CN104936945A - 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示吡啶酮类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新型吡啶酮类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为MEK抑制剂特别是作为癌症治疗剂的用途。
背景技术
2008年，我国卫生部的统计资料表明，每年我国新生肿瘤患者总数约为212.7万人左右，其中，有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约为148.5万左右。卫生部部长陈竺在第21届世界抗癌大会发言中说，过去30年，中国癌症死亡率增加了80％，每年因此去世的有180万人，癌症已成中国居民的第一死因。根据《2012年中国卫生统计年鉴》统计调查数据显示，恶性肿瘤死亡率不断上升，前五位的恶性肿瘤类型有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌，其中肺癌和肝癌的死亡率上升最快，两者成为我国死亡率最高的恶性肿瘤疾病。
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。MAPKs激酶途径的异常与肿瘤的发生密切相关，由于其导致细胞增殖失控和分化阻滞，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。
丝/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs,也称胞外信号调节激酶，ERKs)由酪氨酸激酶受体(如EGF受体)和/或G蛋白异源三聚体相关的细胞因子受体激活，可与多种由不同第二信使激起的胞内信号相互作用，磷酸化和调节各种酶及转录因子的活性(如NF-κB，Rsk 90，磷脂酶A2，c-Myc，CREB，Ets-1，AP-1及c-jun等)。在参与正常及异常细胞生长的MAPK途径中，Ras/Raf/MEK/Erk激酶途径是研究最为清楚也是最重要的途径之一。十多年前，科学家发现蛋白激酶家族Erks具有促增殖作用，随后的研究很快鉴定出Erk的上游激酶MEK家族，继而发现Raf可激活MEKs，其上游Ras属G蛋白，活化的GTP与Ras结合，间接激活Raf。大约30％的恶性肿瘤患者存在Ras基因突变，而在胰腺癌中，Ras基因突变率最高可达90％。B-Raf在黑色素瘤中的突变率高达50％-70％，在卵巢癌中达35％，在甲状腺癌中达30％，在结肠癌中达10％。MEKs也可被独立于Raf的激酶MEK激酶(也称MEKK)所激活。
MEKs也称MAP激酶激酶(MAPKK或Erk激酶)，属于双特异性激酶，可磷酸化MAPK(p44MAPK(Erk 1)及p42MAPK(Erk 2))的丝/苏氨酸残基和酪氨酸残基(Erk1 磷酸化位点为T202和Y204，Erk2磷酸化位点为T183和Y185)，MEK家族包含五种基因：MEK1,MEK2,MEK3,MEK4和MEK5。MEKs的N-端为负调控区，C-端的催化区具有与Erks结合并激活Erks的功能，实验发现，敲除MEK1的调控区会导致MEK1和Erk固有活性的抑制。
MEK1的分子量约为44kDa，共含393个氨基酸，主要表达于成人组织尤其是脑组织中，在胚胎发育期间也可检测到微量的MEK1表达。MEK1通过S218和S222位点的磷酸化来触发其活性，研究发现在NIH3T3细胞中，将这两个残基换成天冬氨酸或谷氨酸，其活性增加，集落的形成也增加。原代细胞培养中MEK1的固有活性促进细胞的衰老和p53与p16INK4a的表达，而在永生细胞和p53或p16INK4a缺失的细胞中，MEK1的作用正好相反。MEK2的分子量约45kDa，与MEK1具有79％的序列相似性，通过S222和S226位点的磷酸化来触发其活性。MEK1和MEK2对不同的MAPK亚型，Erk1和Erk2的磷酸化催化活性不同。MEK3,MEK4和MEK5不通过作用于Erks发挥其作用。
针对MAPK信号通路，目前已有多个特异性抑制Raf和MEK活性的化合物处于临床和上市阶段。其中sorafenib(Bay 43-9006)于2006年上市，属非特异性的丝/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点包含Raf,MEK,VEGFR2/3,Flt-3,PDGFR,c-Kit等。B-Raf特异性抑制剂如dabrafenib(GSK2118436)和vemurafenib(PLX4032)显示良好的临床效果，但持续时间并不长久，同时，临床研究发现，接受PLX4032有效治疗的患者，其症状大部分复发，提示B-Raf抑制剂的长期治疗会导致患者产生获得性耐药性，对B-Raf抑制剂不再敏感。为克服患者的耐药性，临床上常将MEK抑制剂与B-Raf抑制剂联用。特异性抑制MEK1/2抑制剂Trametinib(GSK-1120212)由GSK公司开发，现已进入预注册阶段，其它MEK1/2抑制剂Selumetinib(AZD-6422),Pimasertib hydrochloride(AS-703026),TAK-733等已进入临床试验阶段，但这些MEK抑制剂并无公布其与Erk1或Erk2的相互作用数据。
目前公开了一系列的MEK抑制剂的专利申请，其中包括WO2007096259、WO2010003022和WO2012162293等。
为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对MAPKs信号通路的抑制剂，特别是MEK靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的MEK抑制剂，并发现具有此类结构的化合物CYP450抑制作用小，具有良好的活性，并表现出优异的抗肿瘤细胞增殖的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
其中：
R1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、烯基或炔基，其中所述的烷基、烯基或炔基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8或R9各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R8或R9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1或2；并且
n为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代，并且R7和m如通式(I)中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R2选自氢原子，R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R4为芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R5为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R6选自氢原子或卤素。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
Ra或Rb选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基；
R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代；
R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；并且
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
在本发明又一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R7选自氢原子、烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基的取代基所取代。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。
本发明还提供一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，可用作合成通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体的中间体：
其中：
R1、R4～R6的定义如通式(I)中所述；
PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
本发明通式(IA)的典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(Ii)与亲核试剂R1H反应得到通式(IA)化合物；
其中：R1、R4～R6的定义如通式(I)中所述；
-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；
PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤 素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢化钠或碳酸铯。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(I)化合物；
其中：
R1～R6的定义如通式(I)中所述；
PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；本发明方法中开环反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢氧化锂、氢氧化钠或甲醇钠。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及 其混合物形式，及其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制MEK的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物中的用途，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症优选为结肠直肠癌或肺癌。
本发明还涉及一种抑制MEK活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。
本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。
本发明还涉及作为抑制MEK活性的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的增殖性疾病可以为癌症(如下所定义)。
本发明进一步涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤(具有恶性的星形神经胶质和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(结肠癌、直肠癌等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发或转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单 油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二 甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优 选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元的芳基，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
和
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、 -C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的5至14元全碳单环或稠合多环基团，进一步包含1至4个杂原子的，其中杂原子选自一个或多个氧、硫或氮。优选为5至10元的杂芳基，更优选为5元至6元的杂芳基，甚至更优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
