CN111848613B - 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

Description

一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，特别涉及一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由艾滋病的病原体即人类免疫缺陷病毒(Human immumodeficiency virus，HIV)引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种传染性疾病。自20世纪80年代被发现以来，艾滋病已经成为严重危害人类健康的重大传染性疾病之一。目前临床上最常用的防治艾滋病的方法为高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，此疗法的实施虽然大大提高了HIV病毒的抑制效率，但是由于HIV病毒极易产生变异以及长期服药的毒性问题很大程度上限制了该疗法的应用。因此研究并开发新型的抗耐药性艾滋病治疗药物依然具有十分重要的意义。非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors，NNRTIs)作为HAART的重要组成部分，具有活性高、选择性强、毒性低等优点，一直以来是抗艾滋病药物研究的热点。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸容易发生突变，导致耐药毒株的产生而使得该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效、抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。
第二代NNRTIs由于分子的柔韧性使得它们与RT结合时能够通过扭转(摆动)和复位(微动)适应靶酶的突变，因而具有良好的抗耐药性。其中，上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，但是由于这两个药物存在口服利用度差或者副作用等问题，因此需要对其进行进一步的结构改造以克服以上问题。对于该类化合物的结构改造产生了一系列的DAPY类似物，表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗HIV药物具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。
本发明的技术方案如下：
一、二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物
本发明的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure BDA0002626935710000021
其中，
R1为羟基或取代羟基、氨基及取代氨基；所述的取代基选自丙炔基、乙基吗啉、丙基吗啉、环丙基、2-甲氧基乙基；
R2为取代或非取代的含苯环取代基；所述的含苯环取代基为均三甲基苯基；
R3为取代或非取代的含苯环取代基；所述的含苯环取代基为苄基或对氰基苯基。
根据本发明优选的，R1为羟基、乙氧基、氨基或丙炔基、乙基吗啉、丙基吗啉、环丙基、2-甲氧基乙基；R2为苯基或均三甲基苯基；R3为苯基、苄基或对氰基苯基；
根据本发明进一步优选的，二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，是下列之一：
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6A)；
5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6B)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6C)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6D)；
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7A)；
5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7B)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7C)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7D)；
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8A)；
2-(苄氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8B)；
2-(苄氨基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8C)；
2-(苄氨基)-N-环丙基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8D)；
2-(苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8E)；
5-氧代-8-苯基-2-(苯基氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8F)；
N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8G)；
N-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8H)；
N-环丙基-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8I)；
N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8J)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8K)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8L)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8M)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8N)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-环丙基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8O)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8P)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8Q)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8R)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8S)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8T)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-环丙基-8-间甲苯基1-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8U)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8V)。
二、二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物的制备方法
本发明二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物的制备方法如下：起始原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在碱性条件下生成4-甲氧基-2-(甲基硫代)-5-嘧啶羧酸，后经格式试剂碳链延长、环合、氧化后亲核取代、脱酯、在偶联催化剂的作用下与相应取代氨基化合物偶联得到终产物；
合成路线如下：
Figure BDA0002626935710000041
试剂及条件:(i)2N氢氧化钠溶液,甲醇,室温；(ii)草酰氯,N,N-二甲基甲酰胺(催化量),二氯甲烷,0℃至室温；丙二酸单乙酯,甲基溴化镁,0℃至室温；(iii)原甲酸三乙酯,乙酸酐,130℃；苯胺或均三甲基苯胺,四氢呋喃,室温；碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,N2,130℃；或者N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,甲苯,45℃；苯胺或均三甲基苯胺,甲苯；N,O-双三甲硅基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺,N2,105℃；(iv)间氯过氧苯甲酸,二氯甲烷,0℃至室温；(v)对氰基苯胺,三氟乙酸,105℃或苄胺，冰醋酸，110℃或苯胺，异丙醇，90℃(vi)氢氧化锂,水,四氢呋喃,室温；(vii)N-(2-氨基乙基)吗啉或N-(3-氨基丙基)吗啉或炔丙胺或2-甲氧基乙胺或环丙胺,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,室温.
