CN107266421A - 取代的苯并咪唑类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及取代的苯并咪唑类衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类衍生物制备治疗与CDK4和CDK6抑制作用相关的疾病的药物中的用途，本发明的化合物对CDK具有明显的抑制作用，能够高选择性、高活性的抑制CDK4/6，对细胞增殖(特别是那些癌细胞)具有良好的抑制作用，且药物微粒体代谢稳定性好，药代吸收良好。

Description

取代的苯并咪唑类衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及取代的苯并咪唑类衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类衍生物制备治疗与CDK4和CDK6抑制作用相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
哺乳动物中至少存在9种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，高度同源的CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合是细胞周期的G1(生长)期和S(DNA复制)期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥它们的作用，一旦磷酸化，pRb失去对基因加速进入S期的转录的抑制作用。
相反，通过内源性蛋白调节剂p16INK4或者通过小分子抑制剂特异性抑制CDK4/6激酶活性导致pRb低磷酸化及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，这些激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，抑制这些肿瘤中的CDK4/CDK6通路阻止细胞分裂而获得治疗益处。CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用，CDK4/6抑制剂的临床评价包括转移性乳腺癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤，肝癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
研究表明，CDK抑制剂的毒副作用与其选择性有关，特别是对CDK1和CDK2的抑制(Patrick J，et al,J Natl Cancer Inst 104:476,2012)。CDK1和CDK2参与正常细胞周期调控，在其它CDKs被抑制的情况下，保留CDK1活性足以维持正常细胞周期。与此相反，CDK4和CDK6亚型不是哺乳细胞周期所必需，它们仅仅对特殊细胞类型增殖起重要作用，其成为抑制肿瘤的关键靶点。
已上市的选择性CDK4/6抑制剂Palbociclib，能恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖；另外CDK4/6选择性抑制剂Abemaciclib(又称为LY-2835219)及Ribociclib进入用于治疗晚期乳腺癌的三期临床试验。但是临床上仍然需要提供能更有效的治疗细胞增殖性障碍(例如癌症)的CDK4/6选择性抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列取代的苯并咪唑类衍生物，该类化合物能够选择性的抑制CDK4/6，可用于CDK4/6参与的细胞周期控制失调导致的各种疾病，特别是对恶性肿瘤的治疗。
一方面，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。
另一方面，本发明提供了一种治疗与CDK抑制作用相关的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；优选的，所述与CDK抑制作用相关的疾病是指与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病。
另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与CDK抑制作用相关的疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物；优选的，所述与CDK抑制作用相关的疾病是指与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病。
另一方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物在制备治疗和/或预防与CDK抑制作用相关的疾病的药物中的用途；优选的，所述与CDK抑制作用相关的疾病是指与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病。
另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
另一方面，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含上述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物在制备治疗和/或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。
所述细胞增殖性疾病为实体肿瘤和血液肿瘤。特别是那些癌症，选自结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、成神经细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、口腔癌、子宫癌、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
本发明的化合物能够高选择性、高活性的抑制CDK4/6，对细胞增殖(特别是那些癌细胞)具有良好的抑制作用，药物微粒体代谢稳定性好，药代吸收良好。
有关定义：
本发明所述的“化合物”和“衍生物”包括所有的立体异构体、几何异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。在本发明的一些具体实施方案中，所述盐为甲磺酸盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
化合物经手工或者软件命名。
附图说明
图1式I-1sm化合物、式I-5sm化合物和Abemaciclib、对比例5化合物随时间变化的体外小鼠肝微粒体代谢曲线图。
图2式I-1sm化合物、式I-5sm化合物和Abemaciclib、对比例5化合物随时间变化的体外犬肝微粒体代谢曲线图。
图3式I-1sm化合物、式I-5sm化合物和Abemaciclib、对比例5化合物随时间变化的体外猴肝微粒体代谢曲线图。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本发明化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，所有原料均为商业原料，并且在使用前未作进一步纯化。
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-300和BRUKER-500核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600。
实施例1：(4-甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-1sm化合物)的制备
步骤1：N-异丙基乙酰胺(式XIII-1化合物)的制备
冰浴下将2-异丙胺(20g，338.4mmol)、三乙胺(34.6g，341.8mmol)依次溶于二氯甲烷(150mL)，将乙酸酐(35.2g，345.1mmol)通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到反应瓶中，控制内温小于5℃。加毕，将反应瓶转移至室温搅拌过夜。减压浓缩将溶剂除去，用甲基叔丁基醚(200mL)稀释后加入碳酸钾(50g)，室温下搅拌1小时。减压抽滤，滤液减压浓缩得式XIII-1化合物(27.8g)，为淡黄色液体。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:5.71(s,1H),4.06(dt,1H),1.94(s,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)。HRMS(M+H):m/z 102.0908。
步骤2：N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N’-异丙基-乙眯(式XV-1化合物)的制备
将式XIV-1化合物(31.05g，0.15mol)、式XIII-1化合物(30.3g，0.30mmol)、三氯氧磷(20.9mL，0.225mol)依次加入到无水甲苯中。冰浴下将三乙胺(31.3mL，0.225mol)于恒压漏斗中缓慢滴加到反应瓶，保持内温小于60℃。反应瓶转移至油浴锅中加热至溶剂回流。2小时后反应瓶冷却至室温，缓慢倒入到300g冰水混合物中，加入300毫升乙酸乙酯，充分混合后分液，水层再次用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得淡黄色固体，加入100毫升石油醚打浆10分钟，减压抽滤得化合物式XV-1化合物(28.0g)，为类白色固体(收率92.3％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.01～7.03(m,2H),4.17(s,1H),1.76(s,3H),1.23(d,J＝5.6Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,300MHz)δ:157.48,156.65,153.41,115.09,114.72,110.03,41.62,21.79,17.62。HRMS(M+H):m/z 291.0088。
步骤3：6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式XVI-1化合物)的制备
将式XV-1化合物(27.2g，93.47mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，加入叔丁醇钾(13.11g，116.83mmol)，氮气保护下加热至110℃。4小时后反应瓶冷却至室温，加入500毫升乙酸乙酯，800毫升水，充分混匀后分液，水层继续用500毫升乙酸乙酯萃取，分液。合并有机层，先用200毫升水洗涤5次，再用200毫升饱和食盐水洗涤3次，有机层无水硫酸钠干燥后减压浓缩得淡棕色固体，加入100毫升石油醚打浆两次后得式XVI-1化合物(21.0g)，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.07(dd,J＝1.4Hz,9.6Hz,1H),4.62(heptet,1H),2.62(s,3H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3,300MHz)δ:154.75,151.91,151.35,137.11,130.90,111.14,110.27,48.39,21.17,14.79。HRMS(M+H):m/z271.0251。
步骤4：4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(式XVII-1化合物)的制备