和
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
R7～R9、m、n的定义如通式(I)中所述。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
合成方案1
冰浴下，通式(Ia)化合物在碱性条件下，与N,N’-羰基二咪唑和氨水反应，得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物与2-氰基乙酸在甲磺酰氯条件下反应，得到通式(Ic)化合物；通式(Ic)化合物在碱性条件下成环反应，得到通式(Id)化合物；通式(Id)化合物与缩醛反应，得到通式(Ie)化合物；通式(Ie)化合物与氨基保护试剂反应，得到通式(If)化合物；通式(If)化合物在硼氢化钠条件下还原，得到通式(Ig)化合物；通式(Ig)化合物与丙二酸二乙酯加热成环，通式(1h)化合物；通式(1h)化合物与羟基保护基反应，得到通式(1i)化合物；通式(1i)化合物与亲核试剂R1H反应，得到通式(IA)化合物；通式(IA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(I)化合物；
其中：R1～R6的定义如通式(I)中所述；
-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；
PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；
R7的定义如通式(I)中所述。
一种制备通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
合成方案二
冰浴下，通式(IIa)化合物在碱性条件下，与N,N’-羰基二咪唑反应，得到通式(IIb)化合物；通式(IIb)化合物与2-氰基乙酸在甲磺酰氯条件下反应，得到通式(IIc)化合物；通式(IIc)化合物在碱性条件下成环反应，得到通式(IId)化合物；通式(IId)化合物与缩醛反应，得到通式(IIe)化合物；通式(IIe)化合物与氨基保护试剂反应， 得到通式(IIf)化合物；通式(IIf)化合物在硼氢化钠条件下还原，得到通式(IIg)化合物；通式(IIg)化合物与丙二酸二乙酯加热并成环，得到通式(IIh)化合物；通式(IIh)化合物与羟基保护基反应，得到通式(IIi)化合物；通式(IIi)化合物与亲核试剂R1H反应，得到通式(IIA)化合物；通式(IIA)化合物在碱性条件下开环，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(II)化合物；
其中：Ra、Rb、R1、R6的定义如通式(II)中所述；
-OG为离去基团，优选为磺酰氧基；
PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；
R7的定义如通式(I)中所述。
上述技术方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、甲醇钠、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠，正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；本发明方法中亲核取代反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢化钠或碳酸铯；本发明方法中开环反应优选碱性条件的试剂为无机碱类，更优选氢氧化锂或氢化钠。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，D：乙酸乙酯和二氯甲烷体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
1-(2-氟-4-碘苯基)脲
将2-氟-4-碘苯胺1a(50.80g，214mmol)溶解于254mL三氯甲烷中，加入三乙胺(60mL，429mmol)，降温至0℃，加入N,N'-羰基二咪唑(69.50g，429mmol)，搅拌反应15分钟，升至室温，搅拌反应4小时。降温至0℃，加入254mL氨水，过滤，滤饼依次用水(50mL×2)，三氯甲烷(20mL×2)，乙酸乙酯洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(53g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):281.0[M+1]
第二步
2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺
将粗品1-(2-氟-4-碘苯基)脲1b(113g，404mmol)溶解于450mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-氰基乙酸(41g，488mmol)，降温至0℃，加入甲磺酰氯(55.44g，484mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入780mL水和异丙醇(V:V＝1:2)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，乙酸乙酯洗涤(50mL)， 烘干，得到粗品标题产物2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺1c(143g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):345.9[M-1]
第三步
6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将粗品2-氰基-N-((2-氟-4-碘苯基)氨基甲酰基)乙酰胺1c(156g，430mmol)溶解于628mL水中，加入2M氢氧化钠溶液(22.6mL，42mmol)，加热至85℃，搅拌反应1小时。冷却至0℃，滴加2M盐酸至反应液pH为3，加入300mL异丙醇，过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(100mL×3)，烘干，得到粗品标题产物6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1d(128g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):348.0[M+1]
第四步
(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
将粗品6-氨基-1-(2-氟-4-碘苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1d(128g，368.80mmol)溶解于250mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(124mL，935mmol)，搅拌反应4.5小时。加入720mL水和异丙醇(V:V＝5:1)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(132g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):403.0[M+1]
第五步
(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
将粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(20g，50mmol)溶解于150mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(22.4mL，150mmol)和4-甲氧基氯苄(14.1mL，104.30mmol)，升温至75℃，搅拌反应3小时。冷却至室温，加入675mL水和异丙醇(V:V＝2:1)的混合溶液，再搅拌1小时。过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):523.0[M+1]
第六步
1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将硼氢化钠(3.80g，100mmol)溶解于210mL乙醇和叔丁醇(V:V＝1:2)的混合溶液中，加入粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四 氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1f(35g，67mmol)，升温至65℃，搅拌反应1小时。冷却至0℃，加入175mL水，再加入140mL 10％柠檬酸，过滤，滤饼依次用水(200mL×2)，异丙醇洗涤(50mL×2)，烘干，得到粗品标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(33g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):482.0[M+1]
第七步
1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮1g(10.80g，22.44mmol)和丙二酸二乙酯(21.20g，157.09mmol)溶解于100mL苯醚中，升温至230℃，搅拌反应1小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，橙黄色固体)，产率：72.9％。
MS m/z(ESI):550.0[M+1]
第八步
1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯
将1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1h(8.97g，16.33mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7.00g，65.32mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(9.21g，32.66mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(4.13g，黄色固体)，产率：37.1％。
MS m/z(ESI):682.0[M+1]
第九步
5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-氟-2-甲基苯酚(30mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1k(131mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):658.1[M+1]
第十步
4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮1k(131mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应0.5小时，降至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺1m(126mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):632.1[M+1]
第十一步
4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺1m(126mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应3.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺1(33mg，浅棕色固体)，产率：32.3％。
MS m/z(ESI):512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.34-7.44(m,2H),7.18(t,1H),7.10(d,1H),6.67(t,1H),5.04(s,1H),3.15(s,3H),2.06(s,3H).
