ES2868450T3 - Derivados piridicos de cetonas, método de preparación de los mismos y aplicación farmacéutica de los mismos - Google Patents

Derivados piridicos de cetonas, método de preparación de los mismos y aplicación farmacéutica de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** Ra y Rb se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclilo, -OR7, -C(O)NHR7, -C(O)R7, -NHC(O)R7, - NHC(O)OR7 y -NHS(O)mR7; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo y alcoxi; m es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados piridicos de cetonas, método de preparación de los mismos y aplicación farmacéutica de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridona, método de preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como inhibidores de MEK y especialmente como agentes terapéuticos para el cáncer.
Antecedentes de la invención
Los datos estadísticos del Ministerio de Salud de China en 2008 indicaron que había aproximadamente 2.127 millones de nuevos casos de neoplasias en China cada año, de los cuales había aproximadamente 1.06 millones de nuevos casos de neoplasias malignas; mientras tanto, había alrededor de 2.685 millones de pacientes con neoplasia, de los cuales había aproximadamente 1.485 millones de pacientes con neoplasia maligna. El ministro de Salud, CHEN Zhu, indicó en el 21° Congreso Mundial del Cáncer que la mortalidad por cáncer en China había aumentado en un 80% en los últimos 30 años, las muertes anuales causadas por cáncer eran de 1.8 millones y el cáncer se había convertido en la primera causa de muerte para los residentes chinos. Según la encuesta del "Anuario de estadísticas de salud de China 2012", la tasa de mortalidad de las neoplasias malignas estaba aumentando, los cinco tipos principales de neoplasias malignas eran el cáncer de pulmón, el cáncer de hígado, el cáncer de estómago, el cáncer de esófago y el cáncer colorrectal, respectivamente, en los que la mortalidad del cáncer de pulmón y el cáncer de hígado aumentaron más rápidamente, y estos dos cánceres clasificaron la moralidad más alta de las neoplasias malignas.
En el último medio siglo, se han logrado muchos logros en el campo de la terapia tumoral. Con estudios exhaustivos de la genética y la biología de los tumores, se han encontrado múltiples rutas de señalización clave intracelular asociadas con el tumor. Las células cancerosas conducen la señal extracelular a la transducción intracelular y regulan las actividades, tales como la autoproliferación continua y la apoptosis, a través de estas rutas intracelulares, para mantener los fenotipos malignos y, por otro lado, generar resistencia frente a tratamientos regulando genes específicos y productos proteicos de los mismos. La anomalía de la ruta de la quinasa MAPK, que conduce a la proliferación celular incontrolada y la diferenciación retardadora, está estrechamente relacionada con la tumorigénesis, como resultado, la ruta de señalización de la quinasa MAPK se ha convertido en el objetivo preferido para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.
Las proteínas quinasas activadas por mitógenos de serina/treonina (MAPK, también llamadas quinasas reguladas por señal extracelular, ERK) son activadas por un receptor de tirosina quinasa (por ejemplo, receptor de EGF) y/o un receptor de citoquina relacionado con el heterotrímero de proteína G, las MAPK pueden interactuar con señales intracelulares desencadenadas por diferentes segundos mensajeros, luego fosforilar y regular la actividad de diversas enzimas y factores de transcripción (tales como NF- k B, Rsk 90, fosfolipasa A2, c-Myc, CREB, Ets-1, AP-1 y c-jun, etc.). En las rutas MAPK implicadas en el crecimiento celular normal y anormal, la ruta de la quinasa Ras/Raf/MEK/Erk es una de las rutas más importantes e investigadas con mayor claridad. Hace más de diez años, los científicos descubrieron que la familia de las proteínas quinasas Erk participaba en la promoción de la proliferación. La familia MEK, la quinasa aguas arriba de Erk, se identificó rápidamente en los siguientes estudios, luego se encontró que Raf puede activar MEK, la aguas arriba de Raf es Ras, que pertenece a la proteína G y se une con GTP activado, esto puede activar indirectamente Raf. La mutación del gen Ras se encuentra en aproximadamente el 30% de los pacientes con neoplasias malignas, incluso, la tasa de mutación del gen Ras es de hasta el 90% en el cáncer de páncreas. La tasa de mutación de B-Raf es del 50% al 70% en el melanoma, el 35% en el cáncer de ovario, el 30% en el cáncer de tiroides y el 10% en el cáncer de colon. Asimismo, las MEK pueden ser activadas por MEK quinasa (también conocidas como MEKK) que es independiente de Raf.
Las MEK, también conocidas como quinasas MAP quinasas (MAPKK o Erk quinasa), pertenecen a la quinasa biespecífica, las MEK pueden fosforilar residuos de serina/treonina y residuos de tirosina de MAPK (p44MAPK (Erk 1) y p42MAPK (Erk 2)) (los sitios de fosforilación de Erk1 son T202 e Y204, los sitios de fosforilación de Erk2 son T183 e y 185). La familia MEK incluye cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 y MEK5. N-terminal de MEK es una región reguladora negativa; El dominio catalítico C-terminal tiene funciones de unirse con Erk y activar Erk. Las pruebas han encontrado que la eliminación de las regiones reguladoras de MEK1 conduciría a la inhibición de la actividad intrínseca de MEK1 y Erk.
La MEK1, con un peso molecular de aproximadamente 44 kDa, 393 aminoácidos en total, se expresa principalmente en tejidos adultos, especialmente en tejido cerebral. También se puede detectar un rastro de la expresión de MEK1 durante el desarrollo embrionario. La actividad de MEK1 se desencadena por la fosforilación de S218 y S222. Los estudios encontraron que en las células NIH3T3, la actividad de MEK1 ha aumentado cuando los dos residuos se fosforilan en ácido aspártico o ácido glutámico, y la formación de colonias también ha aumentado. La actividad intrínseca de MEK1 promueve el envejecimiento celular y la expresión de p53 y p16INK4a en cultivos de células primarias. Sin embargo, el papel de MEK1 es opuesto en las células inmortalizadas y en las células deficientes en p16INK4a o p53. MEK2, con un peso molecular de aproximadamente 45 kDa, tiene una similitud de secuencia del 79% con MEK1, y su actividad se desencadena por la fosforilación de S226 y S222. La actividad catalítica de fosforilación de MEK1 y MEK2 es diferente para las isoformas MAPK dispares, Erk1 y Erk2. MEK3, MEK4 y MEK5 no juegan un papel al actuar sobre Erk.
Actualmente existen muchos compuestos para inhibir específicamente Raf y MEK, a través de la ruta de señalización de MAPK, en ensayos clínicos y etapa de comercialización. En el que sorafenib (Bay 43-9006), comercializado en 2006, es un inhibidor inespecífico de serina/treonina y tirosina quinasa, y se dirige a Raf, MEK, VEGFR2/3, Flt-3, PDGFR, c -Kit, etc. Los inhibidores específicos de B-Raf tales como dabrafenib (GSK2118436) y vemurafenib (PLX4032) mostraron buenos resultados clínicos, pero la duración no es lo suficientemente larga, mientras tanto, los estudios clínicos indicaron que los síntomas de la mayoría de los pacientes que recibieron el tratamiento eficaz PLX4032 reaparecieron, se sugirió que durante mucho tiempo El tratamiento a largo plazo de los inhibidores de B-Raf puede causar resistencia adquirida a los fármacos y hacer que los pacientes sean insensibles a los inhibidores de B-Raf. Para superar la resistencia de los pacientes, los inhibidores de MEK a menudo se combinan con inhibidores de B-Raf en terapias clínicas. El inhibidor específico de MEK1/2 Trametinib (GSK-1120212), desarrollado por GSK, ha entrado ahora en la fase de prerregistro, otros inhibidores de MEK1/2 tales como Selumetinib (AZD-6422), Pimasertib clorhidrato (AS-703026) y TAK- 733, etc. han entrado en fase de ensayo clínico. Sin embargo, no se han descrito datos de interacción entre estos inhibidores de MEK y Erk1 o Erk2.
Se ha descrito una serie de solicitudes de patente de inhibidores de MEK, que incluyen los documentos WO2007096259, WO2010003022 y WO2012162293 etc.
También se han descrito inhibidores alternativos de MEK, por ejemplo, en los documentos US 2007/112038, CN 101006086 y US 2012/238599. Las diferencias estructurales entre los inhibidores de MEK en la presente invención y estos documentos dan como resultado un compuesto con un mejor efecto sobre MEK que el que se ha mostrado anteriormente.
Con el fin de lograr mejores propósitos de oncoterapia y para satisfacer mejor las demandas del mercado, esperamos desarrollar una nueva generación de inhibidores de la ruta de señalización de MAPK, especialmente inhibidores de MEK, con alta eficiencia y baja toxicidad. La presente divulgación proporciona nuevos inhibidores estructurales de MEK y se encuentra que los compuestos que tienen tales estructuras tienen una baja inhibición de CYP450, buena actividad y exhiben una excelente actividad antiproliferación de las células cancerosas.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
Ra y Rb se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclilo, -OR7, -C(OR)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 y -NHS(O)mR7;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo, donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi;
m es 0, 1 o 2.
En otra realización preferida de la invención, en el compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi.
Los compuestos típicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
Figure imgf000004_0001
(continuación)
Figure imgf000005_0001
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Figure imgf000012_0002
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención se dirige a un compuesto de fórmula (IIA), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se puede usar como un intermedio para preparar un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo,
Figure imgf000012_0001
en la que:
Ra, Rb, R1 y R6 son como se definen en la fórmula (II);
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y -OR7; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
Los compuestos típicos de fórmula (IIA) de la presente invención incluyen, pero no se limitan, los siguientes:
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(continuación)
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Figure imgf000019_0003
o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una etapa de:
Figure imgf000019_0002
apertura del anillo de un compuesto de fórmula (IIA) en condiciones alcalinas, eliminando opcionalmente el grupo protector de amino PG para obtener un compuesto de fórmula (II);
en la que:
Ra, Rb, R1 y R6 son como se definen en la fórmula (II);
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo y un grupo protector de amino, en el que el grupo protector de amino es preferiblemente bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -OR7; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo.
En la solución técnica mencionada anteriormente, la condición alcalina la proporciona un reactivo que incluye un álcali orgánico y un álcali inorgánico, en el que el álcali orgánico incluye, pero no se limita a, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, metóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, n-butillitio, tert-butóxido de potasio y bromuro de tetrabutilamonio; y el álcali inorgánico incluye, pero no se limita a, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; el reactivo alcalino en la reacción de apertura del anillo del método de la presente invención es preferiblemente el álcali inorgánico, más preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido de sodio o metóxido de sodio.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable. del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que lo comprende, para uso como medicamento para inhibir MEK.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que lo comprende, para su uso en el tratamiento de trastorno inflamatorio, enfermedad autoinmune, trastorno cardiovascular, enfermedad proliferativa o trastorno nociceptivo, en el que la enfermedad proliferativa puede ser cáncer (como se define a continuación).
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que lo comprende, para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, tumor cerebral (glioma que incluye astrocitoma y oligodendroglioma, etc.), cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal (cáncer de colon, cáncer de recto, etc.), cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer escamoso primario o metastásico, etc.), cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de piel, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, cáncer de testículo, cáncer de útero (cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, etc.), cáncer de cabeza y cuello (cáncer de hueso maxilar, cáncer de laringe, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de boca, etc.), mieloma múltiple, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo, linfosarcoma, linfoma de Hodgkin, etc.), policitemia vera, leucemia (leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia de células linfoblásticas aguda, leucemia linfocítica crónica, etc.), cáncer de tiroides, cáncer de uréter, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, coriocarcinoma y tumor pediátrico (sarcoma de Ewings, sarcoma de Wilms, rabdomiosarcoma, angiosarcoma, cáncer de testículo fetal, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nefroblastoma, etc.).
