KR102222569B1 - 피리딘의 케톤 유도체의 제조 방법 및 제약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피리딘의 케톤 유도체의 제조 방법 및 제약 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 I로 표기되는 피리딘의 케톤 유도체 및 화학식 I로 표기되는 피리딘의 케톤 유도체의 제약 염 및 화학식 I로 표기되는 피리딘의 케톤 유도체의 제조 방법, 및 MEK 억제제로서, 특히 암 치료제로서 화학식 I로 표기되는 피리딘의 케톤 유도체의용도에 관한 것이고, 여기서 화학식 I에서의 치환기의 정의는 명세서에서의 정의와 동일하다.
<화학식 I>

Description

피리딘의 케톤 유도체의 제조 방법 및 제약 용도 {PYRIDIC KETONE DERIVATIVES, METHOD OF PREPARING SAME, AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF}
본 발명은 신규 피리돈 유도체의 제조 방법 및 신규 피리돈 유도체를 함유하는 제약 조성물 그리고 MEK 억제제로서, 특히 암 치료제로서 신규 피리돈 유도체의 용도에 관한 것이다.
2008년 중국의 보건부(Health Ministry)로부터의 통계 데이터에 의하면 매년 중국에서 대략 212만7천명의 종양환자가 발생하였으며, 그 중에서 약 106만명이 악성종양환자이다. 한편, 중국전역의 종양환자는 약 268만5천명의 기존 환자가 있었고, 그 중에서 악성종양환자는 약 148만5천명의 기존 환자가 있었던 것으로 나타났다. 보건부 장관 첸 주(CHEN Zhu)는 제21회 세계 암 학회(World Cancer Congress)에서 중국인의 암 사망률은 지난 30년 동안에 80% 증가했고, 암에 의한 연간 사망은 180만이었고, 암은 중국인 거주자의 사망의 제1 원인이 되었음을 지적하였다. "중국 건강 통계 연감(China Health Statistics Yearbook) 2012"의 조사에 따르면, 악성종양환자의 사망률은 증가하고 있으며, 악성종양의 최상 다섯 유형은 폐암, 간암, 위암, 식도암 및 결장직장암이고, 여기서 폐암 및 간암의 사망률은 가장 급속히 증가되었고, 이들 두 암은 악성 종양질환의 최고 사망률을 차지하였다.
지난 반세기에서, 종양 치료에서의 많은 업적이 남겨져 있다. 종양 유전학과 생물학의 철저한 연구로 인해, 종양과 관련된 다중의 세포내 주요 신호 전달 경로가 밝혀졌다. 이들 세포내 경로를 통해, 암 세포는 세포외 신호를 세포내 전달로 수행하고 지속적인 자기-증식 및 아폽토시스와 같은 활동을 조절하여, 악성 표현형을 유지하고, 다른 한편으로는, 특이 유전자 및 그의 단백질 생성물을 조절함으로써 치료에 대한 내성을 생성한다. 비제어된 세포 증식과 지연된 분화를 야기하는 MAPKs 키나제 경로의 이상(abnormity)은, 종양형성과 밀접하게 관련되어 있고, 그 결과, MAPKs 키나제 신호전달 경로는 암 약물 개발의 바람직한 목표가 되어왔다.
세린/트레오닌 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPKs, 세포 외 신호-조절 키나제, ERKs로도 칭해짐)는 티로신 키나제 수용체 (예를 들어 EGF 수용체) 및/또는 G 단백질 이종삼량체와 관련된 시토카인 수용체에 의해 활성화되고, MAPK는 상이한 제2 메신저에 의해 촉발된 세포내 신호와 상호작용한 다음에, 다양한 효소 및 전사 인자 (예컨대 NF-κB, Rsk 90, 포스포리파제 A2, c-Myc, CREB, Ets-1, AP-1 및 c-jun 등)를 인산화하고 그들의 활성을 조절할 수 있다. 정상 및 이상 세포 성장에 관여하는 MAPKs 경로에서, Ras/Raf/MEK/Erk 키나제 경로는 가장 분명히 연구되고 가장 중요한 경로 중 하나이다. 10년 이상 전에, 과학자들은 단백질 키나제 패밀리 Erk가 증식을 촉진하는데 관여되었음을 밝혀냈다. , Erk의 상류 키나제MEK패밀리가, 하기 연구에서 신속히 동정된 다음에, Raf는 MEKs를 활성화할 수 있고, 상류Raf는, G 단백질에 속하고 활성화 GTP와 Ras의 결합이고, 이는 Raf를 간접적으로 활성화할 수 있음이 밝혀졌다. Ras 유전자 돌연변이는 악성 종양 환자의 대략 30%에서 발견되고, 심지어, Ras 유전자 돌연변이율은 췌장암에서 최대 90%이다. B-Raf 돌연변이율은 흑색종에서 50%-70%, 난소암에서 35%, 갑상선암에서 30%이고, 결장암에서 10%이다. 마찬가지로, MEK는, Raf와 관계없이 MEK 키나제 (MEKK로도 공지됨)에 의해 활성화될 수 있다.
Meks는 MAP 키나제 키나제 (MAPKK 또는 Erk 키나제)로도 공지되고, 이중특이적 키나제에 속하며, MAPK의 세린/트레오닌 잔기 및 티로신 잔기 (p44MAPK(Erk 1) 및 p42MAPK(Erk 2))를 인산화할 수 있다 (Erk1의 인산화 부위는 T202 및 Y204이고, Erk2의 인산화 부위는 T183 및 Y185이다). MEK 패밀리는 다섯 가지 유전자: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 및 MEK5를 포함한다. MEKs의 N-말단은 음의 조절 영역이고; C-말단 촉매 도메인은 Erk와 결합하고 Erks를 활성화하는 기능을 갖는다. 시험은 MEK1의 조절 영역의 녹아웃이 MEK 1 및 Erk의 고유 활동 억제를 야기할 것이라는 점을 밝혀냈다.
약 44 kDa의 분자량과 총 393개 아미노산을 갖는 MEK1은 주로 성인 조직, 특히 뇌 조직에서 발현된다. 미량의 MEK1 발현은 또한 배아 발달 동안 검출될 수 있다. MEK1의 활성은 S218 및 S222 인산화에 의해 촉발된다. 연구는 NIH3T3 세포에서, MEK1의 활성이, 두 잔기가 아스파르트산 또는 글루탐산으로 인산화되는 경우 증가하고, 콜로니 형성도 역시 증가했음을 밝혀냈다. MEK1의 고유 활성은 초대 세포 배양에서 세포 노화와 p53 및 p16INK4a의 발현을 촉진한다. 그러나, MEK1의 역할은 불멸화 세포 및 p16INK4a 또는 p53-결손 세포에서는 반대이다. 약 45 kDa의 분자량을 갖는 MEK2는 MEK1과 79% 서열 유사성을 갖고, 그의 활성은 S226 및 S222 인산화에 의해 촉발된다. MEK1 및 MEK2의 인산화 촉매 활성은 이종(disparate) MAPK 이소형, Erk1 및 Erk2의 경우 상이하다. MEK3, MEK4 및 MEK5는 Erk에 대해 작용함으로써 역할을 하지 않는다.
현재 임상 시험 및 마케팅 단계에서, MAPK 신호 전달 경로를 통해, Raf 및 MEK를 특이적으로 억제하기 위한 많은 화합물이 있다. 그 중에서 2006년에 시판된 소라페닙 (Bay 43-9006)은 비특이적 세린/트레오닌 및 티로신 키나제 억제제이고, Raf, MEK, VEGFR2/3, Flt-3, PDGFR, c-Kit 등을 표적으로 한다. B-Raf 특이적 억제제, 예컨대 다브라페닙 (GSK2118436) 및 베무라페닙 (PLX4032)은 양호한 임상 결과를 나타냈지만, 지속시간이 충분히 길지 못하며, 한편, 임상 연구에 의하면 PLX4032 유효 치료를 받은 대부분 환자의 증상이 재발한 것으로 나타났고, B-Raf 억제제의 장기간의 치료는 약물 내성 획득을 유발하고 환자를 B-Raf 억제제에 둔감해지게 할 수 있음이 제시되었다. 환자의 내성을 해결하기 위해, MEK 억제제는 종종 임상 치료법에서 B-Raf 억제제와 조합된다. GSK에 의해 개발된, 특이적 MEK1/2 억제제 트라메티닙(Trametinib) (GSK-1120212)은 이제 예비-등록 단계에 진입하였고, 다른 MEK1/2 억제제, 예컨대 셀루메티닙(Selumetinib) (AZD-6422), 피마세르팁(Pimasertib) 히드로클로라이드 (AS-703026) 및 TAK-733 등은 임상 시험 단계에 진입하였다. 그러나, 이들 MEK 억제제와 Erk1 또는 Erk2 간의 어떤 상호작용 데이터도 개시된 바가 없다.
WO2007096259, WO2010003022 및 WO2012162293 등을 포함한, MEK 억제제의 일련의 특허 출원이 개시되어 있다.