实施例2
N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲基氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2a(2.70g，7.19mmol，采用专利申请“WO2005/121142A1”公开的方法制备而得)和丙二酸二乙酯(8.07g，50.38mmol)溶解于24mL苯醚中，升温至230℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮2b(2.20g，棕红色固体)，产率：68.9％。
MS m/z(ESI):444.1[M+1]
第二步
3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯
将3-甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮2b(2.20g，5mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.14g，20mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(2.82g，10mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯2c(1.50g，黄色固体)，产率：52.1％。
MS m/z(ESI):576.0[M+1]
第三步
(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-氨基-2-甲基苯酚2d(2g，16.20mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(4.25g，19.50mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2e(3.0g，白色固体)，产率：83.1％。
MS m/z(ESI):222.2[M-1]
第四步
(3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2e(120mg，0.52mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(25mg，0.63mmol)，搅拌反应2小时，加入3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲基磺酸酯2c(300mg，0.53mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和20mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2f(339mg，褐色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):649.1[M+1]
第五步
(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将粗品(3-(3,8-二甲基-1-(2-氟-4-碘苯基)-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2f(339mg，0.52mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入2mL水，加入氢氧化锂(218mg，5.20mmol)，升温至40℃，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用水洗涤(10ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2g(325mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):623.0[M+1]
第六步
N,1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(3-(5-甲基氨甲酰基-6-(2-氟-4-碘苯基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯2g(325mg，0.52mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N,1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺2h(253mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):522.9[M+1]
第七步
N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品N,1-二甲基-4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺2h(175mg，0.34mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2.5ml吡啶，降温至0℃，加入乙基磺酰氯(65mg，0.50mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入100mL乙酸乙酯和30ml水，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物N,1-二甲基-4-(3-(乙基磺酰氨基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺2(85mg，黄色固体)，产率：41.4％。
MS m/z(ESI):615.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.23(s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.59-7.64(dd,1H),7.40-7.44(dd,1H),7.25-7.35(m,2H),7.07-7.10(dd,1H),6.67-6.72(t,1H),4.95(s,1H),3.22(s,3H),3.10-3.17(q,2H),2.50(s,3H),2.11(s,3H),1.25-1.29(t,3H).
实施例3
4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.74mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(37mg，0.93mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(420mg，0.62mmol)，升温至60℃，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3a(465mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):755.1[M+1]
第二步
(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将粗品(3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3a(465mg，0.62mmol)溶解于12.5mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(517 mg，12.32mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时，降至室温，搅拌反应12小时。加入15mL水和50mL二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(449mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):729.2[M+1]
第三步
4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯3b(449mg，0.62mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟醋酸(1.40g，12.32mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷和10mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌反应12小时。用二氯甲烷萃取反应液(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(387mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):629.0[M+1]
第四步
4-(3-(乙基甲磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(190mg，0.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷和吡啶(V:V＝1:1)混合溶剂中，降温至0℃，加入乙基磺酰氯(42mg，0.33mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3d(216mg，棕黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):720.9[M+1]
第五步
4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3d(200mg，0.28mmol)溶解于10mL苯甲醚中，加入氯化铝(185mg，1.39mmol)，升温至120℃，搅拌反应1小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(35mg，浅棕色固体)，产率：20.8％。
MS m/z(ESI):601.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),9.27(s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.43(d,1H),7.27-7.35(m,2H),7.14(d,1H),6.67(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),3.13(q,2H),2.12(s,3H),1.26(t,3H).
实施例4
4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(190mg，0.30mmol)溶解于10mL二氯甲烷和吡啶(V:V＝1:1)混合溶剂中，降温至0℃，加入乙酰氯(26mg，0.33mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺4a(201mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):671.1[M+1]
第二步
4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺4a(201mg，0.30mmol)溶解于10mL苯甲醚中，加入氯化铝(200mg，1.50mmol)，升温至120℃，搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺4(30mg，棕色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):551.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),9.47(s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.42(t,2H),7.29(t,1H),7.06(d,1H),6.67(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H).
实施例5
4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氯-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(30mg，0.05mmol)溶解于9mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入3mL N-氯代丁二酰亚胺(7mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液，升温至40℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙基磺酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氯-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺5(19mg，白色固体)，产率：59.4％。
MS m/z(ESI):635.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),8.96(s,1H),7.60(dd,1H),7.51(s,1H),7.36-7.46(m,2H),6.99-7.09(m,2H),6.74(t,1H),6.58(d,1H),3.36(s,3H),3.09(q,2H),2.30(s,3H),1.26(t,3H).
实施例6
4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氟-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-(乙基磺酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3(12mg，0.02mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入3mL 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(7mg，0.02mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙基磺酰胺基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-5-氟-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺6(6mg，浅棕色固体)，产率：31.5％。
MS m/z(ESI):619.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),8.68(s,1H),7.42-7.66(m,3H),7.30-7.40(m,1H),7.00-7.22(m,2H),6.78-7.88(m,1H),6.58-6.70(m,1H),3.33(s,3H),3.10(q,2H),2.28(s,3H),1.25(t,3H).
实施例7
4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(126mg，0.20mmol)溶解于2mL二氯甲烷和吡啶(V:V＝1:1)混合溶剂中，降温至0℃，加入环丙基甲酰氯(23mg，0.22mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺7a(139mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):697.1[M+1]
第二步
4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺7a(139mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(环丙基甲酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺7(49mg，浅棕色固体)，产率：42.6％。
MS m/z(ESI):577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),9.70(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.38-7.46(m,2H),7.28(t,1H),7.05(d,1H),6.66(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.01(s,3H),1.83-1.94(m,1H),0.75-0.83(m,4H).
实施例8
4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氨基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺3c(126mg，0.20mmol)溶解于2mL二氯甲烷和吡啶(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入丙酰氯(20mg，0.22mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入30mL二氯甲烷，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺8a(137mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):685.1[M+1]
第二步
4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺8a(137mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(丙酰胺基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺8(55mg，浅棕色固体)，产率：48.7％。
MS m/z(ESI):565.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),9.39(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.35-7.46(m,2H),7.29(t,1H),7.06(d,1H),6.66(t,1H),4.96(s,1H),3.14(s,3H),2.36(m,2H),1.99(s,3H),1.10(t,3H).
