CN105175414A - 咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种如通式I所示的咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及抗白血病或抗肿瘤药物中的应用。

Description

咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，特别涉及咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(艾滋病，AIDS)主要是由人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)引起重大传染性疾病。在HIV生命周期中，逆转录酶(reversetranscriptase，RT)起着至关重要的作用，负责完成RNA指导的DNA合成、RNA的水解以及DNA指导的DNA合成等关键环节。因此，以RT作为药物设计的靶点具有抑制活性高、选择性好、毒副作用小等优点，是目前开发抗HIV/AIDS药物的重要靶点。根据作用机制的不同，HIV逆转录酶抑制剂主要可分为核苷(酸)(nucleos(t)idereversetranscriptaseinhibitors,N(t)RTIs)和非核苷(Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NNRTIs)两类。其中，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，已成为HAART疗法的重要组成部分。目前获得FDA批准上市的该类药物有5个(nevirapine、delavirdine、efavirine、etravirine、rilpivirine)。但是由于NNRTIs结合口袋的氨基酸残基易发生突变导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物的临床应用受到极大的限制。因此，寻找抗耐药的新型NNRTI(s)仍是今后抗艾滋病药研发的重要课题。
芳唑(嗪)巯乙酰胺类化合物(Arylazolyl(azinyl)thioacetanilides)作为新一代非核苷类逆转录酶抑制剂对野生型及多种严重耐药株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C双突变株等)均具有很强的抑制活性，因而受到广泛关注。其中1,2,4-三唑衍生物VRX-480773和RDEA-806曾一度进入临床研究，特别是RDEA-806对许多耐药性病毒株(包括TMC125产生的耐药病毒株)的抑制活性均优于抗艾滋病上市药物依法韦仑(Efavirenz)，且其具有良好的耐受性，无明显的毒副作用。因此，以芳唑(嗪)巯乙酰胺类化合物为模板，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物，本发明还提供上述化合物的制备方法以及活性筛选结果和应用。
本发明的技术方案如下：
1、咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物
本发明的吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物或及其药学上可接受的盐，酯或前药，具有如下通式I所示的结构：
其中，
与嘧啶环直接相连的Ar1为结构多样性的取代苯环，萘环或含氮芳杂环；优选的，Ar1为2,4-二氯苯环、2,4-二溴苯环、2-氯-4-环丙基苯环、2-溴-4-环丙基苯环、2-氯-4-叔丁基苯环、2-溴-4-叔丁基苯环、1-萘环、2-萘环、4-环丙基-1-萘环或4-叔丁基-1-萘环；
由链连接的Ar2为取代的苯环或含氮六元芳杂环；优选的，X为N或C；R1为H、F、Cl、Br或NO2；R2为H、CN、OMe、COMe、SO2NH2、COOH、CONH2、COOMe、COOEt、CONHOH、CONHOMe、CONHCH2COOEt或CONHCH2(CH3)-COOEt；
巯乙酰胺链上的R3、R4各自独立的为H、(C1-4)烷基或卤素；优选的，R3、R4同为H或F、R3和R4其一为H，另一个选为CH3或F。
根据本发明，进一步优选的，通式I化合物为下列结构的化合物之一：
2、咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物的制备方法
本发明咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物的制备以3-羟基-2-硝基吡啶(1)为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体2，中间体2在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯及配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的催化下与取代芳胺偶联制得关键中间体3，将中间体3的硝基还原为氨基后再与N,N'-硫羰基二咪唑环合得到母环5，不同的取代基对母环5进行亲核取代反应得到咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物I；
合成路线如下：
试剂和条件:(i)三氟甲磺酸酐,三乙胺,二氯甲烷；(ii)二苯基磷二茂铁二氯化钯,二苯基膦二茂铁,磷酸钾,甲苯,加热；(iii)氢气,钯碳,乙醇；(iv)N,N-硫羰基二咪唑,三乙胺,四氢呋喃,回流；(v)碳酸钾,取代的氯乙酰芳基或取代的氯丙酰芳基,丙酮。
其中，Ar1、R1、R2、R3、R4及X的定义同上通式I所述。
根据本发明优选的，本发明咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物的制备方法，合成路线如下：
试剂和条件:(i)三氟甲磺酸酐,三乙胺,二氯甲烷；(ii)环丙基萘硼酸,四三苯基膦钯,磷酸钾,甲苯/水(25/1)；(iii)二苯基磷二茂铁二氯化钯,二苯基膦二茂铁,磷酸钾,甲苯,加热；(iv)氢气,钯碳,乙醇；(v)N,N-硫羰基二咪唑,三乙胺,四氢呋喃,回流；(vi)碳酸钾,取代的氯乙酰芳基或取代的氯丙酰芳基,丙酮。
其中，R1、R2及X的定义及组合方式如上述化合物I-1～I-18中所示。
具体制备通法如下：
以3-羟基-2-硝基吡啶(1’)为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体2’，4-溴萘胺与环丙基硼酸经铃木反应值得中间体4’，中间体2’在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯及配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的催化下与中间体4’偶联制得关键中间体5’，将中间体5’的硝基还原为氨基后再与N,N'-硫羰基二咪唑环合得到母环7’，不同的取代基对母环7’进行亲核取代反应得到咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物。
3、咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物的应用
本发明通式I的咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物在抑制HIV复制的细胞试验(MT-4细胞)中显示出显著的抗病毒活性。此外，本发明所涉及化合物对由人类T淋巴细胞白血病病毒转化的MT-4细胞系具有显著的细胞毒性，表现出了潜在的抗白血病或抗肿瘤作用。因此，本发明还提供：
通式I的咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物在制备抗HIV的药物或抗白血病药物中的应用。
一种抗HIV或抗白血病药物组合物，包含本发明所述咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