所述的R1、R2、R3如上述通式Ⅰ所述。
本发明二芳基嘧啶骈吡啶酮类的制备方法，具体步骤如下：
称取4-氯-2-甲基硫代5-嘧啶羧酸乙酯(2g，8.6mmol)于100mL茄形瓶中，依次加入30mL MeOH和10mL 2N NaOH溶液。室温搅拌3小时后蒸干大部分甲醇，所得溶液以2N稀盐酸溶液酸化至pH为4～5，过滤得纯白色固体，真空干燥过夜。未经进一步纯化直接投下一步。
3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(IVA-3)
4-甲氧基-2-(甲基硫代)-5-嘧啶羧酸(1.6g，8mmol)分散到二氯甲烷(30mL)中并置于冰浴中冷却，依次向搅拌条件下滴加一滴DMF和草酰氯(2.3mL,25.8mmol)。加毕后继续室温搅拌4小时。蒸干反应溶剂得纯白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
氮气保护条件下，向冰浴的丙二酸单乙酯(2.3mL,21.4mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3M,14.3mL,42.9mmol)。滴毕继续反应20分钟后，向该反应体系中滴加上述酰氯的THF(30mL)溶液。室温搅拌3小时后将反应液倒入冰水中，2N稀盐酸溶液酸化至pH为5～6，EA(20mL*3)萃取。有机相合并后经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩及硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:12)。所得白色固体在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。
IVA-4制备通法：
碳酸钾法：
上述所得3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(1.0g,3.7mmol)，乙酸酐(1.0mL,10mmol)和原甲酸三乙酯(1.0mL,6mmol)130℃加热回流4h后减压浓缩得到棕色油状物。在上述油状物中加入THF 15mL，搅拌条件下加入苯胺或均三甲基苯胺或4-氨基-3,5-二甲基苯腈(4.1mmol)，室温过夜。蒸干反应液，加入无水DMF 15mL，碳酸钾(0.6g，4.1mmol)，氮气保护条件下105℃加热8h。反应结束后，减压蒸干大部分DMF，加水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。有机相经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得白色固体。后在二氯甲烷/石油醚混合溶剂中重结晶。
BSA法：上述所得3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(0.54g,2mmol)溶于6mL甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(318μL，2.2mmol)，45℃加热过夜。减压蒸干上述反应液，加入甲苯5mL，苯胺或均三甲基苯胺或4-氨基-3,5-二甲基苯腈(2.4mmol)100℃加热6h。蒸干上述反应液，加入无水DMF 5mL，N,O-双三甲硅基乙酰胺(1125μL，4.6mmol)，氮气保护条件下105℃加热过夜。反应结束后，蒸干大部分DMF，加水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得白色固体。后经二氯甲烷/石油醚重结晶纯化。
2-(甲硫基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-4-1)：
白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.58(s,1H),7.71-7.55(m,6H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
IVA-5制备通法：
冰浴条件下，向上述所得中间体的二氯甲烷溶液中缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸。30分钟后转室温搅拌5h至反应完全，向反应体系中加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应。向反应体系中加入适量二氯甲烷稀释后，依次用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得类白色固体，未经纯化直接进行下一步。
IVA-6制备通法：
方法一：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与对氰基苯胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入2mL二甲基亚砜，加入三氟乙酸(1.5eq)后105℃加热搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入20mL蒸馏水，二氯甲烷萃取(3*10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。有机相经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1至乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)得白色固体。
方法二：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与苄胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入3mL冰醋酸后110℃加热搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入少许蒸馏水稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2至纯乙酸乙酯)得白色固体。
方法三：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与苯胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入2mL异丙醇后90℃加热搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入少许乙酸乙酯超声后过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤得白色固体。
IVA-7制备通法
上步制得中间体(1eq)称于圆底烧瓶中，加入THF与H2O的混合溶剂(6mL/6mL)，室温搅拌下加入氢氧化锂(3eq)，继续室温反应或转为40℃过夜。反应完成后，蒸干大部分THF，加入蒸馏水稀释，稀盐酸调pH为2～3),过滤收集析出的白色固体，真空干燥过夜。
IVA-8制备通法
中间体IV-7(0.1g)中加入N,N-二甲基甲酰胺3mL，冰浴搅拌5min后加入N,N-二异丙基乙胺(3eq)，再5min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.5eq)，搅拌半小时后加入相应氨基化合物(1.5eq)，继续搅拌升温至室温反应。蒸干大部分DMF，加蒸馏水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得相应粗产物。并在甲醇/氯仿混合溶剂中重结晶纯化。
所得目标化合物结构见表1。
表1目标化合物的结构式
Figure BDA0002626935710000071
Figure BDA0002626935710000081
Figure BDA0002626935710000091
Figure BDA0002626935710000101
三、二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物的应用
活性测试结果表明，二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物化合物均为优秀的抗野生型HIV-1抑制剂。除野生型HIV-1抑制活性外，部分化合物还表现出一定的突变株活性，其中最引人注目的是R2、R3取代基分别为均三甲基苯基和对氰基苯基类化合物对突变株突出的抑制活性，其对E138K单突变株EC50均在亚微摩尔到纳摩尔级别之间，远超阳性对照拉米夫定和奈韦拉平，与齐多夫定和依曲韦林相当。其中部分化合物的E138K突变株抑制活性与野生株活性相当甚至远超过野生株活性，如化合物IVA-7D(EC50-IIIB＝0.07±0.05μM，EC50-E138K＝0.01±0.00μM)，其对E138K抑制活性达到了野生株的7倍，同时对L100I、K103N、Y181C和Y188L也表现出了微摩尔的抑制活性，说明该类化合物具有进一步研究的价值。
