WO2020156162A1 - Mek抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

Mek抑制剂及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2020156162A1
WO2020156162A1 PCT/CN2020/072167 CN2020072167W WO2020156162A1 WO 2020156162 A1 WO2020156162 A1 WO 2020156162A1 CN 2020072167 W CN2020072167 W CN 2020072167W WO 2020156162 A1 WO2020156162 A1 WO 2020156162A1
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oxo
methyl
amino
dihydropyridine
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吴颢
余军
杨晓峰
傅水标
林远望
李金花
束庆玉
高险
兰宏
王家炳
丁列明
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贝达药业股份有限公司
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to a novel MEK inhibitor compound, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutical composition in the treatment of MEK-mediated diseases.
  • Mitogen-activated protein kinases are a group of serine-threonine that can be activated by different extracellular stimulus signals, such as cytokines, neurotransmitters, hormones, cell stress, or cell adhesion. Protein kinase. It mainly includes c-Jun N-terminal kinase (c-Jun N-terminal kinase, JNK), p38MAPK and extracellular signal-regulated kinases (extracellular signal-regulated kinases, ERK) three sub-families. In 30% of tumors, the MAPK/ERK signaling pathway is upregulated.
  • the MAPK/ERK signaling pathway is widely involved in cell growth, proliferation, differentiation, apoptosis, metastasis and other processes, and is also called the Ras-Raf-MEK-ERK signaling pathway.
  • the MAPK/ERK signaling pathway has a conserved three-level kinase mode. Upstream cell signal transduction or activating mutations of Ras oncogene firstly lead to the activation of Ras; Ras is a small GTPase (small GTPase) that causes Raf phosphorylation And activation; Raf is activated and then phosphorylates and activates MEK (Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase); activated MEK phosphorylates ERK to activate it.
  • Ras is a small GTPase (small GTPase) that causes Raf phosphorylation And activation
  • Raf is activated and then phosphorylates and activates MEK (Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase); activated
  • Activated ERK1/2 is translocated from the cytoplasm to the nucleus, and then mediates the activation and transcription of multiple transcription factors and genes such as Elk-1, ATF, NF-1, AP-1, c-fos and c-Jun, Participate in a variety of biological reactions such as cell proliferation and differentiation, cell morphology maintenance, cytoskeleton construction, cell apoptosis and cell carcinogenesis.
  • Tumors with constitutive activation of Ras or MEK include colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, brain cancer, ovarian cancer, lung cancer, and skin cancer.
  • MEK inhibitors have become one of the current hot spots for tumor drug research and development, and new drugs have been marketed, such as Trametinib under the trade name Mekinist.
  • the present invention provides a MEK inhibitor with a novel structure, which has good anti-tumor activity.
  • the MEK inhibitor of the present invention should be understood to inhibit MEK1 and/or MEK2.
  • the present invention relates to a compound represented by general formula (I), or a tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug thereof:
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl
  • R 2 is selected from a C 6-10 aryl group, a halogen-substituted C 6-10 aryl group, a C 6-10 heteroaryl ring group or a halogen-substituted C 6-10 heteroaryl ring group, the C 6-10 heteroaryl group
  • the cyclic group optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from N, O or S;
  • R 3 or R 4 are each independently selected from H, hydroxyl, C 1-6 alkyl, substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, substituted C 1-6 alkoxy, C 3 -6 cycloalkyl or substituted C 3-6 cycloalkyl;
  • R 5 is selected from C 3-10 cycloalkyl, substituted C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 heterocyclyl, substituted C 3-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl, substituted C 6-10 aryl, C 6-10 heteroaryl or substituted C 6-10 heteroaryl; the heterocyclic or heteroaryl optionally contains 1, 2 or 3 independently selected from Heteroatoms of N, O or S;
  • R 6 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl;
  • X is selected from NH, O or S; and when X is O, R 5 is a fused ring or a substituted fused ring.
  • R 1 in formula (I) is C 1-3 alkyl.
  • R 1 in formula (I) is methyl
  • R 2 in formula (I) is selected from halogen-substituted phenyl groups.
  • R 2 in formula (I) is
  • R 3 or R 4 in formula (I) are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy, hydroxy substituted C 1-6 alkyl or hydroxy Substituted C 1-6 alkoxy. .
  • R 3 or R 4 in formula (I) are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, hydroxy, hydroxy substituted C 1-3 alkyl or hydroxy Substituted C 1-3 alkoxy.
  • R 3 is H.
  • R 4 in formula (I) is selected from H, methyl, cyclopropyl, hydroxyl,
  • R 5 is a phenyl group, and the phenyl group is unsubstituted or selected from C 1-6 alkyl, -NHC (O) R a substituents, wherein, R a is selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 5 is
  • R 5 is selected from Which said Unsubstituted or randomly selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR b , -OC(O)R b , -O(CH 2 ) m C(O)OR b , -C(O)R b , -C(O)OR b , -C(O)NHR b , -NHC(O)R b , -NO, -CN, -NHC(O)OR b or -S( O) 2 R b is substituted by substituents, wherein R b is selected from C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and m is selected from 0, 1, or 2.
  • R 5 is selected from Which said Unsubstituted or optionally substituted with a substituent selected from C 1-6 alkyl, -S(O) 2 R b , -NO or -C(O)R b , wherein R b is selected from C 1-3 alkyl.
  • R 5 is selected from Where said unsubstituted or substituted for
  • R 6 in formula (I) is H or C 1-3 alkyl.
  • R 6 in formula (I) is H or methyl.
  • the compound represented by general formula (I), or its tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug is of general formula (I -1)
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 or R 4 are each independently selected from H, hydroxyl, C 1-6 alkyl, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from halogen
  • R 8 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR b , -OC(O)R b , -O(CH 2 ) m C(O)OR b , -C (O)R b , -C(O)OR b , -C(O)NHR b , -NHC(O)R b , -NO, -CN, -NHC(O)OR b or -S(O) 2 R b , wherein R b is selected from C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and m is selected from 0, 1 or 2;
  • p1 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • q1 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by general formula (I), or its tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug is of general formula (I -2)
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 or R 4 are each independently selected from H, hydroxyl, C 1-6 alkyl, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl;
  • R 9 is selected from halogen
  • R 10 is selected from H, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR b , -OC(O)R b , -O(CH 2 ) m C(O)OR b , -C(O)R b , -C(O)OR b , -C(O)NHR b , -NHC(O)R b , -NO, -CN, -NHC(O)OR b or -S (O) 2 R b , wherein R b is selected from C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and m is selected from 0, 1 or 2;
  • p2 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • q2 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by general formula (I), or its tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug is of general formula (I -3)
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl
  • R 3 or R 4 are each independently selected from H, hydroxyl, C 1-6 alkyl, hydroxy-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy-substituted C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 6 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl;
  • R 11 is selected from halogen
  • R 12 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -OR b , -OC(O)R b , -O(CH 2 ) m C(O)OR b , -C (O)R b , -C(O)OR b , -C(O)NHR b , -NHC(O)R b , -NO, -CN, -NHC(O)OR b or -S(O) 2 R b , wherein R b is selected from C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and m is selected from 0, 1 or 2;
  • p3 is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • q3 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention further provides a compound, a tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from:
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described in claim 1; R 13 is halogen.
  • the present invention also provides an intermediate for synthesizing the compound of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure as shown in general formula (III),
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described in claim 1.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the following steps:
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as described in claim 1, and R 13 is halogen.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises an effective therapeutic dose of at least any one compound represented by the structural formula (I) of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable auxiliary material.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition in which the weight ratio of the compound represented by the structural formula (I) to the excipient is 0.0001-10.
  • the invention provides the application of the compound or pharmaceutical composition represented by the structural formula (I) in the preparation of medicines.
  • the application is an application in the preparation of a medicine for treating and/or preventing cancer.
  • the application is an application in the preparation of drugs for treating diseases mediated by MEK.
  • the disease is cancer.
  • the cancer is selected from breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pleomorphic lung cancer, ovarian cancer, esophagus Cancer, melanoma, colorectal cancer, hepatocytoma, head and neck tumor, hepatobiliary cell carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Xuwang's cell tumor, lung squamous cell Carcinoma, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin cancer, pancreatic cancer, testicular cancer or liposarcoma.
  • the application is as a MEK inhibitor.
  • the application is as an inhibitor of MEK1 and/or MEK2.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by MEK, which comprises administering a therapeutically effective amount of at least any one compound or pharmaceutical composition represented by structural formula (I) to a subject.
  • the MEK-mediated disease is cancer.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of at least any one compound or pharmaceutical composition represented by structural formula (I) to a subject.
  • the cancer is selected from breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pleomorphic Lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, melanoma, colorectal cancer, hepatocellular tumor, head and neck tumor, hepatobiliary cell carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Xuwang's cell Tumor, lung squamous cell carcinoma, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin cancer, pancreatic cancer, testicular cancer or liposarcoma.
  • halogen used in the present invention refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl includes a linear or branched monovalent saturated hydrocarbon group.
  • alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl)butyl, 2 -Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, etc.
  • the " 1-8 " in the " 1-8- like alkyl group” refers to a linear or branched arrangement containing 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms Group.
  • Alkoxy refers to the oxyether form of the aforementioned linear or branched alkyl group, that is, -O-alkyl.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient can be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aryl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or condensed ring aromatic group including carbon ring atoms.
  • the aryl group is a 6 to 10 membered monocyclic or bicyclic aromatic ring group.
  • phenyl and naphthyl are preferably preferred.
  • heterocyclic group in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted 3-8 membered stable monomer consisting of carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, O or S A ring system in which nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolane, Tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinylsulfone and tetrahydro Oxadiazolyl.
  • heteroaryl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted stable 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted 9- or 10-membered benzo
  • the heteroaryl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzene And thiadiazolyl, benzotriazolyl adenine, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated alkyl chain having 3-10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • fused ring refers to a polycyclic ring composed of two or more aromatic rings, carbocyclic rings, heteroaromatic rings or heterocyclic rings with common ring edges.
  • the "fused ring” may be a fused aromatic ring (consisting of two One or more benzene rings or aromatic rings are fused together, such as naphthalene, anthracene, phenanthrene), aromatic fused rings (condensed by two or more benzene rings or aromatic rings and carbon rings), aromatic fused Heterocycle (condensed by two or more benzene rings or aromatic rings and heteroaromatic or heterocyclic rings, such as indole, quinoline), carbocyclic fused ring (condensed by two or more carbocyclic rings And together), carbon fused heterocyclic ring (condensed by two or more carbocyclic and heteroaromatic rings or heterocyclic rings), condensed heteroaromatic ring (condensed by two or more heteroaromatic rings Together
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are replaced by the same or different substituents.
  • the substituents are independently selected from the group comprising -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy Group, isobutoxy, tert-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , formaldehyde, -C(OCH 3 ), cyano, nitro, -CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl A group of amino, methylthio, sulfonyl or acetyl.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2,3-dihydroxypropyl, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl , Phenylmethyl, Dioxenylmethyl or Piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy groups include, but are not limited to, 2-hydroxyethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-aminoethoxy, 2,3-Dihydroxypropoxy, cyclopropylmethoxy, aminomethoxy, trifluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy or 3- Hydroxypropoxy.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic base or acid.