本发明在对芳唑(嗪)巯乙酰胺类化合物构效关系和分子模拟深入研究的基础上，按照生物电子等排药物设计原理，在保留先导化合物REDA806中环丙基萘基的同时将芳唑(嗪)环用咪唑[4,5-b]吡啶环代替，以期化合物能更充分地占据HIV-1逆转录酶(RT)结合口袋并与周围氨酸形成潜在的氢键作用。同时对巯乙酰胺链进行了结构修饰，在碳原子上引入甲基以探讨结合位点的空间可容纳性和相互作用力。此外采用了芳杂环巯乙酰胺类抑制剂的高活性取代基，以及不同结构类型的其它取代基指导酶-溶剂开口区的结构多样性修饰，并探讨其与开口区氨基酸残基的相互作用对抗耐药性的重要影响。对合成的咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物全部进行了体外抗HIV病毒活性及细胞毒性试验。结果表明几乎所有化合物均具有了良好的抗野生型HIV-1活性。并通过体外抑制HIV-1逆转录酶活性试验验证了该类化合物的作用靶点。此外，值得关注的是咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物对由人类T淋巴细胞白血病病毒转化的MT-4细胞系具有显著的细胞毒性，表现出潜在的抗白血病或抗肿瘤作用。总之，对咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物的初步生物学评价获得了意想不到的效果，具有进一步开发的重要价值。对本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入药理学研究有望开发出新的抗HIV以及抗白血病或抗肿瘤药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：甲基3-溴-4-(2-(1(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酰胺(I-1)的制备
三氟甲磺酸酐(0.35g,0.142mmol)冰浴搅拌下缓慢滴加到2-硝基-羟基吡啶(0.1g,0.71mmol)与三乙胺(0.11g,1.065mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)。反应液搅拌三小时后，加入50mL水，二氯甲烷萃取(2×10mL)，有机层合并饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体2。紫黑色油状物，产率:94.9％。ESI-MS:m/z271.3(M-1),C6H3F3N2O5S[271.97]。
4-溴-1-萘胺(3)(0.50g,2.25mmol)，环丙基硼酸(0.212g,2.47mmol)，四三苯基膦钯(0.26g,0.23mmol)，磷酸钾(1.67g,7.87mmol)共称于50mL圆底烧瓶中，加入二氧六环和水(25/1,26mL)的混合溶剂，氮气置换三次后油浴加热到90℃反应6小时。反应液冷却至室温，过滤掉不溶物减压蒸除溶剂，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，有机层合并饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体4。紫黑色油状物，产率:95.3％。ESI-MS:m/z184.3(M+1),C13H13N[183.1]。
中间体2(1.0g,3.6mmol)和4(0.546g,4.0mmol)，磷酸钾(1.1g,5.4mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.13g,0.18mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.02g,0.036mmol)共称于250ml圆底烧瓶中，加入甲苯(100mL)，氮气置换三次后油浴加热到90℃反应36小时。反应液冷却至室温，过滤掉不溶物减压蒸除甲苯，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，有机层合并饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经快速柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)纯化得到中间体5。黄色固体，产率:33.3％。mp:95-97℃.ESI-MS:m/z306.4(M+1),C18H15N3O2[305.12]。
将通过上述方法制得的0.2g中间体5与0.04g钯碳(10％)置于100ml圆底烧瓶中，向其中加入乙醇25mL。将该反应体系抽真空3次后通入氢气，并保持整个反应过程中氢气过量，反应12小时后将反应液减压抽滤并浓缩。浓缩液用石油醚洗涤，再次减压抽滤，滤饼在空气中干燥，得中间体6。紫色固体，收率:86.7％。mp:148-150℃.ESI-MS:m/z276.4(M+1),C18H17N3[275.14]。
室温搅拌下向中间体6(0.35g,1.2mmol)与三乙胺(0.19g,1.9mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中一次性加入N,N'-硫羰基二咪唑(0.34g,1.9mmol)。反应液加热到60℃反应5小时。减压蒸除溶剂，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，有机层合并饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经快速柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：30)纯化得到中间体7。褐色固体，yield:61.2％。mp:>280℃.ESI-MS:m/z318.3(M+1),340.4(M+23),C19H15N3S[317.1]。
将中间体7(0.15g,0.47mmol)，0.078g碳酸钾(0.57mmol)与0.175g甲基3-溴-4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸(0.57mmol)溶于10mL丙酮中，磁力搅拌室温反应，TLC监测反应完全后减压蒸除溶剂，加入10mL水，乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机相饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经快速柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得到目标产物I-1，白色粉末，产率:43.3％.mp:140-142℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.17(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.43(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.14(s,1H,PhH),8.09(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.96(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.72(d,2H,J＝8.0Hznaphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,Naphthaline-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.45(m,2H,S-CH2),3.85(s,3H,CH3),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.18-1.16(m,2H,cyclopropyl-H),0.85-0.81(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.23(C＝O),165.06(C＝O),156.87,155.66,144.46,142.97,140.78,134.31,133.84,131.16,129.60,129.53,128.35,128.23,127.61,127.39,127.34,125.70,124.30,123.41,122.68,118.56,117.95,115.56,52.84,36.56(S-C),13.43,7.77,7.69.ESI-MS:m/z587.2(M+1),589.3(M+3).C29H23BrN4O3S[586.07].