因此，本发明所提供的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1的药物组合物，含有上述的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其药学上可接受的盐与药用辅料，制成不同剂型的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有目标化合物的编号与表1相同，所述百分比数均为质量百分比。
实施例1：4-甲氧基-2-(甲基硫代)-5-嘧啶羧酸(IVA-2)的制备
称取4-氯-2-甲基硫代5-嘧啶羧酸乙酯(2g，8.6mmol)于100mL茄形瓶中，依次加入30mL MeOH和10mL 2N NaOH溶液。室温搅拌3小时后蒸干大部分甲醇，所得溶液以2N稀盐酸溶液酸化至pH为4～5，过滤得纯白色固体，真空干燥过夜。未经进一步纯化直接投下一步。
实施例2：3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(IVA-3)的制备
4-甲氧基-2-(甲基硫代)-5-嘧啶羧酸(1.6g，8mmol)分散到二氯甲烷(30mL)中并置于冰浴中冷却，依次向搅拌条件下滴加一滴DMF和草酰氯(2.3mL,25.8mmol)。加毕后继续室温搅拌4小时。蒸干反应溶剂得纯白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
氮气保护条件下，向冰浴的丙二酸单乙酯(2.3mL,21.4mmol)的无水THF(15mL)溶液中滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3M,14.3mL,42.9mmol)。滴毕继续反应20分钟后，向该反应体系中滴加上述酰氯的THF(30mL)溶液。室温搅拌3小时后将反应液倒入冰水中，2N稀盐酸溶液酸化至pH为5～6，EA(20mL*3)萃取。有机相合并后经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥浓缩及硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:12)。所得白色固体在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。
实施例3：IVA-4制备通法
碳酸钾法：上述所得3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(1.0g,3.7mmol)，乙酸酐(1.0mL,10mmol)和原甲酸三乙酯(1.0mL,6mmol)130℃加热回流4h后减压浓缩得到棕色油状物。在上述油状物中加入THF 15mL，搅拌条件下加入苯胺或均三甲基苯胺或4-氨基-3,5-二甲基苯腈(4.1mmol)，室温过夜。蒸干反应液，加入无水DMF15mL，碳酸钾(0.6g，4.1mmol)，氮气保护条件下105℃加热8h。反应结束后，减压蒸干大部分DMF，加水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。有机相经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得白色固体。后在二氯甲烷/石油醚混合溶剂中重结晶。
BSA法：
上述所得3-(4-甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-3-氧代丙酸乙基酯(0.54g,2mmol)溶于6mL甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(318μL，2.2mmol)，45℃加热过夜。减压蒸干上述反应液，加入甲苯5mL，苯胺或均三甲基苯胺或4-氨基-3,5-二甲基苯腈(2.4mmol)100℃加热6h。蒸干上述反应液，加入无水DMF 5mL，N,O-双三甲硅基乙酰胺(1125μL，4.6mmol)，氮气保护条件下105℃加热过夜。反应结束后，蒸干大部分DMF，加水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得白色固体。后经二氯甲烷/石油醚重结晶纯化。
2-(甲硫基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-4-1)：
白色固体，收率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.58(s,1H),7.71-7.55(m,6H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.28(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例4：IVA-5制备通法
冰浴条件下，向上述所得中间体的二氯甲烷溶液中缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸。30分钟后转室温搅拌5h至反应完全，向反应体系中加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应。向反应体系中加入适量二氯甲烷稀释后，依次用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得类白色固体，未经纯化直接进行下一步。
实施例5：IVA-6制备通法
方法一：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与对氰基苯胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入2mL二甲基亚砜，加入三氟乙酸(1.5eq)后105℃加热搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入20mL蒸馏水，二氯甲烷萃取(3*10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。有机相经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1至乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1)得白色固体。
方法二：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与苄胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入3mL冰醋酸后110℃加热搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入少许蒸馏水稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2至纯乙酸乙酯)得白色固体。
方法三：中间体IVA-5(0.1g，1eq)与苯胺(1.5eq)共称于圆底烧瓶中，加入2mL异丙醇后90℃加热搅拌1h。反应结束后，向反应液中加入少许乙酸乙酯超声后过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤得白色固体。
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6A):
浅黄色固体，收率39％，熔点:220-222℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.78(t,J＝6.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.60(d,J＝6.7Hz,3H),7.53(dd,J＝7.6,2.2Hz,2H),7.27(d,J＝6.2Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,1.8Hz,2H),6.87(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(d,J＝6.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.01,164.05,162.21,160.32,156.56,149.44,140.02,139.25,129.89,129.62,129.39,128.69,128.48,128.45,128.17,127.21,114.15,111.16,60.54,44.79,14.63.ESI-MS:m/z401.11[M+1]+.C23H20N4O3(400.15)。
5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6B):
浅黄色固体，收率42％，熔点:230-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),9.2(s,1H),8.5(s,1H),7.7(s,5H),7.4(d,J＝8.0Hz,2H),7.0(s,2H),6.9(t,J＝7.3Hz,1H),4.2(q,J＝7.1Hz,2H),1.3(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS calcd for C22H18N4O3[M+H]+:386.1379.Found:m/z 387.1459.
