JP7111733B2 - ヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用 - Google Patents

Description

本発明は、医薬分野に属し、式（Ｉ）のヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物、および、治療剤として、特にＡ_２ａ受容体アンタゴニストとしてのその使用、ならびに、Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される疾患または病気の治療薬の製造におけるその使用、に関する。

アデノシンは、天然に存在するプリンヌクレオシドであり、多くの生理学的機能の内因性調節因子である。それは、心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪、および血小板の調節に重要な役割を果たす。

アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーによって仲介される。現在、Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂ、およびＡ_３に分類される少なくとも４つのサブタイプのアデノシン受容体があることが知られている。その中でも、Ａ_１およびＡ_３受容体は、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害するが、Ａ_２ａおよびＡ_２ｂ受容体は、当該酵素の活性を刺激し、それにより、細胞内のサイクリックＡＭＰのレベルを調節する。アデノシンは、これらの受容体を通して、広範な生理学的機能を調節する。

Ａ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）は体内に広く分布しており、主に中枢神経系の線条体に発現し、また、末梢、心臓、肝臓、肺、および腎臓などの組織にも発現している。いくつかの前臨床研究では、アデノシンＡ_２ａ受容体アンタゴニストが、神経変性疾患、主にパーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病の治療において、驚くべき効果を有することが示されている（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６、２９（１１）、６４７－６５４；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、２００７、１７、９７９－９９１など）。さらに、アデノシンＡ_２ａ受容体アンタゴニストは、うつ病、レストレス症候群、睡眠障害、不安障害などの他の中枢神経系（ＣＮＳ）関連疾患の治療にも使用され得る（Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０、３３、５５－６０；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０、３０（４８）、１６２８４－１６２９２；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｎ Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０、１６（６）、４２３－４２６；およびその参考文献：Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１０、２５（２）、Ｓ３０５）。さらに、アデノシンＡ_２ａ受容体アンタゴニストは、神経保護剤としての治療可能性も有する（Ｊｅｎｎｅｒ Ｐ． Ｊ Ｎｅｕｒｏ ｌ．２０００；２４ ７Ｓｕｐｐ１２：１１４３－５０参照）。

最近の研究では、アデノシンＡ_２ａ受容体の活性化が、虚血、低酸素、炎症、外傷、移植などの多くの病理学的プロセスにおいて、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球マクロファージ、好中球などのさまざまな免疫細胞における高い発現レベルのアデノシンＡ_２ａ受容体と関係し得る、重要な免疫調節効果を発揮し得ることが示されている。さらに、Ａ_２ａ受容体の活性化は、身体の免疫寛容の発生を促進し、腫瘍細胞の「免疫回避」または「免疫抑制」の形成に密接に関与し、それにより、腫瘍の発生と進行に好ましい状態を作り出す。Ｌｏｋｓｈｉｎおよびその同僚ら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６、Ａｕｇ １；６６（１５）：７７５８－６５）は、ナチュラルキラー細胞でのＡ_２ａＲの活性化が、ｃＡＭＰの増加とＰＫＡの活性化を介して、ナチュラルキラー細胞による腫瘍細胞の殺傷を阻害し得ることを示している。研究では、また、Ａ_２ａ受容体の活性化が、メラノーマＡ３７５細胞、線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３細胞、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞などの腫瘍細胞の増殖を促進できることも示され、これは、Ｔ細胞におけるＡ_２ａ受容体の活性化が、Ｔ細胞の活性化、増殖、腫瘍細胞への接着を阻害し、腫瘍細胞に細胞毒性効果をもたらし得るという事実と関連し得る。しかしながら、Ａ_２ａ受容体ノックアウトマウスでは、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の抗腫瘍免疫が増強され得、腫瘍の増殖が著しく阻害される。したがって、Ａ_２ａ受容体アンタゴニストは腫瘍の治療にも使用することができる。

アデノシン受容体のさまざまなサブタイプに対して有意な生物学的活性を有する化合物は治療効果を有する可能性があるが、望ましくない副作用を引き起こす可能性もある。例えば、組織の虚血／低酸素症の際、中枢系、循環器系、消化器系、および骨格筋の細胞が、無酸素および低酸素ストレス環境にあるときには、細胞外で凝集したアデノシンは、細胞膜のアデノシンＡ_１受容体を活性化することにより、対応する保護メカニズムを開始し、それにより、無酸素および低酸素に対する細胞の寛容性が向上する。免疫細胞にあるＡ_１受容体は、低酸素環境において細胞性免疫応答を促進し得る。さらに、Ａ_１受容体は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドを減少させ得、血中グルコースの調節と関与している。したがって、Ａ_１受容体の継続的な遮断は、身体組織にさまざまな悪影響を引き起こす可能性がある（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００８、２４（５）、５７３－５７６）。例えば、Ａ_１受容体の遮断は、動物モデルにおいて、不安、覚醒などの悪影響を引き起こすことが報告されている（Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０１１、１０９（３）、２０３－７）。心筋虚血中にアデノシンＡ_３受容体によって放出されるアデノシンは、心臓に強力な保護効果を発揮する（Ｇｅｓｓｉ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１７（１）、２００８、１２３－１４０に記載）。Ａ_３受容体の継続的な遮断は、狭心症や心不全などの現存または進行中の虚血性心疾患によって引き起こされる合併症の可能性を高める可能性がある。

現在、ＷＯ２００７１１６１０６、ＷＯ２００９０８０１９７、ＷＯ２０１１１５９３０２、ＷＯ２０１１０９５６２５、ＷＯ２０１４１０１３７３、およびＷＯ２０１５０３１２２１に記載されているように、さまざまな疾患の治療のためのＡ_２ａ受容体アンタゴニストとして、多くの化合物が開発されている。しかしながら、溶解性が低い、光感受性がある、活性が低い、選択性が低い、生物学的利用能が低い、などの問題が依然として存在する。

本発明は、アデノシンＡ_２ａ受容体アンタゴニストとして、新規なヘテロアリール［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン構造を提供するものであり、そのような構造を有する化合物が、強力な阻害活性を有し、選択性が高く、脳内での遊離薬物の濃度が低く、血液脳関門を通過する能力が弱く、薬物が脳に入った後に発生しやすい副作用が少ないことを見出した。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｇは、ＮまたはＣＲ^４であり；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２は、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、およびＲ^ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^５は、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、ヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され；
ｎは、１、２、３、または４である。］
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供することを目的とする。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および、Ｒ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

［式中、
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、およびＲ^ｂからなる群から選択され；
ｓは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^ｂ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

［式中
各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＲ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択され；
環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、ｎ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。］
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロシクリル、および５～１０員のヘテロアリール、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリジン－２－オン、イミダゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）：

［式中、
各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＲ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択され；
ｓは、０、１、２、３、または４であり；
環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、環Ａが、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルまたはフリルである。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される。

本発明の代表的な化合物として、これに限定されるものではないが、表

の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、が挙げられる。

別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
環Ａ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、に関する。

本発明の代表的な化合物として、これに限定されるものではないが、表の化合物が挙げられる。

別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：

［式中、
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｗは、

であり；
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。］
を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法、に関する。

別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物、に関する。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の、Ａ_２ａ受容体阻害薬の製造における使用、に関する。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の、Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される病気または疾患の治療薬の製造における使用、に関する。

本発明では、Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される病気または疾患が、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、好ましくは腫瘍、からなる群から選択される。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、好ましくは腫瘍、の治療薬の製造における使用、に関する。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物の、腫瘍の治療薬の製造における使用、に関する。

本発明は、また、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ａ_２ａ受容体の阻害方法に関する。

本発明は、また、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される病気または疾患の治療方法に関する。

本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、好ましくは腫瘍、の治療方法に関する。

本発明は、さらに、医薬用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

本発明は、また、Ａ_２ａ受容体アンタゴニスト用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

本発明は、また、Ａ_２ａ受容体阻害により改善される病気または疾患の治療用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