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica que lo comprende, para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, tumor cerebral, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de piel, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, mieloma múltiple, linfoma maligno, policitemia vera, leucemia, cáncer de tiroides, cáncer de uréter, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, coriocarcinoma y tumor pediátrico, preferiblemente cáncer colorrectal o cáncer de pulmón.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o una mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica que comprende el mismo en la que es para su uso con uno o más agentes anticancerígenos.
La composición farmacéutica que comprende el ingrediente activo puede estar en una forma apropiada para la administración oral, por ejemplo, comprimidos, grageas, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral se preparan opcionalmente según métodos conocidos, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o revestidos mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor del fármaco o retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una liberación sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, se puede usar un material enmascarador del sabor soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material para prolongar el tiempo, tal como etilcelulosa o acetato butirato de celulosa.
Las formulaciones orales también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilenoxi cetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitoles, tales como monooleato de polioxietilensorbitán, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, tales como etilparabeno o n-propilparabeno, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tales como parafina líquida. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante, tales como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes y aromatizantes antes mencionados se pueden agregar para proporcionar una preparación agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tales como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos y gránulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión apropiados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También se pueden presentar excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un colorante y un antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. La preparación inyectable estéril también puede ser una microemulsión de aceite en agua inyectable estéril en la que el ingrediente activo se disuelve en la fase oleosa. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede disolver primero en una mezcla de aceite de soja y lecitina, luego la solución de aceite se introduce en una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones inyectables o microemulsiones se pueden introducir en el torrente sanguíneo de una persona mediante una inyección local en bolo. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del compuesto de la invención. Para mantener dicha concentración constante, se puede usar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de dicho dispositivo es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM. modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles para administración intramuscular y subcutánea. Las suspensiones se pueden formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados antes mencionados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Además, se puede emplear convencionalmente un aceite fijo estéril como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier mezcla de aceite fijo para sintetizar mono o diglicéridos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyecciones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Las composiciones se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
Los expertos en la técnica saben que la dosificación de un fármaco depende de una variedad de factores que incluyen, entre otros, los siguientes factores: actividad de un compuesto particular, edad del paciente, peso del paciente, salud general del paciente, comportamiento del paciente, dieta del paciente, hora de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, etc. Además, el mejor tratamiento, tal como el modelo de tratamiento, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (II) o el tipo de sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede verificar mediante programas de tratamiento tradicionales.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario, los términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se describen a continuación.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena lineal y ramificada C1 -C20. Preferiblemente, un grupo alquilo es un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y más preferiblemente, un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente, un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y lo más preferiblemente metilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil- 3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo y diversos isómeros con cadenas ramificadas de los mismos. Más preferiblemente, un grupo alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, secbutilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, nhexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, etc. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el (los) grupo (s) sustituyente (s) pueden estar sustituidos en cualquier punto de conexión disponible, y preferiblemente el (los) grupo (s) sustituyente (s) es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -OR7, -C(O)Or7, -OC(O)R7 , -O(CH2 )nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7 , -NHC(O)R7 , -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7 , -NR8R9, -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Alquenilo" se refiere a un alquilo como se define anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo, etc., preferiblemente alquenilo C2 -10 , más preferiblemente alquenilo C2-6 y lo más preferiblemente alquenilo C2-4. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el (los) grupo (s) sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -OR7, -C(O)OR7 , -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7 , -NHC(O)OR7 , -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Alquinilo" se refiere a un alquilo como se define anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo, etc., preferiblemente alquinilo C2 -10 , más preferiblemente alquinilo C2-6 y lo más preferiblemente alquinilo C2-4. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el (los) grupo (s) sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, incluso más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, y lo más preferiblemente ciclopropilo. Los ejemplos representativos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo, etc., preferiblemente ciclopropilo, o ciclohexenilo. El cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente.
El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el (los) grupo (s) sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -OR7, -C(O)OR7 , -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7 , -NHC(O)OR7 , -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S(O)m (en el que m es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1 y 2) como átomos del anillo, pero excluyendo -O-O-, -O-S- o -S-S- en el anillo, siendo los átomos restantes del anillo C. Preferiblemente, un heterociclilo tiene de 3 a 12 átomos, en el que de 1 a 4 átomos son heteroátomos; más preferiblemente de 3 a 10 átomos; y lo más preferiblemente de 5 a 6 átomos. Los ejemplos representativos de heterociclilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfo-morfolinilo, homopiperazinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, etc. El heterociclilo policíclico incluye el heterociclilo que tiene un anillo espiro, un anillo fusionado o un anillo con puente. El grupo heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, preferiblemente el (los) grupo (s) sustituyente es uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -OR7, -C(O)OR7 , -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7 , -NHC(O)OR7 , -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Arilo" se refiere a un anillo monocíclico totalmente de carbono de 6 a 14 miembros o un anillo fusionado policíclico (un sistema de anillo "fusionado" significa que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo del sistema), que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente, un arilo tiene de 6 a 10 miembros, más preferiblemente fenilo y naftilo, y lo más preferiblemente fenilo. El arilo se puede fusionar al anillo de un heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura original es arilo. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, los siguientes grupos:
Figure imgf000023_0001
El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el (los) grupo (s) sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -OR7 , -C(O)OR7 , -OC(O)R7 , -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 , -NHS(O)mR7, -NR8R9 , -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Heteroanlo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 14 miembros o un anillo condensado policíclico, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado y que comprende además 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre o nitrógeno. Preferiblemente, un heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros, más preferiblemente de 5 a 6 miembros, y lo más preferiblemente furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo o tetrazolilo, etc. El heteroarilo se puede fusionar al anillo de un arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo unido a la estructura original es heteroarilo.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes grupos:
Figure imgf000024_0001
El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el (los) grupo (s) sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -OR7 , -C(O)OR7 , -OC(O)R7 , -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 , -NHS(O)mR7, -NR8R9 , -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9.
"Alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-(alquilo) como a un grupo -O-(cicloalquilo no sustituido), en el que el alquilo y el cicloalquilo son como se definieron anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. El alcoxi puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -OR7, -C(O)OR7 , -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7 , -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 y -C(O)NR8R9
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos, en el que el alquilo es como se definió anteriormente.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi, en el que el alquilo es como se definió anteriormente.
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
"Ciano" se refiere a un grupo -CN.
"Nitro" se refiere a un grupo -NO2.
"Grupo Oxo" se refiere a un grupo = O.
"Carboxilo" se refiere a un grupo -C(O)OH.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o (cicloalquilo), en el que el alquilo y el cicloalquilo son como se definieron anteriormente.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y la descripción incluye los casos en los que el evento o circunstancia ocurre o no. Por ejemplo, "el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo" significa que un grupo alquilo puede estar presente, pero no es necesario, y la descripción incluye el caso de que el grupo heterocíclico esté sustituido con un alquilo y el grupo heterocíclico no esté sustituido con un alquilo.
"Sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el grupo, preferiblemente hasta 5, más preferiblemente 1 a 3 átomos de hidrógeno, cada uno independientemente sustituido con un número correspondiente de sustituyentes. No hace falta decir que los sustituyentes existen en su única posición química posible. El experto en la técnica es capaz de determinar si la sustitución es posible o imposible sin realizar esfuerzos excesivos mediante experimentación o teoría. Por ejemplo, la combinación de un grupo amino o hidroxi que tiene hidrógeno libre y átomos de carbono que tienen enlaces insaturados (tales como olefínicos) puede ser inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en la presente invención o sales o profármacos fisiológica/farmacéuticamente aceptables de los mismos y otros componentes químicos tales como portadores y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, lo que favorece la absorción del ingrediente activo, mostrando de este modo actividad biológica.
Cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; alternativamente, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo, en los que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O o S(O)m, y el heterociclilo es opcionalmente además sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo.
R7 m y n son como se definen en la fórmula (II) anterior.
Método de síntesis del compuesto de la invención
Para completar el propósito de la invención, la presente invención aplica la siguiente solución técnica:
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de la invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
en un baño de hielo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (la) con N, N'-carbonildiimidazol y agua amoniacal en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de fórmula (Ib); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ib) con ácido 2-cianoacético en presencia de cloruro de metanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (Ic); ciclar el compuesto de fórmula (Ic) en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de fórmula (Id); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Id) con un acetal para obtener un compuesto de fórmula (Ie); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ie) con un reactivo protector de amino para obtener un compuesto de fórmula (If); reducir el compuesto de fórmula (If) en presencia de borohidruro de sodio para obtener un compuesto de fórmula (Ig); calentar el compuesto de fórmula (Ig) y malonato de dietilo mediante ciclación para obtener un compuesto de fórmula (1h); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1h) con un reactivo protector de hidroxi para obtener un compuesto de fórmula (1i); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1i) con un nucleófilo R1H para obtener un compuesto de fórmula (IA); apertura del anillo del compuesto de fórmula (IA) en condiciones alcalinas, eliminando opcionalmente el grupo protector de amino PG para obtener un compuesto de fórmula (I);
en el que: R1 a R6 son como se definen en la fórmula (I);
-OG es un grupo saliente, preferiblemente sulfoniloxi;
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo y un grupo protector de amino, en el que el grupo protector de amino es preferiblemente bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo, heterociclilo, heteroarilo y -OR7; y R7 es como se define en la fórmula (I).
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (II) de la invención, o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende las etapas de:
Figure imgf000026_0001
en un baño de hielo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIa) con N, N'-carbonildiimidazol en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de fórmula (IIb); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIb) con ácido 2-cianoacético en presencia de cloruro de metanosulfonilo para obtener un compuesto de fórmula (IIc); ciclar el compuesto de fórmula (IIc) en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de fórmula (IId); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IId) con un acetal para obtener un compuesto de fórmula (IIe); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIe) con un reactivo protector de amino para obtener un compuesto de fórmula (IIf); reducir el compuesto de fórmula (If) en presencia de borohidruro de sodio para obtener un compuesto de fórmula (IIg); calentar el compuesto de fórmula (IIg) y malonato de dietilo mediante ciclación para obtener un compuesto de fórmula (IIh); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIh) con un reactivo protector de hidroxi para obtener un compuesto de fórmula (IIi); hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IIi) con un nucleófilo R1H para obtener un compuesto de fórmula (IIA); apertura del anillo del compuesto de fórmula (IIA) en condiciones alcalinas, eliminando opcionalmente el grupo protector de amino PG para obtener un compuesto de fórmula (II);
en la que: Ra , Rb, R1, R6 son como se definen en la fórmula (II);
-OG es un grupo saliente, preferiblemente sulfoniloxi;
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo y un grupo protector de amino, en el que el grupo protector de amino es preferiblemente bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo, heterociclilo, heteroarilo y -OR7; y R7 es como se define en la fórmula (I).