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6C):
浅黄色固体，收率31％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.55(s,1H),7.68(tt,J＝6.2,3.2Hz,5H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.03,163.86,160.32,159.40,156.62,149.63,143.86,139.99,133.03,130.08,129.94,128.34,119.59,119.46,114.99,113.24,104.31,60.72,14.63.ESI-MS:m/z 410.32[M-1]-.C24H18N4O3(410.14)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6D):
浅黄色固体，收率28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.25(s,1H),8.48(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(s,3H),1.99(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.9,163.8,160.6,159.8,155.8,149.5,144.0,139.6,135.6,135.6,133.0,129.7,119.6,119.3,116.1,113.3,104.3,60.8,21.1,17.7,14.6.ESI-MS:m/z 452.32[M-1]-.C26H23N5O3(453.18)。
实施例6：IVA-7制备通法
上步制得中间体(1eq)称于圆底烧瓶中，加入THF与H2O的混合溶剂(6mL/6mL)，室温搅拌下加入氢氧化锂(3eq)，继续室温反应或转为40℃过夜。反应完成后，蒸干大部分THF，加入蒸馏水稀释，稀盐酸调pH为2～3),过滤收集析出的白色固体，真空干燥过夜。
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7C):
白色固体，收率92％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.46(s,1H),11.10(s,1H),9.27(s,1H),8.65(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.18(tt,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.91,165.22,160.69,156.88,150.92,143.38,139.64,133.10,132.94,130.32,130.12,129.92,129.61,128.13,119.82,119.46,111.42,111.34,104.96.ESI-MS:m/z 382.24[M-1]-.C21H13N5O3(383.10)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7D):
白色固体，收率89％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.44(s,1H),11.13(s,1H),9.47(s,1H),8.78(s,1H),7.46(d,J＝15.7Hz,4H),7.22(s,2H),2.45(s,3H),1.96(s,6H).HRMS calcd for C24H19N5O3[M+H]+:425.1488.Found:m/z 426.1560.
实施例7：IVA-8制备通法
中间体IV-7(0.1g)中加入N,N-二甲基甲酰胺3mL，冰浴搅拌5min后加入N,N-二异丙基乙胺(3eq)，再5min后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.5eq)，搅拌半小时后加入相应氨基化合物(1.5eq)，继续搅拌升温至室温反应。蒸干大部分DMF，加蒸馏水50mL，二氯甲烷萃取(3*20mL)，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得相应粗产物。并在甲醇/氯仿混合溶剂中重结晶纯化。
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8A):
白色固体，收率56％，熔点:260-262℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(t,J＝5.6Hz,1H),9.18–9.11(m,1H),8.91(t,J＝6.4Hz,1H),8.47-8.42(m,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,3H),7.54(dd,J＝7.3,2.4Hz,2H),7.28(d,J＝5.9Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.88(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),4.14-4.12(m,4H),3.16(t,J＝2.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.89,163.49,162.31,160.54,156.42,148.71,140.09,139.76,139.10,129.95,129.68,129.54,128.71,128.51,128.47,127.99,127.67,127.26,113.63,110.44,99.99,81.45,73.72,44.83,28.45.ESI-MS:m/z 410.38[M-1]-.C24H19N5O2(409.15)。
2-(苄氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8B):
白色固体，收率67％，熔点:252-254℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(t,J＝5.5Hz,1H),9.11(s,1H),8.86(t,J＝6.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.66-7.49(m,6H),7.28(d,J＝5.9Hz,1H),7.17(p,J＝3.9Hz,3H),6.89(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),3.44(q,J＝6.1Hz,2H),2.47-2.38(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.50,160.57,148.34,140.16,139.16,129.68,129.48,128.70,128.50,128.45,127.97,127.68,127.24,114.24,110.51,66.71,57.69,53.67,44.83,36.10.ESI-MS:m/z485.12[M+1]+.C27H28N6O3(484.22)。
2-(苄氨基)-N-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8C):
白色固体，收率82％，熔点:210-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(t,J＝5.8Hz,1H),9.10(s,1H),8.87(t,J＝6.3Hz,1H),8.45(s,1H),7.60(d,J＝6.7Hz,3H),7.55-7.46(m,2H),7.27(s,1H),7.19-7.15(m,2H),6.89(dd,J＝6.5,2.9Hz,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,4H),3.38-3.33(m,2H),2.33(q,J＝7.4,5.5Hz,6H),1.66(q,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.00,163.48,162.28,160.53,156.33,148.33,140.16,139.15,129.93,129.67,129.48,128.70,128.50,128.45,128.03,127.97,127.68,127.24,114.25,110.46,66.65,56.39,53.85,44.83,37.26,26.59.ESI-MS:m/z499.17[M+1]+.C28H30N6O3(498.24)。
2-(苄氨基)-N-环丙基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8D):