将DMSO(100mL)加入到500mL单口烧瓶中，依次加入式XVI-1化合物(20.0g，73.80mmoL)、双(频哪醇)二硼(27.6g，108.69mmol)、三环己基膦(3.53g，12.61mmol)、乙酸钾(21.3g，217.38mmol)。氮气置换反应瓶中空气后快速加入乙酸钯(1.5g)，氮气保护下开启加热至90C。3小时后反应瓶冷却至室温，反应液倒入700mL水中，充分混合后减压抽滤，滤饼用100mL水洗涤两次后干燥得淡棕色固体。粗品加入50mL石油醚，10mL乙酸乙酯打浆10min，减压抽滤得类白色固体(18.8g，收率80.3％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.69(s,1H),7.33(d,J＝10.7Hz,1H),4.65～4.74(m,1H),2.65(s,3H),1.65(d,J＝7.0Hz,6H),1.36(s,12H)。13C-NMR(CDCl3,300MHz)δ:154.89,152.20,151.55,136.67,134.27,113.46,112.51,83.88,48.28,24.81,21.43,15.12。HRMS(M+H):m/z 319.1987。
步骤5：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式XV-1化合物)的制备
将式XXII-1化合物(9.95g，59.60mmol)溶于乙二醇二甲醚(210mL)，依次加入2M碳酸钠水溶液(140mL)、式XVII-1化合物(17.5g，54.18mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(1.0g)。氮气置换反应瓶中空气，开启油浴加热，85C下搅拌反应1h。反应瓶冷却至室温，反应液倒入300mL水中，大量固体析出，充分搅拌后减压抽滤，滤饼干燥后得灰白色固体13.18g。1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:8.95(d,J＝3.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.62(d,J＝11.9Hz,1H),4.86(heptet,1H),2.65(s,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,300MHz)δ:156.60,155.03,153.96,153.10,150.66,149.78,149.42,136.49,124.66,109.36,107.08,48.05,20.88,14.63。HRMS(M+H):m/z 323.0870。
步骤6：(6-氨基吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(式XXIV-1化合物)的制备
将6-氨基烟酸(5.00g，36.20mmol)和25ml DMF加入到250mL单口烧瓶内，室温下分批加入N,N’-羰基二咪唑(6.46g，39.82mmol)，反应瓶升温至60℃，15分钟后体系由浑浊逐渐变为棕色澄清，降至室温，滴加1-甲基哌嗪(3.62g，36.20mmol)，反应3h完毕后，加入50mL乙酸乙酯，有固体析出，抽滤，得白色固体。加入10mL乙酸乙酯打浆10分钟，再次抽滤，滤饼真空干燥得白色固体5.5g。HRMS(M+H):m/z 221.1430。
步骤7：(4-甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-1)的制备
将式XV-1化合物(645mg，2mmol)、式XXIV-1化合物(440mg，2mmol)、碳酸铯(652mg，2mmol)依次加入到二氧六环(15mL)中，氮气置换反应瓶中空气，快速加入三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg)、9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽(40mg)。氮气保护下加热至反应液回流。3h后反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，减压抽滤。滤液加入40mL水，分液，水层加入50mL乙酸乙酯，分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂得淡棕色固体。粗品加入，20mL乙酸乙酯，室温搅拌30min，减压抽滤。重复两次得白色固体850mg。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:10.44(s,1H),8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.30～8.33(m,2H),7.80～7.82(m,1H),7.70(d,J＝12.0Hz,1H),4.86(quint,1H),3.51～3.53(m,4H),2.65(s,3H),2.32～2.36(m,4H),2.21(s,3H),1.63(d,J＝6.5Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:167.47,155.59,155.14,154.35,153.76,152.24,150.95,150.22,148.24,147.52,137.47,136.90,133.87,130.11,126.86,125.28,111.42,109.55,107.71,60.22,55.05,48.61,46.06,21.43,15.06。HRMS(M+H):m/z 507.2421。
步骤8：(4-甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-1sm化合物)的制备
将式I-1化合物(506mg，1mmol)溶于甲醇，加入甲烷磺酸(96mg，1mmol)，反应液加热至45℃搅拌反应1小时，减压浓缩将溶剂蒸除得白色固体，固体加入15mL乙酸乙酯打浆10分钟，减压抽滤得白色固体，真空干燥后得白色粉末状固体590mg。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:10.64(s,1H),10.01(s,1H),8.77(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),7.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.88(quint,1H),3.88(s,4H),3.47(s,2H),3.14(s,2H),2.85(s,3H),2.69(s,3H),2.38(s,3H),1.64(d,J＝7.0Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:167.64,155.39,155.07,154.43,153.22,152.34,151.24,150.95,150.31,148.20,147.99,147.28,138.18,136.36,132.01,127.37,124.09,111.67,109.92,108.30,52.67,49.00,42.81,21.32,14.78。
实施例2：(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-2sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
以4-甲基环丙烷哌嗪、6-氨基烟酸为原料，参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.20(s,1H),7.56～7.58(m,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.74(s,2H),3.66～3.69(m,4H),2.56～2.58(m,4H),2.31(d,J＝6.5Hz,2H),0.87～0.90(m,1H),0.55～0.56(m,2H),0.12～0.13(m,2H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.63,159.21,148.00,137.87,121.31,107.80,63.58,53.19。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 261.1704。
步骤2：(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-2化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.83(s,1H),8.51～8.55(m,3H),8.20(s,1H),7.78～7.84(m,2H),4.73～4.78(m,1H),3.74(s,br,4H),2.71(s,3H),2.63～2.64(m,4H),2.35(d,J＝6Hz,2H),1.72(d,J＝7Hz,6H),0.87～0.88(m,1H),0.56～0.57(m,2H),0.14～0.15(m,2H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.05,154.33,153.77,152.27,151.70,150.23,147.35,137.74,136.44,134.31,127.21,124.95,110.91,108.73,63.53,48.68,21.49,15.07。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 547.3008。
步骤3：(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-2sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物的制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:10.90(s,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝11.5Hz,1H),4.95(quint,1H),3.58(s,2H),3.07～3.16(m,4H),2.76(s,3H),2.36(s,8H),1.67(d,J＝6.5Hz,6H),1.08～1.12(m,1H),0.66(d,J＝7.5Hz,2H),0.38(d,J＝7.5Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:167.27,155.27,154.98,153.90,152.51,150.47,148.21,148.00,146.26,138.91,135.44,130.05,124.29,112.27,110.55,60.61,50.86,49.66,21.23,14.36,5.67,4.58。
实施例3：(吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-3sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(吗啉-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.19(s,1H),7.58～7.60(m,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.67～3.73(m,8H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.69,159.18,147.66,138.05,120.84,108.02,66.89。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z208.1109。