本発明は、また、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害（パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症など）、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、好ましくは腫瘍、の治療用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

本発明は、さらに、腫瘍の治療用の、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、それらを含む医薬組成物、に関する。

本発明に記載される腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、神経芽細胞腫、肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮癌、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱癌、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮腫、および小児腫瘍、好ましくは肺がん、からなる群から選択される。

有効成分を含む医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、飴、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ、またはエリキシル剤であり得る。経口組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野における公知の方法に従って、製造することができる。そのような組成物は、口当たりがよく味のよい医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料、および保存料からなる群から選択される１つまたは複数の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して、有効成分を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤であってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、薬物の味を隠したり、あるいは、消化管での有効成分の崩壊と吸収を遅らせて、それにより長期間にわたる持続性放出を提供したりするために、公知の技術手段によってコーティングされてもよい。

経口製剤は、また、有効成分が不活性固体希釈剤と混合された、あるいは有効成分が水溶性担体または油性媒体と混合された、ソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、有効成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、分散剤、または湿潤剤である。水性懸濁液は、また、１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、および１つ以上の甘味料を含むことができる。

油性懸濁液は、有効成分を植物油または鉱油に懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。味のよい製剤を提供するために、上述の甘味料および香味料を加えてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤を加えることにより保存することができる。

分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、または１つ以上の防腐剤と混合した有効成分は、水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末または顆粒として、製造することができる。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したもので例示されている。甘味料、香味料、着色料などの追加の賦形剤が加えられてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することができる。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質であり得る。エマルジョンは、甘味料、香味料、防腐剤、および酸化防止剤を含むこともできる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、着色剤、および酸化防止剤を含むこともできる。

本発明の医薬組成物は、無菌の注射用の水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンガー液、または生理食塩水である。無菌の注射用製剤は、有効成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであり得る。注射液またはマイクロエマルジョンは、局所急速静注により、患者の血流に導入することができる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンは、好ましくは、本発明の化合物を一定の血中濃度で維持する方法で投与される。この一定の濃度を維持するために、持続静脈送達装置を使用することができる。そのような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００静脈注射ポンプである。

本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であってもよい。そのような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤によって、製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒で調製された無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒体として容易に使用することができる。この目的のために、ブレンドされた固定油を使用することができる。さらに、脂肪酸を注射剤の製造に使用することもできる。

本発明の化合物は、直腸投与用の坐薬の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸では液体となってそれにより直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより、製造することができる。

薬剤の投与量は、次の要因：具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全体的な健康、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせなど、を含むがこれらに限定されない様々な要因に依存することは、当業者に周知である。さらに、治療様式、式（Ｉ）の化合物の１日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類などの、最適な治療は、従来からの治療計画によって確かめることができる。

発明の詳細な説明
本明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は、特に断りのない限り、以下に記載する意味を有する。

「アルキル」との用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基であって、好ましくは、１～１２個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有するアルキルである、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、およびそれらの様々な分岐異性体が、挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり、これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが、挙げられる。アルキル基は、置換されてもよし、非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して任意に選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「アルコキシ」との用語は、－Ｏ－（アルキル）または－Ｏ－（非置換シクロアルキル）基を意味しており、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。アルコキシとしては、これに限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意に置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換される場合、置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「シクロアルキル」との用語は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の、単環式または多環式の炭化水素置換基を意味する。単環式のシクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられる。多環式のシクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して任意に選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「ヘテロシクリル」との用語は、１つまたは複数の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｍ（ここでｍは０～２の整数）からなる群から選択されるヘテロ原子であり、ただし、環内に－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－、または－Ｓ－Ｓ－のものが除かれ、残りの環原子が炭素原子である、３～２０員の、飽和または部分不飽和の、単環式または多環式の炭化水素基を意味する。好ましくは、ヘテロシクリルは、１～４個の原子がヘテロ原子である３～１２個の環原子を有し、より好ましくは、１～４個の原子がヘテロ原子である３～１０個の環原子を有し、さらに好ましくは、１～３個の原子がヘテロ原子である５～６個の環原子を有する。単環式のヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式のヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。

ヘテロシクリルの環は、親構造に結合した環がヘテロシクリルとなって、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルの環と縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、

が挙げられる。

ヘテロシクリルは、置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して任意に選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「アリール」との用語は、共役π電子系を有する、６～１４員の、全てが炭素の、単環式環または多環式の縮合環（すなわち、系内の各環が系内の別の環と、隣接する炭素原子のペアを共有する）を意味し、好ましくは６～１０員のアリールであり、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリールの環は、親構造に結合した環がアリール環となって、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環と縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、

が挙げられる。

アリールは、置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して任意に選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「ヘテロアリール」との用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する、５～１４員のヘテロ芳香族系を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは５～１０員のヘテロアリールであり、より好ましくは５または６員のヘテロアリールであり、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロアリールの環は、親構造に結合した環がヘテロアリール環となって、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環と縮合していてもよい。その例としては、これに限定されるものではないが、

が挙げられる。

ヘテロアリールは、置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から独立して任意に選択される１つまたは複数の基であることが好ましい。

「オキソ」との用語は、＝Ｏ基を意味する。
「シクロアルキルオキシ」との用語は、シクロアルキル－Ｏ－基を意味する。

「ヘテロシクリルアルキル」との用語は、１つまたは複数のヘテロシクリルで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義されたとおりである。「ハロアルキル」との用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。

「ヒドロキシ」との用語は、－ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。

「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「アミノ」との用語は、－ＮＨ_２基を意味する。
「シアノ」との用語は、－ＣＮ基を意味する。
「ニトロ」との用語は、－ＮＯ_２基を意味する。

「任意の」または「任意に」とは、続けて説明する事情または状況が、必要ではないが、発生する可能性があることを意味しており、そのような説明には、その事情または状況が発生する、あるいは発生しない状態が含まれる。例えば、「アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在することができるが、存在する必要はないことを意味し、そのような説明には、アルキルにより置換されたヘテロシクリルと、アルキルにより置換されていないヘテロシクリルとの状態が含まれる。

「置換された」とは、基内の１つ以上の水素原子、好ましくは５個まで、より好ましくは１～３個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換されたことを意味する。言うまでもないが、置換基は化学的に可能な部位にのみ存在する。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験または理論によって、置換が可能か不可能かを判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合（オレフィンなど）を有する炭素原子との組み合わせは、不安定であり得る。

「医薬組成物」とは、１つまたは複数の、本発明に係る化合物、またはその生理学的／薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、他の化学成分、および、生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分の混合物を意味する。医薬組成物の目的は、化合物の組織への投与を容易にし、生物活性を示すために有効成分の吸収を促進させることにある。

「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。

ここで、Ｒ^５は式（Ｉ）で定義されたとおりである。

本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的解決手段を適用する。

スキームＩ
本発明の式（ＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程：

［式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式（ＩＩ）の化合物を得る。］
を含む。

上記において、
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびナトリウムｎ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。

触媒としては、これに限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、が挙げられ、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムが挙げられる。

上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、これに限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。

上記において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｗは、

であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。

スキームＩＩ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程：

［工程１において、式（ＩＩＩ－１）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ－２）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＩＩ－２）の化合物を式（ＩＩＩ－３）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩＡ）の化合物を得る；
工程３において、式（ＩＩＩＡ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。］
を含む。

上記において、
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびナトリウムｎ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。

触媒としては、これに限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、が挙げられ、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムが挙げられる。

上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、これに限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。

上記において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｗは、

であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。

スキームＩＩＩ
本発明の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程：

［工程１において、式（ＩＩＩ－１）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ－２）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＩＩ－２）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式（ＩＩＩＢ）の化合物を得る;
工程３において、式（ＩＩＩＢ）の化合物を式（ＩＩＩ－３）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。］
を含む。

上記において、
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびナトリウムｎ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。

触媒としては、これに限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、が挙げられ、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムが挙げられる。

上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、これに限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。