  • the corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper (high and low prices), ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (high and low prices), potassium, sodium, zinc and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts.
  • Non-toxic organic bases that can be derivatized into salts include primary, secondary and tertiary amines, as well as cyclic amines and amines containing substituents, such as naturally occurring and synthetic amines containing substituents.
  • non-toxic organic bases capable of forming salts, including ion exchange resins and arginine, betaine, caffeine, choline, N',N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2 -Diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, reduced glucosamine, glucosamine, histidine, haamine, isopropylamine , Lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc.
  • the corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids.
  • acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, isethionic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, Hydroiodic acid, perchloric acid, hydrochloric acid, isethionic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, nitric acid, oxalic acid, hexanoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid , Succinic acid, sulfuric acid, 2-naphthalenesulfonic acid, cyclohexylamine sulfonic acid, salicylic acid
  • the compound represented by the formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, a more suitable purity of at least 75%, and a particularly suitable purity of at least 98% (% is weight ratio).
  • the prodrug of the compound of the present invention is included in the protection scope of the present invention.
  • the prodrug refers to a functional derivative that is easily converted into a desired compound in the body.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, salt of ester or other derivative of the compound of the present invention can directly or indirectly provide the compound of the present application or its pharmaceutically active metabolite or Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds that can improve the bioavailability of the compounds of the present application when administered to patients (for example, can make oral compounds more easily absorbed into the blood), or promote the parent compound to biological organs or Those compounds delivered at the site of action (for example, the brain or lymphatic system).
  • the term "administration” in the treatment method provided by the present invention refers to the administration of the compound disclosed in the present invention that can treat different diseases, or although it is not clearly disclosed but can be transformed into the present disclosure in vivo after administration to a subject Compound compound.
  • the conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives have been recorded in books such as "Design of Prodrugs” (Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, and may produce diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all possible diastereomers and their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the above formula (I) does not exactly define the three-dimensional structure of a certain position of the compound.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers and specific stereoisomers separated are also included in the present invention. In the synthetic process of preparing such compounds, or in the process of racemization or epimerization known to those skilled in the art, the product obtained may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphs.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and similar solvents can be used.
  • composition refers to a product including a specified amount of each specified ingredient, and any product produced directly or indirectly from a combination of specified amounts of each specified ingredient. Therefore, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient and a method for preparing the compound of the present invention are also part of the present invention.
  • some crystalline forms of the compound may exist in polymorphs, and this polymorph is included in the present invention.
  • some compounds can form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates also fall within the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention includes a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active component, a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Accessories.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral administration (including subcutaneous administration, intramuscular injection, and intravenous administration).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be conveniently prepared in a unit dosage form known in the art and prepared by any preparation method known in the pharmaceutical field.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention can be used as an active component and mixed with a drug carrier to form a drug combination Things.
  • the pharmaceutical carrier can take various forms, depending on the desired mode of administration, for example, oral or injection (including intravenous injection). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention may adopt a separate unit suitable for oral administration, such as a capsule, cachet or tablet containing a predetermined dose of the active ingredient. Further, the pharmaceutical composition of the present invention may take the form of powder, granule, solution, aqueous suspension, non-aqueous liquid, oil-in-water emulsion, or water-in-oil emulsion.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered through a controlled release method and/or a delivery device.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, this method includes the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more necessary ingredients.
  • the pharmaceutical composition is prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or a mixture of both.
  • the product can be easily prepared into the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable Salt, its prodrug.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula (I) or its stereoisomers, tautomers, polymorphs, solvates, and pharmaceutically acceptable Salt, its prodrug.
  • the combination of the compound represented by formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, and one or more other compounds with therapeutic activity is also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the drug carrier used in the present invention can be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gas carrier.
  • Solid carriers include, but are not limited to, lactose, gypsum powder, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • Liquid carriers include but are not limited to syrup, peanut oil, olive oil and water.
  • Gas carriers include but are not limited to carbon dioxide and nitrogen.
  • any pharmacologically convenient medium can be used. For example, water, ethylene glycol, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, coloring agents, etc.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, Microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, etc.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are preferred for oral preparations, and solid pharmaceutical carriers are used here.
  • standard aqueous or non-aqueous formulation techniques can be used for tablet coating.
  • the tablet containing the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be compressed or molded, and optionally, can be made into a tablet together with one or more auxiliary components or adjuvants.
  • the active ingredient is in a free-flowing form such as powder or granules, mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant, and compressed in a suitable machine to produce compressed tablets.
  • the powdered compound or pharmaceutical composition is soaked with an inert liquid diluent, and then molded in a suitable machine to make a molded tablet.
  • each tablet contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient
  • each cachet or capsule contains about 0.05 mg to 5 g of active ingredient.
  • a formulation intended for oral administration to humans contains about 0.5 mg to about 5 g of the active ingredient, compounded with a suitable and convenient metering auxiliary material, which accounts for about 5% to 95% of the total pharmaceutical composition.
  • the unit dosage form generally contains about 1 mg to about 2 g of the active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration provided by the present invention can be prepared as an aqueous solution or suspension by adding active components into water. Suitable surfactants such as hydroxypropyl cellulose may be included. In glycerol, liquid polyethylene glycol, and their mixtures in oil, dispersion systems can also be prepared. Further, a preservative may also be included in the pharmaceutical composition of the present invention to prevent the growth of harmful microorganisms.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions suitable for injection, including sterile aqueous solutions or dispersion systems.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition can be prepared into a sterile powder form for immediate preparation of sterile injection or dispersion.
  • the final injection form must be sterile, and for easy injection, it must be easy to flow.
  • the pharmaceutical composition must be stable during preparation and storage. Therefore, it is preferred that the pharmaceutical composition be stored under conditions of antimicrobial contamination such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium, for example, water, ethanol, polyol (such as glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol), vegetable oil, and suitable mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be in a form suitable for topical administration, for example, aerosol, emulsion, ointment, lotion, dusting or other similar dosage forms. Further, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be in a form suitable for use in a transdermal drug delivery device.
  • These preparations can be prepared by using the compound represented by the formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, through conventional processing methods.
  • a cream or ointment is prepared by adding about 5 wt% to 10 wt% of a hydrophilic material and water to produce a cream or ointment with the desired consistency.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may take a solid as a carrier and is suitable for rectal administration.
  • a unit dose suppository is the most typical dosage form.
  • Suitable excipients include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories can be conveniently prepared. First, the pharmaceutical composition is mixed with softened or melted excipients, then cooled and molded.
  • the above formulations may also include, as appropriate, one or more additional adjuvant components, such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, and enhancers. Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc. Further, other adjuvants may also include penetration enhancers that regulate the isotonic pressure of the drug and blood.
  • additional adjuvant components such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, and enhancers. Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • other adjuvants may also include penetration enhancers that regulate the isotonic pressure of the drug and blood.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared in the form of a powder or a concentrated solution.
  • the dosage level of the drug is about 0.01 mg/kg body weight to 150 mg/kg body weight per day, or 0.5 mg to 7 g per patient per day.
  • the effective treatment drug dosage level is 0.01mg/kg body weight to 50mg/kg body weight per day, or 0.5mg to 3.5g per patient per day.
  • the specific dosage level and treatment plan for any particular patient will depend on a variety of factors, including the activity of the specific compound used, age, weight, overall health, gender, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination The condition and severity of the specific disease being treated.
  • Typical compounds of the present invention include, but are not limited to the compounds shown in Table 1:
  • BINAP 1,1'-binaphthyl-2,2'-bisdiphenylphosphine
  • DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
  • HS 15 Polyethylene glycol lithium lauryl stearate
  • Pd/C Palladium on carbon catalyst
  • PE petroleum ether
  • TEA triethylamine
  • TFA Trifluoroacetic acid
  • Example 1 Compound 1 (4-((3-acetylaminophenyl)sulfanyl)-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 2 Compound 2 (4-((3-acetamidophenyl)amino)-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1, (Synthesis of 6-dihydropyridine-3-carboxamide)
  • Example 3 Compound 3(4-(1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)oxy)-2-((2-fluoro-4-iodophenyl) (Amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 4 Compound 4 (4-(1-ethanesulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)oxy)-2-(2-fluoro-4-iodophenyl) (Amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 5 Compound 5 (2-((2-Fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-4-((2-oxo-1,2,3,4 -Tetrahydroquinolin-6-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 6 Compound 6(2-((2-Fluoro-4-iodophenyl)amino)-4-(indol-5-yl)oxy-1-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 7 Compound 7 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-4-((1,2,3,4-tetrahydroquinoline -6-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 8 Compound 8 (4-(1-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)oxy)-2-(2-fluoro-4-iodophenyl)amino) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 9 Compound 9 (4-((1-acetylindol-5-yl)oxy)-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxy (1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 10 Compound 10 (4-(1-ethanesulfonylindol-5-yl)oxy)-2-(2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxy (1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 11 Compound 11 (4-(1-ethanesulfonylindol-4-yl)oxy)-2-(2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxy (1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 12 Compound 12 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-4-((1-nitroso-1,2,3,4-tetrahydroquine (Alkolin-5-yl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 13 Compound 13 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-4-((2-oxo-1,2,3,4 -Tetrahydroquinolin-5-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 14 compound 14 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-4-((1-nitrosoindol-4-yl)oxy)-6 -Oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 15 Compound 15 (2-((2-Fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-4-((1,2,3,4-tetrahydroquinoline -5-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 16 Compound 16 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-4-(indol-4-yl)oxy-1-methyl-6-oxo-1,6 -Dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 17 Compound 17 (4-((1-acetylindol-4-yl)oxy)-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxy (1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 18 Compound 18 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-4-((1-(methylsulfonyl)indol-4-yl)oxy )-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 19 Compound 19 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1,5-dimethyl-6-oxo-4-((2-oxo-1,2, 3,4-Tetrahydroquinolin-5-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 20 compound 20 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-6-oxo-4-((3-oxo-3,4-dihydro- Synthesis of 2H-benzo[b][1,4]oxazine-8-yl)oxy)-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide)
  • Example 21 Compound 21 (2-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-1-methyl-4-((1-methylsulfonyl)indol-4-yl)oxy) -6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 22 Compound 22 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-N,1-dimethyl-4-((1-(methylsulfonyl)indol-4-yl) (Oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 23 Compound 23 (N-cyclopropyl-2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-1-methyl-4-((1-(methylsulfonyl)indole-4 -Yl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 24 Compound 24 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-4-((1-(methylsulfonyl) )Indol-4-yl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Example 25 compound 25 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-N-hydroxy-1-methyl-4-((1-(methylsulfonyl)indol-4-yl )Oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • compound 28 was prepared according to the above method.
  • Example 26 Compound 26 (2-((2-fluoro-4-iodophenyl)amino)-N-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-4-((1-(methylsulfonyl) (Indol-4-yl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide) synthesis
  • Dual port 25mL flask was added compound 22-7 (20mg), ethanolamine (4mg) and HATU (38mg), was dissolved in anhydrous DMF (2mL), N 2 protection, was added with stirring DIEA (25 ⁇ L), rt 1h.