步骤2：(吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-3化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(吗啉-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1的制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.00(s,1H),8.52～8.57(m,3H),8.21(s,1H),7.79～7.85(m,2H),4.73～4.79(m,1H),3.74～3.78(m,8H),2.73(s,3H),1.73(d,J＝7Hz,6H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.19,154.79,153.78,152.24,151.77,150.25,147.39,136.39,133.85,127.23,124.41,111.05,108.38,66.90,48.76,21.50,15.05。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z494.2117。
步骤3：(吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-3sm)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:11.18(s,1H),8.86(d,J＝7.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝11.0Hz,1H),4.49(t,J＝6.5Hz,1H),3.55～3.63(m,9H),2.80(s,3H),2.37(s,3H),1.67(d,J＝7.0Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:166.58,154.95,152.77,152.62,151.90,151.15,150.58,149.92,148.10,147.89,144.37,139.76,135.12,128.64,127.99,125.05,113.06,110.81,109.85,66.50,49.93,21.06,14.13。
实施例4：(硫代吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-4sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(硫代吗啉-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.55～7.57(m,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.90(s,4H),2.68～2.67(m,4H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:169.04,159.13,147.30,137.84,121.27,108.08,27.75。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 224.0759。
步骤2：(硫代吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-4化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(硫代吗啉-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.16(s,1H),8.52～8.57(m,3H),8.20(s,1H),7.78～7.82(m,2H),4.73～4.79(m,1H),3.93(s,br,4H),2.72(s,br,7H),1.72(d,J＝7Hz,6H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.57,154.86,153.94,152.27,151.77,150.22,147.40,137.65,136.43,134.09,133.96,127.20,124.83,111.10,108.81,48.73,21.50,15.07。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 510.2132。
步骤3：(硫代吗啉-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-4sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:8.88(d,J＝7.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝11.5Hz,1H),4.99(quint,1H),3.31～3.43(m,4H),2.81(s,3H),2.38(s,3H),1.67(d,J＝7.0Hz,6H),1.14(t,J＝6.5Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:166.82,154.94,152.66,152.54,151.77,151.13,150.62,149.79,148.09,147.88,143.69,139.68,135.00,128.77,125.55,113.29,110.95,110.08,50.03,27.22,21.05,14.06。
实施例5：(4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-5sm化合物)的制备
步骤1：4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶盐酸盐的制备
将化合物1-苄基-4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶(15.0g,68.36mmol)溶于无水甲醇中，加入钯炭(1.5g)；氢气置换三次，加热至50℃反应。TLC监测反应完毕。冷却至室温，抽滤，滤液冰浴下滴加盐酸异丙醇溶液，调节pH至1左右，无固体析出。旋干溶剂得橘红色盐。乙醚35mL打浆，抽滤，得5.6g粉红色粉末。收率49.5％。1H-NMR(500MHZ,D2O)δ:4.70(s,6H),3.28(t，J＝7Hz，4H),0.946(t,J＝6.5Hz,4H)。13C-NMR(500MHz,D2O)δ:44.26,10.40,-4.88。
步骤2：(6-氨基吡啶-3-基)(4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.99(s,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(s,2H),3.63(s,4H),0.74(s,4H),0.11(s,6H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:168.91,160.77,147.36,136.60,120.50,107.26,14.56,2.55。HRMS(M+H):m/z 250.1364。
步骤3：(4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-5化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:9.31(s,1H),8.52～8.56(m,3H),820(s,1H),8.77～7.84(m,2H),4.75(quint,1H),3.87(s,2H),3.66(s,2H),2.70(s,3H),1.72(d,J＝7.0Hz,6H),0.95(s,2H),0.77(s,2H),0.16(s,6H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:168.55,155.03,154.29,153.72,152.29,151.66,150.12,147.21,137.09,136.49,134.22,127.31,126.12,110.96,108.75,108.07,60.39,48.68,47.38,42.41,21.48,21.05,15.06,14.20,3.03。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 536.2410。
步骤4：(4,4-二甲基-1,4-硅杂哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-5sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:11.26(s,1H),8.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.02～8.09(m,2H),7.88(d,J＝11.5Hz,1H),4.97(quint,1H),3.77(s,2H),3.56(s,2H),2.79(s,3H),2.36(s,4H),1.67(d,J＝7.0Hz,6H),0.75～0.85(m,4H),0.14(s,6H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:166.66,154.98,152.66,152.27,152.02,151.26,150.62,150.04,148.04,142.64,139.32,135.23,130.10,128.50,126.45,113.43,110.82,109.83,49.85,21.09,14.20,2.57。
实施例6：(哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-6sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物的制备过程。1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:8.14(d,J＝2.01Hz,1H),7.56(dd,J＝2.25,8.55Hz,1H),7.26(s,1H),3.56(s,4H),1.68(m,2H),1.61(d,J＝4.29Hz,4H)。13C-NMR(DMSO,300MHz)δ:168.34,158.74,146.70,137.98,122.01,108.14,76.98,26.07,24.56。HRMS(M+H):m/z 206.1276。
步骤2：(哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-6化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:10.45(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(s,1H),8.30～8.35(m,2H),7.78～7.81(m,1H),7.70(d,J＝12.5Hz,1H),4.85(quint,1H),2.65(s,3H),1.97～2.02(m,4H),1.64(d,J＝7.0Hz,6H),1.21～1.25(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,2H)。HRMS(M+H):m/z 492.2323