实施例9
(S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚
将甲磺酸(R)-四氢呋喃-3-基-酯9a(373mg，3mmol，采用公知的方法文献“Journal of Organic Chemistry,73(14),5397-5409；2008”制备而得)，2-甲基-1,3-二酚(500mg，3mmol)和碳酸铯(977mg，3mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中，升温至80℃，搅拌反应12小时。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，褐色固体)，产率：49.8％。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]
第二步
(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(四氢呋喃-3-基氧代)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将(S)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚9b(290mg，1.49mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(119mg，2.98mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(300mg，0.44mmol)，升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮9c(319mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(S)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮9c(319mg，0.44mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(185mg，4.40mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺9d(130mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):700.1[M+1]
第四步
(S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(S)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺9d(130mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(124mg，0.93mmol)，升温至120℃，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和10mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物(S)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺9(50mg，浅棕色固体)，产率：46.5％。
MS m/z(ESI):580.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.62-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.26-7.31(t,1H),6.93-6.96(d,1H),6.83-6.85(d,1H),6.64-6.69(t,1H),5.10(br,1H),5.00(s,1H),3.76-3.95(m,4H),3.15(s,3H),2.22-2.27(m,1H),2.19-2.03(m,4H).
实施例10
4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲酯(122mg，0.73mmol，采用公知的方法文献“Tetrahedron Letters,48(31),5465-5469；2007”制备而得)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(60mg，1.50mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(500mg，0.73mmol)，升温至70℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯甲酸甲酯10a(509mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):698.1[M+1]
第二步
3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯甲酸
将粗品3-(1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基氧代)-2-甲基苯甲酸甲酯10a(509mg，0.73mmol)溶解于24mL四氢呋喃和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(308mg，7.34mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯甲酸10b(500mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):658.1[M+1]
第三步
4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯甲酸10b(250mg，0.38mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(146mg，0.76mmol)，1-羟基苯并三氮唑(103mg，0.76mmol)和0.5mL N,N-二异丙基乙胺，搅拌反应10分钟，再加入甲胺(0.2mL，0.38mmol)，搅拌反应12小时。加入20mL 10％的氯化锂和50mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺10c(200mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺10c(200mg，0.30mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(200mg，1.50mmol)，升温至120℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-甲基-3-(甲基氨甲酰基)苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺10(35mg，白色固体)，产率：21.3％。
MS m/z(ESI):551.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.31-8.33(m,1H),7.63-7.67(m,3H),7.27-7.45(m,4H),6.65-6.70(t,1H),5.01(s,1H),3.15(s,3H),2.76-2.78(d,3H),2.12(s,3H).
实施例11
4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品3-(6-(2-氟-4-碘苯氨基)-5-(4-甲氧基苄基氨甲酰基)-1-甲基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基氧代)-2-甲基苯甲酸10b(250mg，0.38mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，依次加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(146mg，0.76mmol)，1-羟基苯并三氮唑(103mg，0.76mmol)和0.5mL N’,N’-二异丙基乙胺，搅拌反应10分钟，再加入环丙基甲胺(22mg，0.38mmol)，搅拌反应12小时。加入20mL 10％的氯化锂和50mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺11a(130mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺11a(130mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(环丙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺11(40mg，褐色固体)，产率：35.4％。
MS m/z(ESI):577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.43-8.45(d,1H),7.63-7.67(m,3H),7.24-7.45(m,4H),6.65-6.70(t,1H),5.01(s,1H),3.15(s,3H),2.83-2.84(m,1H),2.11(s,3H),0.68-0.71(m,2H),0.52-0.54(m,2H).
实施例12
(R)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(R)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚
将甲磺酸(S)-四氢呋喃-3-基-酯12a(1.65g，9.93mmol，采用公知的方法文献“Journal of Organic Chemistry,73(14),5397-5409；2008”制备而得)，2-甲基-1,3-二酚(2.46g，19.90mmol)和碳酸铯(3.23g，9.93mmol)溶解于250mL二甲基甲酰胺中，升温至80℃，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸至反应液pH为7，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚12b(1.03g，类白色固体)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]
第二步
(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将(R)-2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯酚12b(47mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮12c(145mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(R)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮12c(145mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺12d(140mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):700.0[M+1]
第四步
(R)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(R)-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺12d(140mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应3.5小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺12(35mg，浅棕色固体)，产率：30.1％。
MS m/z(ESI):580.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),7.59-7.69(m,3H),7.40-7.47(m,1H),7.29(t,1H),6.95(d,1H),6.84(d,1H),6.67(t,1H),5.07-5.13(m,1H),4.99(s,1H),3.75-3.95(m,4H),3.13(s,3H),2.19-2.29(m,1H),1.97-2.04(m,1H),1.95(s,3H).
实施例13
4-(3-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯酚
将1-(3-羟基-2-甲基苯)乙酮13a(3g，20mmol，采用公知的方法文献“Journal of Medicinal Chemistry,52(20),6433-6446；2009”制备而得)和30mL乙二醇溶解于30mL甲苯中，回流搅拌反应3.5小时。加入200mL乙酸乙酯，用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯酚13b(1.03g，白色固体)，产率：54.1％。
MS m/z(ESI):195.1[M+1]
第二步
1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯酚13b(47mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮13c(145mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):726.2[M+1]
第三步
2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮13c(145mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入50mL乙酸乙酯，用水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺13d(140mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):700.1[M+1]
第四步
4-(3-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4-(2-甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺13d(140mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应3.5小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-乙酰基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺13(7mg，浅棕色固体)，产率：6.5％。
MS m/z(ESI):536.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.87(s,1H),7.74-7.78(m,1H),7.59-7.69(m,3H),7.39-7.49(m,3H),6.67(t,1H),4.95(s,1H),3.14(s,3H),2.60(s,3H),2.19(s,3H).
实施例14
4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-氯-2-甲基-苯酚(26mg，0.18mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(9mg，0.23mmol)，搅拌反应1小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(102mg，0.15mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮14a(100mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):674.0[M+1]
第二步
4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(3-氯-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮14a(100mg，0.15mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(31mg，0.75mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL水和50mL乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺14b(106mg，黄棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):648.0[M+1]
第三步
4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺14b(106mg，0.15mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(100mg，0.75mmol)，升温至120℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用1M的盐酸洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-氯-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺14(21mg，白色固体)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI):528.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),7.60-7.68(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.36(t,1H),7.23(d,1H),6.67(t,1H),5.00(s,1H),3.15(s,3H),2.18(s,3H).
实施例15
4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-氯-4-甲基-苯酚(34mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮15a(135mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):674.0[M+1]
第二步
4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮15a(135mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相用1M的氢氧化钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺15b(130mg，黄棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):648.1[M+1]
第三步
4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺15b(130mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺15(50mg，灰白色固体)，产率：47.2％。
MS m/z(ESI):528.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),7.62-7.71(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.44(d,1H),7.87(d,1H),7.26-7.34(m,1H),6.67(t,1H),4.97(s,1H),3.14(s,3H),2.35(s,3H).