  • the following comparative compound 1 was prepared as described in Example 31 in WO2015058589.
  • the compound was dissolved in 100% DMSO solution.
  • test compound was tested at a concentration of 300 nM, diluted in a 384source plate to a 100% DMSO solution of 100 times the final concentration, and the compound was diluted 3 times with Presision, 10 concentrations.
  • dispenser Echo550 to transfer 250 nL 100 times the final concentration of the compound to the target plate OptiPlate-384F.
  • Inhibition percentage % (Conversion%_max-Conversion%_sample)/(Conversion%_max-Conversion%_min) ⁇ 100.
  • Conversion%_sample represents the conversion rate reading of the sample
  • Conversion%_min represents the average value of the negative control wells, representing the conversion rate readings of the wells without enzyme activity
  • Conversion%_max represents the average ratio of the positive control wells, representing no compound Suppress the conversion reading of the well.
  • Fitting the dose-response curve take the log value of the concentration as the X-axis and the percentage inhibition rate on the Y-axis. Use the analysis software GraphPad Prism 5's log(inhibitor) vs.response-Variable slope to fit the dose-response curve to obtain each compound IC 50 value for enzyme activity. Calculated as follows:
  • Example B COLO205 cell proliferation test
  • Inhibition percentage (maximum-reading)/(maximum-minimum)*100.
  • the “maximum value” is the DMSO control; the “minimum value” indicates the cell-free control group.
  • Curve were fitted using Graphpad Prism software to obtain a value 50 IC.
  • Example C HCT116 cell proliferation test
  • Inhibition percentage (maximum-reading)/(maximum-minimum)*100.
  • the “maximum value” is the DMSO control; the “minimum value” indicates the cell-free control group.
  • Curve were fitted using Graphpad Prism software to obtain a value 50 IC.
  • Example C Single intravenous and oral administration pharmacokinetic experiment in SD rats
  • Reagents DMSO, HS15 and physiological saline.
  • Animals SD rats, 6 females, provided by Weitong Lihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
  • Intravenous administration is by tail vein, the intravenous dose is 2mg/kg, the administration volume is 2mL/kg, and the blood is collected from the fundus venous plexus;
  • Oral administration adopts gavage, the oral administration dose is 10 mg/kg, the administration volume is 10 mL/kg, and the blood is collected from the fundus venous plexus.
  • Intravenous blood collection time point
  • a blood volume of 300 ⁇ L was collected, and after anticoagulation with 2.0% EDTA, the blood was centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, and about 100 ⁇ L of the supernatant was taken, and placed in a -80 degree refrigerator for inspection.

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Abstract

本发明涉及一种新型MEK抑制剂(如式I所示)及其药用盐，其可用于治疗MEK介导的疾病。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

MEK抑制剂及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新型MEK抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗MEK介导的疾病中的用途。
技术背景
根据国家肿瘤注册中心(National Central Cancer Registry of China，NCCRC)公开发表的2014年中国癌症发病率和死亡率数据，当年中国诊断癌症新发病例380万例，发病率为278/10万，其中男性301/100000，女性253/100000；癌症死亡229万例，死亡率为167/100000，其中男性为207/100000，女性126/100000。癌症是严重危害人群健康的一类疾病，给家庭和社会带来巨大负担，已成为我国十分重要的公共卫生问题之一。
有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)是一组能被不同的细胞外刺激信号，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激或细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它主要包括c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38MAPK和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)3个亚家族。在30％的肿瘤中，MAPK/ERK信号通路上调。MAPK/ERK信号通路广泛参与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、转移等过程，也称为Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。MAPK/ERK信号通路具有一种保守的三级激酶模式，上游细胞信号转导或Ras癌基因激活性突变首先导致Ras的激活；Ras是一种小GTP酶(small GTPase)，其引起Raf磷酸化和激活；Raf活化后进而磷酸化并激活MEK(Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase)；活化的MEK将ERK磷酸化而将其活化。活化的ERK1/2由细胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、NF--1、AP-1、c-fos和c-Jun等多种转录因子和基因的活化与转录，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞癌变等多种生物学反应。具有Ras或MEK组成性激活的肿瘤包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、卵巢癌、肺癌和皮肤癌等。
由于MEK处于MAPK/ERK信号通路的中间位置，具有较为关键的调控作用。MEK抑制剂已成为当前肿瘤药物研发热点之一，已有新药上市，如Trametinib，商品名Mekinist。 本发明提供一种新型结构的MEK抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。本发明所述MEK抑制剂应该理解为可以抑制MEK1和/或MEK2。
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure PCTCN2020072167-appb-000001
其中，
R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自C 6-10芳基、卤素取代的C 6-10芳基、C 6-10杂芳环基或卤素取代的C 6-10杂芳环基，所述C 6-10杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基或取代的C 3-6环烷基；
R 5选自C 3-10环烷基、取代的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、取代的C 3-10杂环基、C 6-10芳基、取代的C 6-10芳基、C 6-10杂芳环基或取代的C 6-10杂芳环基；所述杂环基或杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
X选自NH、O或S；且当X为O时，R 5为稠环或取代的稠环。
一些实施方式中，式(I)中的R 1为C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R 1为甲基。
一些实施方式中，式(I)中的R 2选自卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的R 2为
Figure PCTCN2020072167-appb-000002
一些实施方式中，式(I)中的R 3或R 4各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、羟基、羟基取代C 1-6烷基或羟基取代C 1-6烷氧基。。
一些实施方式中，式(I)中的R 3或R 4各自独立地选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、羟 基、羟基取代C 1-3烷基或羟基取代C 1-3烷氧基。
一些实施方式中，式(I)中的，R 3为H。
一些实施方式中，式(I)中的R 4选自H、甲基、环丙基、羟基、
Figure PCTCN2020072167-appb-000003
根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，当X为NH或S时，R 5为苯基，所述苯基未被取代或者被选自C 1-6烷基、-NHC(O)R a的取代基取代，其中，R a选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基。
一些实施方式中，式(I)中当X为NH或S时，R 5为
Figure PCTCN2020072167-appb-000004
一些实施方式中，式(I)中当X为O时，R 5选自
Figure PCTCN2020072167-appb-000005
Figure PCTCN2020072167-appb-000006
其中所述的
Figure PCTCN2020072167-appb-000007
未被取代或任意地被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b的取代基取代，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中当X为O时，R 5选自
Figure PCTCN2020072167-appb-000008
Figure PCTCN2020072167-appb-000009
其中所述的
Figure PCTCN2020072167-appb-000010
未被取代或任意地被选自C 1-6烷基、-S(O) 2R b、-NO或-C(O)R b的取代基所取代，其中R b选自C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中当X为O时，R 5选自
Figure PCTCN2020072167-appb-000011
Figure PCTCN2020072167-appb-000012
其中所述未被取代或取代的
Figure PCTCN2020072167-appb-000013
为
Figure PCTCN2020072167-appb-000014
Figure PCTCN2020072167-appb-000015
一些实施方式中，式(I)中的R 6为H或C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R 6为H或甲基。
一些实施方式中，通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure PCTCN2020072167-appb-000016
其中，
R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自卤素；
R 8选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
p1选自0、1、2或3；
q1选自0、1、2或3。
一些实施方式中，通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure PCTCN2020072167-appb-000017
其中，
R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 9选自卤素；
R 10选自H、卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
p2选自0、1、2或3；
q2选自0、1、2或3。
一些实施方式中，通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-3)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
Figure PCTCN2020072167-appb-000018
其中，
R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
R 11选自卤素；
R 12选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
p3选自0、1、2或3；
q3选自0、1、2或3。
本发明进一步提供了一种化合物、其互变异构体或其药用盐，其中，所述化合物选自：
1)4-((3-乙酰氨基苯)硫基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
2)4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
3)4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4)4-(1-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
6)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-5-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
7)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
8)4-(1-乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
9)4-((1-乙酰吲哚-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
10)4-(1-乙磺酰基吲哚-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
11)4-(1-乙磺酰基吲哚-4-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
12)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
13)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
14)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
15)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
16)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-4-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
17)4-((1-乙酰吲哚-4-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
18)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
19)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
20)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
21)2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
22)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N，1-二甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
23)N-环丙基-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
24)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-4-((1-(甲磺基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
25)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-羟基-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