步骤3：(哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-6sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:11.63(s,1H),8.93(s,1H),8.43(s,2H),8.09(s,1H),7.94～8.00(m,2H),5.01(quint,1H),3.58(s,2H),2.84(s,3H),2.39(s,6H),1.55～1.67(m,12H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:165.62,154.93,152.90,151.56,150.85,149.41,147.98,141.61,140.99,134.62,129.08,125.97,114.24,111.33,110.60,50.32,24.41,20.96,13.87。
实施例7：(吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-7sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,2H),3.51～3.59(m,4H),1.87～1.92(m,4H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3):δ167.81,159.45,147.95,137.61,122.57,107.63,49.79,46.47,26.54,24.37。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 192.1168。
步骤2：(吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-7化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.31(s,1H),8.69(s,1H),8.55(t,J＝5.5Hz,2H),8.21(s,1H),7.97～7.99(m,1H),7.78(d,J＝11.5Hz,1H),4.73～4.78(m,1H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),3.58(t,J＝6Hz,2H),2.72(s,3H),1.92～2.00(m,4H),1.72(d,J＝7Hz,6H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:167.15,154.92,153.81,152.22,151.70,147.40,137.91,136.35,134.04,133.90,127.27,126.33,110.84,108.31,49.80,46.57,26.60,24.41,21.49,15.05。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z478.2164。
步骤3：(吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-7sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:11.59(s,1H),8.92(d,J＝3.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝11.5Hz,1H),5.00(quint,1H),3.48～3.54(m,4H),2.83(s,3H),2.39(s,4H),1.87(d,J＝5.5Hz,2H),1.68(d,J＝7.0Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:164.82,154.95,152.88,151.79,150.83,149.53,147.96,142.48,141.00,134.75,128.90,126.57,113.80,111.22,110.44,50.24,49.30,26.53,24.35,20.99,13.93。
实施例8：(二乙基胺-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-8sm化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(二乙基胺-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:7.95(s,1H),7.38～7.40(m，1H),6.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(s,2H),3.30～3.35(m,4H),1.08～1.11(t,J＝7Hz,6H)。13C-NMR(500MHz,DMSO)δ:169.27,160.69,147.15,136.47,120.94,107.31,13.95。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 194.1281。
步骤2：(二乙基胺-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-8化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(二乙基胺-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.09(s,1H),8.50～8.54(m,3H),8.21(s,1H),7.78～7.82(m,2H),4.73～4.78(m,1H),3.49(s,br,4H),2.72(s,3H),1.72(d,J＝7Hz,6H),1.24(s,br,6H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.88,154.93,153.41,152.21,151.66,150.17,147.17,146.36,137.04,136.43,134.05,133.92,127.04,126.54,111.03,108.75,48.73,21.48,15.02。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 480.2315。
步骤3：(吡咯烷-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-8sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:11.39(s,1H),8.89(d,J＝3.5Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,2H),8.04(s,2H),7.89(d,J＝11.5Hz,1H),4.99(quint,1H),3.31～3.43(m,4H),2.81(s,3H),2.38(d,J＝2.0Hz,4H),1.67(d,J＝7.0Hz,6H),1.14(t,J＝6.5Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:166.94,154.96,152.71,151.91,151.35,150.67,149.75,147.99,141.95,139.76,134.96,130.08,128.70,127.47,126.69,113.75,110.97,110.08,50.04,21.04,14.05。
实施例9：(N-甲基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-9化合物)的制备
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(N-甲基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-基)甲酮的制备
参见实施例1步骤6的式XXIV-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,DMSO):δ8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J,＝2.0Hz，8.5Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,2H),3.42(s,2H),2.95(s,3H),2.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.10(s,6H)。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 223.1549。
步骤2：(N-甲基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-9化合物)的制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(N-甲基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3):9.14(s,1H),8.53～8.57(m,3H),8.20(s,1H),7.77～7.86(m,2H),4.72～4.78(m,1H),3.47～3.69(m,2H),3.13(s,3H),2.71(s,3H),2.15～2.37(m,8H),1.72(d,J＝7.0Hz,6H).13C-NMR(500MHz,CDCl3):154.97,153.73,152.32,151.69,150.16,147.39,137.58,136.51,134.28,127.27,110.80,108.74,67.09,60.40,48.68,45.59,21.48,15.08,14.20.HRMS(ESI,[M+H2O+H]+):m/z 509.2588.
实施例10：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-10sm化合物)的制备
步骤1：N-环戊基乙酰胺(式XIII-2化合物)的制备
以式XI-2化合物和乙酸酐为原料，参考实施例1步骤1的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:5.91(s,1H),4.15(quint,1H),2.00(s,3H),1.94(m,4H),1.56～1.64(m,4H)。HRMS(M+H):m/z 128.1073。
步骤2：N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N’-环戊基-乙眯(式XV-2化合物)的制备
以式XIII-2化合物和式XIV-1化合物为原料，参考实施例1步骤2的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.03(d,J＝6.0Hz,2H),4.65(s,1H),4.31(s,1H),2.07(t,J＝6.0Hz,2H),1.76(s,3H),1.70(d,J＝6.0Hz,2H),1.62～1.67(m,2H),1.49(t,J＝6.0Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:158.03,156.54,154.57,115.15,112.04,52.86,33.00,26.45,23.76。HRMS(M+H):m/z 317.0408。
步骤3：6-溴-4-氟-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式XVI-2化合物)的制备