实施例16
4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-甲氧基-2-甲基-苯酚(27mg，0.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮16a(127mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮16a(127mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相用1M的氢氧化钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺16b(170mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):644.1[M+1]
第三步
4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺16b(170mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.95mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺16(28mg，灰白色固体)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI):524.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.61-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.28-7.33(t,1H),6.95-6.98(d,1H),6.82-6.85(d,1H),6.64-6.69(t,1H),4.99(s,1H),3.85(s,3H),3.14(s,3H),1.97(s,3H).
实施例17
4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-氟-4-甲基-苯酚(33mg，0.26mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮17a(131mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):658.0[M+1]
第二步
4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮17a(131mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应4小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相依次用水(30mL×1)，0.5M的盐酸(30mL×1)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺17b(126mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):632.0[M+1]
第三步
4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺17b(126mg，0.20mmol)溶解于3mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应1小时。加入60mL二氯甲烷，有机相依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺17(32mg，类白色固体)，产率：31.4％。
MS m/z(ESI):512.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.41-7.43(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.12-7.15(m,1H),6.64-6.68(m,1H),5.10(s,1H),3.15(s,3H),2.36(s,3H).
实施例18
4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2,3-二甲基-苯酚(24mg，0.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮18a(125mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮18a(125mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相用1M的氢氧化钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺18b(130mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺18b(130mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.95mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和 1mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2,3-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺18(26mg，白色固体)，产率：28.9％。
MS m/z(ESI):506.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.15-7.22(m,2H),7.04-7.06(d,1H),6.64-6.69(t,1H),4.95(s,1H),3.14(s,3H),2.31(s,3H),2.04(s,3H).
实施例19
4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-氟-3-甲基苯酚(30mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮19a(131mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):658.1[M+1]
第二步
4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-氟-3-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮19a(131mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相用1M的氢氧化钠溶液洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺19b(126mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):632.1[M+1]
第三步
4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺19b(126mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入10mL水和1mL1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-氟-3-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺19(35mg，灰白色固体)，产率：34.3％。
MS m/z(ESI):512.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),7.60-7.66(m,3H),7.40-7.46(m,1H),7.18-7.29(m,3H),6.67(t,1H),5.11(s,1H),3.14(s,3H),2.30(s,3H).
实施例20
4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2,4-二甲基-苯酚(32mg，0.26mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮20a(130mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2,4-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮20a(130mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应4小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相依次用水(30mL×1)，0.5M的盐酸(30mL×1)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺20b(124mg，红棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):628.1[M+1]
第三步
4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺20b(124mg，0.20mmol)溶解于3mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应1小时。加入60mL二氯甲烷，有机相依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2,4-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺20(15mg，白色固体)，产率：31.4％。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.0(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.41-7.44(m,1H),7.17-7.18(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.64-6.68(m,1H),4.96(s,1H),3.13(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H).
实施例21
4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2,6-二甲基-苯酚(32mg，0.26mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，搅拌反应1.5小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮21a(130mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二
氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮21a(130mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应4小时。加入70mL二氯甲烷，有机相依次用水(30mL×1)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺21b(125mg，红棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):628.1[M+1]
第三步
4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺21b(125mg，0.20mmol)溶解于3mL苯甲醚中，加入 氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应1.5小时。加入60mL二氯甲烷，有机相依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺21(10mg，白色固体)，产率：9.9％。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),7.62-7.67(m,3H),7.42-7.44(m,1H),7.16-7.21(m,3H),6.69-6.74(m,1H),4.88(s,1H),3.12(s,3H),2.13(s,6H).
实施例22
4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将4-氟-2-甲基苯酚(24mg，0.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮22a(124mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮22a(124mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃 和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺22b(150mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):630.1[M-1]
第三步
4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺22b(150mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.95mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入20mL二氯甲烷和5mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺22(26mg，白色固体)，产率：26.6％。
MS m/z(ESI):510.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.63-7.67(m,3H),7.42-7.45(d,1H),7.26-7.30(m,2H),7.16-7.20(m,1H),6.64-6.70(t,1H),4.99(s,1H),3.15(s,3H),2.15(s,3H).
实施例23
4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-甲基苯酚(21mg，0.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7- 三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮23a(122mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮23a(122mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺23b(140mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺23b(150mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.95mmol)，升温至120℃，搅拌反应1.5小时。加入20mL二氯甲烷和5mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺23(29mg，白色固体)，产率：30.9％。
MS m/z(ESI):492.0[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),7.64-7.67(m,3H),7.21-7.45(m,5H),6.65-6.70(t,1H),4.97(s,1H),3.14(s,3H),2.15(s,3H).
实施例24
4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-羟基-2-甲基苯酚(24mg，0.19mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮24a(125mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):656.0[M+1]
第二步
4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮24a(125mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺24b(140mg，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):629.9[M+1]
第三步
4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺24b(140mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.95mmol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。加入20mL乙酸乙酯和5mL水，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-羟基-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺24(15mg，灰色固体)，产率：15.4％。
MS m/z(ESI):508.1[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.80(s,1H),7.59-7.67(m,3H),7.42-7.44(d,1H),7.09-7.14(t,1H),6.78-6.81(d,1H),6.64-6.69(m,2H),5.01(s,1H),3.14(s,3H),1.93(s,3H).
实施例25
4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将5-氟-2-甲基-苯酚(33mg，0.26mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，搅拌反应1小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮25a(131mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮25a(131mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应3小时。加入60mL乙酸乙酯，有机相依次用水(30mL×1)和饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺25b(126mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):632.1[M+1]
第三步
4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺25b(126mg，0.20mmol)溶解于3mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应1小时。加入40mL二氯甲烷，有机相依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺25(10mg，淡棕色固体)，产率：23.5％。
MS m/z(ESI):512.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),7.61-7.66(m,3H),7.40-7.44(m,2H),7.18-7.21(m,1H),7.10-7.15(m,1H),6.64-6.69(m,1H),5.03(s,1H),3.15(s,3H),2.11(s,3H).
实施例26
5-氟-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-酮-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-酮-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺1(10mg，0.02mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入5mL 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(11mg，0.03mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物5-氟-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-酮-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺26(3mg，红棕色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI):530.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.54-7.60(m,2H),7.44-7.46(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.14-7.20(m,1H),6.93-6.97(m,1H),6.76-6.78(m,1H),6.62-6.66(m,1H),3.33(s,3H),2.21(s,3H).