白色固体，收率61％，熔点:205-207℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(d,J＝4.4Hz,1H),9.07(s,1H),8.88(t,J＝6.3Hz,1H),8.45(s,1H),7.62-7.59(m,3H),7.53(dd,J＝7.3,2.3Hz,2H),7.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),6.88(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),2.85(dq,J＝7.4,3.7Hz,1H),0.74(td,J＝6.9,4.8Hz,2H),0.54-0.49(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.97,164.68,162.28,160.52,156.31,148.18,140.13,139.12,129.95,129.68,129.51,128.70,128.50,128.46,128.02,127.97,127.67,127.25,113.96,110.39,44.83,22.66,6.79.ESI-MS:m/z 410.55[M-1]-.C24H21N5O2(411.17)。
2-(苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8E):
白色固体，收率49％，熔点:232-234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(t,J＝5.2Hz,1H),9.10(s,1H),8.87(t,J＝6.4Hz,1H),8.46(s,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,3H),7.53(dd,J＝7.3,2.4Hz,2H),7.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),6.89(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),3.47(q,J＝4.8Hz,4H),3.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.96,163.60,162.29,160.57,156.36,148.43,140.15,139.14,129.94,129.68,129.49,128.71,128.50,128.46,128.03,127.98,127.67,127.25,114.08,110.48,71.18,58.51,44.83,38.78.ESI-MS:m/z 430.09[M-1]-.C24H23N5O3(429.18)。
5-氧代-8-苯基-2-(苯基氨基)-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8F):
白色固体，收率54％，熔点:295-297℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.88(t,J＝5.6Hz,1H),9.28(s,1H),8.59(s,1H),7.66(s,5H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(s,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),4.16(dd,J＝5.6,2.5Hz,2H),3.17(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.91,163.39,160.32,159.84,156.58,148.89,140.22,139.29,129.96,129.75,128.72,128.15,123.22,119.71,114.14,111.68,81.46,73.71,28.52.ESI-MS:m/z409.14[M+1]+.C24H19N5O2(409.15)。
N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8G):
白色固体，收率76％，熔点:285-287℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.83-9.74(m,1H),9.29(s,1H),8.57(s,1H),7.66(s,5H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(s,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.47(q,J＝6.1Hz,2H),3.31(s,2H),2.44(s,4H).HRMS calcd for C26H26N6O3[M+H]+:470.2066.Found:m/z 471.2133.
N-(3-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8H):
白色固体，收率68％，熔点:265-267℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.72(t,J＝5.8Hz,1H),9.28(s,1H),8.57(s,1H),7.66(s,5H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(s,2H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.38(q,J＝6.6Hz,2H),2.45-2.30(m,6H),1.70(q,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.03,163.38,160.61,156.49,140.29,139.34,129.97,129.71,128.72,128.15,66.62,56.38,53.84,37.30,26.55.ESI-MS:m/z485.29[M+1]+.C27H28N6O3(484.22)。
N-环丙基-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8I):
白色固体，收率76％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.69(d,J＝4.4Hz,1H),9.25(s,1H),8.57(s,1H),7.66(s,5H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(s,2H),6.93(t,J＝7.3Hz,1H),2.86(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),0.81-0.72(m,2H),0.58-0.49(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.00,164.60,160.32,159.83,156.4,148.42,140.25,139.30,129.97,129.74,128.72,128.14,123.21,119.76,114.44,111.61,22.71,6.84.ESI-MS:m/z 398.03[M+1]+.C23H19N5O2(397.15)。
N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8J):
白色固体，收率75％，熔点:296-298℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.81(s,1H),9.29(s,1H),8.58(s,1H),7.95(s,1H),7.66(s,4H),7.43(s,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),3.55-3.45(m,4H),2.89(s,3H),2.73(s,3H).ESI-MS:m/z 416.09[M+1]+.C23H21N5O3(415.16)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8K):
白色固体，收率87％，熔点:295-297℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.24(s,1H),8.28(s,2H),7.86(s,1H),7.63-7.57(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.18(tt,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H).ESI-MS:m/z 381.22[M-1]-.C21H14N6O3(382.12)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8L):