En los esquemas antes mencionados, la condición alcalina la proporciona un reactivo que incluye un álcali orgánico y un álcali inorgánico, en el que el álcali orgánico incluye, pero no se limita a, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, metóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, n-butillitio, tert-butóxido de potasio y bromuro de tetrabutilamonio; y el álcali inorgánico incluye, pero no se limita a, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; el reactivo alcalino en la reacción de sustitución nucleofílica del método de la presente invención es preferiblemente el álcali inorgánico, más preferiblemente hidruro de sodio o carbonato de cesio; el reactivo alcalino en la reacción de apertura del anillo del método de la presente invención es preferiblemente el álcali inorgánico, más preferiblemente hidróxido de litio o hidruro de sodio.
Realizaciones preferidas
La invención se ilustrará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos específicos. Se debe entender que estos ejemplos están destinados simplemente a demostrar la invención sin limitar el alcance de la invención.
Los métodos experimentales en los siguientes ejemplos para los que no se indican condiciones específicas se llevarán a cabo según las condiciones convencionales o condiciones recomendadas de las materias primas y del fabricante del producto. Los reactivos experimentales para los que no se indican fuentes específicas serán reactivos convencionales generalmente adquiridos en el mercado.
Ejemplos
Las estructuras compuestas se identificaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (MS). Los desplazamientos químicos de RMN (8 ) se dieron en 10'6 (ppm). La RMN se determinó mediante una máquina Bruker AVANCE-400. Los disolventes fueron dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-cfó), cloroformo deuterado (CDCh ) y metanol deuterado (CD3OD), con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
La MS se determinó mediante un espectrómetro de masas FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ Advantage MAX).
Se determinó la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en un espectrómetro de cromatografía líquido de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150 x 4.6 mm) y un espectrómetro de cromatografía líquida de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18150 x 4.6 mm).
La tasa de inhibición promedio de la quinasa y la IC50 se determinaron mediante un NovoStar ELIASA (BMG Co, Germany).
Para la cromatografía en gel de sílice de capa fina (TLC) se usó una placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254. La dimensión de las placas usadas en TLC fue de 0.15 mm a 0.2 mm, y la dimensión de las placas usadas en la purificación del producto fue de 0.4 mm a 0.5 mm.
La cromatografía en columna usó generalmente gel de sílice de malla 200 a 300 Yantai Huanghai como portador. Los materiales de partida conocidos de la invención se pueden preparar mediante métodos de síntesis convencionales en la técnica anterior, o se pueden adquirir de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, o Dari Chemical Company, etc.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes reacciones se colocaron bajo atmósfera de nitrógeno o atmósfera de argón.
El término "atmósfera de argón" o "atmósfera de nitrógeno" significa que un matraz de reacción está equipado con un globo de argón o nitrógeno de 1 L.
A menos que se indique lo contrario, la solución usada en los ejemplos se refiere a una solución acuosa.
A menos que se indique lo contrario, la temperatura de reacción en los ejemplos fue la temperatura ambiente en el intervalo de 20 °C a 30 °C.
El procedimiento de reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (TLC), y el sistema de disolvente de desarrollo incluyó: A: sistema diclorometano y metanol, B: sistema n-hexano y acetato de etilo, C: sistema éter de petróleo y acetato de etilo D: acetona. La proporción del volumen del disolvente se ajustó según la polaridad de los compuestos.
El sistema de elución para la purificación de los compuestos por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina incluía: A: sistema diclorometano y metanol, B: sistema n-hexano y acetato de etilo, C: sistema diclorometano y acetona, D: sistema acetato de etilo y diclorometano. El volumen del disolvente se ajustó según la polaridad de los compuestos y, a veces, también se agregó un poco de reactivo alcalino, como trietilamina o reactivo ácido.
Ejemplo 1
4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1
1-(2-fluoro-4-yodofenil) urea
La 2-fluoro-4-yodoanilina 1a (50.80 g, 214 mmol) se disolvió en 254 mL de triclorometano, seguido de la adición de trietilamina (60 mL, 429 mmol). La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregaron N, N’-carbonildiimidazol (69.50 g, 429 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 °C, luego se le agregaron 254 mL de agua amoniacal y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (50 mL x 2), triclorometano (20 mL x 2) y acetato de etilo (50 mL x 2) sucesivamente y se secó para obtener el compuesto base en bruto 1-(2-fluoro-4-yodofenil) urea 1b (53 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 281.0 [M+1]
Etapa 2
2-ciano- N -((2-fluoro-4-yodofenil) carbamoil) acetamida
La 1-(2-fluoro-4-yodofenil) urea 1b en bruto ((113 g, 404 mmol) se disolvió en 450 mL de N, N-dimetilformamida, seguido de la adición de ácido 2-cianoacético (41 g, 488 mmol). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó cloruro de metanosulfonilo (55.44 g, 484 mmol), luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A la solución de reacción se le agregaron 780 mL de una mezcla de agua e isopropanol (V: V = 1: 2), se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 mL x 2) y acetato de etilo (50 mL) sucesivamente, y se secó para obtener el compuesto base en bruto 2-ciano-N-((2-fluoro-4-yodofenil) carbamoil)acetamida 1c (143 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 345.9 [M-1]
Etapa 3
6-amino-1-(2-fluoro-4-yodofenil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
La 2-ciano-N-((2-fluoro-4-yodofenil) carbamoil)acetamida 1c en bruto (156 g, 430 mmol) se disolvió en 628 mL de agua, seguido de la adición de una solución de hidróxido de sodio 2 M (22.6 mL, 42 mmol). La solución de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a 0 °C, la solución de reacción se agregó gota a gota con ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH a 3, seguido de la adición de 300 mL de isopropanol, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 mL x 2) e isopropanol (100 mL x 3) sucesivamente, y se secó para obtener el compuesto base en bruto 6-amino-1-(2-fluoro-4-yodofenil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 1d (128 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 348.0 [M+1]
Etapa 4
(E)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-N, N-dimetilformimidamida
La 6-amino-1-(2-fluoro-4-yodofenil) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 1d (128 g, 368.80 mmol) en bruto se disolvió en 250 mL de N, N-dimetilformamida, seguido de la adición de dimetil acetal de N, N-dimetilfirmanmida (124 mL, 935 mmol), y se agitó durante 4.5 horas. A la solución de reacción se le agregaron 720 mL de una mezcla de agua e isopropanol (V: V = 5: 1), se agitó durante 1 hora, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 mL x 2) e isopropanol (50 mL x 2) sucesivamente, y se secó para obtener el compuesto base en bruto (E)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidropirimidin-4-il)-N, N-dimetilformimidamida 1e (132 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1]
Etapa 5
(E)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-(4-metoxibencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida El (E)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-N,N-dimetilformimidamida 1e (20 g, 50 mmol) se disolvió en 150 mL de N, N-dimetilformamida, seguido de la adición de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (22.4 mL, 150 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (14.1 mL, 104.30 mmol). La solución de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la solución de reacción se le agregaron 675 mL de una mezcla de agua e isopropanol (V: V = 2: 1), se agitó durante 1 hora y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 mL x 2) e isopropanol (50 mL x 2) sucesivamente, y se secó para obtener el compuesto base (E)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-(4-metoxibencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-N, N-dimetilformimidamida 1f en bruto (35 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 523.0 [M+1]
Etapa 6
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6-(metilamino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
El borohidruro de sodio (3.80 g, 100 mmol) se disolvió en 210 mL de una mezcla de etanol y tert-butanol (V:V = 1: 2), seguido de la adición de la (£)-N'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-(4-metoxibencil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidropirimidin-4- il)-N, A/-dimetilformimidamida 1f en bruto (35 g, 67 mmol). La solución de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregaron 175 mL de agua y 140 mL de ácido cítrico al 10 % sucesivamente, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 mL x 2) e isopropanol (50 mL x 2) sucesivamente, y se secó para obtener el compuesto base 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6-(metilamino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 1g en bruto (33 g, sólido de color blanco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 482.0 [M+1]
Etapa 7
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-6-(metilamino) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona en bruto 1g (10.80 g, 22.44 mmol) y malonato de dietilo (21.20 g, 157.09 mmol) se disolvieron en 100 mL de feniléter. La solución de reacción se calentó hasta 230 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B para obtener el compuesto base 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibencil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 1h (8.97 g, sólido de color naranja), rendimiento: 72.9%.
MS m/z (ESI): 550.0 [M+1]
Etapa 8
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d] pirimidina- 2,4,7(1H,3H,8H)-triona 1h (8.97 g, 16.33 mmol) se disolvió en 100 mL de diclorometano, seguido de la adición de trietilamina (7.00 g, 65.32 mmol). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (9.21 g, 32.66 mmol), luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B para obtener el compuesto base 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxopirido [ 2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (4.13 g, sólido de color amarillo), rendimiento: 37.1%. MS m/z (ESI): 682.0 [M+1]
Etapa 9
5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
Se disolvió 3-fluoro-2-metilfenol (30 mg, 0.24 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (12 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)- 3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido [ 2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 1k (131 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
Etapa 10
4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
El 5-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 1k (131 mg, 0.20 mmol) en bruto se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 2: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (168 mg, 4 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 0.5 hora. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas, y se le agregaron 50 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da en bruto 1m (126 mg, sól¡do de color marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
Etapa 11
4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡ h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da en bruto 1m (126 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 3.5 horas, se le agregaron 10 mL de agua y 1 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 1 (33 mg, sólido de color marrón claro), rend¡m¡ento: 32.3%.
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.78 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 2
N,1-d¡met¡l-4-(3-(et¡lsulfonam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000032_0001
3-met¡l-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-5-h¡drox¡-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 3-met¡l-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-6-(met¡lam¡no) p¡rim¡d¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona 2a (2.70 g, 7.19 mmol, preparado med¡ante un método descrito en solicitud de patente "WO2005/121142 A1") y malonato de dietilo (8.07 g, 50.38 mmol) se disolvió en 24 mL de feniléter. La solución de reacción se calentó a 230 °C y se agitó durante 2 horas, luego se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B para obtener el compuesto base 3-metil-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-5-hidrox¡-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d] p¡r¡mid¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 2b (2.20 g, sólido de color marrón rojo), rendimiento: 68.9%. MS m/z (ESI): 444.1 [M+1]
Etapa 2
3,8-d¡met¡l-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-2,4,7-tr¡oxo-1,2,3,4,7,8-hexah¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡din-5-¡l trifluorometanosulfonato La 3-met¡l-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-5-h¡drox¡-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡na-2,4,7(1H, 3H,8H)-triona 2b (2.20 g, 5 mmol) se disolvió en 20 mL de diclorometano, seguido de la adición de trietilamina (2.14 g, 20 mmol). La solución de reacción se enfrió a 0 °C, se le agregaron anhídrido trifluorometanosulfónico (2.82 g, 10 mmol), luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B para obtener el compuesto base 3,8-dimet¡l-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-2,4,7-tr¡oxo-1,2,3,4,7,8-hexah¡dropir¡do [2,3-d]pirim¡d¡n-5-¡l trifluorometanosulfonato 2c (1.50 g, sólido de color amarillo), rendimiento: 52.1%.
MS m/z (ESI): 576.0 [M+1]
Etapa 3
(3-hidroxi-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo
El 3-amino-2-metilfenol 2d (2 g, 16.20 mmol) se disolvió en 300 mL de diclorometano, seguido de la adición de ditert-butil dicarbonato (4.25 g, 19.50 mmol). La solución de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de elución B para obtener el compuesto base (3-hidroxi-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo 2e (3.0 g, sólido de color blanco) rendimiento: 83.1%.