上記において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｗは、

であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。

スキームＩＶ
本発明の式（ＩＩＩ’）の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程：

［工程１において、式（ＩＩＩ－１）の化合物をヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ－２）の化合物を得る；
工程２において、式（ＩＩＩ－２）の化合物と式（ＩＩＩ’ａ）の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式（ＩＩＩ’ｂ）の化合物を得る;
工程３において、式（ＩＩＩ’ｂ）の化合物を式（ＩＩＩ－３）の化合物と反応させて、式（ＩＩＩ’）の化合物を得る。］
を含む。

上記において、
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、およびナトリウムｎ－ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。

触媒としては、これに限定されるものではないが、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、１，１’－ビス（ジベンジルホスホリル）フェロセンパラジウムジクロリド、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、が挙げられ、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムが挙げられる。

上記反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、これに限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられる。

上記において、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｗは、

であり、
環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、式（ＩＩＩ）で定義されたとおりである。

好ましい実施形態
以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定した。ＮＭＲシフト（δ）は、１０^－６（ｐｐｍ）で付与される。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００機器で測定した。測定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、および、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（製造社：Ｔｈｅｒｍｏ、タイプ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）で測定した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）、および、Ｗａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）で測定した。
キラルＨＰＬＣ分析は、ＬＣ－１０Ａ ｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、またはＳＦＣ－ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）で測定した。

薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートとして、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。ＴＬＣで使用されるシリカゲルプレートの寸法は、０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、生成物の精製で使用されるシリカゲルプレートの寸法は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーの担体として、通常、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ２００～３００メッシュのシリカゲルを使用した。
キラル分取カラムクロマトグラフィーには、Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒ ＳＤ－１（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）またはＳＦＣ－ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（Ｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用した。
使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）であった。

平均キナーゼ阻害率およびＩＣ_５０値は、ＮｏｖｏＳｔａｒ ＥＬＩＳＡ（ＢＭＧ Ｃｏ．、ドイツ）によって測定した。

本発明の公知の出発原料は、当技術分野における公知の方法によって製造することができ、あるいは、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ．、またはＤａｒｉ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどから購入することができる。

特に断りのない限り、反応は、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で実施した。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン（約１Ｌ）が付けられていることを意味する。

「水素雰囲気」とは、反応フラスコに水素バルーン（約１Ｌ）が付けられていることを意味する。
加圧水素化反応は、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ水素化機器、およびＱｉｎｇｌａｎ ＱＬ－５００水素発生器、またはＨＣ２－ＳＳ水素化機器で実施した。
水素化反応では、通常、反応系を真空にして水素を充填し、この操作を３回繰り返した。

ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０タイプのマイクロ波反応器を、マイクロ波反応に使用した。

特に断りのない限り、溶液は、水溶液を意味する。
特に断りのない限り、反応温度は、２０℃～３０℃の室温である。

実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視した。反応に使用した展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系としては、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテル／酢酸エチル系、Ｄ：アセトン、Ｅ：ジクロロメタン／アセトン系、Ｆ：酢酸エチル／ジクロロメタン系、Ｇ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン、および、Ｈ：酢酸エチル／ジクロロメタン／アセトン、が挙げられる。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整し、少量の、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬または酢酸などの酸性試薬を、調整のために添加することもできる。

実施例１
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １

工程１
４－クロロ－５－ヨード－６－フェニルピリミジン－２－アミン １ｂ
４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン １ａ（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、２１（８）、２４９７－２５０１」に開示された公知の方法により製造）、および、Ｎ－ヨードスクシンイミド（２．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、酢酸３０ｍＬに溶解した。添加終了後、反応溶液を１６時間攪拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１ｂを得た（２．８８ｇ、収率：８９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３２．２［Ｍ＋１］

工程２
４－クロロ－５－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－６－フェニルピリミジン－２－アミン １ｄ
化合物１ｂ（２．８８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン １ｃ（２．７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２、５５（５）、１８９８－１９０３」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．６４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０：１）６６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を８３℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１ｄを得た（２．４ｇ、収率：７６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６５．４［Ｍ＋１］

工程３
４－ヒドラジニル－５－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－６－フェニルピリミジン－２－アミン １ｅ
化合物１ｄ（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、および８５％ヒドラジン水和物（６２ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を還流下で１７時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に水３０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物１ｅ（８５ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６１．４［Ｍ＋１］

工程４
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １
粗製の生成物１ｅ（８５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸（トリ）エチル２ｍＬに加えた。反応溶液を１４０℃で０．５時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物１を得た（６ｍｇ、収率：６．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７１．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

実施例２
７－フェニル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２

工程１
５－ブロモ－４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン ２ａ
化合物１ａ（５００ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、およびＮ－ブロモスクシンイミド（５１９ｍｇ、２．９１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍＬに溶解した。添加終了後、反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物２ａ（６９８ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８４．２［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－ヒドラジニル－６－フェニルピリミジン－２－アミン ２ｂ
粗製の生成物２ａ（６９２ｍｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）、および８５％ヒドラジン水和物（１．４３２ｍｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を還流下で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、０．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（３ｍＬ×２）およびエーテル（３ｍＬ×２）で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、粗製の標題の化合物２ｂ（４８０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８０．３［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２ｃ
粗製の生成物２ｂ（４８０ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのオルトギ酸（トリ）エチルに加えた。反応溶液を１４０℃で１５分間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール（３ｍＬ×３）およびジエチルエーテル（５ｍＬ×３）で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、標題の化合物２ｃを得た（３４８ｍｇ、収率：６２．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９０．３［Ｍ＋１］

工程４
７－フェニル－８－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２
化合物２ｃ（１２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール ２ｄ（１２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１４、１３６（１１）、４２８７－４２９９」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物２を得た（３３ｍｇ、収率：２８．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７８．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） １２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，７Ｈ）．

実施例３
７－フェニル－８－（キノリン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３

化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン ３ａ（１０６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１３、１３５（５０）、１８７３０－１８７３３」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物３を得た（４９ｍｇ、収率：４１．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３９．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８８－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０５－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，３Ｈ）．

実施例４
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４

化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ４ａ（１０５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、２００５、８２、１２６－１３３」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）１０ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物４を得た（２０．７ｍｇ、収率：１７．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３７．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５
８－（８－メチルキノリン－６－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５

工程１
８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン ５ｃ
６－ブロモ－８－メチルキノリン ５ｂ（４４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、７９（１１）、５３７９－５３８５」に開示された公知の方法により製造）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン） ５ａ（５０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル１０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液に酢酸エチル２０ｍＬを加え、水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ｂを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物５ｃを得た（３２０ｍｇ、収率：５９．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７０．１［Ｍ＋１］

工程２
８－（８－メチルキノリン－６－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５
化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、５ｃ（１３０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）５ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物５を得た（３２ｍｇ、収率：２６．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） １９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．

実施例６
８－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ６

工程１
７－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール ６ｂ
５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール ６ａ（１．２７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１２０３７４１０」に開示された方法により製造）、化合物５ａ（２．２５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル４０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応を停止した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍＬを加え、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物６ｂを得た（１．１７８ｇ、収率：７６．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６３．２［Ｍ＋１］

工程２
８－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ６
化合物２ｃ（１１７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、６ｂ（１００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）１０ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物６を得た（１３ｍｇ、収率：１０．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４６．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） １３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，１Ｈ）．

実施例７
８－（８－フルオロキノリン－６－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ７

工程１
８－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン ７ｂ
６－ブロモ－８－フルオロキノリン ７ａ（２２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、５３（１０）、４０６６－４０８４」に開示された公知の方法により製造）、化合物５ａ（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル１０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器で精製して、標題の化合物７ｂを得た（２２０ｍｇ、収率：８０．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７４．１［Ｍ＋１］

工程２
８－（８－フルオロキノリン－６－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ７
化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、７ｂ（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物７を得た（２０ｍｇ、収率：１６．３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５７．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，３Ｈ）．

