s，1H，Ar-H)，7.94(s.1H，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.33(t，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.27(t，1H，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.20(d，2H，J＝5.9Hz，Ar-H)，7.11(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.05(t，1H，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.75(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.73(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，5.52(s，2H，Ph-CH 2 -)，4.29(q，2H，J＝6.4Hz，-CH 2 -CH3)，1.34(t，3H，J＝6.8Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ167.0，166.9，137.9，136.6，136.3，133.9，133.3，129.2，129.2，128.8，128.1，127.8，127.6，127.6，126.2，125.9，122.9，122.8，122.2，122.0，120.8，120.7，111.5，111.1，105.3，104.7，50.0，40.5，15.7.ESI-MS m/z 447.2[M+H]+。
iii)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-benzyl-1H-indol-3-yl)maleimide(4d)的制备
以化合物1的制备方法，从化合物4c(260mg，0.58mmol)、HMDS(2.44mL，11.7mmol)、MeOH(0.23mL，5.8mmol)制得红色粉末状固体(4d)248mg，收率96％。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，1H，Ar-H)，7.83(s，1H，Ar-H)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.32(t，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.26(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.17(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.04(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.97(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.65(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.64(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，5.49(s，2H，Ph-CH 2 -)，4.26(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2 -CH3)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ173.4，173.4，138.2，136.4，136.0，132.8，132.0，129.1，129.1，128.5，128.0，127.5，127.4，127.4，126.7，126.4，122.4，122.2，121.8，121.7，120.2，120.1，111.1，110.7，106.0，105.4，49.9，41.3，15.8.ESI-MS m/z 446.2[M+H]+。
iv)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide
将化合物4d(100mg，0.225mmol)用DMSO(0.85mL)溶解，搅拌条件下，滴加1M的t-BuOK/THF溶液(8.4mL，8.4mmol)，滴加完毕，向反应液中通入O2，鼓泡30min，加饱和氯化铵溶液终止反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水Na2SO4干燥，真空蒸干。硅胶柱层析分离(CH2Cl2∶乙酸乙酯6∶1)得红色粉末2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide 70.5mg，收率89％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.68(d，1H，J＝1.8Hz，NH-Indole)，10.93(s，1H，NH)，7.76(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.73(s，1H，Ar-H)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.04(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.98(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，6.69(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，6.62(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，4.23(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2 -CH3)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ173.6，173.5，136.6，136.0，131.9，129.9，128.4，127.7，126.6，125.7，122.2，122.1，121.9，121.6，120.1，119.9，112.3，110.6，106.1，105.5，41.2，15.8.ESI-MS m/z 356.1[M+H]+。
v)N-hydroxy-2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-hydroxy-1H-indol-3-yl)maleimide(4)
以化合物2的制备方法，从2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide(100mg，0.28mmol)、NaHCO3(71mg，0.84mmol)制得红色粉末状固体(4)111mg，收率95％。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(s，1H，Ar-H)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.49(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.07(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.05(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.02(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.74(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.68(t，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.62(t，1H，J＝7.3Hz，-CH2-OH)，6.32(t，1H，J＝6.4Hz，-CH2-OH)，5.61(d，2H，J＝7.3Hz，-N-CH 2 -OH)，4.98(d，2H，J＝6.4Hz，indole-N-CH 2 -OH)，4.25(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2 -CH3)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ171.6，171.5，136.1，136.0，132.6，132.1，127.8，127.4，126.8，126.4，122.4，122.3，121.9，121.7，120.5，120.3，111.4，110.7，105.7，105.4，69.7，60.8，41.3，15.8.HR-ESIMS m/z 416.1598[M+H]+(计算值416.1610)。