26)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
27)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
28)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-羟基-1-甲基-6-氧-4-((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
29)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((7-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
30)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
31)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
32)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
本发明还提供一种通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020072167-appb-000019
其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述；R 13为卤素。
本发明还提供一种用于合成通式(II)所述化合物或其药学上可接受的盐的中间体，具有如通式(Ⅲ)所示的结构，
Figure PCTCN2020072167-appb-000020
其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述。
本发明还提供一种如通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
Figure PCTCN2020072167-appb-000021
通式(Ⅲ)化合物在酸性条件下发生卤代，得到通式(II)化合物，
其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述，R 13为卤素。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗剂量的本发明的至少任意一种结构式(I)所示化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物中结构式(I)所示化合物与所述辅料的重量比为0.0001-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备用于治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备治疗由MEK介导的疾病的药物中的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作为优选，所述应用为用作MEK抑制剂。
作为优选，所述应用为用作MEK1和/或MEK2抑制剂。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由MEK介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述MEK介导的疾病是癌症。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“类 1-8烷基”中的“的 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系 统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“稠环”是指两个或两个以上的芳环、碳环、杂芳环或杂环以共有环边所构成的多环，所述“稠环”可为稠芳环(由两个或两个以上苯环或芳环稠合在一起，如萘、蒽、菲)、芳稠环(由两个或两个以上苯环或芳环和碳环稠和在一起)、芳稠杂环(由两个或两个以上苯环或芳环与杂芳环或杂环稠合在一起，如吲哚、喹啉)、碳环稠环(由两个或两个以上碳环稠和在一起)、碳稠杂环(由两个或两个以上碳环和杂芳环或杂环稠和在一起)、稠杂芳环(由两个或两个以上杂芳环稠和在一起)或稠杂环(由两个或两个以上杂环稠合在一起或者由两个或两个以上杂环和杂芳环稠合在一起，如嘌呤)。所述稠环不包括
Figure PCTCN2020072167-appb-000022
Figure PCTCN2020072167-appb-000023
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、-OR 1、-SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 1、-C(O)NR 1R 1、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-O-S(O 2)OR 1、-O-S(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基或乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基或哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基或3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、盐酸、羟乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。 因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型 存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每 个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量 水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的典型化合物包括，但不限于表1所示化合物：
表1
Figure PCTCN2020072167-appb-000024
Figure PCTCN2020072167-appb-000025
Figure PCTCN2020072167-appb-000026
Figure PCTCN2020072167-appb-000027
Figure PCTCN2020072167-appb-000028
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
ACN或MeCN：乙腈；
AcOH：乙酸；
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
BH 3-THF：四氢呋喃硼烷；
Con.HCl：浓盐酸；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCM：二氯甲烷；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
EA：乙酸乙酯；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
h或hrs：小时
HPLC：高效液相色谱；
HS 15：聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂；
IPA：异丙醇；
LCMS：液相色谱-质谱；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
NaOt-Bu:叔丁醇钠
Pd/C：钯碳催化剂；
PE：石油醚；
Py.：吡啶；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸。
化合物M1的制备
Figure PCTCN2020072167-appb-000029
步骤1：化合物M1-1的合成
将丙二酸二甲酯(39.60g)和丙二腈(19.80g)溶于无水四氢呋喃(200mL)，降温至-25℃，氮气保护下缓慢滴加DBU(91.34g)，滴毕，升至室温搅拌18h。滴加30％甲胺水溶液(200mL),室温搅拌24h。滴加10N氢氧化钠水溶液(45mL)，室温搅拌6h。反应毕，冰浴下加丙酮(300mL)搅拌30min，抽滤，滤饼丙酮润洗，减压干燥后得50.00g白色固体，即化合物M1-1。
步骤2：化合物M1-2的合成
将化合物M1-1(50.00g)溶于乙腈(500mL)，冷却至0℃后缓慢滴加三氯氧磷(120mL)，滴毕，搅拌30min后升至70℃反应12h。反应毕，将反应液淬灭于饱和碳酸钾溶液中(1L)，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，减压干燥后得26.00g黄色固体，即化合物M1-2。
步骤3：化合物M1的合成
将化合物M1-2(26.00g)和3,4-二氟硝基苯(22.60g)溶于DMA(300mL)中，加入碳酸铯(69.30g)，100℃反应2h。反应毕，冷却至室温后将反应液淬灭于冰水中(1.5L)，3N HCl调节pH＝5-6，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗后乙酸乙酯打浆，得25.00g黄色固体，即化合物M1。
LCMS：[M+H] +＝322.88
实施例1：化合物1(4-((3-乙酰氨基苯)硫基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000030
步骤1：化合物1-1的合成
100mL单口瓶中加入化合物M1(1.12g)和3-乙酰氨基苯硫酚(0.64g)，溶于DMA(15mL)，N 2保护下加入碳酸铯(2.28g)作碱，150℃反应4h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中,HCl(3N)调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得1.20g黄色固体，即化合物1-1。
步骤2：化合物1-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物1-1(1.20g)，溶于浓硫酸(12mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中,氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得1.00g红褐色固体，即化合物1-2。
步骤3：化合物1-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物1-2(1.00g)，溶于乙酸(20mL)，加入10％Pd/C(300mg)，N 2置换三次后，H 2置换三次，50℃反应1h。趁热抽滤，滤液旋干后加入乙酸乙酯和甲醇打浆，抽滤，得723mg黄色固体，即化合物1-3。
步骤4：化合物1的合成
25mL单口瓶中加入化合物1-3(441mg)，溶于6mol/L盐酸(6mL)，冷却至0-5℃，将NaNO 2(83mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(332mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，升至室温反应过夜。反应毕，抽滤，滤饼饱和Na 2S 2O 3打浆，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5),得白色固体54mg，即化合物1(纯度94.65％)。
LCMS：[M+H] +＝553.00
实施例2：化合物2(4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成)
Figure PCTCN2020072167-appb-000031
步骤1：化合物2-1的合成
100mL单口瓶中加入化合物M1(1.23g)和3-乙酰氨基苯胺(0.66g)，溶于无水1,4-二氧六环(30mL)，加入BINAP(200mg)和NaOt-Bu(538mg)，N 2保护下加入Pd 2(dba) 3(73mg),100℃反应过夜。冷却至室温，抽滤，滤液加水(100mL)，EtOAc(50mL*3)萃取，合并有机相并用饱和盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，旋干，柱层析分离产物(DCM：MeOH＝95：5)，得0.70g黄色固体，即化合物2-1。
步骤2：化合物2-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物2-1(0.70g)，溶于80％硫酸(7mL)，90℃反应0.5h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(100mL)中,氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼柱层析分离产物(DCM：MeOH＝96：4)，得216mg红褐色固体，即化合物2-2。
步骤3：化合物2-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物2-2(216mg)，溶于乙酸(5mL)，加入10％Pd/C(40mg)，N 2置换三次后，H 2置换三次，50℃反应1h。趁热抽滤，滤液旋干,加饱和碳酸氢钠打浆后抽滤，滤饼水洗，烘干得146mg米白色固体，即化合物2-3。
步骤4：化合物2的合成
25mL单口瓶中加入化合物2-3(146mg)，溶于6mol/L盐酸(3mL)，冷却至0-5℃，将NaNO 2(28mg)溶于1.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(113mg)溶于1.5mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，升至室温反应过夜。反应毕，抽滤，滤饼饱和Na 2S 2O 3打浆，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝96:4),得白色固体7.0mg，即化合物2(纯度96.38％)。
LCMS：[M+H] +＝536.03
实施例3：化合物3(4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000032
步骤1：化合物3-1的合成
500mL三口瓶中加入5-羟基二氢喹啉酮(5.00g)，溶于无水四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃后，氮气保护下缓慢滴加BH 3-THF(1mol/L,245mL)，滴毕，升至室温搅拌过夜。反应毕，冰浴下缓慢滴加MeOH，待未有气泡冒出加入20％氢氧化钠水溶液至pH为12。室温搅拌2h，减压脱溶后加入100mL水，3N HCl调节pH至酸性，再用饱和碳酸氢钠中和，EtOAc(100mL*3)萃取，合并有机相并用饱和盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，旋干，得粗品5.00g，即化合物3-1，直接用于下一步反应，不作进一步纯化。
步骤2：化合物3-2的合成
将化合物M1(1.93g)和化合物3-1(2.70g)溶于DMA(20mL)，加入碳酸铯(9.80g)作碱，155℃反应1.5h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(200mL)中，HCl(3N)调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得2.20g黄色固体，即化合物3-2。
步骤3：化合物3-3的合成
100mL单口瓶中加入化合物3-2(2.20g)，溶于浓硫酸(20mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(200mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得2.20g红褐色固体，即化合物3-3。
步骤4：化合物3-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物3-3(2.20g)，溶于乙酸酐(20mL)，30℃反应3h。反应毕，加水搅拌，后加入饱和碳酸氢钠搅拌，黄色固体析出，抽滤，滤饼水系，趁热抽滤，滤液旋干，加饱和碳酸氢钠打浆后抽滤，滤饼水洗，得粗品2.00g，即化合物3-4，直接用于下一步反应，不作进一步纯化。
步骤5：化合物3-5的合成
100mL单口瓶中加入化合物3-4(1.20g)，溶于乙醇(15mL)和水(15mL)的混合溶剂，加入还原铁粉(542mg)和NH 4Cl(385mg)，回流反应2h。反应毕，趁热抽滤，滤液旋干后加水打浆，抽滤，滤饼乙酸乙酯打浆，得1.00g褐色固体，即化合物3-5。
步骤6：化合物3的合成
100mL单口瓶中加入化合物3-5(1.00g)，溶于6mol/L盐酸(30mL)，冷却至0-5℃，将NaNO 2(177mg)溶于9mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(1.00g)溶于6mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，升至室温反应过夜。反应毕，抽滤，滤饼饱和Na 2S 2O 3打浆，水洗，褐色固体经反相柱层析分离产物(H 2O:MeOH＝40:60)，得白色固体470mg，即化合物3(纯度99.47％)。
LCMS：[M+H] +＝577.00
实施例4：化合物4(4-(1-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000033
步骤1：化合物4-1的合成
100mL单口瓶中加入化合物3(390mg)，溶于甲醇中(10mL)，加入3N盐酸(5mL)后回流反应5h。反应毕，旋去溶剂后，NaOH水溶液调节pH至中性，有淡黄色固体析出，抽滤，水洗，烘干得淡黄色固体360mg，即化合物4-1。
步骤2：化合物4的合成
将化合物4-1(200mg)溶于乙基磺酰氯(2mL)，降温至0℃后，开始缓慢滴加吡啶(296mg)，滴毕，升至室温反应6h。反应毕，冰浴下滴加甲醇(5mL)，碳酸氢钠调调节pH至中性后，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和盐水洗，旋干后柱层析分离产物(DCM:MeOH＝96:4)，得125mg米白色固体，即化合物4(纯度95.03％)。
LCMS：[M+H] +＝627.12
实施例5：化合物5(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000034
步骤1：化合物5-1的合成
100mL单口瓶中加入化合物M1(3.00g)和3-羟基-3，4-二氢喹啉酮(3.10g)，溶于DMA(30mL)，N 2保护下加入碳酸铯(15.20g)，150℃反应6h。冷却到室温，加水稀释(150mL)，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得5.11g棕色固体(纯度92.0％)，即化合物5-1。
步骤2：化合物5-2的合成
100mL单口瓶中加入化合物5-1(5.11g)和浓硫酸(50mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，滴到冰水(100mL)中，氨水调节pH至7～8，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得2.40g黄色固体，即化合物5-2，未作进一步纯化，直接用于下一步。
步骤3：化合物5-3的合成
100mL单口瓶中加入化合物5-2(2.40g)、EtOH(24mL)和H 2O(24mL)，加入Fe粉(1.15g)，NH 4Cl(0.81g)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，再将滤饼用EA打浆，过滤得黄色固体1.10g(纯度92.5％)，即化合物5-3。
步骤4：化合物5的合成