実施例８
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ８

工程１
５－ブロモ－４－クロロ－６－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン ８ｃ
５－ブロモ－４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン ８ａ（５ｇ、２０．５８５ｍｍｏｌ、特許出願「ＵＳ２０１００３３１２９４」に開示された方法により製造）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン ８ｂ（４．２８３ｇ、２０．５８５ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２０１５、３４（７）、１３０７－１３２０」に開示された公知の方法により製造）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．５０６ｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．５３５ｇ、６１．７５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）１５０ｍＬに、順次溶解し、２時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相に１００～２００メッシュの二酸化ケイ素を加え、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器により精製して、標題の化合物８ｃを得た（２．０ｇ、収率：３３．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８８．２［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－ヒドラジニル－６－（５－メチルフラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン ８ｄ
化合物８ｃ（１．８８ｇ、６．５１６ｍｍｏｌ）、および８５％ヒドラジン水和物１５ｍＬを、エタノール１２０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を１７時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、粗製の標題の化合物８ｄ（１．５ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８４．３［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－７－（５－メチルフラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ８ｅ
粗製の生成物８ｄ（１．５ｇ、５．２７９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸（トリ）エチル２０ｍＬに加えた。反応溶液を１４０℃で１５分間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをｎ－ヘキサン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、粗製の標題の化合物８ｅを得た（１．１３ｇ、収率：７２．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９４．３［Ｍ＋１］

工程４
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ８
粗製の生成物８ｅ（１４０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン ８ｆ（２０５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２、５５（５）、１８９８－１９０３」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物８を得た（８０ｍｇ、収率：４４．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．２０－６．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．

実施例９
７－フェニル－８－（７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ９

工程１
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール ９ｂ
５－ブロモ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール ９ａ（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１２０５６３７２」に開示された方法により製造）、化合物５ａ（５７５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５５４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル１０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｃを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器で精製して、標題の化合物９ｂを得た（２７０ｍｇ、収率：４５．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１３．２［Ｍ＋１］

工程２
７－フェニル－８－（７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ９
化合物２ｃ（１１７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、９ｂ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９２ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）５ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物６を得た（１０ｍｇ、収率：２２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９６．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．０９（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，３Ｈ）．

実施例１０
８－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １０

化合物２ｃ（１４０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １０ａ（１４１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（９）、３８５６－３８７３」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）１２ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１０を得た（８．６ｍｇ、収率：５．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２８．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，４Ｈ）．

実施例１１
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １１

化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン １１ａ（９１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、１１（１６）、３５８６－３５８９」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物１１を得た（２７ｍｇ、収率：２４．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１７．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．

実施例１２
８－（２－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １２

化合物２ｃ（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン １２ａ（９１ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１４、１３６（１１）、４１３３－４１３６」に開示された公知の方法により製造）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６ｍＬに、順次溶解した。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物１２を得た（６．８ｍｇ、収率：６．５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０３．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２６（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

実施例１３
５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－カルボニトリル １３

化合物２ｃ（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８４ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、亜鉛（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液に水３０ｍＬを加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１３を得た（６５０ｍｇ、収率：８０．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３７．０［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４
７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １４

工程１
５－ブロモ－４－クロロ－６－（４－クロロフェニル）ピリミジン－２－アミン １４ｂ
４－クロロ－６－（４－クロロフェニル）ピリミジン－２－アミン １４ａ（１１ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ、特許出願「ＤＥ１０２００６００８８８０Ａ１」に開示された方法により製造）、およびＮ－ブロモスクシンイミド（７．１１ｇ、３９．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３００ｍＬに溶解した。添加終了後、反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液に水１Ｌを加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物１４ｂ（１２ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１８．２［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－（４－クロロフェニル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン １４ｃ
粗製の化合物１４ｂ（１２ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）、および８５％ヒドラジン水和物４０ｍＬを、エタノール４００ｍＬに順次溶解した。反応溶液を１７時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（５０ｍＬ）およびｎ－ヘキサン（１００ｍＬ×２）で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、粗製の標題の化合物１４ｃ（１０．２８ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１４．３［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－７－（４－クロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １４ｄ
粗製の化合物１４ｃ（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸（トリ）エチル（１．０４ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）１．１６ｍＬを、５０ｍＬのエタノールに加えた。反応溶液を還流下で４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノールとｎ－ヘキサンの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１：５０）５１ｍＬを加え、攪拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集して、標題の化合物１４ｄを得た（２ｇ、収率：９６．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２４．３［Ｍ＋１］

工程４
７－（４－クロロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １４
化合物１４ｄ（２５０ｍｇ、７７０．２７μｍｏｌ）、化合物１ｃ（２６５．３６ｍｇ、９２４．３２μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５６．３６ｍｇ、７７．０３μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３１９．３６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）１０ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器で精製した。得られた粗製の生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物１４を得た（６４．４ｍｇ、収率：２０．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０５．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

実施例１５
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １５

工程１
４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １５ｃ
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン １５ａ（１０ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ、Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｌｔｄ．）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸 １５ｂ（８．５３ｇ、６０．９８ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ．）、［１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４．４６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６．８３ｇ、１２１．９６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）２５０ｍＬに、順次加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水３００ｍＬを加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物１５ｃを得た（１１．０ｇ、収率：７６．０％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２４．３［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １５ｄ
化合物１５ｃ（１１．０ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解した。反応溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．７５ｇ、４９．１９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、１時間撹拌した。反応溶液に水４００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物１５ｄ（６．０ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０１．９［Ｍ＋１］

工程３
５－ブロモ－４－（４－フルオロフェニル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン １５ｅ
粗製の化合物１５ｄ（５．５ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）および８５％ヒドラジン水和物１０ｍＬを、エタノール２０ｍＬに順次溶解した。反応溶液を還流下で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、０．５時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール（３ｍＬ×２）およびジエチルエーテル（３ｍＬ×２）で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物１５ｅ（４．４ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９８．１［Ｍ＋１］

工程４
８－ブロモ－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １５ｆ
粗製の化合物１５ｅ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸（トリ）エチル（４９７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール２０ｍＬに順次加えた。反応溶液を３時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール２ｍＬで１回洗浄した後、収集して、粗製の標題の化合物１５ｆ（４６０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０７．９［Ｍ＋１］

工程５
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １５
粗製の化合物１５ｆ（１２０ｍｇ、３８９．４７μｍｏｌ）、化合物４ａ（１３８．２４ｍｇ、５４５．２６μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２８．５０ｍｇ、３８．９５μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１６１．４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６．０ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物１５を得た（２２ｍｇ、収率：１５．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．

実施例１６
７－（４－フルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １６

化合物１５ｆ（１００ｍｇ、３２４．５６μｍｏｌ）、化合物１ｃ（１１１．８１ｍｇ、３８９．４７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２３．７３ｍｇ、３２．４６μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８９．７１ｍｇ、６４９．１２μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）６．０ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物１６を得た（３４ｍｇ、収率：２６．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８９．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．

実施例１７
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン １７

工程１
５－ブロモ－２－（メチルチオ）－６－フェニルピリミジン－４－アミン １７ｂ
２－（メチルチオ）－６－フェニルピリミジン－４－アミン １７ａ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９８１、２９（４）、９４８－５４」に開示された公知の方法により製造）、およびＮ－ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに順次加えた。反応溶液を１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物１７ｂ（５５０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９６．０［Ｍ＋１］

工程２
８－ブロモ－５－（メチルチオ）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １７ｃ
粗製の化合物１７ｂ（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解した。反応溶液にクロロアセトアルデヒド（２４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、９０℃で３６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１７ｃを得た（１９５ｍｇ、収率：７２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２０．１［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－５－（メチルスルホニル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン １７ｄ
化合物１７ｃ（１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。反応溶液にバッチでメタクロロ過安息香酸（３１６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物１７ｄ（２１０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５２．１［Ｍ＋１］

工程４
８－ブロモ－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン １７ｅ
粗製の化合物１７ｄ（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解した。反応溶液に３０％アンモニア１ｍＬを滴下して加え、１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝１０：１）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１７ｅを得た（１７２ｍｇ、収率：４６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８９．１［Ｍ＋１］