以式XV-2化合物为原料，参考实施例1步骤3的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.31(s,1H),7.08(d,J＝9.5Hz,1H),4.73(quint,1H),2.63(s,3H),2.15(t,J＝7.0Hz,4H),2.03～2.08(m,2H),1.81～1.84(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:154.26,152.74,136.77,131.24,113.87,111.32,110.19,57.11,30.23,25.13,14.84。HRMS(M+H):m/z 297.0355。
步骤4：4-氟-1-环戊基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(式XVII-2化合物)的制备
以式XVI-2化合物化合物为原料，参考实施例1步骤4的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.61(s,1H),7.35(d,J＝10.5Hz,1H),4.78(quint,1H),2.67(s,3H),2.21～2.25(m,2H),2.06～2.17(m,4H),1.80～1.84(m,2H),1.38(s,12H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)：δ154.32,152.92,152.32,136.50,134.28,113.34,112.62,83.94,57.06,30.46,25.01,15.17。HRMS(M+H):m/z345.2140。
步骤5：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式XV-2化合物)的制备
以式XVII-2化合物和式XXII-1化合物为原料，参考实施例1步骤5的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.50(d,J＝3.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J＝11.5Hz,1H),4.84(quint,1H),2.69(s,3H),2.21(t,J＝7.0Hz,4H),2.09～2.12(m,2H),1.85～1.88(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:155.93,155.41,154.99,153.84,152.39,148.55,136.20,134.92,125.45,108.89,108.20,57.13,30.72,25.49,15.04。HRMS(M+H):m/z 349.0985。
步骤6：(6-氨基吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(式XXIV-2化合物)的制备
以化合物1-乙基哌嗪和6-氨基烟酸为原料，参考实施例1步骤6的方法制备化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,6.0Hz,1H),6.38～6.44(m,3H),3.49(s,4H),2.34(s,6H),1.00(t,J＝1.5Hz,3H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:168.44,161.01,148.41,137.27,119.34,107.28,52.85,51.96,12.35。HRMS(M+H):m/z 235.1735。
步骤7：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-10化合物)的制备
以式XV-2化合物和式XXIV-2化合物为原料，参考实施例1步骤7的方法制备化合物。
1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:10.42(s,1H),8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),4.99(quint,1H),3.52(s,4H),2.66(s,3H),2.36～2.41(m,4H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H)2.08～2.12(m,2H),1.95～1.99(m,2H),1.76～1.78(m,2H),1.21～1.24(m,2H),1.05(s,3H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:167.45,155.85,154.37,153.88,152.25,150.93,150.23,148.29,147.50,137.57,136.46,133.92,130.10,126.90,111.40,109.23,107.70,56.85,51.86,30.35,25.39,14.99。HRMS(M+H):m/z 547.2759。
步骤8：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-10sm化合物)的制备
以式I-10化合物为原料，参考实施例1步骤8的式I-1sm化合物的方法制备化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:10.70(s,1H),9.79(s,1H),8.78(d,J＝3.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝9Hz,1H),7.78(d,J＝12Hz,1H),4.99～5.06(m,1H),4.16(s,br,6H),3.39～3.52(m,4H),3.17(s,3H),2.71(s,3H),2.38(s,4H),1.96(s,3H),1.24～1.27(m,4H)。13C-NMR(500MHz,DMSO)δ:167.50,155.77,154.25,153.24,152.40,151.26,150.92,148.24,146.93,138.45,135.81,127.49,124.10,111.83,109.76,108.39,57.10,51.43,50.60,49.06,30.35,25.41,14.66,9.39。
实施例11：N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5基)-嘧啶-2-基]胺甲磺酸盐(式I-11sm化合物)的制备
步骤1：1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪的制备
将N-乙基哌嗪(1.59g，13.95mmol)、2-溴-5-吡啶甲醛(3.14g，16.88mmol)依次加入到乙腈中，加入甲酸(2.10mL，55.80mmol)、原甲酸三甲酯(3.07mL，27.90mmol)。氮气保护下加热回流，4h后反应液冷却至室温，加入30mL水，15mL乙酸乙酯，分液。有机层为剩余2-溴-5-吡啶甲醛。水层加入饱和氢氧化钠调节PH至10，加入30mL乙酸乙酯，分液，水层再次加入30mL乙酸乙酯，合并有机层，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得产物粗品。柱层析纯化得无色液体1.48g。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.29(1H,d,J＝1.74Hz),7.53-7.55(1H,dd,J＝1.98Hz,8.10Hz),7.43(1H,d,J＝8.10Hz),3.47(2H,s),2.38-2.48(10H,m),1.08(3H,t,J＝7.14Hz)。HRMS(ESI):m/z283.0684。
步骤2：5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺的制备
将1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪(960mg，3.38mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)，加入2-(二环己基膦基)联苯(120mg，0.338mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(154mg，0.169mmol)。氮气保护下缓慢加入六甲基二硅基氨基锂(4.06mL，1M，4.06mmol)。反应瓶油浴加热至65C，20min后反应瓶冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，30mL水，混合后分液，水层再次加入30mL乙酸乙酯，分液，合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋蒸得淡棕色固体。柱层析纯化得淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：7.75(1H,d,J＝1.65Hz),7.24-7.28(1H,dd,J＝2.16Hz,8.37Hz),6.40(1H,d,J＝8.37Hz),5.77(2H,s),3.24(2H,s),2.25-2.32(10H,m),0.96(3H,t,J＝7.11Hz)。HRMS(ESI):m/z 221.1757。
步骤2：N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5-氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5基)-嘧啶-2-基]胺(式I-11化合物)的制备
以5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺和式XV-2化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.70(s,1H),8.54～8.59(m,3H),8.18(s,1H),7.82(dd,J＝2.5Hz,7.5Hz,1H),7.75(d,J＝11.5Hz,1H),4.71～4.76(m,1H),3.63～3.75(m,4H),2.69(s,3H),2.47～2.49(m,8H),1.70～7.71(m,8H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H)。13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.06,155.00,153.76,152.28,151.53,150.11,147.51,137.76.136.48,134.22,127.21,124.77,110.98,108.74,60.39,52.25,48.67,21.46,15.04,14.19,11.84。HRMS(M+H):m/z533.2951。
步骤3：N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5氟-4-(7-氟-3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]胺甲磺酸盐(式I-11sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:10.48(s,1H),8.74(s,1H),8.10～8.32(m,3H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝12.0Hz,1H),5.00(t,J＝8.5Hz,1H),3.51(s,br,6H),3.03～3.14(m,6H),2.66(s,3H),2.36(s,4H),2.20～2.21(m,4H),1.96(s,3H),1.21(s,br,4H)。13C-NMR(500MHz,DMSO)δ:155.88,153.84,152.25,151.86,150.22,148.17,147.96,136.36,133.70,126.91,124.29,112.57,109.44,107.74,56.86,51.17,49.20,30.37,25.42,14.96,9.43。