50mL单口瓶中加入化合物5-3(1.00g)，溶于浓盐酸(7mL)，冰浴，冷却至0～5℃，将NaNO 2(0.21g)溶于4mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(0.83g)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体75.4mg，纯度(95.28％)。
LCMS：[M+H] +＝549.09
实施例6：化合物6(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-5-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000035
步骤1：化合物6-1的合成
50mL单口瓶中加入二氢吲哚-5-醇(1.00g)和乙酸酐(1.13g)，溶于DCM(10mL)，冰浴，滴入TEA(1.50g)，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应2h。直接旋干，将残渣加入20％NaOH溶液(20mL)，搅拌30min，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.02g淡黄色固体，即化合物6-1。
步骤2：化合物6-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物6-1(1.02g)和化合物M1(1.44g)，溶于DMA(16mL)，N 2保护下加入碳酸铯(4.66g)，150℃反应6h。冷却到室温，滴到水中(100mL)，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.50g棕色固体，即化合物6-2。
步骤3：化合物6-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物6-2(1.50g)和浓硫酸(16mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，滴到冰水(40mL)中，氨水调节pH至7～8，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得0.90g棕色固体，即化合物6-3。
步骤4：化合物6-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物6-3(450mg)、EtOH(5mL)和3N HCl(5mL)，80℃反应6h。降到室温，在冰浴下，用氨水调节pH至6，直接旋干得410mg粗品，即化合物6-4。
步骤5：化合物6-5的合成
50mL单口瓶中加入化合物6-4(410mg)、EtOH(5mL)和H 2O(5mL)，加入Fe粉(210mg)和NH 4Cl(147mg)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，过滤得棕色固体190mg，即化合物6-5。
步骤6：化合物6的合成
8mL样品瓶中加入化合物6-5(190mg)，溶于浓盐酸(1.4mL)，冰浴，将NaNO 2(40mg)溶于0.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(154mg)溶于0.9mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体32.3mg，即化合物6，纯度(95.24％)。
LCMS：[M+H] +＝521.07
实施例7：化合物7(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000036
步骤1：化合物7-1的合成
50mL单口瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇(1.00g)和乙酸酐(1.02g)，溶于DCM(10mL)，冰浴，滴入TEA(1.36g)，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应2h。直接旋干，将残渣加入20％NaOH溶液(20mL)，搅拌30min，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.04g淡黄色固体，即化合物7-1。
步骤2：化合物7-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物7-1(1.04g)和化合物M1(1.46g)，溶于DMA(15mL)，N 2保护下加入碳酸铯(4.40g)，150℃反应6h。冷却到室温，滴到水中(100mL)，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.34g棕色固体，即化合物7-2。
步骤3：化合物7-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物7-2(1.34g)，浓硫酸(14mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，滴到冰水(40mL)中，氨水调节pH至7～8，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得0.92g棕色固体，即化合物7-3。
步骤4：化合物7-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物7-3(460mg)、EtOH(5mL)和3N HCl(5mL)，80℃反应6h。降到室温，在冰浴下，用氨水调节pH至6，直接旋干得430mg粗品，即化合物7-4。
步骤5：化合物7-5的合成
50mL单口瓶中加入化合物7-4(430mg)、EtOH(5mL)和H 2O(5mL)，加入Fe粉(212mg)和NH 4Cl(150mg)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，过滤得棕色固体203mg，即化合物7-5。
步骤6：化合物7的合成
8mL样品瓶中加入化合物7-5(203mg)，溶于浓盐酸(1.4mL)，冰浴，将NaNO 2(40mg)溶于0.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(159mg) 溶于0.9mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体65.5mg，即化合物7，纯度(95.47％)。
LCMS：[M+H] +＝535.04
实施例8：化合物8(4-(1-乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000037
步骤1：化合物8-1的合成
50mL单口瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-6-醇(1.00g)和乙酸酐(1.02g)，溶于DCM(10mL)，冰浴，滴入TEA(1.36g)，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应2h。直接旋干，将残渣加入20％NaOH溶液(20mL)，搅拌30min，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.04g淡黄色固体，即化合物8-1。
步骤2：化合物8-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物8-1(1.04g)和化合物M1(1.46g)，溶于DMA(15mL)，N 2保护下加入碳酸铯(4.40g)，150℃反应6h。冷却到室温，滴到水中(100mL)，用3N HCl调节pH至5～7，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得1.34g棕色固体，即化合物8-2。
步骤3：化合物8-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物8-2(1.34g)，浓硫酸(14mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，滴到冰水(40mL)中，氨水调节pH至7～8，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得0.92g棕色固体，即化合物8-3。
步骤4：化合物8-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物8-3(460mg)、EtOH(5mL)和H 2O(5mL)，加入Fe粉(208mg)和NH 4Cl(146mg)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，过滤得棕色固体216mg，即化合物8-4。
步骤5：化合物8的合成
8mL样品瓶中加入化合物8-4(216mg)，溶于浓盐酸(1.6mL)，冰浴，将NaNO 2(39mg)溶于0.6mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(154mg)溶于1mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体8.4mg，即化合物8，纯度(98.31％)。
LCMS：[M+H] +＝577.08
实施例9：化合物9(4-((1-乙酰吲哚-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000038
步骤1：化合物9-1的合成
50mL单口瓶中加入化合物6-3(450mg)、EtOH(5mL)和H 2O(5mL)，加入Fe粉(209mg)和NH 4Cl(147mg)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，过滤得棕色固体195mg，即化合物9-1。
步骤2：化合物9的合成
8mL样品瓶中加入化合物9-1(195mg)，溶于浓盐酸(1.4mL)，冰浴，将NaNO 2(36mg)溶于0.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(144mg)溶于0.9mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体6.6mg，即化合物9，纯度(94.13％)。
LCMS：[M+H] +＝563.07
实施例10：化合物10(4-(1-乙磺酰基吲哚-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000039
8mL样品瓶中加入化合物6(28mg)，溶于乙基磺酰氯(1mL)，冰浴，缓慢滴入吡啶(0.1mL)上述反应液中，滴毕，保温反应35min，撤去冰浴，室温反应2h。直接柱层析分离 产物(DCM:MeOH＝30:1)，得黄色固体4.3mg，即化合物10，纯度(95.04％)。
LCMS：[M+H] +＝613.16
实施例11：化合物11(4-(1-乙磺酰基吲哚-4-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000040
步骤1：化合物11-2的合成
250mL单口瓶中室温下加入化合物11-1(10.00g)和HAc(80.0mL)，体系为绿色澄清溶液，用冰水浴充分冷却后，分批加入NaBH 3CN(11.84g)，反应液变黄并放气，恢复至室温反应5h。冰浴，用20wt％NaOH水溶液调pH至12，搅拌1h。用1N HCl调pH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调pH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，用10mL甲醇溶解粗品，滴加至100mLDCM中。滤出不溶物，用50mL DCM洗涤滤饼，干燥得灰绿色粉末4.232g(纯度96.0％)，即化合物11-2。
LCMS：[M+H] +＝136.1。
步骤2：化合物11-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(1.336g)和化合物11-2(1.678g)，溶于DMA(6mL)，N 2保护下加入碳酸铯(6.75g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品1.66g，即化合物11-3。
LCMS：[M+H] +＝422.1。
步骤3：化合物11-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物11-3(1.66g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固 体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末1.216g(纯度95.6％)，即化合物11-4。
LCMS：[M+H] +＝440.0
步骤4：化合物11-5的合成
100mL单口瓶中加入化合物11-4(1.2g)，用DCM(25.0mL)溶解，冰浴下缓慢加入乙基磺酰氯(3.512g)及NaHCO 3(2.296g)。升温至30℃反应12h。滤去无机盐，将黄色反应液滴入100mL搅拌的无水乙醚中，析出黄色沙状固体，过滤，滤饼用100mL正己烷打浆2次。烘干得黄色固体1.715g(纯度92.0％)，即化合物11-5。
LCMS：[M+H] +＝532.1。
步骤5：化合物11-6的合成
250mL单口瓶中下加入化合物11-5(1.715g)，用EtOH(30mL)和H 2O(30mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.518g)及铁粉(0.722g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体0.789g，即化合物11-6。
LCMS：[M+H] +＝502.0。
步骤6：化合物11的合成
25mL单口瓶中加入化合物11-6(0.789g)，溶于浓盐酸(6mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(130mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(523mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用10mL甲醇溶解，滴入50mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得白色固体63.2mg(纯度96.9％)，即化合物11。
LCMS：[M+H] +＝613.0。
实施例12：化合物12(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000041
步骤1：化合物12-2的合成
250mL干燥三口瓶中N 2保护下加入化合物12-1(2.0g)和THF(10.0mL)。用冰水浴充分冷却后，逐滴加入1M BH 3-THF(96mL)，反应液放气。滴加完毕恢复至室温反应12h。冰浴下缓慢加入50mL甲醇淬灭，用1N HCl调PH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调pH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，EA:PE＝1:2作为展开剂柱层析分离，干燥得灰绿色粉末1.12g(纯度98.3％)，即化合物12-2。
LCMS：[M+H] +＝150.0。
步骤2：化合物12-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(0.700g)和化合物12-2(0.491g)，溶于DMA(2.5mL)，N 2保护下加入碳酸铯(2.11g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品0.83g，即化合物12-3。
LCMS：[M+H] +＝436.1。
步骤3：化合物12-4的合成
100mL单口瓶中加入化合物12-3(0.83g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末0.763g(纯度96％)，即化合物12-4。
LCMS：[M+H] +＝454.1。
步骤4：化合物12-5的合成
250mL单口瓶中下加入化合物12-4(0.763g)，用EtOH(30mL)和H 2O(30mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.442g)及铁粉(0.618g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品0.440g，即化合物12-5。
LCMS：[M+H] +＝424.1。
步骤5：化合物12的合成
25mL单口瓶中加入化合物12-5(100mg)，溶于浓盐酸(1.5mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(20mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(78mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用2mL甲醇溶解，滴入20mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得白色固体11.1mg(纯度95.1％)，即化合物12。
LCMS：[M-NO+H] +＝534.0，[M+H] +＝564.0。
实施例13：化合物13(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000042
步骤1：化合物13-2的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(1.0g)和化合物13-1(0.9g)，溶于DMA(4mL)，N 2保护下加入碳酸铯(2.44g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品1.35g，即化合物13-2。
LCMS：[M+H] +＝450.1。
步骤3：化合物13-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物13-2(1.35g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末1.43g(纯度92.7％)，即化合物13-3。
LCMS：[M+H] +＝468.0。
步骤4：化合物13-4的合成
250mL单口瓶中下加入化合物13-3(1.2g)，用EtOH(40mL)和H 2O(40mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.491g)及铁粉(0.684g)，升温至70℃反应5hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品0.76g，即化合物13-4。
LCMS：[M+H] +＝438.1。
步骤5：化合物13的合成
25mL单口瓶中加入化合物13-4(0.760g)，溶于浓盐酸(6mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(144mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(577mg) 溶于3mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用10mL甲醇溶解，滴入50mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得白色固体75.5mg(纯度96.5％)，即化合物13。
LCMS：[M+H] +＝549.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ＝10.31(s,1H),9.81(s,1H),7.6-7.60(m,3H),7.42(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(t,J＝8.7Hz,1H),5.08(s,1H),3.15(s,3H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H).