工程５
８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン １７
化合物１７ｅ（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、化合物１ｃ（９５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２０ｍｇ、２８μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）１０ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１７を得た（１５ｍｇ、収率：１４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７０．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例１８
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １８

工程１
４－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １８ｂ
化合物１５ａ（１１ｇ、６３．７２ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸 １８ａ（１０．０６ｇ、６３．７２ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｅｐｈａｒｍ ＬＴｄ．）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４．６６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６．４２ｇ、１９１．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝４：１）５００ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を二相に分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物１８ｂを得た（１４．０４ｇ、収率：９１．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４２．３［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １８ｃ
化合物１８ｂ（１４．０４ｇ、５８．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３００ｍＬに溶解した。反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１１．３８ｇ、６３．９２ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応溶液を１Ｌの水に注ぎ、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物１８ｃ（１６ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２０．０［Ｍ＋１］

工程３
５－ブロモ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン １８ｄ
粗製の化合物１８ｃ（１６ｇ、４９．９２ｍｍｏｌ）をエタノール２５０ｍＬに溶解した。反応溶液に８５％ヒドラジン水和物５０ｍＬを加え、１７時間攪拌した。反応溶液をろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２０ｍＬ×２）およびｎ－ヘキサン（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、乾燥させて、標題の化合物１８ｄを得た（１２ｇ、収率：７６．１％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１６．０［Ｍ＋１］

工程４
８－ブロモ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １８ｅ
化合物１８ｄ（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸（トリ）エチル（２．２５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍＬに溶解した。反応溶液を還流下で２時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール５ｍＬで０．５時間パルプ化し、ろ過した。ろ過ケーキを無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、標題の化合物１８ｅを得た（３．８５ｇ、収率：９３．４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２６．２［Ｍ＋１］

工程５
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １８
化合物１８ｅ（１１０ｍｇ、３３７．３２μｍｏｌ）、化合物１ｃ（１４５．２６ｍｇ、５０５．９８μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２４．７ｍｇ、３３．７３μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９３．１ｍｇ、６７４．６４μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）１２ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物１８を得た（３１ｍｇ、収率：２２．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０７．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．

実施例１９
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １９

工程１
５－ブロモ－４－クロロ－６－（２，４－ジフルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １９ｂ
４－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）ピリミジン－２－アミン １９ａ（１．５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１４１６２０３９Ａ１」に開示された方法により製造）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。反応溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（１．３１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に水１２０ｍＬを加え、撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物１９ｂ（１．９ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０１．９［Ｍ＋１］

工程２
５－ブロモ－４－（２－フルオロフェニル）－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン １９ｃ
粗製の化合物１９ｂ（１．９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解した。反応溶液に８５％ヒドラジン水和物（１２５．６１ｍｍｏｌ、７．１８ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、標題の化合物１９ｃを得た（１．７ｇ、収率：９０．８％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９７．８［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １９ｄ
化合物１９ｃ（１．７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をオルトギ酸（トリ）エチル１０ｍＬに加えた。反応溶液を１３０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキに酢酸エチルを加え、撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、標題の化合物１９ｄを得た（１．１ｇ、収率：６２．６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０７．９［Ｍ＋１］

工程４
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン １９
化合物１９ｄ（２００ｍｇ、６４９．１２μｍｏｌ）、化合物１１ａ（１５１．３２ｍｇ、６４９．１２μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４７．４５ｍｇ、６４．９１μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７９．１６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）１２ｍＬに、順次加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物１９を得た（２６ｍｇ、収率：１２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３５．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．

実施例２０
８－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２０

２－（ジフルオロメチル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ２０ａ（２４７．５６ｍｇ、９１９．９６μｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１１０９５６２５Ａ１」に開示された方法により製造）、化合物１８ｅ（２００ｍｇ、６１３．３１μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４４．８８ｍｇ、６１．３３μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５４．２９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）１２ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ｂを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取機器で精製した。得られた粗製の生成物を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物２０を得た（２６ｍｇ、収率：１２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８９．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．

実施例２１
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－メチル－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２１

工程１
２－（（２－（メチルチオ）－６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール ２１ｂ
４－クロロ－２－メチルチオ－６－フェニル－ピリミジン ２１ａ（１．５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０（３４）、１０２９９－３０８」に開示された公知の方法により製造）をアセトニトリル４０ｍＬに溶解した。反応溶液に、２－アミノプロパン－１－オール（７１３．９１ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で７２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物２１ｂを得た（１．５ｇ、収率：８６％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７６．２［Ｍ＋１］

工程２
２－（（５－ブロモ－２－（メチルチオ）－６－フェニルピリミジン－４－イル）アミノ）プロパン－１－オール ２１ｃ
化合物２１ｂ（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した。反応溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９６９．５０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、１時間撹拌した。反応溶液に水１５０ｍＬを加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）で３回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物２１ｃを得た（１．２ｇ、収率：６２．２％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋１］

工程３
８－ブロモ－２－メチル－５－（メチルチオ）－７－フェニル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン ２１ｄ
化合物２１ｃ（２．３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン（９８３．５９ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（８９２．４４ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物２１ｄを得た（１．２ｇ、収率：５５％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３６．０［Ｍ＋１］

工程４
８－ブロモ－２－メチル－５－（メチルチオ）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン ２１ｅ
化合物２１ｄ（１．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンに加えた。反応溶液に二酸化マンガン（３．１４ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物２１ｅを得た（７５０ｍｇ、収率：６２．９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３４．１ ［Ｍ－１］

工程５
８－ブロモ－２－メチル－５－（メチルスルホニル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン ２１ｆ
化合物２１ｅ（３２０ｍｇ、９５７．４１μｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解した。反応溶液に過酸化水素（０．５ｍＬ、９５７．４１μｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物２１ｆ（３５０ｍｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。

工程６
８－ブロモ－２－メチル－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２１ｇ
粗製の化合物２１ｆ（３５０ｍｇ、９５５．６８μｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１０ｍＬに溶解した。反応溶液にアンモニア一水和物（１．０ｍＬ、９５５．６８μｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液（Ｖ／Ｖ＝８：１）で３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Ａを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物２１ｇを得た（２１５ｍｇ、収率：７４．２％）。

工程７
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－メチル－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２１
化合物２１ｇ（２１５ｍｇ、７０９．２０μｍｍｏｌ）、化合物１１ａ（２４７．９９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（５１．８４ｍｇ、７０．９２μｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１３１．０６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝５：１）１２ｍＬに、順次加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物２１を得た（４５ｍｇ、収率：１９．３％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３０．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．

実施例２２
８－（２－メチル－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２２

工程１
１－メチル－４－（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン ２２ｃ
２－（クロロメチル）－６－メチルピリジン ２２ｂ（１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４０ｍＬに溶解した。反応溶液に１－メチルピペラジン ２２ａ（８４８．５７ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、９３９．７２ｕＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応溶液を、溶離液系Ａを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物２２ｃを得た（１ｇ、収率：６９％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０６．４［Ｍ＋１］

工程２
１－メチル－４－（（６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン ２２ｄ
化合物２２ｃ（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、化合物５ａ（１４６．１３μｍｍｏｌ）、および（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（７８．４４ｍｇ、２９２．２６μｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ｎ－ヘキサン４０ｍＬに溶解した。反応溶液を８０℃で１７時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物２２ｄを得た（２１７ｍｇ、収率：１３．５％）。

実施例５の合成経路において、工程１の出発化合物５ｂを２２ｄに置き換えることにより、標題の化合物２２（２７．６ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１５．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，８Ｈ）．

実施例２３
８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２３

実施例４の合成経路において、工程１の出発化合物４ａを、２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン ２３ａ（「Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、２０１３、３９（４）、１９１７－１９２６」に開示された公知の方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物２３（１１．８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９１．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，５Ｈ）．