양호한 종양치료 목적을 달성하고, 시장 요구를 더 잘 충족시키기 위해, 본 출원인은 높은 효율 및 낮은 독성을 갖는, 새로운 세대의 MAPKs 신호전달 경로 억제제, 특히 MEK 억제제를 개발하고자 한다. 본 개시내용은 신규 구조의 MEK 억제제를 제공하며, 그러한 구조를 갖는 화합물은 낮은 CYP450 억제, 양호한 활성을 갖고, 종양세포 증식억제에 탁월함이 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는, 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016046423291-pct00001
상기 식에서,
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R5는 수소, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 독립적으로 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R6은 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
대안으로, R8 및 R9는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 또는 S(O)m로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로시클릴은 임의로 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 추가로 치환된다.
m은 0, 1 또는 2;
n은 0, 1 또는 2
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R1은 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R7, R8, R9, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R1은 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리딜은 각각 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 및 -NHS(O)mR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R7 및 m은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R2는 수소이고, R3은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, R7, R8, R9, m 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R4는 아릴이고, 여기서 아릴은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의제약상 허용되는 염에서, 여기서 R5는 알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시아노 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R6은 수소 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식 II의 혼합물, 및 화학식 II의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 II>
Figure 112016046423291-pct00002
Ra 및 Rb는 각각 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1은 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리딜은 각각 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7 및 -NHS(O)mR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R6은 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염에서, 여기서 R7은 수소, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 전형적인 화합물은 아래 표의 화합물을 포함하나, 그 화합물에 제한되지는 않는다. 또는 전형적인 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 전형적인 화합물의 혼합물 및 전형적 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112016046423291-pct00003
Figure 112016046423291-pct00004
Figure 112016046423291-pct00005
Figure 112016046423291-pct00006
Figure 112016046423291-pct00007
Figure 112016046423291-pct00008
Figure 112016046423291-pct00009
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있는, 화학식 IA의 화합물, 또는 화학식 IA의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식 IA의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure 112016046423291-pct00010
상기 식에서,
R1, R4 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
PG는 알킬 및 아미노-보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노-보호 기는 바람직하게는 벤질이고; 알킬 및 벤질은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 IA의 전형적인 화합물은 아래 표의 화합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 또는, 화학식 IA의 전형적인 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식 IA의 전형적인 화합물의 혼합물, 및 화학식 IA의 전형적인 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112016046423291-pct00011
Figure 112016046423291-pct00012
Figure 112016046423291-pct00013
Figure 112016046423291-pct00014
Figure 112016046423291-pct00015
Figure 112016046423291-pct00016
Figure 112016046423291-pct00017
또 다른 측면에서, 본 발명은,
화학식 IA의 화합물, 또는 화학식 IA의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식 IA의 화합물의 혼합물및 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112016046423291-pct00018
화학식 Ii의 화합물과 친핵체R1H을 반응시켜 화학식IA의 화합물을 수득한다.
상기 식에서,
R1, R4 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
-OG는 이탈 기, 바람직하게는 술포닐옥시이고;
PG는 알킬 및 아미노-보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노-보호 기는 바람직하게는 벤질이고; 알킬 및 벤질은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다. R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
상기 기술 방안에서, 알칼리성 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함한 시약에 의해 제공되며, 여기서 유기 알칼리는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 소듐 메톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, 포타슘 tert-부톡시드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하나, 그에 제한되지는 않으며, 무기 알칼리는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 바람직한 알칼리성 시약은 무기 알칼리이고, 보다 바람직한 알칼리성 시약은 수소화나트륨 또는 탄산세슘이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법을 포함한다:
Figure 112016046423291-pct00019
화학식 IA의 화합물을 알칼리성 조건하에 개환하고, 임의로 아미노-보호기 PG를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
상기 식에서,
R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
PG는 알킬 및 아미노-보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노-보호 기는 바람직하게는 벤질이고, 알킬 및 벤질은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
상기 기술 방안에서, 알칼리성 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함한 시약에 의해 제공되며, 여기서 유기 알칼리는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 소듐 메톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, 포타슘 tert-부톡시드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하나, 그에 제한되지는 않으며 무기 알칼리는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법 중 개환 반응의 바람직한 알칼리성 시약은 무기 알칼리, 보다 바람직하게는 수산화리륨, 수산화나트륨 또는 소듐 메톡시드이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MEK 억제용 의약의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 암 (이하에 정의된 바와 같음)과 같은 증식성 질환 또는 침해수용성 장애(nociceptive disorder)의 치료용 의약의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 흑색종, 뇌 종양 (성상세포종 및 핍지교종을 포함한 신경교종 등), 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 결장직장암 (결장암, 직장암 등), 폐암 (비소세포 폐암, 소세포 폐암, 원발성 또는 전이성 편평상피 암 등), 신장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 피부암, 신경모세포종, 육종, 골연골종, 골종, 골육종, 고환종, 고환암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁내막암 등), 두경부암 (상악골암, 후두암, 비인두암, 설암, 구강암 등), 다발성 골수종, 악성 림프종 (세망 세포 육종, 림프육종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 등), 진성 적혈구 증가증, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 갑상선암, 요관암, 방광암, 담낭암, 담관 암종, 융모막 암종 및 소아 종양 (유잉 육종((Ewings sarcoma), 윌름 육종(Wilms sarcoma), 횡문근육종, 혈관육종, 태아 고환암, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 신장모세포종 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료용 의약의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 결장직장암 또는 폐암인 암의 치료용 의약의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MEK의 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물, 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, MEK의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 암 (이하에 정의된 바와 같음)과 같은 증식성 질환 또는 침해수용성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 상기 증식성 질환 또는 침해수용성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 흑색종, 뇌 종양 (성상세포종 및 핍지교종을 포함한 신경교종 등), 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 결장직장암 (결장암, 직장암 등), 폐암 (비소세포 폐암, 소세포 폐암, 원발성 또는 전이성 편평상피 암 등), 신장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 피부암, 신경모세포종, 육종, 골연골종, 골종, 골육종, 고환종, 고환암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁내막암 등), 두경부암 (상악골암, 후두암, 비인두암, 설암, 구강암 등), 다발성 골수종, 악성 림프종 (세망 세포 육종, 림프육종, 호지킨 림프종 등), 진성 적혈구 증가증, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 갑상선암, 요관암, 방광암, 담낭암, 담관 암종, 융모막 암종 및 소아 종양 (유잉 육종, 윌름 육종, 횡문근육종, 혈관육종, 태아 고환암, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 신장모세포종 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MEK의 활성 억제용 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 암일 수 있는 증식성 질환 또는 침해수용성 장애의 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 흑색종, 뇌 종양 (성상세포종 및 핍지교종을 포함한 신경교종 등), 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 직장암 (결장암, 결장직장암 등), 폐암 (비소세포 폐암, 소세포 폐암, 원발성 또는 전이성 편평상피 암 등), 신장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 피부암, 신경모세포종, 육종, 골연골종, 골종, 골육종, 고환종, 고환암, 자궁암 (자궁경부암, 자궁내막암 등), 두경부암 (상악골암, 후두암, 비인두암, 설암, 구강암 등), 다발성 골수종, 악성 림프종 (세망 세포 육종, 림프육종, 호지킨 림프종 등), 진성 적혈구 증가증, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 갑상선암, 요관암, 방광암, 담낭암, 담관 암종, 융모막 암종 및 소아 종양 (유잉 육종, 윌름 육종, 횡문근육종, 혈관육종, 태아 고환암, 신경모세포종, 망막모세포종, 간모세포종, 신장모세포종 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 치료용 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 공지된 방법에 따라 임의로 제조되며, 그러한 조성물은 제약상 정밀하고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 제약상 허용되는 무독성 부형제와 혼합물을 함유한다. 이들 부형제는 불활성 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨이며, 과립제 및 붕해제는, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산이고, 결합제는, 예컨대 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아검이며, 윤활제는, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 방법에 의해 코팅되어 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지속 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스, 또는 시간을 연장하기 위한 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 사용될 수 있다.
경구 제제는 경질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다)로서, 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다)로서 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아검이 있다. 분산제 또는 습윤제는 자연 발생한 포스파티드, 예컨대 레시틴, 또는, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시 세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸파라벤 또는 n-프로필파라벤, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물유, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁화함으로써 제제화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 제제를 제조할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합하고, 또는, 분산성 분말 및 과립의 활성 성분을 제공하고, 또는, 혼합된 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 또는 1종 이상의 방부제에 사용한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 것들로 예시된다. 추가적 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 액체 피라핀의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 시럽과 엘릭시르를 배합한 수크로스로 제제화할 수 있다. 그러한 제제는 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 무균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 무균 주사용 제제는 그 활성성분이 오일 상에 용해된 무균 주사용 수-중-유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성성분은 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해된 후, 그 다음에 오일 용액이 물과 글리세롤의 혼합물에 도입되고 가공되어 마이크로에멀젼이 형성된다. 주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼루스 주사에 의해 개인의 혈액 속에 투여될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하도록 하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥 내 전달 장치가 이용될 수 있다. 그러한 장치의 예는 델텍(Deltec) CADD-PLUS. TM. 모델 5400 정맥주사펌프이다.
제약 조성물은 근육 내 및 피하 투여를 위한 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 상기 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용제 중 제조된 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 제조된 용액일 수 있다. 게다가, 무균고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 모노- 또는 디글리세리드를 합성하기 위한 임의의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사 제제에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 무자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 글리세린처리 젤라틴, 수소화 식물유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
약물의 투여량은 하기 인자를 포함하나 그에 제한되지는 않는 여러 가지의 인자에 따라 달라진다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 숙지되어 있다. 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 전반적 건강, 환자의 거동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합 등. 게다가, 최선의 치료, 예컨대 치료 모델, 화학식 I의 화합물의 1일 용량 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 유형은 전통적인 치료 프로그램에 의해 검증될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 이하에 기재된 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 기를 포함한 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 훨씬 보다 바람직하게는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 알킬의 분지쇄를 갖는 다양한 이성질체등 을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 보다 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 기이다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 접속 점에서 치환될 수 있고, 바람직하게는 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 옥소 기, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 와 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐 등, 바람직하게는 C2-10 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-6 알케닐, 가장 바람직하게는 C2-4 알케닐이다. 알케닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 옥소 기, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 와 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐 등, 바람직하게는 C2-10 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-6 알키닐, 가장 바람직하게는 C2-4 알키닐이다. 알키닐 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 옥소 기, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"시클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 훨씬 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기, 가장 바람직하게는 시클로프로필을 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등, 바람직하게는 시클로프로필, 또는 시클로헥세닐을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 시클로알킬을 포함한다.