实施例12：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-12sm化合物)的制备
步骤1：2,4-二溴硝基苯(式XIX-1化合物)的制备
将1,3-二溴苯(45g，0.191mol)加到中500mL的三颈瓶中，加入硫酸(133.59g，0.51mol)与水(13.73g，0.763mol)的混合溶液。降温到0℃，缓慢滴加硝酸(32.21g，0.51mol)，滴加完，反应体系转移到常温条件下搅拌，TLC跟踪。待反应完，将反应体系倒入冰水中。加入100mL乙酸乙酯萃取。水相再用100mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相。无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚打浆，得到31.2g淡黄色晶体。产率：58.23％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(m,1H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:148.61,137.61,132.7,131.50,127.09,115.77。
步骤2：5-溴-N-环戊基-2-硝基苯胺(式XX-1化合物)的制备
将式XIX-1化合物(15g，53.4mmol)溶于100mL的DMF中，加入环戊胺(6.82g，80.1mmol)、K2CO3(14.76g，106.8mmol)。反应体系转移到100℃的条件下反应，TLC跟踪。待反应完，加入100mL乙酸乙酯稀释，用100mL的饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析提纯(石油醚：乙酸乙酯＝60:1)。得到7g黄色晶体，产率46.14％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.15(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.75(dd,J＝2Hz,9Hz,1H),3.94(m,1H),2.14(m,2H),1.83(m,2H),1.72(m,2H),1.65(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:145.46,131.51,130.79,128.22,118.35,117.14,54.15,33.46,24.00。HRMS(M+H):m/z 285.0234。
步骤3：5-溴-N1-环戊基苯-1,2-二胺(式XXI-1化合物)的制备方法
将式XX-1化合物(7.12g，25mmol)溶于50mL的乙醇中，加入氯化铵(13.41g，250.07mmol)的水溶液，加入锌粉(16.39g，250.07mmol)，常温条件下搅拌，TLC跟踪，待反应完，加入50mL乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液加入饱和碳酸钾中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，柱层析提纯(PE:EA＝5:1)，得到棕褐色的油状物3.2g，产率：44％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.28(s,1H),6.77(m,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(t,J＝5.5Hz,1H),2.06(m,2H),1.77(m,2H),1.66(m,2H),1.53(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:139.11,132.91,120.34,117.59，114.99，113.11,54.56,33.58,24.25。HRMS(M+H):m/z 255.0490。
步骤4：6-溴-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式XVI-3化合物)的制备
将式XXI-1化合物(4.6g，18.11mmol)溶于20mL的冰醋酸中，加入原乙酸三乙酯(3.67g，22.63mmol)，将反应体系转移到100℃预热的条件下反应，TLC跟踪。待反应完，加入50mL的二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，分液，水相用二氯甲烷在萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥。柱层析提纯得到4.03g灰白色粉末，产率：79.6％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝1.5Hz,8.5Hz,1H),4.74(t,J＝9.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.15(m,4H),2.06(m,2H),1.83(m,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:152.48,142.03,134.23,124.84,120.53,114.85,113.84,56.90,30.21,25.13,14.83。HRMS(M+H):m/z 279.0480。
步骤5：1-环戊基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑(式XVII-3化合物)的制备
将式XVI-3化合物(6g,21.49mmol)溶于DMSO，依次加入双(频哪醇)二硼(7.1g,27.94mmol)、三环己基膦(1.05g,3.74mmol)、乙酸钾(6.33g,64.5mmol)。氮气置换反应瓶中空气后快速加入乙酸钯(0.6g)，氮气保护下将反应体系转移到90℃条件下。3小时后反应瓶冷却至室温，加入100mL的乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，滤液用饱和的氯化钠溶液洗涤。水相在用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析提纯，得到5g灰白色粉末，产率71％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),4.80(quintet,J＝8.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.11(m,4H),1.84(m,4H),1.38(s,12H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:152.65,145.54,133.47,127.99,118.60,117.24,83.69,56.80,30.43,25.01,24.91,24.63,15.18。HRMS(M+H):m/z 327.2236。
步骤6：6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑(式IV-3化合物)的制备
以2,4-二氯-5-氟嘧啶和式XVII-3化合物为原料，参考实施例1步骤5的方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.51(d,J＝3.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(quintet,J＝8.5Hz,1H),2.72(s,3H),2.24(m,4H),2.14(dd,J＝6.5Hz,8.5Hz,2H),1.89(t,J＝4Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:156.02,155.09,153.91,148.16,145.90,133.40,125.06,123.17,123.11,119.55,112.49,56.92,30.69,25.50,15.07。HRMS(M+H):m/z 331.1300。
步骤7：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮(式I-12化合物)的制备
以式XXIV-2化合物和式IV-3化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物方法制备化合物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.58(d,J＝9Hz,1H),8.53(d,J＝2Hz,1H),8.52(d,J＝4Hz,1H),8.26(d,J＝1Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝3Hz,1H),7.82(d,J＝3Hz,1H),4.85(quintet,J＝9Hz,1H),2.70(s,3H),2.48(m,6H),2.31(m,2H),2.25(m,2H),2.20(d,J＝4H,2H),2.10(m,4H),1.85(m,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:168.11,154.93,154.46,153.01,152.32,150.28,147.48,146.91,145.60,137.82,133.29,126.48,119.45,112.27,110.95,56.95,52.27,30.50,25.49,15.01,11.91。HRMS(M+H):m/z 529.3094。
步骤8：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(1-环戊基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐(式I-12sm化合物)的制备
以式I-12化合物为原料，参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物方法制备化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:10.48(s,1H),9.69(d,J＝6.5Hz,1H),8.73(d,J＝3.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.38(d,J＝9.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.86～7.89(dd,J＝2Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.99(t,J＝9Hz,1H),3.40(s,br,5H),3.16～3.17(m,4H),2.66(s,3H),2.36(s,3H),2.13～2.19(m,4H),1.98(d,J＝9Hz,2H),1.76(d,J＝4.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,4H)。13C-NMR(500MHz,DMSO)δ:167.78,155.59,154.82,152.35,150.32,148.05,147.82,144.52,137.90,133.17,126.56,123.94,122.86,118.92,112.73,111.33,56.70,51.44,50.68,30.32,25.39,14.78,9.46。
实施例13：N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5氟-4-(3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]胺甲磺酸盐(式I-13sm化合物)的制备