実施例２４
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２４

実施例１７の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物４ａに置き換えることにより、標題の化合物２４（３２ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３６．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，５Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

実施例２５
８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２５

実施例４の合成経路において、工程１の出発化合物４ａを、２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ２５ａ（「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１７、２３（２４）、５６６３－５６６７」に開示された公知の方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物２５（１１．８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３３．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．

実施例２６
８－（２－エチル－６－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２６

２－エチル－６－メチルピリジン ２６ａ（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ．）、化合物５ａ（２．３１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン；イリジウム；メチルオキソニウム（１６４．１０ｍｇ、２４７．５７μｍｍｏｌ）、および４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（５８８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ｎ－ヘキサン４０ｍＬに順次加えた。反応溶液を８０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Ｂを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－エチル－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ２６ｂを得た（８０９ｍｇ、収率：３９．７％）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４８．２［Ｍ＋１］

実施例４の合成経路において、工程１の出発化合物４ａを２６ｂに置き換えることにより、標題の化合物２６（１３６．６ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２７

実施例１９の合成経路において、工程４の出発化合物１１ａを化合物４ａに置き換えることにより、標題の化合物２７（７３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５５．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

実施例２８
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２８

実施例１５の合成経路において、工程５の出発化合物４ａを化合物１１ａに置き換えることにより、標題の化合物２８（３８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３５．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）．

実施例２９
７－（３－フルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２９

実施例１５の合成経路において、工程１の出発化合物１５ｂを（３－フルオロフェニル）ボロン酸 ２９ａに置き換えることにより、８－ブロモ－７－（３－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ２９ｂの化合物を製造した。

実施例１５の工程５の出発化合物４ａを化合物１ｃに置き換えることにより、標題の化合物２９（２８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８９．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．

実施例３０
８－（２－シクロプロピル－６－メチルピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３０

実施例１１の合成経路において、工程１の出発化合物１１ａを、２－シクロプロピル－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ３０ａ（特許出願「ＷＯ２０１１０７０１３１Ａ１」に開示された方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物３０（４３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，４Ｈ）．

実施例３１
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－フェニルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３１

実施例１７の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物１１ａに置き換えることにより、標題の化合物３１（４０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１６．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）．

実施例３２
８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３２

６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン ３２ａ（２．０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）、および（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２．３９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、トルエン５０ｍＬに溶解した。テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５７．６０ｍｇ、５６９．３５μｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４１ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）、および水１０ｍＬを順次加えた。反応溶液を９０℃で３時間撹拌し、その後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノールを加え、撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、６－（４－フルオロフェニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミン ３２ｂを得た（１．３ｇ、収率：４８．５％）。

実施例１７の合成経路において、工程１の出発化合物１７ａを３２ｂに置き換えることにより、８－ブロモ－７－（４－フルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３２ｃを製造した。

実施例１７の工程５の出発化合物１ｃを化合物１１ａに置き換えることにより、標題の化合物３２（７０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３４．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．

実施例３３
７－（２－フルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３３

実施例１９の合成経路において、工程４の出発化合物１１ａを化合物１ｃに置き換えることにより、標題の化合物３３（２５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８９．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）

実施例３４
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３４

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物４ａに置き換えることにより、標題の化合物３４（３０．４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７３．３［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３５
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（ｐ－トリル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３５

実施例１５の合成経路において、工程１の出発化合物１５ｂをｐ－トリルボロン酸 ３５ａ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄａｒｉ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、８－ブロモ－７－（ｐ－トリル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３５ｂを製造した。

実施例１５の工程５の出発化合物１５ｆを化合物３５ｂに置き換えることにより、標題の化合物３５（２１．３ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

実施例３６
８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－クロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３６

実施例１４の合成経路において、工程４の出発化合物１ｃを化合物４ａに置き換えることにより、標題の化合物３６（４５．９ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７１．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

実施例３７
７－フェニル－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３７

実施例２の合成経路において、工程４の出発化合物２ｄを、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ３７ａ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、標題の化合物３７（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８９．０［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，７Ｈ）．

実施例３８
８－（２－クロロピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３８

実施例２の合成経路において、工程４の出発化合物２ｄを、２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ３８ａ（Ａｄａｍａｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｌｔｄ．）に置き換えることにより、標題の化合物３８（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２３．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ）．

実施例３９
８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ３９

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを、２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（「Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ、２０１３、３９（４）、１９１７－１９２６」に開示された公知の方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物３９（１９．８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２７．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ）．

実施例４０
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４０

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物１１ａに置き換えることにより、標題の化合物４０（４０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．

実施例４１
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４１

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物２５ａに置き換えることにより、標題の化合物４１（１０．６ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６９．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

実施例４２
３－メチル－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４２

実施例１の合成経路において、工程４の出発化合物オルトギ酸（トリ）エチルを、オルト酢酸トリエチルに置き換えることにより、標題の化合物４２（５２ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．

実施例４３
５－（５－アミノ－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－イソプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン ４３

実施例４の合成経路において、工程１の出発化合物４ａを、１－イソプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン ４３ａ（特許出願「ＷＯ２０１１１４３４２６Ａ１」に開示された方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物４３（３１ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４７．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，７Ｈ），６．３８－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
μｍｍｏｌμｍｍｏｌ

実施例４４
８－（２－シクロプロピル－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４４

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物３０ａに置き換えることにより、標題の化合物４４（７９．４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７９．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７０（ｍ，２Ｈ）．

実施例４５
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４５

実施例１８の合成経路において、工程５の出発化合物１ｃを化合物１２ａに置き換えることにより、標題の化合物４５（７９．４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３９．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．

実施例４６
７－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４６

実施例１５の合成経路において、工程１の出発化合物１５ｂを、（２－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ．）に置き換えることにより、８－ブロモ－７－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４６ａを製造した。

実施例１５の工程５の出発化合物４ａを化合物１ｃに置き換えることにより、標題の化合物４６（３２ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２３．３［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．

実施例４７
８－（２－クロロ－６－（モルホリノメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４７

実施例２２の合成経路において、出発化合物２２ｃを、４－（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）モルホリン（特許出願「ＵＳ２０１５０３６１１００Ａ１」に開示された方法により製造）に置き換えることにより、標題の化合物４７（３４．８％）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２２．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８７（ｍ，４Ｈ）．

実施例４８
８－（２－メチル－６－（モルホリノメチル）ピリジン－４－イル）－７－フェニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４８

実施例４３の合成経路において、工程１の出発化合物４３ａを、モルホリン ４８ａに置き換えることにより、標題の化合物４８（３０．８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０２．５［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０５（ｍ，４Ｈ）．

実施例４９
７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－８－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４９

実施例１５の合成経路において、工程１の出発化合物１５ｂを、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ．）に置き換えることにより、８－ブロモ－７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ４９ａを製造した。

実施例１５の工程５の出発化合物４ａを化合物１ｃに置き換えることにより、標題の化合物４９（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２２．７［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

実施例５０
７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－８－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５０

実施例１５の合成経路において、工程１の出発化合物１５ｂを、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｉｎｃ．）に置き換えることにより、標題の化合物５０（３０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８９．４［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

実施例５１
８－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５１

化合物１５ｆ（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、化合物２０ａ（１．０５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２３８ｍｇ、３２４．６μｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（６８２ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサンと水の混合溶液（Ｖ／Ｖ＝９：２）５５ｍＬに、順次加えた。反応溶液を９５℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶出系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製して、標題の化合物５１（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７１．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．

実施例５２
７－（４－クロロフェニル）－８－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５２

実施例１４の合成経路において、出発化合物１ｃを化合物２０ａに置き換えることにより、標題の化合物５２（３２ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８７．０［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．

実施例５３
７－（４－クロロフェニル）－８－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５３

実施例１４の合成経路において、出発化合物１ｃを、２－（フルオロメチル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン ５３ａ（特許出願「ＷＯ２０１１９５６２５Ａ１」に開示された方法により製造）の化合物に置き換えることにより、標題の化合物５３（４ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．