MS m/z (ESI): 222.2 [M-1]
Etapa 4
(3-(3,8-dimetil-(1-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo
El (3-hidroxi-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo 2e (120 mg, 0.52 mmol) se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (25 mg, 0.63 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2 horas, seguido de la adición de 3,8-dimetil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido [2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 2c (300 mg, 0.53 mmol), luego se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 20 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (3-(3,8-dimetil-(1-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo 2f en bruto (339 mg, líquido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 649.1 [M+1]
Etapa 5
(3-(5-(metilcarbamoil)-(6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilfenil)carbamato de tert-butilo
El (3-(3,8-dimetil-(1-(2-fluoro-4-yodofenil)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8- hexahidropirido[2,3- d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo en bruto 2f (339 mg, 0.52 mmol) se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano, y se agregaron 2 mL de agua, seguido de la adición de hidróxido de litio (218 mg, 5.20 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1.5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 50 mL de acetato de etilo, se lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (3-(5-(metilcarbamoil)-(6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo en bruto 2g (325 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 623.0 [M+1]
Etapa 6
W,1-dimetil-4-(3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida El (3-(5-(metilcarbamoil)-(6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo 2g en bruto (325 mg, 0.52 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano, seguido de la adición de 3 mL de ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base A/,1-d¡met¡l-4-(3-amino-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 2h en bruto (253 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z (ESl): 522.9 [M+1]
Etapa 7
W,1-dimetil-4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La W,1-dimetil-4-(3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 2h en bruto (175 mg, 0.34 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano, seguido de la adición de 2.5 mL de piridina. Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó cloruro de etanosulfonilo (65 mg, 0.50 mmol). La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas, luego se le agregaron 100 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua. La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base A/,1-dimetil-4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 2 (85 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 41.4%.
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.59-7.64 (dd, 1H), 7.40-7.44 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.07-7.10 (dd, 1H), 6.67-6.72 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10-3.17 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, 3H).
Ejemplo 3
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil -6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000034_0001
Etapa 1
(3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il) oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo
El (3-hidroxi-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo (165 mg, 0.74 mmol) se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (37 mg, 0.93 mmol). La solución de reacción se agitó durante 2 horas, seguido de la adición de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (420 mg, 0.62 mmol), luego se calentó a 60 °C. Después de agitar durante 0.5 hora, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilfenil)carbamato de tert-butilo 3a en bruto (465 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 755.1 [M+1]
Etapa 2
(3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilfenil) carbamato de tert-butilo
El (3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il) oxi)-2-metil fenil)carbamato de tert-butilo 3a en bruto (465 mg, 0.62 mmol) se disolvió en 12.5 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (517 mg, 12.32 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó durante 12 horas, seguido de la adición de 15 mL de agua y 50 mL de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto (3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-ox o-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilfenil)carbamato de tert-butilo 3b (449 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 729.2 [M+1]
Etapa 3
4- (3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
El (3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metil fenil)carbamato de tert-butilo 3b en bruto (449 mg, 0.62 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano, seguido de la adición de ácido trifluoroacético (1.40 g, 12.32 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 10 mL de diclorometano y 10 mL de solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución de reacción se agitó durante 12 horas y se extrajo con diclorometano (30 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3c en bruto (387 mg, sólido de color marrón claro), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 629.0 [M+1]
Etapa 4
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3c en bruto (190 mg, 0.30 mmol) se disolvió en 10 mL de una mezcla de diclorometano y piridina (V: V = 1: 1). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó cloruro de etanosulfonilo (42 mg, 0.33 mmol), se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. 50 mL de diclorometano se agregó, la fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3d en bruto (216 mg, sólido de color negro parduzco), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 720.9 [M+1]
Etapa 5
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil -6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxamida La 4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3d en bruto (200 mg, 0.28 mmol) se disolvió en 10 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (185 mg, 1.39 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 10 mL de agua y 1 mL de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxamida 3 (35 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 20.8%.
MS m/z (ESI): 601.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
Ejemplo 4
4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000036_0001
Etapa 1
4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina- 3-carboxamida
La 4-(3-amino-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3c en bruto (190 mg, 0.30 mmol) se disolvió en 10 mL de una mezcla de diclorometano y piridina (V: V = 1: 1). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó cloruro de acetilo (26 mg, 0.33 mmol), luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas, seguido de la adición de 50 mL de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 4a en bruto (201 mg, sólido de color marrón claro), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 671.1 [M+1]
Etapa 2
4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida La 4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil- 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 4a en bruto (201 mg, 0.30 mmol) se disolvió en 10 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (200 mg, 1.50 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 5 horas, luego se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-acetamido-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 4 (30 mg, sólido de color marrón), rendimiento: 18.2%.
MS m/z (ESI): 551.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.89 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
Ejemplo 5
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000037_0001
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3 (30 mg, 0.05 mmol) se disolvió en 9 mL de diclorometano. Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregaron 3 mL de una solución de W-clorosuccinimida (7 mg, 0.05 mmol) en diclorometano, luego se calentó a 40 °C y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-(etilsulfonamido)- 2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil -5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 5 (19 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 59.4%.
MS m/z (ESI): 635.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
Ejemplo 6
4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000038_0001
La 4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 3 (12 mg, 0.02 mmol) se disolvió en 10 mL de diclorometano. Después de enfriar a 0 °C, se agregaron a la solución de reacción 3 mL de una solución de 1-dorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabicido[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (7 mg, 0.02 mmol) en diclorometano, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-(etilsulfonamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-5-fluoro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 6 (6 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 31.5%.
MS m/z (ESI): 619.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42-7.66 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 6.78-7.88 (m, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10(q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
Ejemplo 7
4-(3-(ciclopropanocarboxamido)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000039_0001
Etapa 1
4-(3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(3-am¡no-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 3c en bruto (126 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 2 mL de una mezcla de d¡clorometano y p¡r¡d¡na (V: V = 1: 1). Después de enfr¡ar a 0 °C, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó cloruro de c¡clopropanocarbon¡lo (23 mg, 0.22 mmol), luego se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se le agregaron 50 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 7a en bruto (139 mg, sól¡do de color marrón claro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 697.1 [M+1]
Etapa 2
4-(3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 7a en bruto (139 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 1.5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 10 mL agua y 1 mL ác¡do clorhídr¡co 1 M, luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(3-(c¡clopropanocarboxam¡do)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 7 (49 mg, sól¡do de color marrón claro), rend¡m¡ento: 42.6%.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.75-0.83 (m, 4H).
Ejemplo 8
4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000040_0001
Etapa 1
4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡-)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
El 4-(3-am¡no-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 3c en bruto (126 mg, 0.20 mmol), se d¡solv¡ó en 2 mL de una mezcla de d¡clorometano y p¡r¡d¡na (V: V = 1: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de prop¡on¡lo (20 mg, 0.22 mmol). Después de ag¡tar durante 12 horas, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, se le agregaron 30 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con agua (20 mL), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡-)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 8a en bruto (137 mg, sól¡do de color marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 685.1 [M+1]
Etapa 2
4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da La 4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡-)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 8a en bruto (137 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se agitó durante 1.5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 10 mL de agua y 1 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M, y luego se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(3-prop¡onam¡do-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na- 3-carboxam¡da 8 (55 mg, sólido de color marrón claro), rend¡m¡ento: 48.7%.
MS m/z (ESI): 565.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
Ejemplo 9
(S)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na- 3-carboxam¡da
Figure imgf000041_0001
Etapa 1
(S)-2-metil-3-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenol
El (R)-tetrahidrofurano-3-il metanosulfonato 9a (373 mg, 3 mmol, preparado mediante un método bien conocido descrito en "Journal of Organic Chemistry, 73(14), 5397-5409; 2008"), 2-metilbenceno-1,3-diol (500 mg, 3 mmol) y carbonato de cesio (977 mg, 3 mmol) se disolvieron en 10 mL de dimetilformamida. La solución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 horas, seguido de la adición de 10 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo, se adicionaron gota a gota con ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 3, luego se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 mL X 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (S)-2-metil-3-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenol 9b (290 mg, sólido de color marrón), rendimiento: 49.8%.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
Etapa 2
(S)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-5-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)p¡r¡do[2,3-dp rim id ina^JO H ^H ^H H riona
Se disolvió (S^-metil^-^tetrahidrofurano^-i^oxifenol 9b (290 mg, 1.49 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano, y se agregó hidruro de sodio (119 mg, 2.98 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l trifluorometano sulfonato 1j (300 mg, 0.44mmol), luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (S)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)- 8-metil-5-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)p¡^do[2,3-d]p¡^m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-t^ona 9c en bruto (319 mg, aceite de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
(S)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La (S)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-5-(2-metil-3-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenoxi)pirido[2,3-d] pinmid¡na-2,4,7(1H,3H, 8H)-triona 9c en bruto (319 mg, 0.44 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 5: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (185 mg, 4.40 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (S)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 9d en bruto (130 mg, sólido de color gris), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
Etapa 4
(S)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-l,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida
La (S)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetral^¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 9d en bruto (130 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (124 mg, 0.93 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 horas, luego se concentró a presión reducida, y se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base ( S )-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 9 (50 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 46.5%.
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.90 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 5.10 (br, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76-3.95 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 4H).
Ejemplo 10
4-(2-metil-3-(metilcarbamoil) fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil -6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000043_0001
Etapa 1
3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo
El 3-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (122 mg, 0.73 mmol, preparado mediante un método conocido descrito en "Tetrahedron Letters, 48 (31), 5465-5469; 2007") se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (60 mg, 1.50 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (500 mg, 0.73 mmol), se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-h exahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)oxi)-2-metilbenzoato de metilo 10a en bruto (509 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 698.1 [M+1]
Etapa 2
Ácido 3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-ox o-1,2-dihidropiridin -4-il )oxi)-2-metilbenzoico
El 3-((1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il) oxi)-2-metilbenzoato de metilo 10a en bruto (509 mg, 0.73 mmol) se disolvió en 24 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 5: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (308 mg, 7.34 mmol). Después de agitar durante 12 horas, a la reacción se le agregaron 10 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base ácido 3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-ox o-1,2-dihidropiridin-4-il) oxi)-2-metilbenzoico 10b en bruto (500 mg, sólido de color amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
Etapa 3
4-(2-metil-3-(metilcarbamoil)fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
El ácido 3-((6-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-((4-metoxibencil)carbamoil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)oxi)-2-metilbenzoico 10b en bruto (250 mg, 0.38 mmol) se disolvió en 5 mL de dimetilformamida, seguido de la adición de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (146 mg, 0.76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (103 mg, 0.76 mmol) y 0.5 mL de W,A/-diisopropiletilamina sucesivamente. Después de agitar durante 10 minutos, a la solución de reacción se le agregó metilamina (0.2 mL, 0.38 mmol) y se agitó durante 12 horas, seguido de la adición de 20 mL de cloruro de litio al 10% y 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(2-metil-3-(metilcarbamoil) fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 10c en bruto (200 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 4
4-(2-metil-3-(metilcarbamoil)fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil -6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida La 4-(2-metil-3-(metilcarbamoil)fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 10c en bruto (200 mg, 0.30 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (200 mg, 1.50 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 3 horas, luego se concentró a presión reducida, y se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(2- metil-3-(metilcarbamoil) fenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 10 (35 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 21.3%.