시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 바람직하게는 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 옥소 기, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"헤테로시클릴"는 3 내지 20개의 고리 원자를 포함한 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 1개 또는 1개 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S(O)m (여기서 m은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 갖지만, 고리 내에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-를 배제하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 원자 중 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이다, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예는 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 술포-모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 바람직하게는 치환기(들)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 옥소 기, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"아릴"은 6 내지 14원의 모든-탄소 모노시클릭 고리 또는 폴리시클릭 융합 고리 ("융합" 고리계는 계 내의 각각의 고리가 인접한 쌍의 탄소 원자를 계 내의 다른 고리와 공유하는 것을 의미한다)를 지칭하고, 이는 완전 공액 파이-전자계를 갖는다. 바람직하게는, 아릴은 6 내지 10원의, 보다 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 결합된 고리는 아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다:
Figure 112016046423291-pct00020
아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"헤테로아릴"은 완전 공액 파이-전자계를 갖고 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 내지 14원의 모노시클릭 고리 또는 폴리시클릭 융합 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5 내지 10원의, 보다 바람직하게는 5 내지 6원의, 가장 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴 등이다. 헤테로아릴은 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴이다. 대표적인 예는 하기 기를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다:
Figure 112016046423291-pct00021
헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환 시클로알킬) 기 둘 다를 지칭하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬술포, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 히드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클릭 알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭 알킬티오, 아미노, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, -OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -O(CH2)nC(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, -NHS(O)mR7, -NR8R9, -OC(O)NR8R9 및 -C(O)NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기이다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
"히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"히드록시알킬"은 히드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 원자를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
"옥소 기"는 =O 기를 지칭한다.
"카르복실"은 -C(O)OH 기를 지칭한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 (시클로알킬) 기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 일어날 필요는 없는 것을 의미하고, 본 기재는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬로 임의로 치환된 헤테로시클릭 기"는 알킬 기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없는 것을 의미하고, 본 기재는 헤테로시클릭 기가 알킬로 치환되는 경우 및 헤테로시클릭 기가 알킬로 치환되지 않은 경우를 포함한다.
"치환된"은 기의 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된 것을 지칭한다. 치환기는 그들의 단지 가능한 화학적 위치에 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 실험 또는 이론에 의해 과도한 노력을 기울이지 않고 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 결정할 수 있다. 예를 들어, (올레핀과 같이) 불포화 결합을 갖는 탄소 원자와 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기의 조합은 불안정할 수 있다.
"제약 조성물"은 하나 이상의 본 발명에 기재된 화합물 또는 본 발명에 기재된 화합물의생리학상/제약상 허용되는 염 또는 전구약물과 다른 화학 성분, 예컨대 생리학상/제약상 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이고, 이는 활성 성분의 흡수에 도움이 되며, 따라서 생물학적 활성을 나타낸다.
R7 내지 R9, m 및 n은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 완성하기 위해, 본 발명은 하기 기술 방안을 적용한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식I의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식I의 화합물의 혼합물 및 화학식I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법:
[반응식 1]
Figure 112016046423291-pct00022
얼음조에서, 화학식 Ia의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸 및 암모니아수와 알칼리성 조건 하에 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 Ib의 화합물을 2-시아노아세트산과 메탄술포닐 클로라이드의 존재 하에 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 Ic의 화합물을 알칼리성 조건 하에 환화시켜 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 Id의 화합물을 아세탈과 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 Ie의 화합물을 아미노-보호 시약과 반응시켜 화학식 If의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 If의 화합물을 수소화붕소나트륨의 존재 하에 환원시켜 화학식 Ig의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 Ig의 화합물 및 디에틸 말로네이트를 환화를 통해 가열하여 화학식 1h의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 1h의 화합물을 히드록시-보호 시약과 반응시켜 화학식 1i의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 1i의 화합물을 친핵체 R1H와 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IA의 화합물을 알칼리성 조건 하에 개환하고, 임의로 아미노-보호 기 PG를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
R1 내지 R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
-OG는 이탈 기, 바람직하게는 술포닐옥시이다.
PG는 알킬 및 아미노-보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노-보호 기는 바람직하게는 벤질이고; 알킬 및 벤질은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 화학식 II의 화합물의 혼합물 및 화학식II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법:
[반응식 2]
Figure 112016046423291-pct00023
얼음조에서, 화학식 IIa의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 알칼리성 조건 하에 반응시켜 화학식 IIb의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIb의 화합물을 2-시아노아세트산과 메탄술포닐 클로라이드의 존재 하에 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIc의 화합물을 알칼리성 조건 하에 환화시켜 화학식 IId의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IId의 화합물을 아세탈과 반응시켜 화학식 IIe의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIe의 화합물을 아미노-보호 시약과 반응시켜 화학식 IIf의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIf의 화합물을 수소화붕소나트륨의 존재 하에 환원시켜 화학식 IIg의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIg의 화합물 및 디에틸 말로네이트를 환화를 통해 가열하여 화학식 IIh의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIh의 화합물을 히드록시-보호 시약과 반응시켜 화학식 IIi의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIi의 화합물을 친핵체 R1H와 반응시켜 화학식 IIA의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 IIA의 화합물을 알칼리성 조건 하에 개환하고, 임의로 아미노-보호 기 PG를 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 식에서,
Ra, Rb, R1, R6은 화학식 II에서 정의된 바와 같다
-OG는 이탈 기, 바람직하게는 술포닐옥시이다
PG는 알킬 및 아미노-보호 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아미노-보호 기는 바람직하게는 벤질이고, 알킬 및 벤질은 각각 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식에서, 알칼리성 조건은 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함한 시약에 의해 제공되며, 여기서 유기 알칼리는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 소듐 메톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, 포타슘 tert-부톡시드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 포함하나, 그것에 제한되지는 않는다. 무기 알칼리는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 포함하나, 그것에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법의 친핵 치환 반응에서의 알칼리성 시약은 바람직하게는 무기 알칼리, 보다 바람직하게는 수소화나트륨 또는 탄산세슘이다. 본 발명의 방법의 개환 반응에서의 알칼리성 시약은 바람직하게는 무기 알칼리, 보다 바람직하게는 수산화리튬 또는 수소화나트륨이다.
바람직한 실시양태
본 발명은 하기 구체적 실시예를 참조로 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한함이 없이 본 발명을 단지 입증하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 구체적 조건도 명시되지 않은 하기 실시예에서의 실험 방법은 제품 제조업체 및 원료 물질의 권장된 조건 또는 통상적인 조건에 따라 수행될 것이다. 어떤 구체적 공급원이 명시되지 않은 실험 시약은 시장에서 일반적으로 구매된 통상적인 시약일 것이다.
실시예
화합물 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 및/또는 질량 분석 (MS)에 의해 확인되었다. NMR 화학적 이동 (δ)은 10-6 (ppm)으로 제시되었다. NMR은 브루커(Bruker) AVANCE-400 기계에 의해 측정하였다. 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)과 함께, 중수소화-디메틸 술폭시드 (DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름 (CDCl3) 및 중수소화-메탄올 (CD3OD)이었다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분광계 (제조업체: 써모(Thermo), 유형: 피니간(Finnigan) LCQ 어드밴티지(advantage) MAX)에 의해 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 애질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계 (썬파이어(Sunfire) C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 칼럼) 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계 (지미니(Gimini) C18 150×4.6 mm 크로마토그래피 칼럼) 상에서 측정하였다.
키나제의 평균 억제율 및 IC50은 노보스타(NovoStar) ELIASA (비엠지 캄파니(BMG Co.), 독일)에 의해 측정하였다.
박층 실리카겔 크로마토그래피 (TLC) 용으로 옌타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였다. TLC에서 사용된 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이었고, 생성물 정제에서 사용된 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이었다.
칼럼 크로마토그래피는 담체로서 일반적으로 옌타이 황하이 200 내지 300 메시 실리카겔을 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 선행 기술의 통상적인 합성 방법에 의해 제조할 수 있거나, 아베체에르 게엠베하 운트 콤파니 카게(ABCR GmbH & Co. KG), 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아셀라 켐비오 인코포레이티드(Accela ChemBio Inc.), 또는 다리 케미컬 캄파니(Dari Chemical Company) 등으로부터 구매할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 반응은 질소 분위기 또는 아르곤 분위기 하에 두었다.
용어 "아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 약 1 L의 아르곤 또는 질소 벌룬이 장착되는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 실시예에서 사용된 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 실시예에서의 반응 온도는 20 내지 30의 범위를 갖는 실온이었다.
반응 공정은 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였고, 전개 용매의 시스템은, A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, D: 아세톤을 포함하였다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정하였다.
칼럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피에 의한 화합물의 정제용 용리 시스템은, A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 디클로로메탄 및 아세톤 시스템, D: 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 시스템을 포함하였다. 용매의 부피는 화합물의 극성에 따라 조정하였고, 때때로 소량의 알칼리성 시약, 예컨대 트리에틸아민 또는 산성 시약을 또한 첨가하였다.