实施例27
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
将粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(3.30g，8.20mmol)，(R)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷(2.47g，16.40mmol)，碳酸铯(5.34g，16.40mmol)和碘化钾(200mg，1.20mmol)溶解于33mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒27a(3.56g，黑棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):517.0[M+1]
第二步
(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将硼氢化钠(391mg，10.34mmol)溶解于15mL乙醇和叔丁醇(V:V＝1:2)的混合溶液中，冷却至0℃，加入15mL粗品(R,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒27a(3.56g，6.90mmol)的甲醇溶液，搅拌反应1小时，升至室温，搅拌反应12小时。冷却至0℃，加入100mL水，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27b(3.16g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):476.0[M+1]
第三步
(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将粗品(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮27b(3.16g，6.65mmol)溶解于35mL丙二酸二乙酯中，回流搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27c(356mg，黄色固体)，产率：9.86％。
MS m/z(ESI):544.0[M+1]
第四步
(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯
将(R)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27c(356mg，0.66mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(281mg，2.62mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(370mg，1.31mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯27d(150mg，浅黄色固体)，产率：33.9％。
MS m/z(ESI):693.1[M+18]
第五步
(R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-氟-2-甲基苯酚(34mg，0.27mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(13mg，0.33mmol)，搅拌反应2小时，加入(R)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯27d(150mg，0.22mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27e(145mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
(R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(R)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮27e(145mg，0.22mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(186mg，4.44mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入20mL乙酸乙酯，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)和水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺27f(139mg，红棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):626.1[M+1]
第七步
(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(R)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺27f(139mg，0.22mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入5mL 1M盐酸，搅拌反应4小时。反应液减压浓 缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺27(70mg，浅棕色固体)，产率：53.8％。
MS m/z(ESI):586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.09(t,1H),7.61(d,1H),7.33-7.42(m,2H),7.17(t,1H),7.06(d,1H),6.69(t,1H),5.04(s,1H),3.39-3.46(m,1H),3.11-3.24(m,3H),3.19(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.06(s,3H).
实施例28
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
(S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
将粗品(E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒1e(3.30g，8.20mmol)，(S)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷(2.47g，16.40mmol)，碳酸铯(5.34g，16.40mmol)和碘化钾(200mg，1.20mmol)溶解于33mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，加入200mL乙酸乙酯，有机相用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒28a(3.80g，黑棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):517.0[M+1]
第二步
(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将硼氢化钠(418mg，11.04mmol)溶解于15mL乙醇和叔丁醇(V:V＝1:2)的混合溶液中，冷却至0℃，加入15mL粗品(S,E)-N'-(3-(2-氟-4-碘苯基)-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-2,6-二羰基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒28a(3.80g，7.36mmol)的甲醇溶液，搅拌反应1小时，升至室温，搅拌反应12小时。冷却至0℃，加入100mL水，有机相用水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b(3.35g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):476.1[M+1]
第三步
(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将粗品(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-6-(甲氨基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b(3.35g，7.05mmol)溶解于35mL丙二酸二乙酯中，回流搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28c(300mg，黄色固体)，产率：7.83％。
MS m/z(ESI):544.0[M+1]
第四步
(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯
将(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-5-羟基-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28c(300mg，0.55mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(237mg，2.21mmol)，冷却至0℃，再加入三氟甲基磺酸酐(311mg，1.10mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯28d(150mg，浅黄色固体)，产率：40.2％。
MS m/z(ESI):676.1[M+1]
第五步
(S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将3-氟-2-甲基苯酚(34mg，0.27mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(13mg，0.33mmol)，搅拌反应2小时，加入(S)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯28d(150mg，0.22mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28e(145mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
(S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(S)-5-(3-氟-2-甲基苯氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮28e(145mg，0.22mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝2:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(186mg，4.44mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入20mL乙酸乙酯，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)和水洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺28f(139mg，浅棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):626.2[M+1]
第七步
(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品(S)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-基)甲基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺28f(139mg，0.22mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入5mL 1M盐酸，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-4-(3-氟-2-甲基苯氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺28(70mg，浅棕色固体)，产率：53.8％。
MS m/z(ESI):586.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.09(t,1H),7.61(dd,1H),7.33-7.42(m,2H),7.17(t,1H),7.06(d,1H),6.69(t,1H),5.04(s,1H),3.39-3.46(m,1H),3.11-3.24(m,3H),3.19(s,3H),2.93-3.00(m,1H),2.06(s,3H).
实施例29
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-甲基-3-羟基-吡啶(55mg，0.50mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(24mg，0.60mmol)，搅拌反应1小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮29a(128mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮29a(128mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝5:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应4小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺29b(123g，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):615.1[M+1]
第三步
4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺29b(123mg，0.20mmol)溶解于4mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应1小时。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用1M的盐酸洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺29(9mg，淡棕色固体)，产率：9.1％。
MS m/z(ESI):495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),8.43(dd,1H),7.59-7.70(m,4H),7.43(dd,1H),7.38(dd,1H),6.68(t,1H),5.00(s,1H),3.15(s,3H),2.35(s,3H).
实施例30
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将5-甲基-3-羟基-吡啶(43mg，0.40mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，搅拌反应1小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮30a(128mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮30a(128mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(42mg，1mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺30b(122mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):615.0[M+1]
第三步
4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺30b(122mg，0.20mmol)溶解于4mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应4小时。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺30(18mg，类白色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(s,1H),8.36-8.38(m,2H),7.60-7.66(m,4H),7.42-7.44(m,1H),6.63-6.68(m,1H),5.15(s,1H),3.16(s,3H),2.36(s,3H).
实施例31
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将6-甲基-3-羟基-吡啶(26mg，0.24mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(136mg，0.20mmol)，升温至60℃，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮31a(128mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):641.1[M+1]
第二步
4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮31a(128mg，0.20mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(168mg，4mmol)，升温至40℃，搅拌反应1小时。加入50mL乙酸乙酯，有机相用1M氢氧化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺31b(123mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):615.0[M+1]
第三步
4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺31b(123mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至120℃，搅拌反应4小时。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺31(30mg，浅棕色固体)，产率：30.3％。
MS m/z(ESI):495.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.38-8.44(m,1H),7.57-7.75(m,4H),7.35-7.49(m,2H),6.65(t,1H),5.09(s,1H),3.15(s,3H),2.51(s,3H).