步骤1：N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5氟-4-(3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]胺(式I-13化合物)的制备
以5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺和式IV-3化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的制备过程。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:8.45(m,2H),8.27(s,2H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝3Hz,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),4.84(quintet,J＝9Hz,1H),3.53(s,2H),2.70(m,8H),2.30(m,2H),2.21(s,3H),1.85(m,4H),1.32(m,4H),1.27(s,3H)。13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:155.19,154.25,152.77,152.19,150.09,148.69,146.83,145.57,139.04,133.29,126.67,122.76,119.40,112.26,111.34,59.64,56.95,52.36,30.48,25.44,15.05。HRMS(M+H):m/z 515.3303。
步骤2：N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-N-[5氟-4-(3-环戊基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]胺甲磺酸盐(式I-13sm化合物)的制备
参见实施例1步骤8的式I-1sm化合物制备过程。1H-NMR(500MHz,DMSO):10.21(s,1H),9.44(s,1H),8.71(s,1H),8.26～8.29(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(t,J＝8.5Hz,1H),3.44～3.63(m,6H),3.10(s,2H),2.98(s,2H),2.70(s,3H),2.34～2.43(m,4H),2.15(d,J＝7.0Hz,4H),2.14(s,2H),1.97(s,2H),1.21(d,J＝7.0Hz,4H)。13C-NMR(500MHz,DMSO):155.85,152.98,151.83,150.12,148.76,147.88,139.39,132.77,127.17,123.31,118.41,112.96,56.89,51.12,50.75,49.39,30.29,25.36,14.55,9.50。
实施例14：式I-14～I-23化合物或其甲磺酸盐的制备
使用合适的原料参考实施例1的相关步骤制备式I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23化合物或其甲磺酸盐。
对比例1：Abemaciclib的制备
按照WO2010075074的实施例1公开的方法制备。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.89(s,1H),8.49(s,1H),8.39～8.42(m,1H),8.32(s,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J＝11.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),4.72～4.77(m,1H),3.50(s,2H),2.69(s,3H),2.43～2.52(m,10H),1.71(d,J＝6.4Hz,6H),1.09(t,J＝6.6Hz,3H)。13C-NMR(CDCl3,300MHz)δ:155.30,154.94,153.54,152.61,152.13,151.60,148.68,147.35,146.99,138.93,136.32,127.44,127.11,111.41,108.70,108.16,59.76,52.79,52.23,48.60,21.42,14.99,11.85。HRMS(M+H):m/z 507.2776。
对比例2：(4-乙基哌嗪-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮的制备
该化合物为WO2016015605中编号为75的化合物，以式XXIV-2化合物和式IV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的方法制备。HRMS(M+H):m/z 521.2474。
对比例3：(4-羟基哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮的制备
该化合物为WO2016015605中编号为228的化合物，通过如下方法制备：
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮的制备
将6-氨基烟酸(3.00g，21.72mmol)和30ml DMF加入到100ml单口烧瓶内，75℃下分批加入N,N’-羰基二咪唑(3.87g，23.89mmol)，体系由浑浊逐渐变澄清，降至室温，滴加4-羟基哌啶(2.20g，21.72mmol)，反应6h完毕后，旋蒸除去体系中的DMF，用二氯甲烷、甲醇体系柱层析，得灰色固体2.63g，收率54.6％。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:7.96(s,1H),7.35～7.37(m,1H),6.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.14(s,2H),3.32～3.37(m,4H),3.21～3.23(m,1H),1.50～1.55(m,4H)。13C-NMR(500MHz,DMSO)δ:169.23,159.37,147.59,137.04,119.05,108.04,35.34。HRMS(ESI,[M+H]+)m/z:222.1237。
步骤2：(4-羟基哌啶-1-基)(6-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-嘧啶-3-基)甲酮制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参见实施例1步骤7的式I-1化合物的方法制备。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.67(s,1H),8.48～8.54(m,3H),8.21(s,1H),7.79～7.84(m,2H),4.73～4.78(m,1H),4.01～4.06(m,1H),3.66(s,2H),3.39(s,2H),2.73(s,3H),1.73(d,J＝7Hz,6H),1.30～1.33(m,4H)。HRMS(ESI,[M+H]+):m/z 508.2390。
对比例4：(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮的制备
该化合物为WO2016015605中编号为455的化合物，通过如下方法制备：
步骤1：(6-氨基吡啶-3-基)(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)甲酮的制备
以6-氨基烟酸和2-(哌嗪-1-基)乙醇为原料，参照实施例1步骤6的方法制备。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.99(s,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,9.0Hz,1H),6.41～6.44(m,3H),3.50(dd,J＝6.0Hz,12.5Hz,6H),2.40(t,J＝5.5Hz,6H)。
步骤2：(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮制备
以(6-氨基吡啶-3-基)(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)甲酮和式XV-1化合物为原料，参照实施例1步骤7的式I-1化合物的方法制备。
参见实施例1式I-1化合物的方法制备。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:10.49(s,1H),8.74(d,J＝3.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.29～8.33(m,2H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(d,J＝11.5Hz,1H),4.84(quint,1H),4.48(d,J＝4.5Hz,1H),3.50～3.53(m,6H),2.64(s,3H),2.50(s,2H),2.41～2.45(m,4H),1.62(d,J＝6.5Hz,6H)。HRMS(M+H):m/z 537.2481。
对比例5：(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)嘧啶-2-基)-胺)吡啶-3-基)甲酮甲磺酸盐的制备
参见实施例1步骤8的方法制备。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ:10.67(s,1H),9.90(s,1H),8.77(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝11.5Hz,1H),4.88(quint,1H),3.78(s,3H),3.52～3.58(m,5H),3.21～3.25(m,4H),2.70(s,3H),2.37(s,4H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H)。13C-NMR(DMSO,500MHz)δ:167.56,155.36,155.06,154.33,153.10,152.35,151.12,150.32,148.18,147.12,138.30,136.25,131.63,127.48,124.10,111.74,109.95,108.37,108.21,58.20,55.29,51.45,49.08,21.29,14.71。
实验例1：生物活性试验
1、CDK活性抑制实验
(1)实验方法
CDK4，6检测方法