실시예 1
4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00024
Figure 112016046423291-pct00025
단계 1
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)우레아
2-플루오로-4-아이오도아닐린 1a (50.80 g, 214 mmol)을 254 mL의 트리클로로메탄에 용해시킨 후에, 트리에틸아민 (60 mL, 429 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0로 냉각하고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (69.50 g, 429 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 용액을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0로 냉각한 다음에, 254 mL의 암모니아수를 첨가하고 여과하였다. 필터 케이크를 물 (50 mL × 2), 트리클로로메탄 (20 mL × 2) 및 에틸 아세테이트 (50 mL × 2)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 쿠르드 표제 화합물 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)우레아 1b (53 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 281.0 [M+1]
단계 2
2-시아노-N-((2-플루오로-4-아이오도페닐)카르바모일)아세트아미드
쿠르드 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)우레아 1b(113 g, 404 mmol)를 450 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, 2-시아노아세트산(41 g, 488 mmol)을 첨가하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (55.44 g, 484 mmol)를 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물과 이소프로판올 (V: V = 1: 2)의 혼합물 780 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL × 2) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 쿠르드 표제 화합물 2-시아노-N-((2-플루오로-4-아이오도페닐)카르바모일)아세트아미드 1c(143g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 345.9 [M-1]
단계 3
6-아미노-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
크루드 2-시아노-N-((2-플루오로-4-아이오도페닐)카르바모일)아세트아미드 1c (156 g, 430 mmol)를 628 mL의 물에 용해시킨 후에, 2M 수산화나트륨 용액 (22.6 mL, 42 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 85로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 2M 염산을 적가하여 pH를 3으로 조정한 후에, 300 mL의 이소프로판올을 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL × 2) 및 이소프로판올 (100 mL × 3)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 크루드 표제 화합물 6-아미노-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 1d (128 g, 백색 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 348.0 [M+1]
단계 4
(E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
크루드 6-아미노-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 1d (128 g, 368.80 mmol)을 250 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (124 mL, 935 mmol)을 첨가하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물과 이소프로판올 (V: V = 5: 1)의 혼합물 720 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL × 2) 및 이소프로판올 (50 mL × 2)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 크루드 표제 화합물 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1e (132 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 403.0 [M+1]
단계 5
(E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
크루드 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1e (20 g, 50 mmol)를 150 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (22.4 mL, 150 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (14.1 mL, 104.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 75로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 물과 이소프로판올 (V: V = 2: 1)의 혼합물 675 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL × 2) 및 이소프로판올 (50 mL × 2)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 크루드 표제 화합물 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1f (35 g, 백색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 523.0 [M+1]
단계 6
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
수소화붕소나트륨 (3.80 g, 100 mmol)을 에탄올과 tert-부탄올 (V: V = 1: 2)의 혼합물 210 mL에 용해시킨 후에, 크루드 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-(4-메톡시벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1f (35 g, 67 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 65℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 175 mL의 물 및 140 mL의 10% 시트르산을 연속하여 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL × 2) 및 이소프로판올 (50 mL × 2)로 연속하여 세척하고, 건조시켜 크루드 표제 화합물 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 1g (33 g, 백색 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 482.0 [M+1]
단계 7
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
크루드 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 1g (10.80 g, 22.44 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (21.20 g, 157.09 mmol)를 100 mL의 페닐 에테르에 용해시켰다. 반응 용액을 230로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 1h (8.97 g, 오렌지색 고체)을 수득하였다. 수율은 72.9%이다.
MS m/z (ESI): 550.0 [M+1]
단계 8
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 1h (8.97 g, 16.33 mmol)을 100 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 트리에틸아민 (7.00 g, 65.32 mmol)을 첨가하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (9.21 g, 32.66 mmol)을 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (4.13 g, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 37.1%이다.
MS m/z (ESI): 682.0 [M+1]
단계 9
5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-플루오로-2-메틸페놀 (30 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 1k (131 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
단계 10
4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 1k (131 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 2: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 12시간 동안 교반하고, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1m (126 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
단계 11
4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1m (126 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 3.5시간 동안 교반하고, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법(preparative separation method)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1 (33 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 32.3%이다.
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.78 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 2
N,1-디메틸-4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00026
Figure 112016046423291-pct00027
단계 1
3-메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H )-디온 2a (2.70 g, 7.19 mmol, 특허 출원 "WO2005/121142 A1"에 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 디에틸 말로네이트 (8.07 g, 50.38 mmol)를 24 mL의 페닐 에테르에 용해시켰다. 반응 용액을 230로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3-메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 2b (2.20 g, 갈적색 고체)을 수득하였다. 수율은 68.9%이다.
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1]
단계 2
3,8-디메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
3-메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 2b (2.20 g, 5 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 트리에틸아민 (2.14 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0로 냉각하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.82 g, 10 mmol)을 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3,8-디메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 2c (1.50 g, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 52.1%이다.
MS m/z (ESI): 576.0 [M+1]
단계 3
tert-부틸 (3-히드록시-2-메틸페닐)카르바메이트
3-아미노-2-메틸페놀 2d (2 g, 16.20 mmol)을 300 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.25 g, 19.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 70로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (3-히드록시-2-메틸페닐)카르바메이트 2e (3.0 g, 백색 고체)를 수득하였다. 수율은 83.1%이다.
MS m/z (ESI): 222.2 [M-1]
단계 4
tert-부틸 (3-(3,8-디메틸-(1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트
Tert-부틸 (3-히드록시-2-메틸페닐)카르바메이트 2e (120 mg, 0.52 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (25 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반한 후에, 3,8-디메틸-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 2c (300 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 다음에, 70로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 tert-부틸 (3-(3,8-디메틸-(1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 2f (339 mg, 갈색 액체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 649.1 [M+1]
단계 5
tert-부틸 (3-(5-(메틸카르바모일)-(6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트
크루드 tert-부틸 (3-(3,8-디메틸-(1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 2f (339 mg, 0.52 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2 mL의 물을 첨가한 후에, 수산화리튬 (218 mg, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 tert-부틸 (3-(5-(메틸카르바모일)-(6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 2g (325 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 623.0 [M+1]
단계 6
N,1-디메틸-4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 tert-부틸 (3-(5-(메틸카르바모일)-(6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 2g (325 mg, 0.52 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 3 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 N,1-디메틸-4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 2h (253 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 522.9 [M+1]
단계 7
N,1-디메틸-4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 N,1-디메틸-4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 2h (175 mg, 0.34 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 2.5 ml의 피리딘을 첨가하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (65 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반한 다음에, 100 mL의 에틸 아세테이트 및 30 ml의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 N,1-디메틸-4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 2 (85 mg, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 41.4%이다.
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.59-7.64 (dd, 1H), 7.40-7.44 (dd, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.07-7.10 (dd, 1H), 6.67-6.72 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10-3.17 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, 3H).
실시예 3
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00028
Figure 112016046423291-pct00029
단계 1
tert-부틸 (3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트
tert-부틸 (3-히드록시-2-메틸페닐)카르바메이트 (165 mg, 0.74 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (37 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 교반한 후에, 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (420 mg, 0.62 mmol)를 첨가한 다음에, 60로 가온하였다. 0.5시간 동안 교반한 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 tert-부틸 (3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 3a (465 mg, 담황색 액체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 755.1 [M+1]
단계 2
tert-부틸 (3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질)카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트
크루드 tert-부틸 (3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 3a (465 mg, 0.62 mmol)를 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 12.5 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (517 mg, 12.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 12시간 동안 교반한 후에, 15 mL의 물 및 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 tert-부틸 (3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질)카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 3b (449 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 729.2 [M+1]
단계 3
4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 tert-부틸 (3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질)카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸페닐)카르바메이트 3b (449 mg, 0.62 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 트리플루오로아세트산 (1.40 g, 12.32 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 10 mL의 디클로로메탄 및 10 mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하고 디클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3c (387 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 629.0 [M+1]
단계 4
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3c (190 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄과 피리딘 (V: V = 1: 1)의 혼합물 10 mL에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (42 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3d (216 mg, 갈색을 띠는 흑색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 720.9 [M+1]
단계 5
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3d (200 mg, 0.28 mmol)를 10 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (185 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3 (35 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 20.8%이다.
MS m/z (ESI): 601.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
실시예 4
4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00030
Figure 112016046423291-pct00031
단계 1
4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3c (190 mg, 0.30 mmol)를 디클로로메탄과 피리딘 (V: V = 1: 1)의 혼합물 10 mL에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 아세틸 클로라이드 (26 mg, 0.33 mmol)를 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4a (201 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 671.1 [M+1]
단계 2
4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4a (201 mg, 0.30 mmol)를 10 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (200 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 5시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-아세트아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4 (30 mg, 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 18.2%이다.
MS m/z (ESI): 551.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
실시예 5
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00032
Figure 112016046423291-pct00033
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3 (30 mg, 0.05 mmol)를 9 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 디클로로메탄 중 N-클로로숙신이미드 (7 mg, 0.05 mmol)의 용액 3 mL를 첨가한 다음에, 40로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 5 (19 mg, 백색 고체)를 수득하였다. 수율은 59.4%이다.
MS m/z (ESI): 635.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
실시예 6
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00034
Figure 112016046423291-pct00035
4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3 (12 mg, 0.02 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 디클로로메탄 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (7 mg, 0.02 mmol)의 용액 3 mL를 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(에틸술폰아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-5-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 6 (6 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 31.5%이다.