实施例32
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将2-甲基-4-羟基-吡啶(21mg，0.19mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化钠(7mg，0.29mmol)，搅拌反应2小时，加入1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(130mg，0.19mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮32a(122mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮32a(122mg，0.19mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V:V＝4:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(80mg，1.91mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺32b(140g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺32b(140mg，0.19mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(127mg，0.96mmol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。加入50mL乙酸乙酯和15mL水，有机相用水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺32(5mg，黄色固体)，产率：5.3％。
MS m/z(ESI):495.1[M+1]
实施例33
2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮
将4-甲基-3-羟基-吡啶(44mg，0.40mmol)和1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2,4,7-三羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯1j(140mg，0.20mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(24mg，0.60mmol)，搅拌反应1小时，加入，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮33a(128mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品5-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,8H)-三酮33a(128mg，0.20mmol)溶解于12mL四氢呋喃和水(V:V＝6:1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(84mg，2mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL乙酸乙酯和10mL水，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺33b(122g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将粗品4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-2-(2-氟-4-碘苯氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺33b(122mg，0.20mmol)溶解于5mL苯甲醚中，加入氯化铝(133mg，1mmol)，升温至100℃，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷和15mL水，有机相用水洗涤(25mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到标题产物2-(2-氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(4-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺33(31mg，淡黄色固体)，产率：31.3％。
MS m/z(ESI):495.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88(s,1H),8.59(s,1H),8.51-8.53(d,1H),7.60-7.70(m,4H),7.43-7.46(dd,1H),6.68-6.73(t,1H),5.14(s,1H),3.17(s,3H),2.27(s,3H).
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对MEK1激酶活性的测定
体外MEK1激酶活性通过以下的方法进行测试。
本实验使用的MEK激酶：MEK 1(Recombinant Human Protein，Invitrogen，货号PV3093)。
使用试剂盒：Z'-LYTETM Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03Peptide(Invitrogen，货号PV3176)。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对MEK激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。配制1×Buffer A(Invitrogen，货号PV3189)；用1×Buffer A稀释ATP得到400μM ATP溶液，将适量Z'-LYTETM Ser/Thr 03Peptide(Invitrogen，货号PV3200)，MEK激酶(MEK 1)酶与1×Buffer A混合；适量Z'-LYTETM Ser/Thr 03phosphoPeptide底物(Invitrogen，货号PV3215)和1×Buffer A配成混合液待用，测试化合物DMSO溶液用1×缓冲液配制成4％DMSO的化合物溶液，在反应孔中加上2.5μL测试化合物DMSO溶液用1×Buffer A，2.5μL 400μM ATP溶液和5μL酶和底物混合液成为10μL反应体系，37℃孵育4小时后，按照Reagent A:Buffer B＝1:1024配制混合液，在反应孔中加入5μL Reagent A(Invitrogen，货号PV3295)和Buffer B(Invitrogen，货号P3127)的混合液，25℃孵育60min后，使用NovoStar酶标仪读荧光，激发波长：400nm，发射波长：445nm和520nm。
本发明化合物的活性：本发明化合物的MEK激酶(MEK 1)生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明化合物对MEK激酶(MEK 1)的抑制活性
实施例编号 IC<sub>50</sub>/(nM)
1 4.7
2 19.0
3 4.1
4 4.0
5 4.0
6 3.4
7 5.5
8 3.2
9 6.0
10 6.3
11 5.5
12 5.1
13 5.5
14 6.2
15 8.2
16 9.5
17 8.4
18 7.9
19 5.8
20 2.9
21 6.3
22 4.3
23 4.2
24 4.0
25 5.9
26 3.9
27 28.3
28 26.0
29 3.6
30 6.0
31 3.9
32 5.5
33 7.3
结论：本发明化合物对MEK 1激酶活性具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对MEK2激酶的增殖抑制测定
体外MEK2激酶活性通过以下的方法进行测试。
本实验使用的MEK激酶：
MAP2K2(MEK2)Recombinant Human Protein(Invitrogen，Catalog No.PV3615)
MAPK1(ERK2)Recombinant Human Protein(Invitrogen，Catalog No.PV3314)
本实验使用的试剂盒：Z'-LYTETM Kinase Assay Kit-Ser/Thr 03Peptide(Invitrogen，货号PV3176)。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对MEK激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。配制1×Buffer A(Invitrogen，货号PV3189)；用1×Buffer A稀释ATP得到400μM ATP溶液，将适量Z'-LYTETM Ser/Thr 03Peptide(Invitrogen，货号PV3200)，MEK激酶(MEK 2)酶、(ERK2)酶与1×Buffer A混合；适量Z'-LYTETM Ser/Thr 03phosphoPeptide底物(Invitrogen，货号PV3215)和1×Buffer A配成混合液待用，测试化合物DMSO溶液用1×缓冲液配制成4％DMSO的化合物溶液，在反应孔中加上2.5μL 4％DMSO的化合物缓冲液溶液，2.5μL 400μM ATP溶液和5μL酶和底物混合液成为10μL反应体系，25℃孵育1.5小时后，按照Reagent A:Buffer B＝1:1024配制混合液，在反应孔中加入5μL Reagent A(Invitrogen，货号PV3295)和Buffer B(Invitrogen，货号P3127)的混合液，25℃孵育60min后，使用NovoStar酶标仪读荧光，激发波长：400nm，发射波长：445nm和520nm。
本发明化合物的MEK激酶(MEK 2)生化抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明化合物对MEK激酶(MEK 2)的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub>/(nM)
1 108.3
3 19.8
22 120.8
29 216.8
31 350.9
结论：本发明化合物对MEK 2激酶活性具有明显的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对Colo205的增殖抑制测定
本实验使用的细胞株来源：Colo205(中科院细胞库，货号TCHu102)。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对人结肠癌细胞细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将待测细胞株(购于中科院细胞库)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000nM、1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于同仁化学)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表2：
表2本发明化合物对Colo205细胞的增殖抑制活性
实施例编号 IC<sub>50</sub>/(nM)
1 0.7
2 4.7
3 0.04
4 0.8
7 0.4
8 0.5
9 0.3
10 4.3
11 4.3
12 0.7
13 2.9
14 4.2
15 10.2
16 11.5
17 2.0
18 1.4
19 0.8
20 1.7
21 10.2
22 6.1
23 0.4
24 3.1
25 1.0
29 0.8
31 3.6
32 4
结论：本发明优选化合物均对Colo205细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例4、本发明化合物对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制测定
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对人结肠癌细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。