化合物5的制备
i)2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl))maleic anhydride(5c)的制备
在50mL单口瓶中，用20mL 10％的KOH溶液悬浮化合物2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide(50mg，0.14mmol)，110℃下回流40min后冷却至室温，滴加2N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，硅胶柱层析分离(纯CH2Cl2)得红色固体(5c)43mg，收率86％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(s，1H，NH)，7.89(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.83(s，1H，Ar-H)，7.52(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.10(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.98(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.78(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.77(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.70(t，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，4.25(q，2H，J＝7.3Hz，-CH 2 -CH3)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ167.1，167.0，136.8，136.2，133.1，131.3，128.7，127.9，126.1，125.2，122.7，122.7，122.2，121.9，120.7，120.5，112.8，111.0，105.5，104.8，41.4，15.7.ESI-MS m/z 357.1[M+H]+。
ii)N-(2-aminoethyl)-2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide(5)的制备
在10mL单口瓶中，用2mL DMF将化合物5c(40mg，0.11mmol)溶解，搅拌下加入乙二胺(75μL，1.1mmol)，反应液由红色变为橙黄色，室温反应过夜，又恢复橙红色，水与乙酸乙酯萃取，有机层蒸干，硅胶柱层析分离(CH2Cl2∶CH3OH 10∶1)得红色固体(5)42.5mg，收率95％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.89(brs，1H，NH)，7.80(s，1H，Ar-H)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.41(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.05(t，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，6.99(t，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，6.97(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.75(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.72(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，6.63(t，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，4.3-4.7(brs，2H，-NH2)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz，-CH 2 -CH3)，3.73(t，2H，J＝6.6Hz，-CH 2 -CH2-NH2)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-CH 2 -NH2)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ172.3，172.2，136.7，136.0，131.9，129.9，127.8，127.0，126.6，125.5，122.3，122.2，122.1，121.7，120.1，119.9，112.5，110.7，106.1，105.6，41.2，39.4，38.5，15.8.HR-ESIMS m/z 399.1826[M+H]+(计算值399.1821)。
化合物6的制备
在敞口石英瓶中，用1.0L丙酮溶解化合物2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-[1-(2-cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]maleimide(1)(50mg，0.12mmol)，加催化量的I2，在250W汞灯下照射搅拌24h，真空蒸去大部分溶剂后倒入到100mL饱和的Na2S2O3溶液中，搅拌10min，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水Na2SO4干燥，真空蒸干，硅胶柱分离(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)，得黄色荧光粉末3-(13-ethyl-5，7-dioxo-6，7-dihydro-5H-indolo[2，3-a]pyrrolo[3，4-c]carbazol-12(13H)-yl)propanenitrile(6)42mg，收率87％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H，N-H)，9.14(d，1H，J＝6.9Hz，Ar-H)，9.13(d，1H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.98(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.92(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.67(t，1H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.66(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.44(t，1H，J＝7.3Hz，Ar-H)，5.06(t，2H，J＝6.4Hz，N-CH 2-CH2-)，4.73(q，2H，J＝6.9Hz，-CH 2-CH3)，2.69(t，2H，J＝6.4Hz，-CH2-CH 2-CN)，1.06(t，3H，J＝6.9Hz，-CH2-CH 3).13C NMR(DMSO-d6)δ171.2，171.2，144.9，143.7，133.5，133.1，128.3，128.2，125.6，125.4，124.3，124.0，122.6，122.0，121.9，121.2，120.9，120.8，118.3，113.4，113.3，44.1，43.9，16.5，14.0.HR-ESIMS m/z 405.1337[M-H]-(计算值405.1352)。
化合物7的制备
i)12-ethyl-12，13-dihydro-5H-indolo[2，3-a]pyrrolo[3，4-c]carbazole-5，7(6H)-dione(7e)