MS m/z (ESI): 551.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.90 (s, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.27-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.78 (d, 3H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 11
4-(3-(ciclopropilcarbamoil)-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
4-(3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
El ác¡do 3-((6-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-5-((4-metox¡benc¡l)carbamo¡l)-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)-2-met¡lbenzo¡co 10b en bruto (250 mg, 0.38 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de d¡met¡lformam¡da, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l) carbod¡¡m¡da (146 mg, 0.76 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (103 mg, 0.76 mmol) y 0.5 mL de W',W'-d¡¡soprop¡let¡lam¡na sucesivamente. Después de ag¡tar durante 10 m¡nutos, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó c¡clopropanomet¡lam¡na (22 mg, 0.38 mmol) y se agitó durante 12 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 20 mL de cloruro de l¡t¡o al 10% y 50 mL de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 11a en bruto (130 mg, sól¡do de color marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-(3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 11a en bruto (130 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 3 horas, luego se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se le agregaron 50 mL de acetato de et¡lo y 15 mL de agua. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 11 (40 mg, sól¡do de color marrón), rend¡m¡ento: 35.4%.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 89.90 (s, 1H), 8.43-8.45 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.24-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.83-2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H).
Ejemplo 12
(R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000046_0001
Etapa 1
(R)-2-metil-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)oxi)fenol
Metanosulfonato (S)-tetrah¡drofurano-3-¡l 12a (1.65 g, 9.93 mmol, preparado mediante un método bien conocido descrito en "Journal of Organic Chemistry, 73 (14), 5397-5409; 2008"), 2-metilbenceno-1,3-diol (2.46 g, 19.90 mmol) y carbonato de cesio (3.23 g, 9.93 mmol) se disolvieron en 250 mL de dimetilformamida. La solución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 horas, se adicionaron gota a gota con ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a 7, y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (R^-metil^-^tetrahidrofurano^-i^oxifenol 12b (1.03 g, sólido de color blanco crema), rendimiento: 53.3%.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
Etapa 2
(R)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-5-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)fenox¡)p¡^do[2,3-dp rim id ina^JO H ^H ^H H riona
El (R^-metil^-^tetrahidrofurano^-i^oxifenol 12b (47 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, y se agregó hidruro de sodio (12 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l trifluorometano sulfonato 1j (136 mg, 0.20mmol), luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (R)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil^-^-metil^-^tetrahidrofurano^-i^oxifenoxOpindop^-dlpinmidina^^J^H^H^H^tnona 12c en bruto (145 mg, aceite de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
(R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La (R)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-5-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 12c en bruto (145 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (168 mg, 4 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 1 hora, luego se le agregaron 10 mL agua, se extrajo con d¡clorometano (10 mL x 3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base (R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 12d en bruto (140 mg, sól¡do de color marrón claro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 700.0 [M+1]
Etapa 4
(R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La (R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 12d en bruto (140 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 3.5 horas, se le agregaron 10 mL de agua y 1 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M, y se extrajo con acetato de et¡lo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base (R)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 12 (35 mg, sól¡do de color marrón claro), rend¡m¡ento: 30.1%.
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.89 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
Ejemplo 13
4-(3-acet¡l-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡ h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000048_0001
Etapa 1
2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenol
La 1-(3-hidroxi-2-metilfenil) etanona 13a (3 g, 20 mmol, preparada mediante un método bien conocido descrito en "Journal of Medicinal Chemistry, 52 (20), 6433-6446; 2009") y 30 mL de etilenglicol se disolvieron en 30 mL de tolueno. Después de agitar durante 3.5 horas bajo reflujo, a la solución de reacción se le agregaron 200 mL de acetato de etilo, se lavó con agua (100 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base 2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenol 13b (1.03 g, sólido de color blanco), rendimiento: 54.1%.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
Etapa 2
1- (2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-5-(2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi)pirido[ 2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenol 13b (47 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (12 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20mmol), luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-5-(2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi)pindo[2,3-d]pinmidina-,4,7(1H,3H,8H)-tnona 13c en bruto (145 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 726.2 [M+1]
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofenil) am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-metil-3-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fenox¡)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-5-(2-metil-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi)pirido[2,3-d]pinmid¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tnona 13c en bruto (145 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (168 mg, 4 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora. A la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo, se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fenox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 13d en bruto (140 mg, sólido de color marrón claro), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
Etapa 4
4-(3-acet¡l-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
La 2-((2-fluoro-4-yodofenil) am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-4-(2-met¡l-3-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fenox¡)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 13d en bruto (140 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 3.5 horas, se le agregaron 10 mL de agua y 1 mL ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3- acetil-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 13 (7 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 6.5%.
MS m/z (ESI): 536.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.87 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Ejemplo 14
4-(3-cloro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d ihidropiridina-3 -carboxamida
Figure imgf000049_0001
Etapa 1
5-(3-cloro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 3-cloro-2-metil-fenol (26 mg, 0.18 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (9 mg, 0.23 mmol). Después de agitar durante 1 hora, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (102 mg, 0.15 mmol) y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(3-cloro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido [2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 14a en bruto (100 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
Etapa 2
4-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibenzy1)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 5-(3-cloro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 14a en bruto (100 mg, 0.15 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 5: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (31 mg, 0.75 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas, se le agregaron 10 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 14b en bruto (106 mg, aceite de color marrón amarillento), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 648.0 [M+1]
Etapa 3
4-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-d ihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 14b en bruto (106 mg, 0.15 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (100 mg, 0.75 mmol). Después de agitar durante 3 horas a 120 °C, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(3-cloro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 14 (21 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 26.5%.
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.79 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Ejemplo 15
4-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-d ihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Etapa 1
5-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 2-cloro-4-metil-fenol (34 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (12 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-il trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(2-cloro-4-metilfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l p¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 15a en bruto (135 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
Etapa 2
4-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡rim¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 15a en bruto (135 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (168 mg, 4 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora, segu¡do de la ad¡c¡ón de 50 mL de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón 1 M de h¡dróx¡do de sod¡o (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reducida para obtener el compuesto base 4-(2-cloro-4-met¡lfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l) -1-metil-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡dina-3-carboxam¡da 15b en bruto (130 mg, sólido de color marrón amarillento), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 648.1 [M+1]
Etapa 3
4-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-metil-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 15b en bruto (130 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 1.5 horas, seguido de la adición de 10 mL de agua y 1 mL de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(2-cloro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 15 (50 mg, sólido de color blanco grisáceo), rendimiento: 47.2%.
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.95 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.48­ 7.52 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 16
4-(3-metoxi-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6 -dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Etapa 1
5-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 3-metox¡-2-met¡l-fenol (27 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (7 mg, 0.29 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol), se calentó hasta 60 °C y se ag¡tó durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 16a en bruto (127 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H-tr¡ona 16a en bruto (127 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (80 mg, 1.91 mmol). Después de ag¡tar durante 12 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 50 mL de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón 1 M de h¡dróx¡do de sod¡o (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 16b en bruto (170 mg, ace¡te de color marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 644.1 [M+1]
Etapa 3
4-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 16b en bruto (170 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (127 mg, 0.95 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 1.5 horas, se le agregaron 10 mL de agua y 1 mL de ác¡do clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(3-metox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 16 (28 mg, sól¡do de color blanco gr¡sáceo), rend¡m¡ento: 28.0%.
MS m/z (ESI): 524.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.83 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.28-7.33 (t, 1H), 6.95-6.98 (d, 1H), 6.82-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 17
4-(2-fluoro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000053_0001
5-(2-fluoro-4-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona
El 2-fluoro-4-met¡l-fenol (33 mg, 0.26 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (16 mg, 0.40 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(2-fluoro-4-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 17a en bruto (131 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 658.0 [M+1]
Etapa 2
4-(2-fluoro-4-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 17a en bruto (131 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 4 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (30 mL x 1), ácido clorhídrico 0.5 M (30 mL x 1) y solución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 17b en bruto (126 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 632.0 [M+1]
Etapa 3
4-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 17b en bruto (126 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 3 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 60 mL de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL x 2) y solución saturada de cloruro de sodio (50 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 17 (32 mg, sólido de color blanco crema), rendimiento: 31.4%.
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.84(s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 18
4-(2,3-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000054_0001
Etapa 1
5-(2,3-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,8H)-triona El 2,3-dimetil-fenol (24 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (7 mg, 0.29 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4 yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol) y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(2,3-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 18a en bruto (125 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
4-(2,3-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡rid¡na-3-carboxamida
La 5-(2,3-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 18a en bruto (125 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (80 mg, 1.91 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución 1 M de hidróxido de sodio (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(2,3-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 18b en bruto (130 mg, aceite de color amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
4-(2,3-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(2,3-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 18b en bruto (130 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (127 mg, 0.95 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó 1.5 horas, seguido de la adición de 10 mL de agua y 1 mL de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(2,3-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 18 (26 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 28.9%.
MS m/z (ESI): 506.0 [M-1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.91 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.04-7.06 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 19
4-(2-fluoro-3-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Etapa 1
5-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 2-fluoro-3-met¡lfenol (30 mg, 0.24 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (12 mg, 0.30 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4- yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), se calentó hasta 60 °C y se ag¡tó durante 1 hora. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 19a en bruto (131 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
Etapa 2
4-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7 (1H,3H,8H)-triona 19a en bruto (131 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (168 mg, 4 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 1 hora, segu¡do de la ad¡c¡ón de 50 mL de acetato de etilo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón 1 M de h¡dróx¡do de sod¡o (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)amino)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 19b en bruto (126 mg, sólido de color marrón claro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
Etapa 3
4-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(2-fluoro-3-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 19b en bruto (126 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 1.5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 10 mL de agua y 1 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(2-fluoro-3metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 19 (35 mg, sólido de color blanco grisáceo), rendimiento: 34.3%.
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.88 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Ejemplo 20
4-(2,4-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3 -carboxamida
Figure imgf000057_0001
Etapa 1
5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona El 2,4-dimetil-fenol (32 mg, 0.26 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (16 mg, 0.40 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 20a en bruto (130 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
4-(2,4-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 5-(2,4-dimetilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H-triona 20a en bruto (130 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 4 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (30 mL x 1), ácido clorhídrico 0.5 M (30 mL x 1) y solución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(2,4-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 20b en bruto (124 mg, sólido de color marrón rojizo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
Etapa 3
4-(2,4-dimetilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(2,4-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 20b en bruto (124 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 3 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se ag¡tó durante 1 hora, segu¡do de la ad¡c¡ón de 60 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con agua (50 mL x 2) y soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (50 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(2,4-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 20 (15 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento: 31.4%.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 810.0 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 21
4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000058_0001
Etapa 1
5-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona El 2,6-d¡met¡l-fenol (32 mg, 0.26 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (16 mg, 0.40 mmol). Después de ag¡tar durante 1.5 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 21a en bruto (130 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 21a en bruto (130 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (1 V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (42 mg, 1 mmol). Después de ag¡tar durante 4 horas, a la reacc¡ón se le agregaron 70 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con agua (30 mL x 1) y soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (30 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base en bruto 4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 21b (125 mg, sól¡do de color marrón roj¡zo), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
Etapa 3
4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 21b en bruto (125 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 3 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se ag¡tó durante 1.5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 60 mL de d¡clorometano. La fase orgán¡ca se lavó con agua (50 mL x 2) y soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (50 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(2,6-d¡met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 21 (10 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento: 9.9%.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 810.33 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.69-6.74 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
Ejemplo 22
4-(4-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
5-(4-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona
El 4-fluoro-2-metilfenol (24 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (7 mg, 0.29 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol), y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 22a en bruto (124 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 5-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7 (1H,3H,8H)-triona 22a en bruto (124 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (80 mg, 1.91 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 22b en bruto (150 mg, aceite de color amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS m/z (ESI): 630.1 [M-1]
Etapa 3
4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
La 4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 22b en bruto (150 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (127 mg, 0.95 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 1.5 horas, seguido de la adición de 20 mL de diclorometano y 5 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida 22 (26 mg, sólido de color blanco), rendimiento: 26.6%.