采用市售试剂，按照上述方法制备化合物29-32。
Figure PCTCN2020072167-appb-000043
实施例14：化合物14(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000044
步骤1：化合物14-2的合成
250mL单口瓶中室温下加入化合物14-1(10.00g)和HAc(80.0mL)，体系为绿色澄清溶液，用冰水浴充分冷却后，分批加入NaBH 3CN(11.84g)，反应液变黄并放气，恢复至室温反应5h。冰浴，用20wt％NaOH水溶液调pH至12，搅拌1h。用1N HCl调PH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调PH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，用10mL甲醇溶解粗品，滴加至100mL DCM中。滤出不溶物，用50mL DCM洗涤滤饼，干燥得灰绿色粉末4.232g(纯度96.0％)，即化合物14-2。
LCMS：[M+H] +＝136.1。
步骤2：化合物14-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(1.336g)和化合物14-2(1.678g)，溶于DMA(6mL)，N 2保护下加入碳酸铯(6.75g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品1.66g，即化合物14-3。
LCMS：[M+H] +＝422.1。
步骤3：化合物14-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物14-3(1.66g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末1.216g(纯度95.6％)，即化合物14-4。
LCMS：[M+H] +＝440.0
步骤4：化合物14-5的合成
250mL单口瓶中下加入化合物14-4(1.2g)，用EtOH(30mL)和H 2O(30mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.439g)及铁粉(0.610g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用 150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品0.780g，即化合物14-5。
LCMS：[M+H] +＝410.1。
步骤5：化合物14的合成
25mL单口瓶中加入化合物14-5(100mg)，溶于6mol/L盐酸(1.5mL)中，充分冰浴冷却。将NaNO 2(20mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(81mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用2mL甲醇溶解，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得淡黄色固体6.9mg(纯度94.3％)，即化合物14。
LCMS：[M+H] +＝550.0。
实施例15：化合物15(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000045
步骤1：化合物15-2的合成
250mL干燥三口瓶中N 2保护下加入化合物15-1(2.0g)和THF(10.0mL)。用冰水浴充分冷却后，逐滴加入1M BH 3-THF(96mL)，反应液放气。滴加完毕恢复至室温反应12h。冰浴下缓慢加入50mL甲醇淬灭，用1N HCl调PH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调PH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，EA:PE＝1:2作为展开剂柱层析分离，干燥得灰绿色粉末1.12g(纯度98.3％)，即化合物15-2。
LCMS：[M+H] +＝150.0。
步骤2：化合物15-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(0.700g)和化合物15-2(0.491g)，溶于DMA(2.5mL)，N 2保护下加入碳酸铯(2.11g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品0.83g，即化合物15-3。
LCMS：[M+H] +＝436.1。
步骤3：化合物15-4的合成
100mL单口瓶中加入化合物15-3(0.83g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末0.763g(纯度96％)，即化合物15-4。
LCMS：[M+H] +＝454.1。
步骤4：化合物15-5的合成
250mL单口瓶中下加入化合物15-4(0.763g)，用EtOH(30mL)和H 2O(30mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.442g)及铁粉(0.618g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品0.440g，即化合物15-5。
LCMS：[M+H] +＝424.1。
步骤5：化合物15的合成
25mL单口瓶中加入化合物15-5(100mg)，溶于浓盐酸(3mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(20mg)溶于1.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(78mg)溶于1.5mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用2mL甲醇溶解，滴入20mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得白色固体5.6mg(纯度98.94％)，即化合物15。
LCMS：[M+H] +＝534.9。
实施例16：化合物16(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-4-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000046
步骤1：化合物16-2的合成
250mL单口瓶中室温下加入化合物16-1(10.00g)和HAc(80.0mL)，体系为绿色澄清溶 液，用冰水浴充分冷却后，分批加入NaBH 3CN(11.84g)，反应液变黄并放气，恢复至室温反应5h。冰浴，用20wt％NaOH水溶液调pH至12，搅拌1h。用1N HCl调pH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调pH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，用10mL甲醇溶解粗品，滴加至100mL DCM中。滤出不溶物，用50mL DCM洗涤滤饼，干燥得灰绿色粉末4.232g(纯度96.0％)，即化合物16-2。
LCMS：[M+H] +＝136.1。
步骤2：化合物16-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(1.336g)和化合物16-2(1.678g)，溶于DMA(6mL)，N 2保护下加入碳酸铯(6.75g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品1.66g，即化合物16-3。
LCMS：[M+H] +＝422.1。
步骤3：化合物16-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物16-3(1.66g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末1.216g(纯度95.6％)，即化合物16-4。
LCMS：[M+H] +＝440.0
步骤4：化合物16-5的合成
250mL单口瓶中下加入化合物16-4(1.2g)，用EtOH(30mL)和H 2O(30mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.439g)及铁粉(0.610g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品0.780g，即化合物16-5。
LCMS：[M+H] +＝410.1。
步骤5：化合物16的合成
25mL单口瓶中加入化合物16-5(0.780g)，溶于浓盐酸(6mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(158mg)溶于3mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(633mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用10mL甲醇溶解，滴入50mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得白色固体55.0mg(纯度96.1％)，即化合物16。
LCMS：[M+H] +＝521.1。
实施例17：化合物17(4-((1-乙酰吲哚-4-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲 基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000047
步骤1：化合物17-2的合成
250mL单口瓶中室温下加入化合物17-1(10.00g)和HAc(80.0mL)，体系为绿色澄清溶液，用冰水浴充分冷却后，分批加入NaBH 3CN(11.84g)，反应液变黄并放气，恢复至室温反应5h。冰浴，用20wt％NaOH水溶液调pH至12，搅拌1h。用1N HCl调pH至3，搅拌1h。用饱和NaHCO 3水溶液调pH至8.0，用60mL EA萃取三次。旋干有机相，用10mL甲醇溶解粗品，滴加至100mLDCM中。滤出不溶物，用50mL DCM洗涤滤饼，干燥得灰绿色粉末4.232g(纯度96.0％)，即化合物17-2。
LCMS：[M+H] +＝136.1。
步骤2：化合物17-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物M1(1.336g)和化合物17-2(1.678g)，溶于DMA(6mL)，N 2保护下加入碳酸铯(6.75g)作碱，150℃反应6h。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(50mL)中，3N HCl调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体粗品1.66g，即化合物17-3。
LCMS：[M+H] +＝422.1。
步骤3：化合物17-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物17-3(1.66g)，溶于浓硫酸(40mL)，100℃反应35min。冷却至室温，反应液淬灭于冰水(120mL)中，氨水调节pH至8，体系由黄色变为红色，固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得棕色粉末1.216g(纯度95.6％)，即化合物17-4。
LCMS：[M+H] +＝440.0
步骤4：化合物17-5的合成
100mL单口瓶中加入化合物17-4(2.688g)，用DCM(7.0mL)溶解，冰浴下缓慢加入乙酸酐(6.245g)。升温至30℃反应12h。将反应液滴入100mL搅拌的无水乙醚中，析出黄色粉 末状状固体，过滤，滤饼用100mL正己烷打浆2次。烘干得棕色固体2.36g(纯度91.8％)，即化合物17-5。
LCMS：[M+H] +＝482.1。
步骤5：化合物17-6的合成
250mL单口瓶中下加入化合物17-5(2.36g)，用EtOH(50mL)和H 2O(50mL)的混合溶剂溶解，加入氯化铵(0.787g)及铁粉(1.116g)，升温至70℃反应12hrs。趁热过滤，旋干滤液，用150mL去离子水打浆3次，过滤烘干滤饼得浅黄色粉末固体粗品1.936g，即化合物17-6。
LCMS：[M+H] +＝452.1。
步骤6：化合物17的合成
25mL单口瓶中加入化合物17-6(1.015g)，溶于浓盐酸(12mL)，充分冰浴冷却，将NaNO 2(180mg)溶于6mL水中，缓慢滴入上述反应液中，反应30min。将碘化钾(762mg)溶于6mL水中，滴入上述反应液中，恢复至室温反应过夜。抽滤，滤饼用20mL甲醇溶解，滴入100mL 20wt％硫代硫酸钠水溶液中打浆1h，过滤得到滤饼，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝95:5)，得淡黄色固体115.3mg(纯度97.22％)，即化合物17。
LCMS：[M+H] +＝563.1。
实施例18：化合物18(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000048
步骤1：化合物18-1的合成
将化合物11-4(1g)溶于吡啶(5mL)，降温至0℃，开始滴加甲基磺酰氯(391mg)，滴毕，升至室温反应4h。反应毕，加水(50mL)，3N盐酸调节pH至中性，黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干得黄色固体600mg，即化合物18-1。
步骤2：化合物18-2的合成
100mL单口瓶中加入化合物18-1(600mg)，溶于乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂，加入还原铁粉(259mg)和NH 4Cl(186mg)，回流反应1h。反应毕，趁热抽滤，滤液旋干后加水(30mL)打浆，抽滤，烘干得500mg褐色固体，即化合物18-2。
步骤3：化合物18的合成
50mL单口瓶中加入化合物18-2(500mg)，溶于6mol/L盐酸(5mL)，冷却至0-5℃，将NaNO 2(80mg)溶于2mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(522mg)溶于3mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，升至室温反应过夜。反应毕，抽滤，滤饼饱和Na 2S 2O 3打浆，水洗，褐色固体经反相柱层析分离产物(H 2O:MeOH＝40:60),得类白色固体96mg，即化合物18(纯度99.85％)。
LCMS：[M+H]+＝599.04。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ＝9.87(s,1H),7.68-7.54(m,3H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(t,J＝8.7Hz,1H),5.19(s,1H),3.99(t,J＝8.4Hz,2H),3.15(s,3H),3.06(s,3H),3.01(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例19：化合物19(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000049
步骤1：化合物19-1的合成
25mL单口瓶中加入2-甲基丙二酸二甲酯(10g)和丙二腈(4.52g)，溶于THF(50mL)，氮气保护，冷却到-25℃冰浴，滴入DBU(20.83g)，30min滴加完毕，室温搅拌18h，滴加30％甲胺水溶液(50mL)，室温反应。冰浴，加入丙酮，搅拌30min，析出大量固体，过滤，且滤饼用丙酮洗涤，固体用MTBE/MeOH(3:1)打浆，过滤并用MTBE洗涤滤饼。收集滤饼，烘干得3.66g淡黄色固体，即化合物19-1。
步骤2：化合物19-2的合成