本实验使用的细胞株：HCT116(中科院细胞库，货号TCHu 99)
此类试验的一般方案如下：首先将待测细胞株以适宜细胞浓度1000个细胞/孔接种于384孔细胞培养板上，然后将细胞放在37℃、5％二氧化碳恒温箱内培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度梯度(1000nM、250nM、62.50nM、15.63nM、3.91nM、0.98nM、0.24nM、0.06nM、0.015nM、0.004nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于同仁化学)方法进行测试化合物抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表4：
表4本发明化合物对HCT116细胞的增殖抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub>/(nM)
1 8.6
3 0.06
22 10.3
29 8.9
31 36.4
结论：本发明优选化合物均对HCT116细胞具有明显的增殖抑制活性。
本发明化合物对体外CYP酶抑制评价
测试例5、本发明实施例1、实施例3、实施例4、实施例22、实施例29、实施例30和实施例31化合物的体外CYP酶抑制测试
1、摘要
采用人肝微粒体孵化体系，通过代谢物的生产量来反映各种酶的活性。考察化合物对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C6、CYP3A4m、CYP3A4t和CYP2C19酶的抑制情况，测定IC50值(酶活性被抑制50％时待测化合物的浓度)。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、实施例3、实施例4、实施例22、实施例29、实施例30和实施例31化合物
2.2.材料
2.2.1.磷酸缓冲液(PBS)的制备
称取18.303g K2HPO4，2.695g KH2PO4，11.175g KCl，372.2mg EDTA，用超纯水稀释至1000mL，即得pH 7.4的磷酸缓冲盐溶液(EDTA为1mM，KCl为0.15M)，放置4℃冰箱保存。
2.2.2.NADPH的称量及制备
40mM NADPH溶液的配制：称取100mg NADPH(MW＝833.4g/mol)标准品，用3ml PBS缓冲液溶解，混匀。
2.2.3.肝微粒体PBS溶液的配置
0.25mg/ml肝微粒体溶液的配制：采用PBS缓冲液将人肝微粒(20mg/ml)稀释至0.25mg/mL。
2.2.4.待测化合物反应液的制备
称取适量的待测物标准品，用DMSO稀释至50mM，得到储备液I；采用PBS将其稀释至100μM，即为孵化反应用的药液。
2.2.5.CYP探针底物和选择性抑制剂的配制
上述探针底物和阳性对照抑制剂终浓度均采用PBS配制。
3、实验过程
制备反应混合物：60μL
试剂 体积(uL)
人肝微粒体(0.25mg/ml) 40μL
探针底物 10μL
待测化合物/阳性对照抑制剂 10μL
上述混合物在37℃.条件下预孵育5分钟。向反应混合物加入40μL NADPH溶液(2.5mM，PBS配制)，在37℃条件下孵化20分钟。所有孵育样品设双样本。加入300μL冰冷乙腈终止反应，加入100μl内标，混匀。在3500rpm离心10分钟。上清液转移至LC-MS/MS分析。
4、数据分析
通过代谢物的生产量来反映各种酶的活性。采用单点法计算，公式如下：
[假设Hill斜率(Hill slope)＝1]
C0＝待测化合物的浓度
根据文献报道：IC50>10μM属于较弱的抑制，1μM<IC50<10μM属于中等程度抑制，IC50<1μM属于强烈抑制。
5、体外CYP酶抑制测试结果
本发明化合物的体外CYP酶抑制测试结果如下所示。
本发明的优选化合物对于CYP1A2、CYP2C9、CYP2C6、CYP3A4m、CYP3A4t和CYP2C19酶具有较弱程度的抑制作用，因此在临床给药时，药物代谢性相互作用可能性较低。
药代动力学评价
测试例6、本发明实施例1、实施例22、实施例29和实施例31化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1、实施例22、实施例29和实施例31化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1、实施例22、实施例29和实施例31化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠16只，分成4组，每组4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入40μL吐温80，加入0.5％CMC-Na，超声制成1mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠16只，分成4组，每组4只，雌雄各半，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为10mg/kg，给药体积10ml/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5，1，2，4，6，8，11，24，48小时由眼眶采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围为1.00-2000ng/ml，定量下限为1.00ng/ml；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下表6：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
    其中：
    R1选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
    R2或R3各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
    R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
    R5选自氢原子、烷基、烯基或炔基，其中所述的烷基、烯基或炔基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代；
    R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    R8或R9各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    或者，R8或R9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
    m为0、1或2；并且
    n为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、或-NHS(O)mR7的取代基所取代，并且R7和m如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R2选自氢原子，R3选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-O(CH2)nC(O)OR7、-C(O)R7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7、-NHS(O)mR7、-NR8R9、-OC(O)NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，并且R7、R8、R9、m和n如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R4为芳基，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
  6. 根据权利要求1～5任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R5为烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、氰基或卤代烷基的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1～6任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R6选自氢原子或卤素。
  8. 根据权利要求1～7任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
    Ra或Rb选自氢原子、卤素、烷基或卤代烷基；
    R1选自苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR7、-C(O)NHR7、-NHC(O)R7、-NHC(O)OR7或-NHS(O)mR7的取代基所取代；
    R6选自氢原子、卤素或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；并且
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1～8任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中R7选自氢原子、烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基的取代基所取代。
  10. 根据权利要求1～9任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，其中所述化合物选自：
    或
  11. 一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐：
    其中：
    R1、R4、R5或R6的定义如权利要求1中所述；
    PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  12. 根据权利要求11所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，其中所述的化合物选自：
    或
  13. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐的方法，该方法包括：
    通式(IA)化合物在碱性条件下进行开环反应，任选进一步脱去氨基保护基PG，得到通式(I)化合物；
    其中：R1～R6的定义如权利要求1中所述；
    PG选自烷基或氨基保护基，其中所述的氨基保护基优选为苄基，所述的烷基或苄基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR7的取代基所取代；并且
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。
  14. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  15. 根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备抑制MEK的药物中的用途。
  16. 根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤，优选为结肠直肠癌或肺癌。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中所述的药物进一步包含另外一种或多种抗癌剂。
  19. 一种抑制MEK活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物。
  20. 一种治疗炎性病症、自身免疫性疾病、心血管病症、增殖性疾病或感受伤害的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述的增殖性疾病可以为癌症。
  21. 一种治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述癌症选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤，优选为结肠直肠癌或肺癌。
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