制备ATP和多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0128-D)溶液，得到稀释在50mM HEPES、10mM MgCl2、10mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20的激酶缓冲液中的终浓度为50μM ATP和50nM Ulight-4E-BP1(Thr37/46)。制备酶溶液，获得稀释在上述激酶缓冲液中终浓度为0.5ng/μL的酶CDK4(Invitrogen公司Cat NO.PV4400)、0.05ng/μL的酶CDK6(Invitrogen公司Cat NO.PV4400)、4.5ng/μL的酶CDK2(Invitrogen公司Cat NO.PV6295)。将2μL在0.02％DMSO中的试验化合物，4μL ATP与多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)溶液及4μL酶溶液在低体积384孔板中混合。将试验化合物以1:4系列稀释在0.02％DMSO中，产生8个点的曲线，起始浓度为500nM，不添加试验化合物的单独0.02％DMSO缓冲液对照，激酶缓冲液作为不存在酶活时的背景信号，将试剂混合，离心1分钟(2500转/分钟)并且封膜后在25℃温育60分钟，通过添加5μL 40mM EDTA终止反应(终浓度10mM)，后加入5μL 8nM(终浓度2nM)Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0216-D)到检测板中，混匀，离心1分钟(2500转/分钟)封膜后继续在25℃温育60分钟，后放入多功能读板仪(Molecular Devices公司型号Paradigm)采用HTRF模块检测数值。
CDK2检测方法
制备ATP和多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0128-D)溶液，得到稀释在50mM HEPES、10mM MgCl2、10mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20的激酶缓冲液中的终浓度为50μM ATP和50nM Ulight-4E-BP1(Thr37/46)。制备酶溶液，获得稀释在上述激酶缓冲液中终浓度为4.5ng/μL的酶CDK2(Invitrogen公司Cat NO.PV6295)。将2μL在0.02％DMSO中的试验化合物，4μL ATP与多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)溶液及4μL酶溶液在低体积384孔板中混合。将试验化合物以1:4系列稀释在0.02％DMSO中，产生8个点的曲线，起始浓度为2500nM，不添加试验化合物的单独0.02％DMSO缓冲液对照，激酶缓冲液作为不存在酶活时的背景信号，将试剂混合，离心1分钟(2500转/分钟)并且封膜后在25℃温育60分钟，通过添加5μL 40mM EDTA终止反应(终浓度10mM)，后加入5μL 8nM(终浓度2nM)Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0216-D)到检测板中，混匀，离心1分钟(2500转/分钟)封膜后继续在25℃温育60分钟，后放入多功能读板仪(Molecular Devices公司型号Paradigm)采用HTRF模块检测数值。
CDK1检测方法
制备ATP和多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0128-D)溶液，得到稀释在50mM HEPES、10mM MgCl2、10mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20的激酶缓冲液中的终浓度为25μM ATP和50nM Ulight-4E-BP1(Thr37/46)。制备酶溶液，获得稀释在上述激酶缓冲液中终浓度为0.01ng/μL的酶CDK1(BPS公司Cat NO.40454)。将2μL在0.02％DMSO中的试验化合物，4μL ATP与多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)溶液及4μL酶溶液在低体积384孔板中混合。将试验化合物以1:4系列稀释在0.02％DMSO中，产生8个点的曲线，起始浓度为2500nM，不添加试验化合物的单独0.02％DMSO缓冲液对照，激酶缓冲液作为不存在酶活时的背景信号，将试剂混合，离心1分钟(2500转/分钟)并且封膜后在25℃温育60分钟，通过添加5μL 40mM EDTA终止反应(终浓度10mM)，后加入5μL 8nM(终浓度2nM)Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0216-D)到检测板中，混匀，离心1分钟(2500转/分钟)封膜后继续在25℃温育60分钟，后放入多功能读板仪(Molecular Devices公司型号Paradigm)采用HTRF模块检测数值。
CDK5、9检测方法
制备ATP和多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0128-D)溶液，得到稀释在50mM HEPES、10mM MgCl2、10mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween 20的激酶缓冲液中的终浓度为10μM ATP和50nM Ulight-4E-BP1(Thr37/46)。制备酶溶液，获得稀释在上述激酶缓冲液中终浓度为0.25ng/μL的酶CDK5(BPS公司Cat NO.40095)、0.05ng/μL的酶CDK6(Invitrogen公司Cat NO.PV4400)、0.11ng/μL的酶CDK9(BPS公司Cat NO.40307)。将2μL在0.02％DMSO中的试验化合物，4μL ATP与多肽底物Ulight-4E-BP1(Thr37/46)溶液及4μL酶溶液在低体积384孔板中混合。将试验化合物以1:4系列稀释在0.02％DMSO中，产生8个点的曲线，起始浓度为2500nM，不添加试验化合物的单独0.02％DMSO缓冲液对照，激酶缓冲液作为不存在酶活时的背景信号，将试剂混合，离心1分钟(2500转/分钟)并且封膜后在25℃温育60分钟，通过添加5μL 40mM EDTA终止反应(终浓度10mM)，后加入5μL 8nM(终浓度2nM)Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)(PerkinElmer公司Cat NO.TRF0216-D)到检测板中，混匀，离心1分钟(2500转/分钟)封膜后继续在25℃温育60分钟，后放入多功能读板仪(Molecular Devices公司型号Paradigm)采用HTRF模块检测数值。
(2)实验结果
采用四参数拟合方式，对检测结果的抑制率拟合曲线计算IC50值(见下表1)。
表1化合物对各CDK激酶抑制IC50值(nM)
化合物 CDK1 CDK2 CDK4/D1 CDK6/D1 CDK5 CDK9
Abemaciclib 299.00 199.40 0.66 0.31 85.18 8.74
对比例2 75.66 27.52 0.56 0.31 21.71 37.08
对比例3 68.25 28.32 0.95 0.72 19.67 56.03
对比例4 50.64 24.97 0.86 0.41 15.50 29.61
式I-1化合物 47.41 29.61 0.70 0.38 18.93 32.20
式I-2化合物 69.11 36.41 0.50 0.32 28.27 23.36
式I-4化合物 76.98 29.32 0.74 0.46 32.82 60.01
式I-5化合物 4445.00 227.20 0.35 0.28 917.40 294.20
式I-6化合物 75.36 27.04 1.06 0.87 18.47 85.62
式I-7化合物 19.75 17.30 0.49 0.20 9.56 35.95
式I-8化合物 151.70 71.13 1.85 1.19 47.94 103.70
式I-10化合物 910.30 184.40 1.57 0.60 259.00 153.80
式I-11化合物 891.00 821.60 1.93 1.99 872.70 80.59
式I-12化合物 194.00 142.40 1.14 0.87 238.80 147.00
式I-13化合物 779.30 435.60 0.92 1.44 751.10 59.50
表1结果显示本发明的化合物对CDK4/6具有较优的抑制作用，多个实施例化合物选择性作用明显优于阳性对照Abemaciclib和对比例2-4化合物。
2、体外肝微粒体温孵实验
实验方法：300μL最终的温孵体系中，含30μL肝微粒体(蛋白浓度：0.5mg/mL，美国BD公司)，30μL NADPH+MgCl2，3μL底物，237μL PBS缓冲液。其中有机溶剂(乙腈)的比例为1％。每个种属做2份，每份0.3mL。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，和NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2混合，分别于0、30、60min取出50μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。另外分别做3份空白(KB)各300μL，分别为KB1：不加NADPH；KB2：不加底物；KB3：不加酶。
吸取50μL温孵样品，加入300μL含内标的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(8800rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，0.5μL进样LC/MS/MS分析。
其中某些实施例化合物体外大鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果见表2，某些实施例化合物体外人肝微粒体代谢稳定性实验结果见表3，某些实施例化合物的体外小鼠肝微粒体、犬肝微粒体以及猴肝微粒体代谢稳定性见表4。
式I-1sm化合物、式I-5sm化合物、Abemaciclib和对比例5化合物随时间变化的体外小鼠肝微粒体代谢曲线图、犬肝微粒体代谢曲线图以及猴肝微粒体代谢结果代谢曲线图分别见图1、图2和图3。
表2体外大鼠肝微粒体代谢稳定性(1μM)
表3体外人肝微粒体代谢稳定性
化合物 T1/2(min)
Abemaciclib 10.07
式I-1sm化合物 8.92
式I-2sm化合物 3.55
式I-4sm化合物 7.36
式I-5sm化合物 84.51
式I-6sm化合物 41.01
式I-7sm化合物 6.79
式I-8sm化合物 2.77
表4体外小鼠肝微粒体、犬肝微粒体以及猴肝微粒体代谢稳定性

Claims (8)

1.下列化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
2.权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是甲磺酸盐。
3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1-2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求3的药物组合物在制备治疗和/或预防与CDK抑制作用相关的疾病的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述疾病是与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病。
6.权利要求1-2中任一项的的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或权利要求2的药物组合物在制备治疗和/或预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
8.权利要求7的用途，其中所述癌症结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、套细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、口腔癌、子宫癌、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
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