MS m/z (ESI): 619.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.42-7.66 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.00-7.22 (m, 2H), 6.78-7.88 (m, 1H), 6.58-6.70 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.10(q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
실시예 7
4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00036
Figure 112016046423291-pct00037
단계 1
4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3c (126 mg, 0.20 mmol)를 디클로로메탄과 피리딘 (V: V = 1: 1)의 혼합물 2 mL에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (23 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 7a (139 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 697.1 [M+1]
단계 2
4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 7a (139 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 10 mL 물 및 1 mL 1 M 염산을 첨가한 다음에, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 7 (49 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 42.6%이다.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.75-0.83 (m, 4H).
실시예 8
4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00038
Figure 112016046423291-pct00039
단계 1
4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-아미노-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 3c (126 mg, 0.20 mmol)를 디클로로메탄과 피리딘 (V: V = 1: 1)의 혼합물 2 mL에 용해시킨 후에, 프로피오닐 클로라이드 (20 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 30 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 8a (137 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 685.1 [M+1]
단계 2
4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 8a (137 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가한 다음에, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-프로피온아미도-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 8 (55 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 48.7%이다.
MS m/z (ESI): 565.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
실시예 9
(S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00040
Figure 112016046423291-pct00041
단계 1
(S)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀
(R)-테트라히드로푸란-3-일 메탄술포네이트 9a (373 mg, 3 mmol, 문헌 ["Journal of Organic Chemistry, 73(14), 5397-5409; 2008"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨), 2-메틸벤젠-1,3-디올 (500 mg, 3 mmol) 및 탄산세슘 (977 mg, 3 mmol)을 10 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 용액을 80로 가온하고 12시간 동안 교반한 후에, 10 mL의 물 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 1 M 염산을 적가하여 pH를 3으로 조정한 다음에, 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀 9b (290 mg, 갈색 고체)를 수득하였다. 수율:은49.8%이다.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
단계 2
(S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
(S)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀 9b (290 mg, 1.49 mmol)을 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수소화나트륨 (119 mg, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (300 mg, 0.44mmol)를 첨가한 다음에, 60로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 9c (319 mg, 담황색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
(S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 9c (319 mg, 0.44 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 5: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (185 mg, 4.40 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 9d (130 mg, 회색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
단계 4
(S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 9d (130 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (124 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 4시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 9 (50 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 46.5%이다.
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 6.93-6.96 (d, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 5.10 (br, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76-3.95 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 4H).
실시예 10
4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00042
Figure 112016046423291-pct00043
단계 1
메틸 3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조에이트
메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (122 mg, 0.73 mmol, 문헌 ["Tetrahedron Letters, 48 (31), 5465-5469; 2007"]에 개시된 공지된 방법에 의해 제조됨)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (60 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (500 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 70로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 메틸 3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조에이트 10a (509 mg, 연한 황색 액체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 698.1 [M+1]
단계 2
3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질)카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산
크루드 메틸 3-((1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조에이트 10a (509 mg, 0.73 mmol)를 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 5: 1)의 혼합물 24 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (308 mg, 7.34 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 10 mL의 물 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질)카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산 10b (500 mg, 황색 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
단계 3
4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질) 카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산 10b (250 mg, 0.38 mmol)을 5 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (146 mg, 0.76 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (103 mg, 0.76 mmol) 및 0.5 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 연속하여 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 용액에 메틸아민 (0.2 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 10% 염화리튬 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 10c (200 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 10c (200 mg, 0.30 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (200 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-메틸-3-(메틸카르바모일)페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 10 (35 mg, 백색 고체)을 수득하였다. 수율은 21.3%이다.
MS m/z (ESI): 551.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.27-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.78 (d, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 11
4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00044
Figure 112016046423291-pct00045
단계 1
4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 3-((6-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-((4-메톡시벤질) 카르바모일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산 10b (250 mg, 0.38 mmol)을 5 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (146 mg, 0.76 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (103 mg, 0.76 mmol) 및 0.5 mL의 N',N'-디이소프로필에틸아민을 연속하여 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 용액에 시클로프로판메틸아민 (22 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 10% 염화리튬 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 11a (130 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 11a (130 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 11 (40 mg, 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 35.4%이다.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.43-8.45 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.24-7.45 (m, 4H), 6.65-6.70 (t, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.83-2.84 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.52-0.54 (m, 2H).
실시예 12
(R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00046
Figure 112016046423291-pct00047
단계 1
(R)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀
(S)-테트라히드로푸란-3-일 메탄술포네이트 12a (1.65 g, 9.93 mmol, 문헌 ["Journal of Organic Chemistry, 73 (14), 5397-5409; 2008"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨), 2-메틸벤젠-1,3-디올 (2.46 g, 19.90 mmol) 및 탄산세슘 (3.23 g, 9.93 mmol)을 250 mL의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 용액을 80로 가온하고 12시간 동안 교반하고, 1 M 염산을 적가하여 pH를 7로 조정하고, 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀 12b (1.03 g, 회백색 고체)를 수득하였다. 수율은 53.3%이다.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
단계 2
(R)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
(R)-2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페놀 12b (47 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 다음에, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 12c (145 mg, 담황색 오일)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
(R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (R)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 12c (145 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음에, 10 mL 물을 첨가하고, 디클로로메탄 (10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 12d (140 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 700.0 [M+1]
단계 4
(R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 12d (140 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 3.5시간 동안 교반하고, 10 mL의 물 및 1 mL 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-(2-메틸-3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 12 (35 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 30.1%이다.
MS m/z (ESI): 580.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
실시예 13
4-(3-아세틸-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00048
Figure 112016046423291-pct00049
단계 1
2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페놀
1-(3-히드록시-2-메틸페닐)에탄온 13a (3 g, 20 mmol, 문헌 ["Journal of Medicinal Chemistry, 52 (20), 6433-6446; 2009"]에 개시된 널리 공지된 방법에 의해 제조됨) 및 30 mL의 에틸렌 글리콜을 30 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 환류 하에 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페놀 13b (1.03 g, 백색 고체), 수율: 54.1%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 195.1 [M+1]
단계 2
1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페놀 13b (47 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가한 다음에, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 13c (145 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 726.2 [M+1]
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-5-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 13c (145 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물 (25 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 13d (140 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 700.1 [M+1]
단계 4
4-(3-아세틸-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-4-(2-메틸-3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 13d (140 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 3.5시간 동안 교반하고, 10 mL의 물 및 1 mL 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-아세틸-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 13 (7 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 6.5%이다.
MS m/z (ESI): 536.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.87 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 14
4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00050
Figure 112016046423291-pct00051
단계 1
5-(3-클로로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-클로로-2-메틸-페놀 (26 mg, 0.18 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (9 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (102 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(3-클로로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 14a (100 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
단계 2
4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(3-클로로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 14a (100 mg, 0.15 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 5: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (31 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 교반하고, 10 mL의 물 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 14b (106 mg, 황갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 648.0 [M+1]
단계 3
4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 14b (106 mg, 0.15 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (100 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 120에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 1 M 염산 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-클로로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 14 (21 mg, 백색 고체)를 수득하였다. 수율은 26.5%이다.
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.79 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 15
4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00052
Figure 112016046423291-pct00053
단계 1
5-(2-클로로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-클로로-4-메틸-페놀 (34 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2-클로로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 15a (135 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 674.0 [M+1]
단계 2
4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2-클로로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 15a (135 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1 M 수산화나트륨 용액 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 15b (130 mg, 황갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 648.1 [M+1]
단계 3
4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 15b (130 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-클로로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 15 (50 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. 수율은 47.2%이다.
MS m/z (ESI): 528.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.95 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.67 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 16
4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00054
Figure 112016046423291-pct00055
단계 1
5-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-메톡시-2-메틸-페놀 (27 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 16a (127 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 16a (127 mg, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1 M 수산화나트륨 용액 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 16b (170 mg, 갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 644.1 [M+1]
단계 3
4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 16b (170 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반하고, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-메톡시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 16 (28 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. 수율은 28.0%이다.
MS m/z (ESI): 524.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.28-7.33 (t, 1H), 6.95-6.98 (d, 1H), 6.82-6.85 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
실시예 17
4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00056
Figure 112016046423291-pct00057
단계 1
5-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-플루오로-4-메틸-페놀 (33 mg, 0.26 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 17a (131 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 658.0 [M+1]
단계 2
4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 17a (131 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (30 mL × 1), 0.5 M 염산 (30 mL × 1) 및 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 17b (126 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 632.0 [M+1]
단계 3
4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 17b (126 mg, 0.20 mmol)를 3 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 60 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-플루오로-4-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 17 (32 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. 수율은 31.4%이다.
MS m/z (ESI): 512.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.84(s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 18
4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00058
Figure 112016046423291-pct00059
단계 1
5-(2,3-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2,3-디메틸-페놀 (24 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2,3-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 18a (125 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2,3-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 18a (125 mg, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1 M 수산화나트륨 용액 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 18b (130 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 18b (130 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 교반한 후에, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2,3-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 18 (26 mg, 백색 고체)을 수득하였다. 수율은 28.9%이다.
MS m/z (ESI): 506.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.04-7.06 (d, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 19
4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00060
Figure 112016046423291-pct00061
단계 1
5-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-플루오로-3-메틸페놀 (30 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 19a (131 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 658.1 [M+1]
단계 2
4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 19a (131 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1 M 수산화나트륨 용액 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 19b (126 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
단계 3
4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 19b (126 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 10 mL의 물 및 1 mL의 1 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-플루오로-3-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 19 (35 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. 수율은 34.3%이다.