100mL单口瓶中加入化合物19-1(2.0g)，溶于乙腈(20mL)，N 2保护下加入POCl 3(6.85g)，70℃反应过夜。降到室温，将反应体系滴加到冰水中，用饱和氢氧化钾溶液调节pH到7～8，用EA萃取三次，合并有机相，用5％的甲酸水溶液反洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得550mg黄色固体粗品，即化合物19-2，未作进一步纯化。
步骤3：化合物19-3的合成
10mL单口瓶中加入化合物19-2(540mg)，3,4-二氟硝基苯(521.66mg)，Cs 2CO 3(1.78g)，DMA(5mL)，100℃油浴反应4.5h。降到室温，加到冰水中，EA萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。硅胶柱分离纯化产品(DCM:MeOH＝30:1)，得360mg淡黄色固体，即化合物19-3。
步骤4：化合物19-4的合成
50mL单口瓶中加入化合物19-3(300mg)，5-羟基二氢喹啉酮(174mg)，Cs 2CO 3(871mg)，DMA(5mL)，150℃油浴反应。降到室温，加入到冰水中(50mL)，用EA萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH＝30:1)得160mg黄色固体，即化合物19-4。
步骤5：化合物19-5的合成
8mL样品瓶，加入化合物19-4(160mg)，80％H 2SO 4(5mL)，90℃反应30min，降到室温，滴加到冰水中，用氨水调节pH到7，析出固体，过滤，并用清水洗涤，然后用乙醇把水分带干，得200mg红色固体粗品，即化合物19-5。
步骤6：化合物19-6的合成
100mL单口瓶，加入化合物19-5(200mg)，铁粉(93mg)，NH 4Cl(65mg)，EtOH(10mL)，H 2O(10mL)，80℃反应2h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗涤，1N HCl洗涤，合并滤液，旋干，得220mg黄色固体粗品，即化合物19-6，未作进一步纯化。
步骤7：化合物19的合成
100mL单口瓶中加入化合物19-6(200mg)，溶于浓盐酸(1.4mL)，冰浴，将NaNO 2(37mg)溶于0.7mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(147mg)溶于0.7mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝20:1)，得黄色固体7.4mg，即化合物19，纯度(90.0％)。
LCMS：[M+H]+＝563.02。
实施例20：化合物20(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000050
步骤1：化合物20-1的合成
将2,3-二甲氧基苯胺(2g)和氯乙酸酐(2.52g)溶于THF(10mL)，室温搅拌2h。反应毕，减压脱溶后加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。旋干，得2.8g淡黄色固体，即化合物20-1，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物20-2的合成
将化合物20-1(2.8g)溶于DCM(25mL)，降温至-78℃，缓慢滴加三溴化硼(9.16g)，滴毕，升至0℃反应2h。反应毕，将反应物淬灭至冰水混合物中(100mL)，饱和碳酸钾溶液调节pH至中性，EA/THF(1:1,50mL*4)萃取，合并有机相，旋干，得到1.6g灰绿色固体，即化合物20-2。
步骤3：化合物20-3的合成
将化合物20-2溶于MeCN(20mL)和H 2O(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(1.9g)，室温搅拌过夜。旋干，柱层析分离产物(DCM:MeOH＝93:7)，得到280mg类白色固体，即化合物20-3。
步骤4：化合物20-4的合成
将化合物M1(50mg)和化合物20-3(51mg)溶于DMA(1mL)中，加入碳酸铯(175mg)作碱，155℃微波反应3h。反应毕，将反应液淬灭于水(30mL)中，3N HCl调节pH至中性，固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到80mg深褐色粗品，即化合物20-4。
步骤5：化合物20-5的合成
将化合物20-4(80mg)溶于浓H 2SO 4(2mL)，100℃反应0.5h。反应毕，淬灭于20mL冰水中，氨水调节pH至中性，抽滤，滤饼水洗，得到80mg深褐色粗品，即化合物20-5。
步骤6：化合物20-6的合成
将化合物20-5(80mg)、铁粉(38mg)和氯化铵(27mg)溶于H 2O(2mL)和EtOH (2mL)的混合溶剂中，80℃反应2h。反应毕，趁热抽滤，滤饼再加入20mL乙醇加热至回流，重复两次趁热抽滤，合并滤液，旋干，得到80mg深褐色粗品，即化合物20-6。
步骤7：化合物20的合成
将化合物20-6(80mg)溶于浓HCl(3mL)，降至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(14mg)的1mL水溶液，保温搅拌0.5h后，滴加碘化钾(91mg)的1mL水溶液，滴毕，升至室温过夜。反应毕，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，爬大板分离产物(DCM:MeOH＝25:1),得淡黄色固体7.3mg，即化合物20，纯度(94.7％)。
LCMS：[M+H]+＝551.05。
实施例21：化合物21(2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000051
将化合物18-2(200mg)溶于48％HBr(2mL)，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(31mg)(溶于1mL水中)，保温反应10min，加入溴化亚铜(59mg)，升至室温搅拌反应4h。反应毕，倾去水相，瓶底粘稠状有机物溶于EA(50mL)中，饱和硫代硫酸钠洗，饱和碳酸氢钠洗，最后用饱和盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥。通过制备液相分离得到19.6mg白色固体产物，即化合物21。
LCMS：[M+H]+＝551.11。
实施例22：化合物22(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N，1-二甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000052
步骤1：化合物22-2的制备
将化合物22-1(15g)和化合物SM3(34.85g)溶解于DMAC(150mL)中，加入碳酸铯(79.86g)。氮气置换三次，氮气保护下反应升至150℃搅拌反应16h。TLC检测反应完全，反应液冷却，倒入冰水(600mL)固体析出并搅拌30分钟。过滤，滤饼用水冲洗，固体经乙醇打浆干燥后得化合物22-2(23.4g)。
步骤2：化合物22-3的制备
将化合物22-2(22.4g)溶解于乙腈(230mL)中，加入CuCl(18.46g)，亚硝酸异戊酯(14.56g)。氮气置换三次，氮气保护下反应升至60℃搅拌反应2h。TLC检测反应完全，将反应液过滤，滤饼用DCM(50mL×2)洗涤，滤液减压浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物22-3(10g)。
步骤3：化合物22-4的制备
将化合物SM4(14.51g)溶解于的无水THF(180mL)中。氮气置换三次，氮气保护下。在-78℃下滴加LiHMDS(51.01mL,1M)，搅拌0.5h。再次滴加化合物381172-3(7.75g)的THF(150mL)溶液，缓慢升温搅拌0.5h。TLC检测反应完全。加水淬灭反应，再用3N HCl调至pH＝5。再用乙酸乙酯(60mL)萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残余物经乙醇打浆干燥后得化合物22-4(10.6g)。
步骤4：化合物22-5的制备
将化合物22-4(10.6g)溶解于的无水DCM(400mL)中，氮气置换三次，氮气保护下。在-50℃下滴加DIBAL-H(73.06mL,1M)，搅拌1.5h。TLC检测反应完全。低温下加入H 2O(3ml)淬灭反应，在加NaOH(3ml,15％)再加入H 2O(7ml),搅拌0.5h。再加无水硫酸钠搅拌20分钟。过滤，滤饼用DCM冲洗。滤饼倒入DCM/MeOH＝(10/1)，再用3N HCl调节至PH＝4-5,搅拌15分钟，过滤，滤饼用DCM/MeOH＝(10/1)冲洗。合并滤液，减压浓缩。得化合物22-5(9g)。
步骤5：化合物22-6的制备
将化合物22-5(9g)溶解于THF(150mL)中，加入3N HCl(10mL)。反应升至60℃搅拌反应3h。TLC检测反应完全，加水稀释，再加EA(60mL)萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得化合物22-6(8.1g)。
步骤6：化合物22-7的制备
将化合物22-6(1g)溶解于THF(50mL)中，加入NH 2SO 3H(333mg)，2-甲基-2-丁烯(2.4g)。0℃下滴加NaCIO 2(310mg)的水(5mL)溶液。搅拌反应4h。TLC检测 反应完全，减压浓缩，加入PE/EA＝1/1(30mL)打浆，过滤，滤饼用少量乙醇冲洗，干燥得化合物22-7(580mg)。
步骤7：化合物22的制备
将化合物22-7(20mg)溶解于无水DMF(1mL)中，加入甲胺盐酸盐(4.5mg)，HATU(24mg)，在滴加DIEA(10mg)。氮气置换三次，氮气保护下RT搅拌反应1h。TLC检测反应完全，加水稀释，再加乙酸乙酯(5mL)萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥。残余物经TLC板分离纯化得化合物22(8.4mg，纯度95.5％)。
LCMS:[M+H] +＝613.15。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ＝9.19(s,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J＝10.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(t,J＝8.3Hz,1H),5.17(s,1H),3.98(t,J＝7.7Hz,2H),3.23(s,3H),3.05(s,3H),2.98(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H).
实施例23：化合物23(N-环丙基-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000053
将化合物22-7(20mg)溶解于无水DMF(1mL)中，加入环丙胺(4mg)，HATU(25mg)，在滴加DIEA(10mg)。氮气置换三次，氮气保护下RT搅拌反应1h。TLC检测反应完全，加水稀释，再加乙酸乙酯(5mL)萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥。残余物经TLC板分离纯化得化合物23(19.5mg，纯度99.8％)。
LCMS:[M+H] +＝639.16。
实施例24：化合物24(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-4-((1-(甲磺基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000054
步骤1：化合物24-1的制备
将化合物22-7(20mg)溶解于无水DMF(1mL)中，加入化合物M1(7mg)，HATU(25mg)，在滴加DIEA(10mg)。氮气置换三次，氮气保护下RT搅拌反应2h。TLC检测反应完全，加水稀释，再加乙酸乙酯(5mL)萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得化合物24-1(20mg)。
步骤2：化合物24的制备
将化合物24-1(20mg)溶解于甲醇(2mL)中，加入HCl(25uL，4M)。RT搅拌反应2h。TLC检测反应完全，减压浓缩，残余物经TLC板分离纯化得化合物24(13.1mg，纯度94％)。
LCMS:[M+H] +＝659.15。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ＝7.52(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝4.1Hz,2H),6.88-6.84(m,1H),6.76(t,J＝8.6Hz,1H),5.38(s,1H),4.01(t,J＝8.5Hz,2H),3.72-3.65(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.43(s,3H),3.04(t,J＝8.5Hz,2H),2.96(s,3H).
采用市售试剂，按照上述方法制备化合物27。
Figure PCTCN2020072167-appb-000055
实施例25：化合物25(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-羟基-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000056
步骤1：化合物25-1的合成
100mL双口瓶中加入化合物22-7(600mg)，THP保护的羟胺(235mg)和HATU(1.13g)，溶于无水DMF(20mL)，N 2保护，冰浴搅拌下加入DIEA(0.7mL)，冰浴下反应1h。向反应液中加水(100mL)，析出黄色固体，抽滤，滤饼水洗，得黄色固体,即化合物25-1。
步骤2：化合物25的合成
25mL单口瓶中加入化合物25-1(200mg)，溶于4M氯化氢甲醇溶液中，室温反应0.5h。反应液直接蒸干，制备TLC分离纯化(DCM：MeOH＝15：1)，得100mg白色固体，即化合物25(纯度97％)。
LCMS：[M+H] +＝615.15
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ＝10.75(s,1H),9.07(s,1H),8.58(s,1H),7.60(d,J＝10.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(t,J＝8.7Hz,1H),5.24(s,1H),3.99(t,J＝8.5Hz,2H),3.18(s,3H),3.06(s,3H),2.98(t,J＝8.3Hz,2H).
采用市售试剂，按照上述方法制备化合物28。
Figure PCTCN2020072167-appb-000057
实施例26：化合物26(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2020072167-appb-000058
步骤1：化合物26的合成
25mL双口瓶中加入化合物22-7(20mg)，乙醇胺(4mg)和HATU(38mg)，溶于无水DMF(2mL)，N 2保护，搅拌下加入DIEA(25μL)，室温反应1h。向反应液中加水(10mL)，DCM萃取(5mL*3)，有机相水洗(5mL*3)，饱和食盐水洗(5mL*3)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干。制备TLC分离纯化(DCM：MeOH＝15:1)，得白色固体,即化合物26(纯度97％)。
LCMS：[M+H] +＝643.24
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ＝9.14(s,1H),8.05(t,J＝5.6Hz,1H),7.61(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(t,J＝8.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.63(t,J＝5.4Hz,1H),3.98(t,J＝8.5Hz,2H),3.25(dd,J＝12.1,6.4Hz,2H),3.22(s,3H),3.06(s,3H),3.08-3.02(m,5H),2.99(t,J＝8.5Hz,2H).