実施例５４
７－（４－クロロフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５４

実施例１４の合成経路において、出発化合物１ｃを化合物１１ａに置き換えることにより、標題の化合物５４（４７．５ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．

実施例５５
８－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５５

実施例１５の合成経路において、出発化合物４ａを化合物５３ａに置き換えることにより、標題の化合物５５（２０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．４２－５．３１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

実施例５６
８－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５６

実施例１９の合成経路において、出発化合物１１ａを化合物２０ａに置き換えることにより、標題の化合物５６（１０５．６ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

実施例５７
８－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５７

実施例１９の合成経路において、出発化合物１１ａを化合物５３ａに置き換えることにより、標題の化合物５７（５８ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５３．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．２５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．

実施例５８
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（２－（フルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５８

実施例１８の合成経路において、出発化合物１ｃを化合物５３ａに置き換えることにより、標題の化合物５８（３０ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．

実施例５９
７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－８－（２－（ジフルオロメチル）－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン－５－アミン ５９

実施例４９の合成経路において、出発化合物１ｃを化合物２０ａに置き換えることにより、標題の化合物５９（４９．１ｍｇ）を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０５．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９７－６．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．

試験例：
生物学的アッセイ
試験例１．アデノシンＡ_２ａ受容体（Ａ_２ａＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_２ｂ受容体（Ａ_２ｂＲ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_１受容体（Ａ_１Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路、および、アデノシンＡ_３受容体（Ａ_３Ｒ）ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する、本発明の化合物の阻害活性の測定
アデノシンＡ_２ａ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_２ｂ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路、アデノシンＡ_１受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路、および、アデノシンＡ_３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する、本発明の化合物の阻害活性は、以下の方法により測定した。実験方法を以下に簡単に記載する。

Ｉ．実験材料および器具
１．ＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_２ａＲ細胞（ＮＭ＿０００６７５．５）、またはＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_２ｂＲ細胞（ＮＭ＿０００６７６．２）、またはＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_１Ｒ細胞（ＮＭ＿０００６７４．２）、またはＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_３Ｒ細胞（ＮＭ＿０００６７７．３）
２．ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１）
３．ブレオマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｒ２５００１）、またはＧ４１８（ＥＮＺＯ、ＡＬＸ－３８０－０１３－Ｇ００５）、またはピューロマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ、１０６８７－０１０）
４．ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＧＥ、ＳＨ３００２３．０１）
５．細胞分離緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、１３１５１０１４）
６．ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、４２３６０－０９９）
７．ウシ血清アルブミン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、２１９９８９７２５）
８．ロリプラム（ｓｉｇｍａ、Ｒ６５２０－１０ＭＧ）
９．アデノシンデアミナーゼ（ｓｉｇｍａ、１０１０２１０５００１）
１０．フォルスコリン（ｓｉｇｍａ、Ｆ６８８６）
１１．２Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（Ｔｏｃｒｉｃｓ、１１０４／１０）
１２．Ｎ６－シクロペンチルアデノシン（Ｔｏｃｒｉｓ、１７０２／５０）
１３．平衡塩緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ、１４０２５－０９２）
１４．ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）
１５．３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１４）または（Ｎｕｎｃ、２６７４６２＃）
１６．エチルカルバゾール（Ｔｏｒｃｉｓ、１６９１／１０）
１７．ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダー（Ｃｉｓｂｉｏ、６２ＡＭ４ＰＥＢ）

ＩＩ．実験手順
２．１ アデノシンＡ_２ａ受容体
ＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_２ａＲ細胞を、１０％ウシ胎児血清および８００μｇ／ｍＬブレオマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液５μｌと、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物（４×濃度）２．５μｌとを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、各ウェルに、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化したエチルカルバゾール（４×濃度）２．５μｌを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、１００００、２０００、４００、８０、１６、３．２、０．６４、０．１２８、０．０２５６、０．００５１２、および０．００１０２４ｎＭであった。エチルカルバゾールの最終濃度は２０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２ｋｉｔで測定した。ｃＡＭＰ－ｄ２およびＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、それぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに、５μｌの希釈ｃＡＭＰ－ｄ２を加え、続いて５μｌの希釈Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを加え、プレートを室温で、暗所で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナル値は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表１に示した。

２．２ アデノシンＡ_１受容体
ＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_１Ｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清および１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。次いで、細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液１２．５μｌと、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物（４×濃度）６．２５μｌとを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、各ウェルに、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した、フォルスコリンおよびＮ６－シクロペンチルアデノシン（４×濃度）６．２５μｌを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１、および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。ＣＰＡの最終濃度は１０ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２ｋｉｔで測定した。ｃＡＭＰ－ｄ２およびＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、それぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに、１２．５μｌの希釈ｃＡＭＰ－ｄ２を加え、続いて１２．５μｌの希釈Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを加え、プレートを室温で、暗所で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナル値は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表２に示した。

２．３ アデノシンＡ_３受容体
ＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_３Ｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清および１０μｇ／ｍｌピューロマイシンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を５×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液１２．５μｌと、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物（４×濃度）６．２５μｌとを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、各ウェルに、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した、フォルスコリンおよび２Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（４×濃度）６．２５μｌを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１、および０ｎＭであった。フォルスコリンの最終濃度は１０μＭであった。２Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡの最終濃度は５ｎＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２ｋｉｔで測定した。ｃＡＭＰ－ｄ２およびＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、それぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに、１２．５μｌの希釈ｃＡＭＰ－ｄ２を加え、続いて１２．５μｌの希釈Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを加え、プレートを室温で、暗所で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナル値は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表２に示した。

２．４ アデノシンＡ_２ｂ受容体（Ａ_２ｂＲ）
ＣＨＯ－Ｋ１／Ａ_２ｂＲ細胞を、１０％ウシ胎児血清および１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。３８４ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液５μｌと、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物（４×濃度）２．５μｌとを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、各ウェルに、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン、５４μＭロリプラム、および２．７Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化したエチルカルバゾール（４×濃度）（Ｔｏｒｃｉｓ、１６９１／１０）２．５μｌを加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、１０００００、１００００、１０００、１００、１０、１、０．１、および０ｎＭであった。エチルカルバゾールの最終濃度は１μＭであった。細胞内ｃＡＭＰ濃度は、ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ２ｋｉｔで測定した。ｃＡＭＰ－ｄ２およびＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを、それぞれｃＡＭＰ溶解緩衝液で１：４の比率で希釈した。各ウェルに、５μｌの希釈ｃＡＭＰ－ｄ２を加え、続いて５μｌの希釈Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｅｕ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを加え、プレートを室温で、暗所で１時間インキュベートした。ＨＴＲＦシグナル値は、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のＩＣ_５０値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算し、表３に示した。

表１．アデノシンＡ_２ａ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のＩＣ_５０値（表１は、表１－１および表１－２として示す）

結論：本発明の化合物は、アデノシンＡ_２ａ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対して優れた阻害活性を有する。

表２．アデノシンＡ_１受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路およびアデノシンＡ_３受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のＩＣ_５０値

結論：本発明の化合物は、アデノシンＡ_１受容体およびアデノシンＡ_３受容体に対しての阻害活性が弱く、本発明の化合物がアデノシンＡ_２ａ受容体に対して選択性が高いことが示唆される。

表３．アデノシンＡ_２ｂ受容体ｃＡＭＰシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性のＩＣ_５０値

結論：本発明の化合物は、アデノシンＡ_２ｂ受容体に対しての阻害活性が弱く、本発明の化合物がアデノシンＡ_２ａ受容体に対して選択性が高いことが示唆される。

試験例２．マウスにおける本発明の化合物の脳透過性の測定
マウスにおける本発明の化合物の脳透過性は、以下の実験方法により測定された。

Ｉ．実験材料および器具
１．ＲＥＤ Ｄｅｖｉｃｅ Ｉｎｓｅｒｔｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＱＬ２１２９１１１０）
２．ＡＰＩ ４０００ Ｑ－ｔｒａｐリニアイオントラップ質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）
３．ＬＣ－３０Ａ 超高圧液体クロマトグラフィーシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
４．ｐＨ７．４ ＰＢＳ（１００ｍＭ、冷蔵庫に４℃で保存）
５．Ｃ５７マウス、Ｊｉｅｓｉｊｉｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，ＬＴＤの提供、証明書番号：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３－０００６．