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.67 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 20
4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00062
Figure 112016046423291-pct00063
단계 1
5-(2,4-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2,4-디메틸-페놀 (32 mg, 0.26 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2,4-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 20a (130 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2,4-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 20a (130 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (30 mL × 1), 0.5 M 염산 (30 mL × 1) 및 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 20b (124 mg, 적갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
단계 3
4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 20b (124 mg, 0.20 mmol)를 3 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 60 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2,4-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 20 (15 mg, 백색 고체)을 수득하였다. 수율은 31.4%이다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.0 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
실시예 21
4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00064
Figure 112016046423291-pct00065
단계 1
5-(2,6-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2,6-디메틸-페놀 (32 mg, 0.26 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2,6-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 21a (130 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2,6-디메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 21a (130 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (1 V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 70 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (30 mL × 1) 및 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 21b (125 mg, 적갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 628.1 [M+1]
단계 3
4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 21b (125 mg, 0.20 mmol)를 3 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 60 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2,6-디메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 21 (10 mg, 백색 고체)를 수득하였다. 수율은 9.9%이다.MS m/z (ESI): 508.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.33 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.69-6.74 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
실시예 22
4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00066
Figure 112016046423291-pct00067
단계 1
5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
4-플루오로-2-메틸페놀 (24 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 22a (124 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 22a (124 mg, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 22b (150 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 630.1 [M-1]
단계 3
4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 22b (150 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 디클로로메탄 및 5 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 22 (26 mg, 백색 고체)를 수득하였다. 수율은 26.6%이다.
MS m/z (ESI): 510.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.42-7.45 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.64-6.70 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 23
4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00068
Figure 112016046423291-pct00069
단계 1
5-(2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-메틸-페놀 (21 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 23a (122 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 23a (122 mg, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 23b (140 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 23b (150 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1.5시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 디클로로메탄 및 5 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 23 (29 mg, 백색 고체)을 수득하였다. 수율은 30.9%이다.
MS m/z (ESI): 492.0 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.21-7.45 (m, 5H), 6.65-6.70 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 24
4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00070
Figure 112016046423291-pct00071
단계 1
5-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-히드록시-2-메틸페놀 (24 mg, 0.19 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 24a (125 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 656.0 [M+1]
단계 2
4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 24a (125 mg, 0.19 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 24b (140 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 629.9 [M+1]
단계 3
4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 24b (140 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 3시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 에틸 아세테이트 및 5 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(3-히드록시-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 24 (15 mg, 회색 고체)를 수득하였다. 수율은 15.4%이다.
MS m/z (ESI): 508.1 [M-1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),7.59-7.67 (m, 3H), 7.42-7.44 (d, 1H), 7.09-7.14 (t, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
실시예 25
4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00072
Figure 112016046423291-pct00073
단계 1
5-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
5-플루오로-2-메틸-페놀 (33 mg, 0.26 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 25a (131 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 25a (131 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 60 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (30 mL × 1) 및 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 25b (126 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 632.1 [M+1]
단계 3
4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 25b (126 mg, 0.20 mmol)를 3 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 40 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 mL × 1)으로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 25 (10 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 23.5%이다.
MS m/z (ESI): 512.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 26
5-플루오로-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00074
Figure 112016046423291-pct00075
4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 1 (10 mg, 0.02 mmol)를 6 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 디클로로메탄 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (11 mg, 0.03 mmol)의 용액 5 mL를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 5-플루오로-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 26 (3 mg, 적갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 30.0%이다.
MS m/z (ESI): 530.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.62-6.66(m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 27
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00076
Figure 112016046423291-pct00077
단계 1
(R,E)-N'-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
크루드 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1e (3.30 g, 8.20 mmol), (R)-4-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (2.47 g, 16.40 mmol), 탄산세슘 (5.34 g, 16.40 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (200 mg, 1.20 mmol)을 33 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 용액을 100로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R,E)-N'-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 27a (3.56 g, 암갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
단계 2
(R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
수소화붕소나트륨 (391 mg, 10.34 mmol)을 에탄올과 tert-부탄올 (V: V = 1: 2)의 혼합물 15 mL에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 메탄올 중 15 mL의 크루드 (R,E)-N'-3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 27a (3.56 g, 6.90 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 100 mL의 물을 첨가하고, 유기 상을 물 (50 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 27b (3.16 g, 갈색 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 476.0 [M+1]
단계 3
(R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
크루드 (R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 27b (3.16 g, 6.65 mmol)을 35 mL의 디에틸 말로네이트에 용해시켰다. 반응 용액을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 27c (356 mg, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 9.86%이다.
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
단계 4
(R)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
(R)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 27c (356 mg, 0.66 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 트리에틸아민 (281 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (370 mg, 1.31 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 27d (150 mg, 연한 황색 고체), 수율: 33.9%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 693.1 [M+18]
단계 5
(R)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-플루오로-2-메틸페놀 (34 mg, 0.27 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (13 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 (R)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 27d (150 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 27e (145 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
(R)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (R)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 27e (145 mg, 0.22 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 2: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (186 mg, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL × 3) 및 물 (20 mL × 1)로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (R)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 27f (139 mg, 적갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 626.1 [M+1]
단계 7
(R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (R)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 27f (139 mg, 0.22 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 5 mL의 1 M 염산을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 27 (70 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 53.8%이다.
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
실시예 28
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00078
Figure 112016046423291-pct00079
단계 1
(S,E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드
크루드 (E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로 피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 1e (3.30 g, 8.20 mmol), (S)-4-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (2.47 g, 16.40 mmol), 탄산세슘 (5.34 g, 16.40 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (200 mg, 1.20 mmol)을 33 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 용액을 100로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에 200 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (100 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S,E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 28a (3.80 g, 암갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 517.0 [M+1]
단계 2
(S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
수소화붕소나트륨 (418 mg, 11.04 mmol)을 에탄올과 tert-부탄올 (V: V = 1: 2)의 혼합물 15 mL에 용해시켰다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 크루드 (S,E)-N'-(3-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드 28a (3.80 g, 7.36 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후에, 반응 용액을 12시간 동안 교반한 다음에, 0로 냉각한 후에, 100 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (50 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 28b (3.35 g, 갈색 고체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1]
단계 3
(S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
크루드 (S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-6-(메틸아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 28b (3.35 g, 7.05 mmol)을 35 mL의 디에틸 말로네이트에 용해시켰다. 반응 용액을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 28c (300 mg, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 7.83%이다.
MS m/z (ESI): 544.0 [M+1]
단계 4
(S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
(S)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-5-히드록시-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 28c (300 mg, 0.55 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 2,6-루티딘 (237 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 0로 냉각한 후, 반응 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (311 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 다음에, 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 용리 시스템 B를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 28d (150 mg, 연한 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 40.2%이다.
MS m/z (ESI): 676.1 [M+1]
단계 5
(S)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
3-플루오로-2-메틸페놀 (34 mg, 0.27 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (13 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 (S)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 28d (150 mg, 0.22 mmol)를 첨가한 다음에, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 28e (145 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
(S)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (S)-5-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 28e (145 mg, 0.22 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 2: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (186 mg, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL × 3) 및 물 (20 mL × 1)로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 (S)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 28f (139 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 626.2 [M+1]
단계 7
(S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 (S)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 28f (139 mg, 0.22 mmol)를 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 5 mL의 1 M 염산을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 (S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-(3-플루오로-2-메틸페녹시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 28 (70 mg, 연한 갈색 고체)을 수득하였다. 수율은 53.8%이다.
MS m/z (ESI): 586.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.33 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
실시예 29
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00080
Figure 112016046423291-pct00081
단계 1
5-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-메틸-3-히드록시-피리딘 (55 mg, 0.50 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (24 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 29a (128 mg, 담황색 액체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 29a (128 mg, 0.20 mmol)를 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 5: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 29b (123 g, 적갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 615.1 [M+1]
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 29b (123 mg, 0.20 mmol)를 4 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 1 M 염산 (25 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 29 (9 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 9.1%이다.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.89 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.59-7.70 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 30
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00082
Figure 112016046423291-pct00083
단계 1
5-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
5-메틸-3-히드록시-피리딘 (43 mg, 0.40 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (16 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 30a (128 mg, 담황색 액체)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 30a (128 mg, 0.20 mmol)를 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 30b (122 mg, 갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 30b (122 mg, 0.20 mmol)를 4 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고, 4시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (25 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 30 (18 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. 수율은 18.2%이다.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.79 (s, 1H), 8.36-8.38 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 31
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00084
Figure 112016046423291-pct00085
단계 1
5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
6-메틸-3-히드록시-피리딘 (26 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (12 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (136 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 60로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 31a (128 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 641.1 [M+1]
단계 2
4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 31a (128 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물 6 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (168 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40로 가온하고 1시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 1 M 수산화나트륨 용액 (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 31b (123 mg, 갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1]
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 31b (123 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 120로 가온하고 4시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (25 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 31 (30 mg, 연한 갈색 고체)를 수득하였다. 수율은 30.3%이다.