白色固体，收率63％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.83(t,J＝5.6Hz,1H),9.35(s,1H),8.64(s,1H),7.69(td,J＝7.8,7.3,3.8Hz,5H),7.54(dd,J＝43.6,8.5Hz,4H),4.17(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.19(d,J＝2.6Hz,1H).ESI-MS:m/z419.30[M-1]-.C24H16N6O2(420.13)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8M):
白色固体，收率67％，熔点:295-297℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.74(t,J＝5.5Hz,1H),9.37(s,1H),8.62(s,1H),7.75-7.65(m,4H),7.61(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.32(m,2H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),3.48(q,J＝6.2Hz,2H),2.48(s,2H),2.44(d,J＝4.6Hz,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.01,163.23,160.67,156.31,148.76,143.77,140.13,133.08,130.15,130.04,128.11,119.58,115.08,112.63,104.50,99.99,66.74,57.63,53.67,36.17.ESI-MS:m/z 494.27[M-1]-.C27H25N7O3(495.20)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8N):
白色固体，收率45％，熔点:270-272℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.67(s,1H),9.36(s,1H),8.62(s,1H),7.68(d,J＝15.8Hz,5H),7.62-7.44(m,4H),3.60(s,4H),3.44-3.36(m,2H),2.37(s,6H),1.70(s,2H).HRMS calcd for C26H27N7O3[M+H]+:509.2157.Found:m/z 510.2242.
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-环丙基-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8O):
白色固体，收率46％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.64(d,J＝4.4Hz,1H),9.33(s,1H),8.63(s,1H),7.69(dq,J＝14.7,3.2,2.4Hz,4H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),2.89(d,J＝3.6Hz,1H),0.83-0.73(m,2H),0.55(dt,J＝6.9,3.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 321.23[M-1]-.C24H18N6O2(422.15)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8P):
白色固体，收率69％，熔点:285-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.84(t,J＝5.6Hz,1H),9.24(s,1H),7.86(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.18(tt,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),3.74(t,J＝7.3Hz,2H),3.37(s,3H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS:m/z 439.23[M-1]-.C24H20N6O3(440.16)。
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8Q):
白色固体，收率82％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.38(s,1H),8.98(d,J＝4.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.77(d,J＝4.2Hz,1H),7.55-7.39(m,4H),7.22(s,2H),2.45(s,3H),1.96(s,6H).HRMS calcd for C24H20N6O2[M+H]+:424.1648.Found:m/z425.1724.
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8R):
白色固体，收率57％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.85(t,J＝5.6Hz,1H),9.38(s,1H),8.56(s,1H),7.55-7.36(m,4H),7.22(s,2H),4.17(dd,J＝5.7,2.5Hz,2H),3.20(s,1H),2.45(s,3H),1.96(s,6H).HRMS calcd for C27H22N6O2[M+H]+:462.1804.Found:m/z 463.1875.
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8S):
白色固体，收率43％，熔点:260-262℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.76(t,J＝5.4Hz,1H),9.38(s,1H),8.52(s,1H),7.56-7.40(m,4H),7.21(s,2H),3.62(t,J＝4.6Hz,4H),3.47(q,J＝6.1Hz,2H),2.45(s,6H),1.95(s,6H).HRMS calcd for C30H31N7O3[M+H]+:537.2488.Found:m/z 538.2561.
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8T):
白色固体，收率75％，熔点:221-223℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.68(t,J＝5.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.48(dd,J＝44.8,8.2Hz,4H),7.21(s,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.39(t,J＝6.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.36(t,J＝6.8Hz,6H),1.95(s,6H),1.71(q,J＝6.9Hz,2H).HRMS calcd for C31H33N7O3[M+H]+:551.2645.Found:m/z552.2715.
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-环丙基-8-间甲苯基1-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8U):
白色固体，收率77％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.64(d,J＝4.4Hz,1H),9.35(s,1H),8.53(s,1H),7.57-7.34(m,4H),7.21(s,2H),2.45(s,3H),1.95(s,6H),0.77(td,J＝7.0,4.9Hz,2H),0.63-0.52(m,2H).HRMS calcd for C27H24N6O2[M+H]+:464.1961.Found:m/z 465.2031.
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8V):
白色固体，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.78(t,J＝5.3Hz,1H),8.53(s,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(s,2H),3.51(tq,J＝7.0,4.0,2.5Hz,4H),3.33(s,3H),2.45(s,3H),1.96(s,6H).HRMS calcd for C27H26N6O3[M+H]+:482.2066.Found:m/z 483.2126.