MS m/z (ESI): 510.0 [M-1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.94 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.45 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.64-6.70 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 23
4-(2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
5-(2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona El 2-met¡l-fenol (21 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (7 mg, 0.29 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol), y se ag¡tó durante 3 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 23a en bruto (122 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 2
4-(2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3- carboxam¡da La 5-(2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 23a en bruto (122 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (80 mg, 1.91 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-(2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 23b en bruto (140 mg, ace¡te de color amar¡llo), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 3
4-(2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l) am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-(2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 23b en bruto (150 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (127 mg, 0.95 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 1.5 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 20 mL de d¡clorometano y 5 mL de agua. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 23 (29 mg, sól¡do de color blanco), rend¡m¡ento: 30.9%.
MS m/z (ESI): 492.0 [M-1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 810.00 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 5H), 6.65-6.70 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 24
4-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
5-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 3-h¡drox¡-2-met¡lfenol (24 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (7 mg, 0.29 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol), y se ag¡tó durante 3 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 24a en bruto (125 mg, líquido de color amar¡llo pálido), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 656.0 [M+1]
Etapa 2
4-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 24a en bruto (125 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (80 mg, 1.91 mmol). Después de ag¡tar durante 12 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base en bruto 4-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 24b (140 mg, sól¡do de color marrón), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 629.9 [M+1]
Etapa 3
4-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1-metil-6-oxo-1,6 -dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 24b en bruto (140 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (127 mg, 0.95 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se ag¡tó durante 3 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 20 mL de acetato de et¡lo y 5 mL de agua. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 4-(3-h¡drox¡-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6 -d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 24 (15 mg, sól¡do de color gr¡s), rend¡m¡ento: 15.4%.
MS m/z (ESI): 508.1 [M-1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),7.59-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
Ejemplo 25
4-(5-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡ h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000063_0001
Etapa 1
5-(5-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona
El 5-fluoro-2-met¡l-fenol (33 mg, 0.26 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (16 mg, 0.40 mmol). Después de ag¡tar durante 1 hora, a la reacc¡ón se le agregaron 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base en bruto 5-(5-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 25a (131 mg, líquido de color amar¡llo pál¡do), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-(5-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-(5-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 25a en bruto (131 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregaron 60 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (30 mL x 1) y solución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 25b en bruto (126 mg, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
Etapa 3
4- (5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida en bruto 25b (126 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 3 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 40 mL de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL x 2) y solución saturada de cloruro de sodio (50 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante separación preparativa para obtener el compuesto base 4-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 25 (10 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 23.5%.
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.88 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
Ejemplo 26
5- fluoro-4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000064_0001
La 4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 1 (10 mg, 0.02 mmol) se disolvió en 6 mL de diclorometano. Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregaron 5 mL de una solución de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (11 mg, 0.03 mmol) en diclorometano, se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 5-fluoro-4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridina-3-carboxamida 26 (3 mg, sólido de color marrón rojizo), rendimiento: 30.0%.
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 88.68 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Ejemplo 27
(R)-N-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
(R, £)-N-3-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-(1-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l) met¡l)-2,6-d¡o xo-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N, N-d¡met¡lform¡m¡dam¡da
La (£)-N-(3-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-2,6-d¡oxo-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N,N-d¡met¡lform¡m¡dam¡da 1e en bruto (3.30 g, 8.20 mmol), (R)-4-doromet¡l-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolano (2.47 g, 16.40 mmol), carbonato de ces¡o (5.34 g, 16.40 mmol) y yoduro de potas¡o (200 mg, 1.20 mmol) se d¡solv¡eron en 33 mL de N, N-d¡met¡lformam¡da. La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 200 mL de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con agua (100 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se filtró, y el filtrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base en bruto (R, £)-N-3-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-(1-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-2,6-d¡o xo-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N,N-d¡met¡lform¡m¡dam¡da 27a (3.56 g, sól¡do de color marrón oscuro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
Etapa 2
(R)-3-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-6-(met¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-2,4(1H,3H)-d¡ona El boroh¡druro de sod¡o (391 mg, 10.34 mmol) se d¡solv¡ó en 15 mL de una mezcla de etanol y tert-butanol (V:V = 1: 2). Después de enfr¡ar a 0 °C, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 15 mL de la (R,E)-N-3-(2-fluoro-4- yodofen¡l) -(1-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-2,6-d¡o xo-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N,N-d¡met¡lform¡m¡dam¡da 27a en bruto (3.56 g, 6.90 mmol) en metanol, y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregaron 100 mL de agua, y la fase orgánica se lavó con agua (50 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (R)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(metilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 27b en bruto (3.16 g, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 476.0 [M+1]
Etapa 3
(R)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La (R)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(metilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 27b en bruto (3.16 g, 6.65 mmol) se disolvió en 35 mL de malonato de dietilo. La solución de reacción se agitó durante 1 hora bajo reflujo. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (R)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 27c (356 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 9.86%.
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
Etapa 4
(R)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato
(R)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7 (1H,3H,8H)-triona 27c (356 mg, 0.66 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano, seguido de la adición de trietilamina (281 mg, 2.62 mmol). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregaron anhídrido trifluorometanosulfónico (370 mg, 1.31 mmol), se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (R)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 27d (150 mg, sólido de color amarillo ligero), rendimiento: 33.9%.
MS m/z (ESI): 693.1 [M+18]
Etapa 5
(R)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido[2,3-d] pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
El 3-fluoro-2-metilfenol (34 mg, 0.27 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (13 mg, 0.33 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregaron (R)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7 (1H,3H,8H)-triona 27d (150 mg, 0.22 mmol), y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (R)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-diox olan-4-il) metil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 27e en bruto (145 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6
(R)-4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La (R)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 27e en bruto (145 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 2: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (186 mg, 4.44 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL x 3) y agua (20 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto (R)-4-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 27f (139 mg, sólido de color marrón rojizo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 626.1 [M+1]
Etapa 7
(R) -A-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida
La (R)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 27f en bruto (139 mg, 0.22 mmol) se d¡solv¡ó en 10 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de 5 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M. Después de ag¡tar durante 4 horas, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base (R)-A-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 27 (70 mg, sólido de color marrón claro), rend¡m¡ento: 53.8 %.
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 28
(S) -A-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
(S,E)-A'-(3-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-1-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-2,6-d¡o xo-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-A, A-d¡met¡lform¡m¡dam¡da
La (E)-A'-(3-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-2,6-d¡oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-A,A-d¡met¡lform¡m¡dam¡da 1e en bruto (3.30 g, 8.20 mmol), (S)-4-cloro-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolano (2.47 g, 16.40 mmol), carbonato de ces¡o (5.34 g, 16.40 mmol) y yoduro de potas¡o (200 mg, 1.20 mmol) se d¡solv¡eron en 33 mL de A,A-d¡met¡lformam¡da. La soluc¡ón de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la solución de reacción se le agregaron 200 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (100 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (S,E)-W'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-2,6-dio xo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-A/,W-dimetilformimidamida 28a en bruto (3.80 g, sólido de color marrón oscuro), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
Etapa 2
(S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(metilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona El borohidruro de sodio (418 mg, 11.04 mmol) se disolvió en 15 mL de una mezcla de etanol y tert-butanol (V:V = 1: 2). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó la (S,E)-W'-(3-(2-fluoro-4-yodofenil)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-il)-W,A/-di metilformimidamida 28a en bruto (3.80 g, 7.36 mmol), y se agitó durante 1 hora. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó durante 12 horas, luego se enfrío a 0 °C, seguido de la adición de 100 mL de agua. La fase orgánica se lavó con agua (50 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(metilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 28b (3.35 g, sólido de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
Etapa 3
(S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-6-(metilamino)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 28b en bruto (3.35 g, 7.05 mmol) se disolvió en 35 mL de malonato de dietilo. La solución de reacción se agitó durante 1 hora bajo reflujo, luego se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 28c (300 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 7.83%.
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
Etapa 4
(S)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato
La (S)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-hidroxi-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 28c (300 mg, 0.55 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano, seguido de la adición de 2,6-lutidina (237 mg, 2.21 mmol). Después de enfriar a 0 °C, a la solución de reacción se le agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (311 mg, 1.10 mmol), luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con el sistema de eluyente B para obtener el compuesto base (S)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 28d (150 mg, sólido de color amarillo ligero), rendimiento: 40.2%.
MS m/z (ESI): 676.1 [M+1]
Etapa 5
(S)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H-triona
El 3-fluoro-2-metilfenol (34 mg, 0.27 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (13 mg, 0.33 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó (S)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 28d (150 mg, 0.22 mmol), luego se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto (S)-5-(3-fluoro-2-metilfenoxi)-1(2-fluoro-4-yodofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-diox olan-4-¡l)met¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 28e (145 mg, líquido de color amar¡llo pál¡do), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. Etapa 6
(S)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La (S)-5-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H) -tr¡ona 28e en bruto (145 mg, 0.22 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 2: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (186 mg, 4.44 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 1 hora, segu¡do de la ad¡c¡ón de 20 mL de acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (10 mL x 3) y agua (20 mL x 1) sucesivamente, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base (S)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 28f en bruto (139 mg, sól¡do de color marrón claro), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 626.2 [M+1]
Etapa 7
(S)-W-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La (S)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-((2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)met¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 28f en bruto (139 mg, 0.22 mmol) se d¡solv¡ó en 10 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de 5 mL de ác¡do clorhídr¡co 1 M. Después de ag¡tar durante 2 horas, la soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparativa para obtener el compuesto base (S)-A/-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-4-(3-fluoro-2-met¡lfenox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1- met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 28 (70 mg, sólido de color marrón claro), rend¡m¡ento: 53.8 %. MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). Ejemplo 29
2- ((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da Etapa 1
5-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 2-met¡l-3-h¡drox¡-p¡r¡d¡na (55 mg, 0.50 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (24 mg, 0.60 mmol). Después de ag¡tar durante 1 hora, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se ag¡tó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3- d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 29a en bruto (128 mg, líqu¡do de color amar¡llo pál¡do), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 29a en bruto (128 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 6 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 5: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (42 mg, 1 mmol). Después de ag¡tar durante 4 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 50 mL de acetato de et¡lo y 10 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (30 mL x 3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 29b en bruto (123 g, ace¡te de color marrón rojo), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 29b en bruto (123 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 4 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 1 hora, segu¡do de la ad¡c¡ón de 50 mL de acetato de et¡lo y 15 mL de agua. La fase orgán¡ca se lavó con ác¡do clorhídr¡co 1 M (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 29 (9 mg, sól¡do de color marrón claro), rend¡m¡ento: 9.1%.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.89 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 30
2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
Figure imgf000071_0001
Etapa 1
5-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡mid¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 5-met¡l-3-h¡droxi-p¡r¡dina (43 mg, 0.40 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (16 mg, 0.40 mmol). Después de agitar durante 1 hora, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-metil-2,4,7-tr¡oxo-p¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 30a en bruto (128 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡dropir¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡mid¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 30a en bruto (128 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (42 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 3 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 3), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base en bruto 4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-dih¡drop¡rid¡na-3-carboxam¡da 30b (122 mg, aceite de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((5-met¡lp¡r¡din-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-((5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-metil-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxamida 30b en bruto (122 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 4 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 100 °C se agitó durante 4 horas, seguido de la adición de 50 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((5-metilpiridin-3-il)oxi)-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida 30 (18 mg, sólido de color blanco crema), rendimiento: 18.2%.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.79 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
Ejemplo 31
2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 6-metil-3-hidroxi-piridina (26 mg, 0.24 mmol) se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (12 mg, 0.30 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (136 mg, 0.20 mmol), y se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 31a en bruto (128 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 641.1 [M+1]
Etapa 2
4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7 (1H,3H,8H)-triona 31a en bruto (128 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (168 mg, 4 mmol). La solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora, seguido de la adición de 50 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución 1 M de hidróxido de sodio (30 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-W-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 31b en bruto (123 mg, aceite de color marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 31b en bruto (123 mg, 0.20 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (133 mg, 1 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 horas, seguido de la adición de 50 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida 31 (30 mg, sólido de color marrón claro), rendimiento: 30.3%.