ＩＩ．試験動物の処理
４匹のメスのＣ５７マウスを、２４±３℃の一定温度および５０～６０％の湿度で、１２時間の明所／１２時間の暗所のサイクルで飼育し、食物および水を自由に摂取させた。一晩絶食させた後、化合物をマウスに胃内投与した。投与量は２０ｍｇ／ｋｇであった。薬物投与群は、薬物投与後０．５時間で採血後、犠牲処理した（採血量：０．５ｍｌ）。血液サンプルをヘパリン処理したチューブに入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、血漿１としてマークし、－８０℃で保管した。犠牲処理した動物の心臓に生理食塩水を灌流して、脳組織から過剰な血液を除去した。脳組織を採取し、脳組織に残っている血液をろ紙で吸い取った。脳組織は、脳組織１としてマークし、－８０℃で保管した。ブランク血漿および脳組織２のために別の３匹の動物を取り、処理方法は薬物投与群と同じとした。

ＩＩＩ．血漿タンパク質結合平衡透析プロセス
３．１ サンプルの調製
薬物化合物を２０ｍＭになるようにＤＭＳＯに溶解して、ストック溶液Ｉを得た。適切な量のストック溶液Ｉを取り、メタノールで希釈して、２００μＭの希釈ストック溶液ＩＩを得た。１０μｌのストック溶液ＩＩを１．５ｍｌエッペンドルフチューブに取り、９９０μｌのブランク血漿を加え、よく混合して、２μＭの血漿サンプル２（ＤＭＳＯ濃度≦０．２％）を得て、これをこの濃度での血漿タンパク質結合率の測定に使用した。上記で製剤化した血漿サンプル５０μｌを取り、Ｔ_０とマークし、試験のために冷蔵庫に－４℃で保管した。

３．２ 実験手順
ＲＥＤ Ｄｅｖｉｃｅ Ｉｎｓｅｒｔｓの平衡透析チューブを９６ウェルプレートに挿入した。上記により製剤化された３００μｌの、試験化合物および対応するブランク血漿サンプルを含む血漿サンプル２を、赤色にマークされたウェル（血漿チャンバー）に加えた。リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５００μｌを、別のウェル（緩衝液チャンバー）に、赤色にマークされたウェルに並べて加えた。上記の手順に従って、各化合物の各濃度について、２つのサンプルとした。次に、９６ウェルプレートをシールテープで覆い、プレート全体をヒートミキサーに入れ、３７℃、４００ｒｐｍで４時間平衡化した。インキュベーション後、９６ウェルプレートデバイスをヒートミキサーから取り出して、平衡透析に到達させた。２５μｌの平衡化血漿サンプルまたは透析サンプルに、２５μｌの、対応する薬物を含まない非平衡ブランクリン酸緩衝溶液、または薬物を含まないブランク血漿を添加し、その後、２００μｌの内部標準（アセトニトリルで製剤化）を加え、５分間ボルテックス混合し、１０分間遠心分離（４０００ｒｐｍ）した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。Ｔ_０サンプルは、インキュベーションに付さなかった。内部標準に対する、総薬物（血漿チャンバー）および遊離薬物（緩衝液チャンバー）のクロマトグラフィーのピーク面積比は、それぞれ上記で設定したＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって直接測定し、遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｐｌａｓｍａ}％）を計算した。

ＩＶ．脳組織タンパク質結合平衡透析プロセス
脳組織タンパク質結合平衡透析プロセス：ブランク脳組織２を、希釈係数１１に従ってＰＢＳ（ｐＨ７．４）でブランク脳ホモジネートに製剤化し、化合物を添加して、２μＭの脳ホモジネートに製剤化した。他の手順は、血漿タンパク質結合の手順と同じとした。内部標準に対する、総薬物（脳ホモチャンバー）および遊離薬物（緩衝液チャンバー）のクロマトグラフィーのピーク面積比は、それぞれ設定したＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定し、遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ ｈｏｍ}％）を計算した。

Ｖ．脳透過性試験のデータ計算方法
５．１ 薬物投与後０．５時間のマウスの血漿１および脳組織１の薬物濃度は、それぞれ設定したＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定し、合計濃度（Ｃ_{ｔｏｔａｌ，ｐ}およびＣ_{ｔｏｔａｌ，ｂ}）とした。
５．２ マウスの血漿および脳組織中の化合物のタンパク質結合率は、ＲＥＤ Ｄｅｖｉｃｅ Ｉｎｓｅｒｔｓデバイスを用いた平衡透析法によってそれぞれ測定し、遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｐｌａｓｍａ}％、ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ}％）を計算した。

血漿の遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｐｌａｓｍａ}％）＝Ｃ_{ｂｕｆｆｅｒ}／Ｃ_{ｐｌａｓｍａ}×１００％；
脳ホモジネートの遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ ｈｏｍ}％）＝Ｃ_{ｂｕｆｆｅｒ}／Ｃ_{ｂｒａｉｎ ｈｏｍ}×１００％；
脳組織の遊離パーセント（ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ}％）＝ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ ｈｏｍ}／（Ｄｆ－（Ｄｆ－１）×ｆ_{ｕ ｂｒａｉｎ ｈｏｍ}）×１００％
ここで、Ｄｆ＝１１。

５．３ 血液脳透過性指数Ｋｐ－ｕｎｂｏｕｎｄは、以下の式を使用して計算した。

ＶＩ．テスト結果と議論
本発明の化合物の脳透過性指数を以下に示す。

結論：本発明の化合物は、脳内の遊離薬物の濃度が低く、血液脳関門を通過する能力が弱く、脳に入る薬物が少なく、副作用を低減し得る。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｇは、ＮまたはＣＲ^４であり；
   環Ａは、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   各Ｒ^１は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   Ｒ^２は、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、およびＲ^ｂからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され；
   Ｒ^３は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   Ｒ^ｂは、ヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびＣ（Ｏ）ＯＲ^５からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され；
   ｎは、１、２、３、または４である。］
   の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^２が、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および、Ｒ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
   各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、およびＲ^ｂからなる群から選択され；
   ｓは、０、１、２、３、または４であり；
   環Ａ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^ｂ、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
   の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中
   環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して任意に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＲ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択され；
   ｓは、０、１、２、３、または４であり；
   環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
   の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリジン－２－オン、イミダゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される、請求項３または４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 式（ＩＩＩ’）：
   

   

   ［式中、
   各Ｒ^６は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＲ^ｂ（Ｒ^ｂはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、１つまたは複数のアルキルにより置換される）からなる群から選択され；
   ｓは、０、１、２、３、または４であり；
   環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
   の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 環Ａが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
8. 環Ａが、フェニルまたはフリルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
9. Ｒ^１が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
10. Ｒ^３が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
11. 下記式：
    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
12. 式（ＩＶ）：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンであり；
    環Ａ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、請求項１で定義されたとおりである。］
    の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
13. 下記式：
    

    

    からなる群から選択される、請求項１２に記載の式（ＩＶ）の化合物。
14. 式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ハロゲンであり；
    Ｗは、
    

    

    であり；
    環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、ｎ、およびｓは、請求項３で定義されたとおりである。］
    を含む、請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造方法。
15. 治療有効量の請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
16. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項１５に記載の医薬組成物の、Ａ_２ａ受容体阻害薬の製造における使用。
17. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項１５に記載の医薬組成物の、Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される病気または疾患の治療薬の製造における使用。
18. Ａ_２ａ受容体阻害によって改善される病気または疾患が、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
19. Ａ _２ａ 受容体阻害によって改善される病気または疾患が、腫瘍である、請求項１８に記載の使用。