在250mL单口瓶中，将化合物2-(1-ethyl-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleimide(400mg，1.13mmol)、DDQ(282mg，1.24mmol)、p-TsOH(214mg，1.13mmol)用100mL苯溶解，N2保护条件下回流30min，蒸干溶剂，100mL乙酸乙酯重新溶解，分别用饱和NaHSO3溶液、水、盐洗，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸干，凝胶柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH 1∶1)得黄色粉末(7e)280mg，产率70％。1H NMR(DMSO-d6)δ11.91(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)，9.08(d，1H，J＝6.6，16.3.Hz，Ar-H)，9.07(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.72(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.54(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.34(d，1H，J＝7.7Hz，Ar-H)，7.33(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，4.88(q，2H，J＝6.6Hz，-CH 2 -CH3)，1.40(t，3H，J＝6.6Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ171.7，171.6，141.6，141.0，139.7，129.7，128.6，127.3，125.5，125.2，124.9，121.8，121.5，120.7，120.5，120.3，117.3，116.4，112.5，110.1，39.6，16.3.ESI-MS m/z 354.1[M+H]+。
ii)12-ethyl-6-(hydroxymethyl)-12，13-dihydro-5H-indolo[2，3-a]pyrrolo[3，4-c]carbazole-5，7(6H)-dione(7)
将化合物7e(100mg)用4ml甲醛溶液悬浮，85℃下搅拌反应48h，乙酸乙酯和水萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸干。硅胶柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)得黄色粉末(7)110mg，产率98％。1H NMR(DMSO-d6)δ12.06(s，1H，NH)，9.15(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，9.12(d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝8.3Hz，Ar-H)，7.64(dt，1H，J＝1.4Hz，7.5Hz，Ar-H)，7.60(dt，1H，J＝1.4Hz，7.6Hz，Ar-H)，7.41(dt，1H，J＝1.0Hz，6.9Hz，Ar-H)，7.39(dt，1H，J＝1.0Hz，6.9Hz，Ar-H)，6.36(t，1H，J＝6.8Hz，-OH)，5.09(d，2H，J＝6.8Hz，-CH 2 -OH)，4.97(q，2H，J＝6.9Hz，-CH 2 -CH3)，1.45(t，3H，J＝6.9Hz，-CH2-CH 3 ).13C NMR(DMSO-d6)δ169.1，169.1，141.2，140.6，129.3，128.2，127.1，127.1，124.5，124.1，121.1，120.9，120.5，120.4，118.8，118.6，116.9，116.0，112.2，109.9，59.9，40.1，15.7.HR-ESIMS m/z 382.1189[M-H]-(计算值382.1192)。
【实施例2】抗肿瘤活性的测试
1 细胞毒活性
1.1测试方法
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中合成的单体化合物1～7。准确称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供活性测试。
细胞系及细胞的继代培养：活性测试采用A549、BEL-7402和HL-60细胞系。各种细胞均用含10％FBS的RPMI-1640培养基，在37℃通入5％二氧化碳的培养箱中继代培养。
细胞增殖抑制活性测试方法
本发明采用MTT法，测试评价了被测试样品对HL-60癌细胞增殖的抑制活性。活细胞线粒体中脱氢酶能够代谢还原黄色的溴化3-(4，5-二甲基噻唑)-2，5-二苯基四氮唑为蓝紫色的不溶于水的formazan，formazan的多少可通过酶标仪测定其吸收度求得。由于formazan的量与活细胞数成正比，所以可根据吸收度求出活细胞的数目，从而了解药物抑制或杀伤肿瘤细胞的能力。活性测试时，取对数生长期的HL-60细胞，用新鲜的RPMI-1640培养基配制成密度为每毫升5×104个细胞的细胞悬液，按每孔200μL接种于96孔板中，在37℃下培养24小时后，每孔加入2μL不同浓度的样品溶液，继续培养72小时。然后加入20μL含MTT的IPMI-1640溶液(5mg/L)，再培养4小时，移出150μL培养液后加入150μLDMSO溶解formazan，在540nm处测定其吸收度。按照IR％＝(OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100％式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率(IR％)。
本发明采用SRB法，测试评价了被测试样品对A549和BEL-7402癌细胞增殖的抑制活性。SRB是一种蛋白质结合染料，可与生物大分子中的碱性氨基酸结合，其结合产物在515nm波长的OD读数与细胞数呈良好的线性关系，故可用作细胞数的定量。取对数生长期的A549和BEL7402，用新鲜的RPMI-1640培养基配制成密度为每毫升2×105个细胞的细胞悬液，按每孔200μL接种于96孔板中，每孔加入2μL不同浓度的样品溶液，32℃下培养17h。然后每孔加入80％三氯醋酸50μL，置于4℃固定1h，用水冲洗5次并空气干燥。每孔加入0.4％SRB的醋酸溶液50μL并在室温静置30min。用1％醋酸水清洗4次，除去未结合的游离SRB染料。每孔加入150μLTris缓冲液(10mmol/L，pH 10.5)溶解蛋白结合染料，在520nm处测定其吸收度。按照IR％＝(OD空白对照-OD样品)/OD空白对照×100％式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率(IR％)。
1.2实验结果
由活性测试结果发现，双吲哚马来酰亚胺化合物的活性比其关环后得到的相应的吲哚咔唑化合物的抗肿瘤活性强，可能与后者水溶性差，分子柔性小有关。此外，取代基的长短对活性有一定的影响，当取代基长度适中时，活性最佳。
表1.化合物1～7的对人肿瘤细胞的增殖抑制活性(IC50，μM)
2 PKC抑制活性测试：利用荧光偏振方法，测试化合物对蛋白激酶PKC βII的抑制活性，结果表明MDZ-03
(7)对PKC βII具有明显抑制作用，其IC50值约3.3μM。
3 结论
化合物1～7对人来源的癌细胞具有抗肿瘤作用，其中化合物1、3对HL-60细胞表现出较强的抑制活性，化合物7还具有较强的PKC βII的抑制活性，预示着其在预防和治疗肿瘤药物方面具有广泛的前景。因此，本发明的式I、式II化合物可作为抗肿瘤剂(即抗肿瘤药物)用于肿瘤的治疗，也可作为细胞增殖抑制的低分子生物探针用于探索生命现象本质的生命科学实验研究中。
Claims (2)
1.化合物，其中所述化合物选自：
2.如权利要求1所述化合物的药学上可接受的有机或者无机酸的盐。
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| J.Kleinschroth.Novel Indolocarbazole Protein Kinase C Inhibitors with Improved Biochemical and Physicochemical Properties.《Bioorganic& * |
| J.Kleinschroth.Novel Indolocarbazole Protein Kinase C Inhibitors with Improved Biochemical and Physicochemical Properties.《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》.1995,第5卷(第1期), |
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