MS m/z (ESI): 495.0 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.78 (s, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Ejemplo 32
2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
Figure imgf000073_0001
Etapa 1
5-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 2-metil-4-hidroxi-piridina (21 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 10 mL de tetrahidrofurano, seguido de la adición de hidruro de sodio (7 mg, 0.29 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregó 1-(2 fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metil-2,4,7-trioxo-pirido[2,3-d]pirimidin-5-il trifluorometanosulfonato 1j (130 mg, 0.19 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 5-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona 32a en bruto (122 mg, líquido de color amarillo pálido), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridina- 3-carboxamida
La 5-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-(4-metoxibencil)-8-metilpirido[2,3-d] pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H-triona 32a (122 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 6 mL de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (V: V = 4: 1), seguido de la adición de hidróxido de litio (80 mg, 1.91 mmol). Después de agitar durante 2 horas, a la solución de reacción se le agregaron 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (30 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base 4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 32b en bruto (140 g, aceite de color amarillo), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida
La 4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-A/-(4-metoxibencil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 32b en bruto (140 mg, 0.19 mmol) se disolvió en 5 mL de anisol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (127 mg, 0.96 mmol). La solución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 horas, seguido de la adición de 50 mL de acetato de etilo y 15 mL de agua. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método de separación preparativa para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofenil) amino)-1)-1-metil-4-((2-metilpiridin-4-il)oxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida 32 (5 mg, sólido de color amarillo), rendimiento: 5.3%.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
Ejemplo 33
2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-4-((4-metilpiridin-3-il)oxi)-6-oxo-1,6-di hidropiridina-3-carboxamida
Etapa 1
5-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-triona
La 4-met¡l-3-h¡drox¡-p¡r¡d¡na (44 mg, 0.40 mmol) y 1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡l-2,4,7-tr¡oxop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l tr¡fluorometanosulfonato 1j (140 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡eron en 5 mL de tetrah¡drofurano, segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡druro de sod¡o (24 mg, 0.60 mmol). Después de ag¡tar durante 1 hora, a la reacc¡ón se le agregaron, y se ag¡tó durante 12 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 5-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 33a en bruto (128 mg, líqu¡do de color amar¡llo), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-A/-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 5-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-1-(2-fluoro-4-yodofen¡l)-3-(4-metox¡benc¡l)-8-met¡lp¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4,7(1H,3H,8H)-tr¡ona 33a en bruto (128 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 12 mL de una mezcla de tetrah¡drofurano y agua (V: V = 6: 1), segu¡do de la ad¡c¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (84 mg, 2 mmol). Después de ag¡tar durante 2 horas, a la soluc¡ón de reacc¡ón se le agregaron 50 mL de acetato de et¡lo y 10 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (30 mL x 3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con soluc¡ón saturada de cloruro de sod¡o (30 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base 4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-W-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 33b en bruto (122 g, ace¡te de color amar¡llo), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 3
2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da
La 4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-N-(4-metox¡benc¡l)-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 33b en bruto (122 mg, 0.20 mmol) se d¡solv¡ó en 5 mL de an¡sol, segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de alum¡n¡o (133 mg, 1 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a 100 °C y se ag¡tó durante 12 horas, segu¡do de la ad¡c¡ón de 50 mL de d¡clorometano y 15 mL de agua. La fase orgán¡ca se lavó con agua (25 mL x 3), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante el método de separac¡ón preparat¡va para obtener el compuesto base 2-((2-fluoro-4-yodofen¡l)am¡no)-1-met¡l-4-((4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡)-6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 33 (31 mg, sól¡do de color amar¡llo pál¡do), rend¡m¡ento: 31.3%.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 89.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51-8.53 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.43-7.46 (dd, 1H), 6.68-6.73 (t, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Ejemplos de prueba:
Evaluac¡ón b¡ológ¡ca
Ejemplo de prueba 1. Ensayo para determ¡nar la act¡v¡dad de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón sobre MEK1 La act¡v¡dad de la qu¡nasa MEK1 se probó in vitro med¡ante el s¡gu¡ente método.
MEK qu¡nasa que se usó en el ensayo: MEK1 (proteína humana recomb¡nante, Inv¡trogen, No. de catálogo PV3093). K¡t que se usó en el ensayo: k¡t de ensayo de qu¡nasa Z'-LYTE ™-pépt¡do Ser/Thr 03 (Inv¡trogen, No. de catálogo PV3176).
El s¡gu¡ente ensayo in vitro es para determ¡nar la act¡v¡dad de los compuestos de la presente ¡nvenc¡ón para ¡nh¡b¡r la prol¡ferac¡ón de MEK qu¡nasa. El compuesto de prueba se d¡solv¡ó en d¡met¡lsulfóx¡do hasta la concentrac¡ón deseada. Se preparó 1 X soluc¡ón reguladora A (Inv¡trogen, No. de catálogo PV3189), se d¡luyó el ATP con 1 X soluc¡ón reguladora A para obtener una soluc¡ón de ATP 400 |iM, cant¡dades adecuadas de pépt¡do Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 (Inv¡trogen, No. de catálogo PV3200), se mezclaron enz¡mas MEK qu¡nasa (MEK1) y 1 X soluc¡ón reguladora A, y se formularon cant¡dades aprop¡adas de sustrato fosfopépt¡do Z'-LYTe ™ Ser/Thr 03 (Inv¡trogen, No.
de catálogo PV3215) y 1 X solución reguladora A en una mezcla para ser probado. La solución de DMSO al 4% del compuesto de prueba se preparó a partir de 1 X solución reguladora A y una solución de DMSO del compuesto de prueba. Se agregaron 2.5 pL de solución DMSO del compuesto de prueba a un pocillo de reacción, y luego se agregaron 1 X solución reguladora A, 2.5 pL de solución de ATP 400 |iM, 5 pL de mezcla de enzima y sustrato para convertirse en 10 pL del sistema de reacción. El sistema de reacción se incubó durante 4 horas a 37 °C y se preparó una mezcla según el reactivo A: solución reguladora B = 1:1024.5 pL de una mezcla de reactivo A (Invitrogen, No. de catálogo PV3295) y solución reguladora B (Invitrogen, No. de catálogo P3127) se agregó a un pocillo de reacción, el sistema de reacción se incubó durante 60 minutos a 25 °C y la fluorescencia se leyó mediante un NovoStar ELIASA con longitud de onda de excitación: 400 nm, longitud de onda de emisión: 445 nm y 520 nm.
La actividad de los compuestos de la presente invención: El ensayo anterior se usó para determinar la actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención para inhibir la MEK quinasa (MEK1). Los valores de IC50 se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Actividad de los com uestos de la resente invención ara inhibir MEK uinasa MEK1)
Figure imgf000076_0001
continuación
Figure imgf000077_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tenían una actividad significativa para inhibir MEK1.
Ejemplo de prueba 2. Ensayo para determinar la actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de la presente invención sobre MEK2
La actividad de la quinasa MEK2 se probó in vitro mediante el siguiente método.
MEK quinasa que se usó en el ensayo:
Proteína humana recombinante MAP2K2 (MEK2) (Invitrogen, No. de catálogo PV3615)
Proteína humana recombinante MAPK1 (ERK2) (Invitrogen, No. de catálogo PV3314)
Kit que se usó en el ensayo: kit de ensayo de quinasa Z'-LYTE ™-péptido Ser/Thr 03 (Invitrogen, No. de catálogo PV3176).
El siguiente ensayo in vitro es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación de MEK quinasa. El compuesto de prueba se disolvió en dimetilsulfóxido hasta la concentración deseada. Se preparó 1 X solución reguladora A (Invitrogen, No. de catálogo PV3189), se diluyó el ATP con 1 X solución reguladora A para obtener una solución de ATP 400 pM, se mezclaron cantidades adecuadas del péptido Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 (Invitrogen, No. de catálogo PV3200), enzimas MEK quinasa (MEK 2), enzimas (ERk2) y 1 X solución reguladora A, y cantidades adecuadas de sustrato fosfoPéptido Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 (Invitrogen, No. de catálogo PV3215) y 1 X solución reguladora A fueron formulados en una mezcla que se va a probar. La solución de DMSO al 4% del compuesto de prueba se preparó a partir de 1 X solución reguladora y una solución de DMSO del compuesto de prueba. Se agregaron 2.5 pL de solución DMSO del compuesto de prueba a un pocillo de reacción, y luego se agregaron 2.5 pL de solución de ATP 400 pM, 5 pL de mezcla de enzima y sustrato para convertirse en 10 |iL de sistema de reacción. El sistema de reacción se incubó durante 1.5 horas a 25 °C y se preparó una mezcla según el reactivo A: solución reguladora B = 1: 1024.5 pL de una mezcla de reactivo A (Invitrogen, No. de catálogo PV3295) y se agregó solución reguladora B (Invitrogen, Item No. P3127) a un pocillo de reacción, el sistema de reacción se incubó durante 60 minutos a 25 °C, y luego se leyó la fluorescencia con un NovoStar ELIASA con longitud de onda de excitación: 400 nm, longitud de onda de emisión: 445 nm y 520 nm.
El ensayo anterior se usó para determinar la actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención para inhibir la MEK quinasa (MEK2). Los valores de IC50 se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 Actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir MEK quinasa MEK2
Figure imgf000077_0002
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tenían una actividad significativa para inhibir MEK2.
Ejemplo de prueba 3. Ensayo para determinar la actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de la presente invención en Colo205
La línea celular que se usó en el ensayo: Colo205 (Banco de células de the Chínese Academy of Sciences, No. de catálogo TCHu102).