实施例8：抗HIV活性实验(MT-4细胞模型)
参见①Pauwels R,et al.J.Virol.Methods.1988,20,309.②Pannecouque C,etal.Nat Protocols 2008,3,427.
术语解释：MT-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞；MTT分析法：MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝；Nevirapine：抗艾滋病上市药物奈韦拉平。Efavirenz：抗艾滋病上市药物依法韦仑；Delavirdine：抗艾滋病上市药物地拉韦啶；Etravirine：抗艾滋病上市药物依曲伟林；DMSO：二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)，计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
MTT分析法原理：MTT即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快捷反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、HIV-1双突变(K103N/Y181C)耐药株RES056：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：Zidovudine、Nevirapine(NVP)、Etravirine(ETV)、Efavirenz(EFV)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(A)值，计算出EC50、CC50以及SI。
(7)MTT染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μLDMSO，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105MT-4细胞与100μL不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μL适当浓度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5％CO2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(EC50)表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1(IIIB)及HIV-1临床常见双、单突变耐药株活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得，结果见表2。
表2化合物抗HIV-1(IIIB及临床常见双、单突变耐药株)及HIV-2(ROD)的活性和细胞毒性
Figure BDA0002626935710000211
Figure BDA0002626935710000212
Figure BDA0002626935710000221
我们对IVA系列全部化合物进行了MT-4细胞系列抗HIV活性(包括HIV-1野生株及临床常见的单双突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K及F227L+V106A、RES056；HIV-2野生株ROD)实验。活性结果如下表所示(其中因目标化合物未表现出明显的HIV-1双突变株F227L+V106A、RES056和HIV-2野生株ROD抑制活性，故数据未列出)。
抗野生型HIV-1活性构效关系可总结如下：
首先，我们固定R1位置的取代基探讨R2、R2两处取代基对化合物的活性影响：
当R1位为乙酯取代基时(IVA-6A～6D)，化合物IVA-6D活性最佳，EC50为0.11±0.07μM，优于阳性对照拉米夫定及奈韦拉平；通过两两对比可知R2处取代基优势顺序为2,4,6-三甲基苯环优于苯环，R3处取代基优势顺序为苄基优于对氰基苯基优于苯基。
当R1位为羧基取代基时(IVA-7A～6D)，化合物IVA-7D活性最佳，EC50为0.07±0.05μM，优于阳性对照拉米夫定及奈韦拉平；通过两两对比可知R2处取代基优势顺序为2,4,6-三甲基苯环优于苯环，R3处取代基优势顺序为苄基优于苯基优于对氰基苯基。
当R1位为不同的酰胺取代基时，IVA-8Q、IVA-8R、IVA-8V活性最佳，均达到纳摩尔水平。远超阳性对照拉米夫定和奈韦拉平，与齐多夫定处于同一数量级。通过对比可知R2处优势取代基依然是2,4,6-三甲基苯基，当R1处为亚甲基炔和乙基吗啉时，优势顺序为对氰基苯基优于苄基优于苯基，当R1初为丙基吗啉时，优势顺序稍有不同，为优势顺序为苄基优于对氰基苯基优于苯基。
综上，R2处以2,4,6-三甲基苯基最优，R3处以苄基最优，苯基最不利于活性的发挥。
当R2处与R3处的取代基固定时，探讨R1处不同取代基类型对于活性的影响：
当R2处为苯基，R3处为苄基时，其活性顺序为IVA-7A(-OH，EC50＝1.34±0.38μM)≈IVA-6A(-OEt，EC50＝1.42±0.55μM)>IVA-8A(-NH-CH2-C≡CH，EC50＝22.27±17.71μM)>IVA-8E(-NH-(CH2)2-OCH3，EC50＝28.25±12.74μM)>IVA-8B(-NH-(CH2)2-Morpholine，EC50＝50.12±53.88μM)>IVA-8D(-NH-cyclopropyl，EC50＝107.06±49.86μM)≈IVA-8B(-NH-(CH2)3-Morpholine，EC50＝110.19±98.43μM)。由此我们可以看出，该处为羧基或酯基活性最优，而随着取代基的延长或环的引入，活性逐渐下降；
当R2处为苯基，R3处为对氰基苯基时，其活性顺序为IVA-6C(-OEt，EC50＝2.92±0.83μM)>IVA-8L(-NH-CH2-C≡CH，EC50＝16.29±12.05μM)>IVA-8N(-NH-(CH2)3-Morpholine，EC50＝34.80±17.44μM)>IVA-8B(-NH-(CH2)2-Morpholine，EC50＝128.88±102.95μM)而此处为羟基、-NH-cyclopropyl和-NH-(CH2)2-Morpholine时活性丧失；
当R2处为均三甲基苯基，R3处为对氰基苯基时是IVA系列中活性最高的小系列，其活性顺序为IVA-8Q(-NH2，EC50＝0.03±0.01μM)≈IVA-8V(-NH--CH2-C≡CH，EC50＝0.03±0.00μM)>IVA-8R(-NH--CH2-C≡CH，EC50＝0.04±0.01μM)>IVA-7D(-OH，EC50＝0.07±0.05μM)>IVA-6D(-OEt，EC50＝0.11±0.07μM)>IVA-8T(-NH-(CH2)3-Morpholine，EC50＝0.15±0.05μM)>IVA-8S(-NH-(CH2)2-Morpholine，EC50＝0.16±0.07μM)>IVA-8U(-NH-cyclopropyl，EC50＝0.18±0.04μM)；