MS m/z (ESI): 495.0 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.78 (s, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 4H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 32
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00086
Figure 112016046423291-pct00087
단계 1
5-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
2-메틸-4-히드록시-피리딘 (21 mg, 0.19 mmol)을 10 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (7 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (130 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 32a (122 mg, 담황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 32a (122 mg, 0.19 mmol)을 6 mL의 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 4: 1)의 혼합물에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (80 mg, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 32b (140 g, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 32b (140 mg, 0.19 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (127 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 3시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (25 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((2-메틸피리딘-4-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 32 (5 mg, 황색 고체)를 수득하였다. 수율은 5.3%이다.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
실시예 33
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112016046423291-pct00088
Figure 112016046423291-pct00089
단계 1
5-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온
4-메틸-3-히드록시-피리딘 (44 mg, 0.40 mmol) 및 1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸-2,4,7-트리옥소-피리도[2,3-d]피리미딘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 1j (140 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후에, 수소화나트륨 (24 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 를 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 5-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 33a (128 mg, 황색 액체)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 5-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-플루오로-4-아이오도페닐)-3-(4-메톡시벤질)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-2,4,7(1H,3H,8H)-트리온 33a (128 mg, 0.20 mmol)을 테트라히드로푸란과 물 (V: V = 6: 1)의 혼합물 12 mL에 용해시킨 후에, 수산화리튬 (84 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액 (30 mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 크루드 표제 화합물 4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 33b (122 g, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
크루드 4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 33b (122 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 아니솔에 용해시킨 후에, 염화알루미늄 (133 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100로 가온하고 12시간 동안 교반한 후에, 50 mL의 디클로로메탄 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 (25 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 제조용 분리법에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1-메틸-4-((4-메틸피리딘-3-일)옥시)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 33 (31 mg, 담황색 고체)을 수득하였다. 수율은 31.3%이다.
MS m/z (ESI): 495.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51-8.53 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.43-7.46 (dd, 1H), 6.68-6.73 (t, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
시험 실시예 :
생물학적 평가
시험 실시예 1. MEK1에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위한 검정
MEK1 키나제 활성을 하기 방법에 의해 시험관 내에서 시험하였다.
검정에서 사용된 MEK 키나제: MEK1 (재조합 인간 단백질, 인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호 PV3093).
검정에서 사용된 키트: Z'-LYTE ™ 키나제 검정 키트-Ser/Thr 03 펩티드 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3176).
하기 시험관내 검정은 MEK 키나제의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이다. 시험 화합물을 목적하는 농도로 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 1 × 완충제 A(Buffer A) (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3189)를 제조하고, ATP를 1 × 완충제 A(Buffer A)로 희석하여 400 μM ATP 용액을 수득하고, 적절한 양의 Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 펩티드 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3200), MEK 키나제 (MEK1) 효소 및 1 × 완충제 A(Buffer A)를 혼합하고, 적절한 양의 Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 포스포펩티드 기질 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3215) 및 1 × 완충제 A(Buffer A)를 시험될 혼합물로 제제화하였다. 시험 화합물의 4% DMSO 용액을 1 × 완충제 와 시험 화합물 DMSO 용액으로부터 제조하였다. 시험 화합물의 2.5 μL DMSO 용액을 반응 웰에 첨가한 다음에, 1 × 완충제 A, 2.5 μL의 400 μM ATP 용액, 5 μL의 효소 및 기질 혼합물을 첨가하여 10 μL의 반응 시스템이 되도록 하였다. 반응 시스템을 37에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 혼합물을 시약 A(Reagent A): 완충제 B(Buffer B) = 1: 1024에 따라 제조하였다. 시약 A (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3295)와 완충제 B (인비트로겐, 카탈로그 번호 P3127)의 혼합물 5 μL를 반응 웰에 첨가하고, 반응 시스템을 25에서 60분 동안 인큐베이션한 다음에, 여기 파장: 400 nm, 방출 파장: 445 nm 및 520 nm로 NovoStar ELIASA에 의해 형광성을 판독하였다.
본 발명의 화합물의 활성: 상기 검정을 사용하여 MEK 키나제 (MEK1)를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 생화학적 활성을 측정하였다. IC50 값을 표 1에 나타냈다.
[표 1]
MEK 키나제 (MEK1)를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성
Figure 112016046423291-pct00090
결론: 본 발명의 화합물은 MEK1을 억제하기 위한 상당한 활성을 가졌다.
시험 실시예 2. MEK2에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성을 측정하기 위한 검정
MEK2 키나제 활성을 하기 방법에 의해 시험관 내에서 시험하였다.
검정에서 사용된 MEK 키나제:
MAP2K2 (MEK2) 재조합 인간 단백질 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3615)
MAPK1 (ERK2) 재조합 인간 단백질 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3314)
검정에서 사용된 키트: Z'-LYTE ™ 키나제 검정 키트-Ser/Thr 03 펩티드 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3176).
하기 시험관내 검정은 MEK 키나제의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이다. 시험 화합물을 목적하는 농도로 디메틸 술폭시드에 용해시켰다. 1 × 완충제 A(Buffer A) (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3189)를 제조하고, ATP를 1 × 완충제 A(Buffer A)로 희석하여 400 μM ATP 용액을 수득하고, 적절한 양의 Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 펩티드 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3200), MEK 키나제 (MEK 2) 효소, (ERK2) 효소 및 1 × 완충제 A(Buffer A)를 혼합하고, 적절한 양의 Z'-LYTE ™ Ser/Thr 03 포스포펩티드 기질 (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3215) 및 1 × 완충제 A(Buffer A)를 시험될 혼합물로 제제화하였다. 시험 화합물의 4% DMSO 용액을 1 × 완충제 및 시험 화합물의 DMSO 용액으로부터 제조하였다. 시험 화합물의 2.5 μL DMSO 용액을 반응 웰에 첨가한 다음에, 2.5 μL의 400 μM ATP 용액, 5 μL의 효소 및 기질 혼합물을 첨가하여 10 μL의 반응 시스템이 되도록 하였다. 반응 시스템을 25에서 1.5시간 동안 인큐베이션하고, 혼합물을 시약 A(Reagent A): 완충제 B(Buffer B) = 1: 1024에 따라 제조하였다. 시약 A (인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3295)와 완충제 B (인비트로겐, 상품 번호 P3127)의 혼합물 5 μL를 반응 웰에 첨가하고, 반응 시스템을 25에서 60분 동안 인큐베이션한 다음에, 여기 파장: 400 nm, 방출 파장: 445 nm 및 520 nm로 NovoStar ELIASA에 의해 형광성을 판독하였다.
상기 검정을 사용하여 MEK 키나제 (MEK2)를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 생화학적 활성을 측정하였다. IC50 값을 표 3에 나타냈다.
[표 3]
MEK 키나제 (MEK2)를 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성
Figure 112016046423291-pct00091
결론: 본 발명의 화합물은 MEK2를 억제하기 위한 상당한 활성을 가졌다.
시험 실시예 3. Colo205에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성을 측정하기 위한 검정
검정에서 사용된 세포주: Colo205 (중국 과학원의 세포 은행(Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences), 카탈로그 번호 TCHu102).
하기 시험관내 세포 검정은 인간 결장암 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이고, 활성은 IC50에 의해 표시될 수 있다. 이러한 종류의 검정의 일반적 프로그램은 다음과 같았다. 맨 먼저, 시험될 세포주 (중국 과학원의 세포 은행으로부터 구매함)를 적합한 세포 농도 4000개 세포/mL 배지로 96-웰 배양 플레이트에 접종하고, 37에서 이산화탄소 인큐베이터에서 배양한 다음에, 밤새 성장시켰다. 배지를 일련의 농도 (10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM)의 시험 화합물 용액이 첨가된 새로운 배지에 의해 대체하였다. 플레이트를 인큐베이터에 다시 대체하고, 계속해서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, CCK8 (세포 계수 키트(Cell Counting Kit)-8, 카탈로그 번호: CK04, 동료 화학 회사로부터 구매함) 방법을 사용하여 시험 화합물의 증식 억제 활성을 측정하였다. IC50 값을 일련의 상이한 농도에서의 시험 화합물의 억제 데이터로부터 계산하였다.
상기 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 생화학적 활성을 측정하였다. IC50 값을 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Colo205 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성
Figure 112016046423291-pct00092
결론: 본 발명의 화합물은 Colo205 세포에 대해 상당한 증식 억제 활성을 가졌다.
시험 실시예 4. 인간 결장암 세포 HCT116에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성을 측정하기 위한 검정
하기 시험관내 세포 검정은 인간 결장암 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하는 것이고, 활성은 IC50에 의해 표시될 수 있다.
실험에서 사용된 세포주: HCT116 (중국 과학원의 세포 은행, 카탈로그 번호 TCHu99).
이러한 종류의 검정의 일반적 프로그램은 다음과 같았다: 맨 먼저, 시험될 세포주를 적합한 세포 농도 1000개 세포/웰로 384-웰 배양 플레이트에 접종하고, 37 및 5% CO2의 조건 하에 인큐베이터에서 배양한 다음에, 밤새 성장시켰다. 배지를 일련의 농도 (1000 nM, 250 nM, 62.50 nM, 15.63 nM, 3.91 nM, 0.98 nM, 0.24 nM, 0.06 nM, 0.015 nM, 0.004 nM)의 시험 화합물 용액이 첨가된 새로운 배지에 의해 대체하였다. 플레이트를 인큐베이터에 다시 대체하고, 계속해서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후, CCK8 (세포 계수 키트-8, 카탈로그 번호: CK04, 동료 화학 회사로부터 구매함) 방법을 사용하여 시험 화합물의 증식 억제 활성을 측정하였다. IC50 값을 일련의 상이한 농도에서의 시험 화합물의 억제 데이터로부터 계산하였다.
상기 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 생화학적 활성을 측정하였다. IC50 값을 표 4에 나타냈다.
[표 4]
HCT116 세포에 대한 본 발명의 화합물의 증식 억제 활성
Figure 112016046423291-pct00093
결론: 본 발명의 화합물은 HCT116 세포에 대해 상당한 증식 억제 활성을 가졌다.