El siguiente ensayo celular in vitro es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación de células de cáncer de colon humano, y la actividad se puede expresar mediante IC50. Los programas generales de este tipo de ensayo fueron los siguientes: En primer lugar, se inoculó la línea celular que se va a probar (comprada en Cell Bank de the Chinese Academy of Sciences) en una placa de cultivo de 96 pocillos con una concentración celular apropiada de 4000 células/mL medio, y se cultivó en una incubadora de dióxido de carbono a 37 °C, luego creció durante la noche. El medio se reemplazó por un nuevo medio agregado con una serie de concentraciones (10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM) de las soluciones del compuesto de prueba. Las placas se volvieron a colocar en la incubadora y se cultivaron continuamente durante 72 horas. Después de 72 horas, se usó el método CCK8 (Cell Counting Kit-8, No. de catálogo: CK04, adquirido de colleagues chemical company) para determinar la actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de prueba. Los valores de IC50 se calcularon a partir de los datos de inhibición de los compuestos de prueba a una serie de concentraciones diferentes.
El ensayo anterior se usó para determinar la actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención. Los valores de IC50 se muestran en la tabla 2.
Tabla 2 Actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de la presente invención en células Colo205
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tenían una actividad de inhibición de la proliferación significativa en la célula Colo205.
Ejemplo de prueba 4. Ensayo para determinar la actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de la presente invención en células de cáncer de colon humano HCT116
El siguiente ensayo celular in vitro es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación de células de cáncer de colon humano, y la actividad se puede expresar mediante IC50.
Línea celular que se usó en el experimento: HCT116 (Banco de células de la Academia de Ciencias de China, TCHu99). No. de catálogo
Los programas generales de este tipo de ensayo fueron los siguientes: en primer lugar, la línea celular que se va a probar se inoculó en una placa de cultivo de 384 pocillos con una concentración celular apropiada de 1000 células/pocillo, y se cultivó en una incubadora bajo las condiciones de 37 °C y 5 % de CO2, luego creció durante la noche. El medio se reemplazó por medio nuevo agregado con una serie de concentraciones (1000 nM, 250 nM, 62.50 nM, 15.63 nM, 3.91 nM, 0.98nM, 0.24 nM, 0.06 nM, 0.015 nM, 0.004 nM) de las soluciones del compuesto de prueba. Las placas se volvieron a colocar en la incubadora y se cultivaron continuamente durante 72 horas. Después de 72 horas, se usó el método CCK8 (Cell Counting Kit-8, No. de catálogo: CK04, adquirido de colleagues chemical company) para determinar la actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de prueba. Los valores de IC50 se calcularon a partir de los datos de inhibición de los compuestos de prueba a una serie de concentraciones diferentes.
El ensayo anterior se usó para determinar la actividad bioquímica de los compuestos de la presente invención. Los valores de IC50 se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 Actividad de inhibición de la proliferación de los compuestos de la presente invención en células HCT116
Figure imgf000079_0002
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tenían una actividad de inhibición de la proliferación significativa en la célula HCT116.
Evaluación in vitro de la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención sobre la enzima CYP Ejemplo de prueba 5: Ensayo in vitro para determinar la actividad de inhibición de los compuestos del ejemplo 1, ejemplo 3, ejemplo 4, ejemplo 22, ejemplo 29, ejemplo 30 y ejemplo 31 de la presente invención sobre la enzima CYP
1. Resumen
Se usó un sistema de incubación de microsomas de hígado humano para reflejar la actividad de las enzimas mediante la cantidad de producción de metabolitos. Se investigó la inhibición enzimática de los compuestos de prueba en CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4t y CYP2C19, y se midieron los valores de IC50 (una concentración del compuesto de prueba que se requiere para una inhibición del 50% de la actividad enzimática). 2. Protocolo
2.1 Muestras
Compuestos del ejemplo 1, ejemplo 3, ejemplo 4, ejemplo 22, ejemplo 29, ejemplo 30 y ejemplo 31.
2.2 Materiales
2.2.1. Preparación de solución salina regulada con fosfato (PBS)
Se pesaron 18.303 g de K2HPO4, 2.695 g de KH2PO4, 11.175 g de KCl y 372.2 mg de EDTA y se diluyeron con agua ultrapura hasta 1000 mL para obtener una solución salina regulada con fosfato con pH 7.4 (EDTA es 1 mM, KCl es 0.15 M) y PBS, se almacenó en refrigerador a 4 °C.
2.2.2. Pesaje y preparación de NADPH
Preparación de solución de NADPH 40 mM: se pesó una muestra estándar de 100 mg de NADPH (PM = 833.4 g/mol) y se disolvió en 3 mL solución reguladora PBS, y luego la solución se mezcló uniformemente.
2.2.3. Preparación de solución PBS de microsomas hepáticos.
Preparación de una solución de 0.25 mg/mL de microsomas hepáticos: se diluyeron microsomas hepáticos humanos (20 mg/mL) con solución reguladora PBS a 0.25 mg/mL.
2.2.4. Preparación de la solución de reacción del compuesto de prueba.
Se pesó la cantidad apropiada de muestra estándar del compuesto de prueba y se diluyó con DMSO a 50 mM para obtener la solución de reserva I. La solución de reserva I se diluyó con PBS a 100 pM para obtener el líquido de reacción que se usará en la incubación.
2.2.5. Preparación del sustrato de la sonda CYP y del inhibidor selectivo
Figure imgf000080_0002
La concentración final del sustrato de la sonda anterior y los inhibidores de control positivo se preparan con PBS. 3. Procedimiento
Se preparó la mezcla de reacción: 60 pL
Figure imgf000080_0001
La mezcla anterior se preincubó durante 5 minutos a 37 °C, seguido de la adición de 40 pL de NADPH (2.5 mM, formulación de PBS). La solución de mezcla se incubó durante 20 minutos a 37 °C. Todas las muestras incubadas se establecieron en muestras dobles. Se agregaron 300 pL de acetonitrilo enfriado con hielo para terminar la reacción. A la solución de reacción se le agregaron 100 pl de patrón interno, se mezcló uniformemente y se centrifugó durante 10 minutos a 3500 rpm. El sobrenadante se transfirió al análisis LC-MS/MS.
4. Análisis de datos
La actividad de las enzimas se reflejó en la cantidad de producción de metabolitos. Usando un método de un solo punto, la fórmula se calculó de la siguiente manera:
100%-tasa de inhibición a concentración Co
ICüo=Cd x -------------------------------------------------------------------tasa de inhibición a concentración Co
[Suponer pendiente de la colina = 1]
C0 = la concentración del compuesto de prueba
Según la bibliografía conocida: IC50 > 10 pM pertenece a una inhibición más débil, 1 pM <IC50 <10 pM pertenece a una inhibición moderada, IC50 <1 |iM pertenece a una inhibición fuerte.
5. Resultados de la inhibición de la enzima CYP in vitro
Los resultados de la inhibición de la enzima CYP in vitro de los compuestos de la invención se muestran a continuación.
Figure imgf000081_0001
Los compuestos preferidos de la presente invención tenían una inhibición más débil sobre las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4t y CYP2C19. De este modo, los compuestos de la presente invención tenían menos probabilidades de interacciones del metabolismo de fármacos en la administración clínica.
Ensayo de farmacocinética
Ejemplo de prueba 6. Ensayo farmacocinético de los compuestos del ejemplo 1, ejemplo 22, ejemplo 29 y ejemplo 31 de la presente invención
1. Resumen
Se usaron ratas Sprague-Dawley (SD) como animales de prueba. Los compuestos del ejemplo 1, ejemplo 22, ejemplo 29 y ejemplo 31 se administraron intragástricamente a ratas para determinar la concentración de fármaco en plasma en diferentes puntos de tiempo mediante un método LC/MS/MS. Se estudió y evaluó el comportamiento farmacocinético de los compuestos de la presente invención en ratas.
2. Protocolo
2.1 Muestras
Compuestos del ejemplo 1, ejemplo 22, ejemplo 29 y ejemplo 31.
2.2 Animales de prueba
16 ratas SD adultas sanas, mitad macho y mitad hembra, adquiridas en SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD, CO, Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016, se dividieron en cuatro grupos, con 4 ratas en cada grupo.
2.3 Preparación de los compuestos de prueba
Se pesaron las cantidades apropiadas de compuestos de prueba y se mezclaron con 40 pL de tweem 80 y CMCNa al 0.5% para preparar una suspensión de 1 mg/mL mediante un método ultrasónico.
2.4 Administración
Después de un ayuno nocturno, se dividieron 16 ratas SD, mitad macho y mitad hembra, en 4 grupos, con 4 ratas en cada grupo, y se administraron los compuestos de prueba por ruta intragástrica a una dosis de 10 mg/kg y un volumen de administración de 10 mL/kg.
3. Procedimiento
Se tomaron muestras de sangre (0.1 mL) del seno orbitario antes de la administración, y a las 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 11 h, 24 h y 48 h después de la administración, se almacenaron en tubos heparinizados y se centrifugaron durante 10 minutos a 3,500 rpm para separar el plasma sanguíneo. Las muestras de plasma se almacenaron a -20 °C. Las ratas se alimentaron 2 horas después de la administración.
La concentración de los compuestos de prueba en plasma de rata después de la administración intragástrica de los compuestos de prueba se analizó mediante un método LC-MS/MS. El intervalo de linealidad del método es 1.00­ 2000 ng/mL y el límite inferior de cuantificación es 1.00 ng/mL. Las muestras de plasma se analizaron después de la precipitación de proteínas.
4. Resultados de los parámetros farmacocinéticos
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente invención se muestran como sigue:
Figure imgf000082_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tenían una buena absorción farmacocinética y una ventaja significativa de las propiedades farmacocinéticas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II) o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos,
Figure imgf000083_0001
Ra y Rb se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo y haloalquilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y piridinilo, en el que el fenilo y el piridilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, haloalquilo, heterociclilo, -OR7, -C(O)NHR7, -C(O)R7, -NHC(O)R7, - NHC(O)OR7 y -NHS(O)mR7;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo y alcoxi;
m es 0, 1 o 2.
2. El compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi y alcoxi.
3. El compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
4. Un compuesto de fórmula (IIA), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o
Figure imgf000085_0002
en la que:
Ra, Rb, R1 y R56 son como se definen en la reivindicación 1;
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo y bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo y -OR7; y R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo
5. El compuesto de fórmula (IIA), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos según la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Ċ
Figure imgf000086_0001
y
Figure imgf000087_0001
6. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1, o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o la sal
Figure imgf000087_0002
apertura del anillo de un compuesto de fórmula (IIA) en condiciones alcalinas, eliminando opcionalmente el grupo protector de amino PG para obtener el compuesto de fórmula (II);
En la que: Ra, Rb, R1 y R6 son como se definen en la reivindicación 1;
PG se selecciona del grupo que consiste en alquilo y bencilo; el alquilo y el bencilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo y -OR7; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 9, para uso como medicamento.
9. Un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso como medicamento para inhibir MEK.
10. Un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o la mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de trastorno inflamatorio, enfermedad autoinmune, trastorno cardiovascular, enfermedad proliferativa o trastorno nociceptivo.
11. Un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero o diastereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, tumor cerebral, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de piel, neuroblastoma, sarcoma, osteocondroma, osteoma, osteosarcoma, seminoma, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, mieloma múltiple, linfoma maligno, policitemia vera, leucemia, cáncer de tiroides, cáncer de uréter, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, coriocarcinoma y tumor pediátrico, preferiblemente cáncer colorrectal o cáncer de pulmón.
12. Un compuesto de fórmula (II), o el tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero o mezcla de los mismos, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en el que se usa con uno o más agentes anticancerígenos.
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