当R2、R3均为苯基时，仅有IVA-7B(-OH，EC50＝128.62±135.77μM)和IVA-6B(-OEt，EC50＝1.42±0.55μM)表现出抑制活性，所有酰胺取代基的化合物活性均丧失。
除野生型HIV-1抑制活性外，部分化合物还表现出一定的突变株活性，其中最引人注目的是R2处为均三甲基苯基，R3处为对氰基苯基类化合物对突变株突出的抑制活性，其对E138K单突变株EC50均在亚微摩尔到纳摩尔级别之间，远超阳性对照拉米夫定和奈韦拉平，与齐多夫定和依曲韦林相当。其中部分化合物的E138K突变株抑制活性与野生株活性相当甚至远超过野生株活性，如化合物IVA-7D(EC50-IIIB＝0.07±0.05μM，EC50-E138K＝0.01±0.00μM)，其对E138K抑制活性达到了野生株的7倍，同时对L100I、K103N、Y181C和Y188L也表现出了微摩尔的抑制活性。

Claims (6)

1.二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure FDA0003212911780000011
其中，
R1为羟基或取代羟基、氨基及取代氨基；所述的取代基选自丙炔基、乙基吗啉、丙基吗啉、环丙基、2-甲氧基乙基；
R2为取代或非取代的含苯环取代基；所述的含苯环取代基为苯基或均三甲基苯基；
R3为取代或非取代的含苯环取代基；所述的含苯环取代基为苯基、苄基或对氰基苯基。
2.如权利要求1所述的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，其特征在于，R1为羟基、乙氧基、氨基，或丙炔基、乙基吗啉、丙基吗啉、环丙基、2-甲氧基乙基取代的氨基；R2为苯基或均三甲基苯基；R3为苯基、苄基或对氰基苯基。
3.二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物，其特征在于，是下列之一：
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6A)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6C)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯(IVA-6D)；
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7A)；
5-氧代-8-苯基-2-(苯氨基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7B)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(IVA-7D)；
2-(苄氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8A)；
2-(苄氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8B)；
2-(苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8E)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-5-氧代-8-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8L)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8M)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-8-苯基-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8N)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8Q)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲-5-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8R)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8S)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-吗啉代丙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8T)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-N-环丙基-8-间甲苯基1-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8U)；
2-((4-氰基苯基)氨基)-8-间甲苯基-N-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(IVA-8V)。
4.如权利要求1或2所述的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物的制备方法，其特征在于包括步骤：起始原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在碱性条件下生成4-甲氧基-2-(甲基硫代)-5-嘧啶羧酸，后经格式试剂碳链延长、环合、氧化后亲核取代、脱酯、在偶联催化剂的作用下与相应取代氨基化合物偶联得到终产物；
合成路线如下：
Figure FDA0003212911780000021
试剂及条件:(i)2N氢氧化钠溶液,甲醇,室温；(ii)草酰氯,N,N-二甲基甲酰胺(催化量),二氯甲烷,0℃至室温；丙二酸单乙酯,甲基溴化镁,0℃至室温；(iii)原甲酸三乙酯,乙酸酐,130℃；苯胺或均三甲基苯胺,四氢呋喃,室温；碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,N2,130℃；或者N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,甲苯,45℃；苯胺或均三甲基苯胺,甲苯；N,O-双三甲硅基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺,N2,105℃；(iv)间氯过氧苯甲酸,二氯甲烷,0℃至室温；(v)对氰基苯胺,三氟乙酸,105℃或苄胺，冰醋酸，110℃或苯胺，异丙醇，90℃(vi)氢氧化锂,水,四氢呋喃,室温；(vii)N-(2-氨基乙基)吗啉或N-(3-氨基丙基)吗啉或炔丙胺或2-甲氧基乙胺或环丙胺,2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,室温；
所述的R1、R2、R3如权利要求1或2通式Ⅰ所述。
5.如权利要求1-3任一所述的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物在制备抗艾滋病药物中的应用。
6.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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