CYP 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성에 관한 시험관내 평가
시험 실시예 5, CYP 효소에 대한 본 발명의 실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 22, 실시예 29, 실시예 30 및 실시예 31의 화합물의 억제 활성을 측정하기 위한 시험관내 검정
1. 요약
인간 간 마이크로솜 인큐베이션 시스템을 사용하여 대사물의 생산량에 의해 효소의 활성을 반영하였다. 시험 화합물의 효소 억제를 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4t 및 CYP2C19에 대해 조사하고, IC50 값 (효소 활성의 50% 억제에 필요한 시험 화합물의 농도)을 측정하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 1, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 22, 실시예 29, 실시예 30 및 실시예 31의 화합물.
2.2 재료
2.2.1. 인산염 완충 생리식염수 (PBS)의 제조
18.303 g K2HPO4, 2.695 g KH2PO4, 11.175 g KCl 및 372.2 mg EDTA를 칭량하고 초순수 물로 1000 mL로 희석하여 pH 7.4를 갖는 인산염 완충 생리식염수 (EDTA는 1 mM이고, KCl은 0.15 M임)를 수득하고, PBS를 4에서 냉장고에 보관하였다.
2.2.2. 칭량 및 NADPH의 제조
40 mM NADPH 용액의 제조: 100 mg의 NADPH (MW = 833.4 g/mol)의 표준 샘플을 칭량하고 3 ml의 PBS 완충제에 용해시킨 다음에, 용액을 균일하게 혼합하였다.
2.2.3. 간 마이크로솜의 PBS 용액의 제조
간 마이크로솜의 0.25 mg/ml 용액의 제조: 인간 간 마이크로솜 (20 mg/ml)을PBS 완충제로 0.25 mg/mL로 희석하였다.
2.2.4. 시험 화합물의 반응 용액의 제조
시험 화합물 표준 샘플의 적절한 양을 칭량하고, DMSO으로 50 mM로 희석하여 스톡 용액 I을 수득하였다. 스톡 용액 I을 PBS로 100 μM로 희석하여 인큐베이션에서 사용될 반응 액체를 수득하였다.
2.2.5. CYP 탐침 기질 및 선택적 억제제의 제조
Figure 112016046423291-pct00094
상기 탐침 기질 및 양성 대조군 억제제의 최종 농도를 PBS를 이용하여 제조하였다.
3. 공정
반응 혼합물을 제조하였다: 60 μL
Figure 112016046423291-pct00095
상기 혼합물을 37에서 5분 동안 사전 인큐베이션한 후에, 40 μL의 NADPH (2.5 mM, PBS 제제)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 37에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 모든 인큐베이션된 샘플을 이중 샘플로 설정하였다. 300 μL 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 용액에 100 μL 내부 표준을 첨가하고, 균일하게 혼합하고, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 LC-MS/MS 분석에 옮겼다.
4. 데이터 분석
대사물의 생산량에 의해 효소의 활성을 반영하였다. 단일 지점 방법을 사용하여, 식을 다음과 같이 계산하였다.
Figure 112016046423291-pct00096
[힐 경사(Hill slope) 가정 = 1]
C0 = 시험 화합물의 농도
공지 문헌에 따르면: IC50> 10 μM은 더 약한 억제에 속하고, 1 μM <IC50 <10 μM은 보통의 억제에 속하고, IC50 <1 μM은 강한 억제에 속한다.
5. 시험관내 CYP 효소 억제의 결과
본 발명의 화합물의 시험관내 CYP 효소 억제 결과를 이하에 나타냈다.
Figure 112016046423291-pct00097
본 발명의 바람직한 화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C6, CYP3A4m, CYP3A4t 및 CYP2C19 효소에 대해 더 약한 억제를 가졌다. 따라서 본 발명의 화합물은 임상 투여에서 약물 대사 상호작용의 가능성이 더 적었다.
약물 동력학 검정
시험 실시예 6, 본 발명의 실시예 1, 실시예 22, 실시예 29 및 실시예 31의 화합물의 약물 동력학 검정
1. 요약
스프라그-다우리(Sprague-Dawley) (SD) 래트를 시험 동물로서 사용하였다. 실시예 1, 실시예 22, 실시예 29 및 실시예 31의 화합물을 래트에게 위내 투여하여 LC/MS/MS 방법에 의해 상이한 시점에서 혈장 중의 약물 농도를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 약물 동력학적 거동을 래트에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 샘플
실시예 1, 실시예 22, 실시예 29 및 실시예 31의 화합물.
2.2 시험 동물
ShangHai SIPPR-BK LAB. ANIMAL Co. LTD [인증 번호: SCXK (상하이 (Shanghai)) 2008-0016] 로부터 구매한, 절반은 수컷이고 절반은 암컷인, 16마리의 건강한 성체 SD 래트를 각각의 군에 4마리의 래트로 4개의 군으로 나누었다.
2.3 시험 화합물의 재조
적절한 양의 시험 화합물을 칭량하고 40 μL의 트윈 80 및 0.5% CMC-Na과 혼합하여 초음파 방법에 의해 1 mg/mL 현탁액을 제조하였다.
2.4 투여
밤새 금식시킨 후, 절반은 수컷이고 절반은 암컷인, 16마리의 SD 래트를 각각의 군에 4마리의 래트로 4개의 군으로 나누고, 시험 화합물을 10 mg/kg의 용량 및 10 mL/kg의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 공정
혈액 샘플 (0.1 mL)을 투여 전에 안와로부터 취하고, 투여 후 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 11 h, 24 h 및 48 h에서, 헤파린화 관(heparinized tube)에 보관하고, 3,500 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈액 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20에서 보관하였다. 래트에게 투여 후 2시간에 급식하였다.
시험 화합물의 위내 투여 후에 래트 혈장 중의 시험 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다. 방법의 직선성 범위는 1.00-2000 ng/ml이었고, 정량화의 하한치는 1.00 ng/ml이었다. 혈장 샘플을 단백질 침전 후에 분석하였다.
4. 약물동력학적 파라미터의 결과
본 발명의 화합물의 약물 동력학적 파라미터를 다음과 같이 나타냈다:
Figure 112016046423291-pct00098
결론: 본 발명의 화합물은 약물동력학적 흡수가 양호하고, 상당한 이점의 약물 동력학적 흡수 효과를 가졌다.

Claims (21)

  1. 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 II>
    Figure 112021002654587-pct00107

    상기 식에서,
    Ra 및 Rb는 각각 수소, 할로겐, 탄소수가 1 내지 6인 알킬 및 탄소수가 1 내지 6인 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 페닐, 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 페닐과 피리딜은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 탄소수가 1 내지 6인 할로알킬, -OR7, -C(O)R7, -C(O)NHR7, -NHC(O)R7, -NHC(O)OR7, 및 -NHS(O)mR7 로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐 및 탄소수가 1 내지 6인 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 고리 내 탄소 개수가 3 내지 10인 시클로알킬, 고리 내 탄소 개수가 3 내지 10인 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 고리 내 탄소 개수가 3 내지 10인 시클로알킬, 및 고리 내 탄소 개수가 3 내지 10인 헤테로시클은 각각 독립적으로 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 할로겐, 히드록시 및 탄소수가 1 내지 6인 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R6이 수소 또는 할로겐 중 어느 하나인, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112021002654587-pct00108

    Figure 112021002654587-pct00109

  4. 화학식 IIA의 화합물, 또는 화학식 IIA의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IIA의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 IIA의 화합물의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 IIA>
    Figure 112021002654587-pct00110

    상기 식에서,
    Ra, Rb, R1, 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    PG는 벤질이고; 벤질은 각각 할로겐, 탄소수가 1 내지 6인 알킬 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 탄소수가 1 내지 6인 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
  5. 제4항에 있어서,
    화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 IIA의 화합물, 또는 화학식 IIA의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112021002654587-pct00111

    Figure 112021002654587-pct00112

  6. 화학식 IIA의 화합물을 알칼리성 조건 하에 개환하고, 아미노-보호 기 PG를 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112021002654587-pct00113

    상기 식에서,
    Ra, Rb, R1 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    PG는 벤질이고; 벤질은 할로겐, 탄소수가 1 내지 6인 알킬 및 -OR7로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 수소, 탄소수가 1 내지 6인 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
  7. 치료 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물 및 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 증식성 질환 또는 침해수용성 장애의 치료용 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    MEK를 억제하여 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 증식성 질환 또는 침해수용성 장애를 치료하는, 염증성 장애, 자가면역 질환, 심혈관 장애, 증식성 질환 또는 침해수용성 장애의 치료용 제약 조성물.
  9. 암 치료용 제약 조성물로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물, 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물, 또는 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하고,
    치료 대상 암은, 흑색종, 뇌 종양, 식도암, 위암, 간암, 췌장암, 결장직장암, 폐암, 신장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 피부암, 신경모세포종, 육종, 골연골종, 골종, 골육종, 고환종, 고환암, 자궁암, 두경부암, 다발성 골수종, 악성 림프종, 진성 적혈구 증가증, 백혈병, 갑상선암, 요관암, 방광암, 담낭암, 담관 암종, 융모막 암종 및 소아 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 결장직장암 또는 폐암인, 암 치료용 제약 조성물.
  10. 제9항에 따른 암 치료용 제약 조성물에 있어서,
    그 제약 조성물은 1종 이상의 항암제를 추가로 포함하는, 암 치료용 제약 조성물.
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