对比化合物1：2-(2氟-4-碘苯氨基)-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-6-羰基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
如WO2015058589中实施例31所述方法制备以下对比化合物1。
Figure PCTCN2020072167-appb-000059
对比化合物1
对比化合物2(D2)：2((2-氟4-碘苯基)氨基)-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2020072167-appb-000060
步骤1：化合物D2-1的合成
20mL微波管中加入化合物M1(1.50g)和咪唑并[1,2-a]吡啶-8-醇(0.69g)，溶于DMA(15mL)，N 2保护下加入碳酸铯(4.54g)，150℃反应1h。直接旋干，硅胶柱分离产物(DCM:MeOH＝20:1～10:1)，得170mg黄色固体，即化合物D2-1。
步骤2：化合物D2-2的合成
25mL单口瓶中加入化合物D2-1(170mg)，浓硫酸(2mL)，100℃反应0.5h。冷却至室温，滴到冰水(10mL)中，氨水调节pH至7～8，析出固体，抽滤并用清水洗滤饼，烘干得240mg黄色固体粗品，即化合物D2-2。
步骤3：化合物D2-3的合成
50mL单口瓶中加入化合物D2-2(240mg)，EtOH(6mL)，H 2O(6mL)，加入Fe粉(122mg)，NH 4Cl(87mg)，80℃反应4h。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗，旋去乙醇析出固体，过滤并用水洗滤饼，过滤得360mg棕色固体粗品，即化合物D2-3。
步骤4：化合物D2的合成
8mL样品瓶中加入化合物D2-3(180mg)，溶于浓盐酸(1.3mL)，冰浴，将NaNO 2(36mg) 溶于0.5mL水中，缓慢滴入上述反应液中，滴毕，保温反应30min。将碘化钾(146mg)溶于0.8mL水中，滴入上述反应液中，滴毕，搅拌15min，撤去冰浴，室温反应过夜，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠溶液打浆30min，过滤，水洗，HPLC分离产物(H 2O:MeOH＝1:1)，得黄色固体59.1mg，即化合物D2，纯度(95.64％)。
LCMS：[M+H]+＝519.99。
药理实验
实施例A：激酶试验
步骤1：化合物配制
化合物溶解在100％DMSO溶液中。
步骤2：激酶反应过程
(1)配制1×激酶缓冲溶液。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为300nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Presision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×激酶缓冲溶液配制2.5倍浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，在阴性对照孔中加10μL的1×激酶缓冲溶液。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10min。
(6)用1×激酶缓冲溶液配制5/3倍终浓度的ATP和激酶底物的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温分别孵育相应的时间。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
步骤3：数据处理
抑制百分数％＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/(Conversion％_max-Conversion％_min)×100。
其中：“Conversion％_sample”表示样品的转化率读数；“Conversion％_min”表示阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；“Conversion％_max”表示阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad  Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。计算公式如下：
Y＝底+(高-底)/(1+10^((LogIC 50-X)*斜率))
所有实施例化合物都对MEK1具有良好的抑制，大部分化合物抑制MEK1的IC 50＜100nM，实施例部分化合物和对比化合物对MEK1抑制的IC 50数据参见表2。
表2
化合物序号 化合物抑制MEK1的IC 50(nM)
Trametinib 4.7
化合物3 7.7
化合物11 1.6
化合物13 56
化合物16 33
化合物17 10
化合物18 3.6
化合物19 42
化合物24 4.3
实施例B：COLO205细胞增殖试验
将COLO205细胞按2000细胞、135μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入15。孵各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO 2孵育72h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
所有实施例化合物都对COLO205细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物和对比化合物对COLO205细胞抑制的IC 50数据参见表3。
表3
Figure PCTCN2020072167-appb-000061
Figure PCTCN2020072167-appb-000062
实施例C：HCT116细胞增殖试验
将HCT116细胞按2000细胞、135μL/孔铺96孔板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入15。孵各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.5％)。37℃，5％CO 2孵育72h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
所有实施例化合物都对HCT116细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT116细胞的IC 50＜100nM，实施例部分化合物和对比化合物对HCT116细胞抑制的IC 50数据参见表4。
表4
化合物序号 化合物对HCT116细胞抑制的IC 50(nM)
Trametinib 12.32
化合物3 3.40
化合物4 3.07
化合物5 12.37
化合物11 17.26
化合物13 12.96
化合物16 9.03
化合物17 10.07
化合物18 0.87
化合物21 13.3
化合物24 7.4
化合物25 10.4
对比化合物1 169.1
对比化合物2 393
实施例C：SD大鼠单次静脉和口服给药药代动力学实验
试剂：DMSO、HS15和生理盐水。
动物：SD大鼠，6只，雌性，由维通利华实验动物技术有限公司提供。
药物配制：所有制剂均需在给药前一个小时配制为澄清溶液，配制比例为DMSO:HS15:生理盐水＝1:1:8，制剂浓度为1mg/mL。
给药、取血：雄性大鼠按体重分成2组，每组3只，所有大鼠均禁食不禁水过夜。
静脉给药采用尾静脉给药，静脉给药剂量为2mg/kg、给药体积为2mL/kg，取血采用眼底静脉丛采血；
口服给药采用灌胃给药，口服给药剂量为10mg/kg、给药体积为10mL/kg，取血采用眼底静脉丛采血。
采血时间：
静脉给药采血时间点：
5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h。
口服给药采血时间点：
15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h。
采血量300μL，用2.0％EDTA抗凝后，将血液以4000rpm离心10min，取上清约100μL，放入-80度冰箱待检。
实验结果如表5所示。
表5
Figure PCTCN2020072167-appb-000063
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (34)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
    Figure PCTCN2020072167-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自C 6-10芳基、卤素取代的C 6-10芳基、C 6-10杂芳环基或卤素取代的C 6-10杂芳环基，所述C 6-10杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
    R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基或取代的C 3-6环烷基；
    R 5选自C 3-10环烷基、取代的C 3-10环烷基、C 3-10杂环基、取代的C 3-10杂环基、C 6-10芳基、取代的C 6-10芳基、C 6-10杂芳环基或取代的C 6-10杂芳环基；所述杂环基或杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
    R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    X选自NH、O或S；且当X为O时，R 5为稠环或取代的稠环。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 1为C 1-3烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R 1为甲基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R 2选自卤素取代的苯基。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R 2为
    Figure PCTCN2020072167-appb-100002
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，R 3或R 4各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、羟基、羟基取代C 1-6烷基或羟基取代C 1-6烷氧基。。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R 3或R 4各自独立地选自H、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、羟基、羟基取代C 1-3烷基或羟基取代C 1-3烷氧基。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R 3为H。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，R 4选自H、甲基、环丙基、羟基、
    Figure PCTCN2020072167-appb-100003
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，当X为NH或S时，R 5为苯基，所述苯基未被取代或者被选自C 1-6烷基、-NHC(O)R a的取代基取代，其中，R a选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，当X为NH或S时，R 5为
    Figure PCTCN2020072167-appb-100004
  12. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，当X为O时，R 5选自
    Figure PCTCN2020072167-appb-100005
    Figure PCTCN2020072167-appb-100006
    其中所述的
    Figure PCTCN2020072167-appb-100007
    未被取代或任意地被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b的取代基取代，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2。
  13. 根据权利要求1-9或12任一项所述的化合物，其特征在于，当X为O时，R 5选自
    Figure PCTCN2020072167-appb-100008
    其中所述的
    Figure PCTCN2020072167-appb-100009
    Figure PCTCN2020072167-appb-100010
    未被取代或任意地被选自C 1-6烷基、-S(O) 2R b、-NO或-C(O)R b的取代基所取代，其中R b选自C 1-3烷基。
  14. 根据权利要求1-9或12-13任一项所述的化合物，其特征在于，当X为O时，R 5选自
    Figure PCTCN2020072167-appb-100011
    其中所述未被取代或取代的
    Figure PCTCN2020072167-appb-100012
    Figure PCTCN2020072167-appb-100013
    为
    Figure PCTCN2020072167-appb-100014
    Figure PCTCN2020072167-appb-100015
    Figure PCTCN2020072167-appb-100016
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 6为H或C 1-3烷基。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，R 6为H或甲基。
  17. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-1)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
    Figure PCTCN2020072167-appb-100017
    其中，
    R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自卤素；
    R 8选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
    p1选自0、1、2或3；
    q1选自0、1、2或3。
  18. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-2)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
    Figure PCTCN2020072167-appb-100018
    其中，
    R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 9选自卤素；
    R 10选自H、卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
    p2选自0、1、2或3；
    q2选自0、1、2或3。
  19. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其为通式(I-3)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
    Figure PCTCN2020072167-appb-100019
    其中，
    R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 3或R 4各自独立地选自H、羟基、C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、羟基取代的C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基；
    R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷基；
    R 11选自卤素；
    R 12选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-OR b、-OC(O)R b、-O(CH 2) mC(O)OR b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-C(O)NHR b、-NHC(O)R b、-NO、-CN、-NHC(O)OR b或-S(O) 2R b，其中R b选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，m选自0、1或2；
    p3选自0、1、2或3；
    q3选自0、1、2或3。
  20. 一种化合物、其互变异构体或其药用盐，其中，所述化合物选自：
    1)4-((3-乙酰氨基苯)硫基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    2)4-((3-乙酰氨基苯基)氨基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    3)4-(1-乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    4)4-(1-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    5)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    6)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-5-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    7)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    8)4-(1-乙酰-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    9)4-((1-乙酰吲哚-5-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    10)4-(1-乙磺酰基吲哚-5-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    11)4-(1-乙磺酰基吲哚-4-基)氧基)-2-(2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    12)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    13)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    14)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-亚硝基吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    15)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    16)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-4-(吲哚-4-基)氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    17)4-((1-乙酰吲哚-4-基)氧基)-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    18)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    19)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    20)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-6-氧代-4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
    21)2-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-甲基磺酰)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    22)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N，1-二甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    23)N-环丙基-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    24)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-4-((1-(甲磺基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    25)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-羟基-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    26)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-4-((1-(甲磺酰基)吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    27)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-4-((2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    28)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-羟基-1-甲基-6-氧-4-((2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    29)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((7-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    30)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基吲哚-4-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；
    31)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
    32)2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-甲基-4-((6-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺。
  21. 一种通式(II)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020072167-appb-100020
    其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述；R 13为卤素。
  22. 一种用于合成如权利要求21所述化合物或其药学上可接受的盐的中间体，具有如通式(Ⅲ)所示的结构，
    Figure PCTCN2020072167-appb-100021
    其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述。
  23. 一种如权利要求21所述通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
    Figure PCTCN2020072167-appb-100022
    通式(Ⅲ)化合物在酸性条件下发生卤代，得到通式(II)化合物，
    其中，R 1、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1所述，R 13为卤素。
  24. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-20任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  25. 根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
  26. 权利要求1-20任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  27. 根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗由MEK介导的疾病。
  28. 根据权利要求27所述的应用，其特征在于，所述的疾病是癌症。
  29. 权利要求1-20任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的应用。
  30. 根据权利要求28或29所述的应用，其中所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  31. 一种治疗和/或预防由MEK介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-20任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物。
  32. 根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述MEK介导的疾病是癌症。
  33. 一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-20任一项所述的化合物或权利要求24或25所述的药物组合物。
  34. 根据权利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023230205A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120238599A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Heterocyclic compounds as mek inhibitors
WO2015058589A1 (zh) * 2013-10-25 2015-04-30 上海恒瑞医药有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106795116A (zh) * 2015-03-27 2017-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种mek激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539970A (ja) * 2013-12-09 2016-12-22 アッヴィ・インコーポレイテッド ブロモドメイン阻害薬として有用なジヒドロピリジノンおよびジヒドロピリダジノン誘導体
CN108884048B (zh) * 2016-12-01 2021-07-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120238599A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Chemizon, A Division Of Optomagic Co., Ltd. Heterocyclic compounds as mek inhibitors
WO2015058589A1 (zh) * 2013-10-25 2015-04-30 上海恒瑞医药有限公司 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106795116A (zh) * 2015-03-27 2017-05-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种mek激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023230205A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof

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