实施例2：甲基3-溴-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酰胺(I-2)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-溴-4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酰胺。白色粉末，产率:45.2％.mp:135-137℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.16(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.43(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.13(s,1H,PhH),8.08(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.95(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.72(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.53(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,2H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.47(m,2H,S-CH2),4.33(q,2H,J＝4Hz,CH2),2.61-2.56(m,1H,cyclopropyl-H),1.33(t,3H,J＝4.0Hz,CH3),1.19-1.16(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.20(C＝O),164.56(C＝O),156.87,155.67,144.46,142.98,140.73,134.31,133.77,131.16,129.56,129.54,128.35,128.24,127.70,127.62,127.34,125.70,124.36,123.42,122.69,118.56,117.95,115.29,61.63(CH2-O),36.56(S-C),14.58(CH3),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z601.4(M+1),603.3(M+3),605.3(M+5).C30H25BrN4O3S[600.08].
实施例3：N-(2-溴-4氰基苯基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺(I-3)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用N-(2-溴-4氰基苯基)-2-氯乙酰胺。白色粉末，产率:41.3％.mp:214-215℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.25(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.00Hz,pyridylimidazole-H),8.43(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.25(d,1H,J＝4.0Hz,PhH),8.11(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.87(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.74-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.31(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.49-4.39(m,2H,S-CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.19-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.41(C＝O),156.86,155.62,144.44,142.98,140.99,136.88,134.31,132.80,131.16,129.52,128.33,128.24,127.61,127.33,125.70,124.54,123.41,122.68,118.58,117.99,117.90,115.49,108.63,36.67(S-C),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z554.4(M+1),556.3(M+3),558.4(M+5).C28H20BrN5OS[553.06].
实施例4：N-(4-乙基-2-溴苯基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺(I-4)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用N-(4-乙基-2-溴苯基)-2-氯乙酰胺。白色粉末，产率:47.7％.mp:195-196℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.16(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.17(d,1H,J＝4.0Hz,PhH),8.07(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.97(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.74-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.49-4.40(m,2H,S-CH2),2.60-2.55(m,4H,cyclopropyl-H,CH3),1.19-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.18(C＝O),156.87,155.68,144.45,142.97,140.54,134.74,134.31,133.03,131.15,129.53,128.76(2×C),128.36,128.23,127.61,127.33,125.70,124.24,123.41,122.69,118.55,117.93,115.59,36.69(S-C),27.08(CH3),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z571.3(M+1),573.3(M+3),575.4(M+5).C29H23BrN4O2S[570.07].
实施例5：N-(2-溴-4-磺酰胺-苯基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺(I-5)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用N-(2-溴-4-磺酰胺基-苯基)-2-氯乙酰胺。白色粉末，产率:46.1％.mp:185-186℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.21(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.43(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.04(d,1H,J＝4.0Hz,pyridylimidazole-H),8.01(s,1H,PhH),7.81(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(m,3H,PhH,SONH2),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.48-4.39(m,2H,S-CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.18-1.16(m,2H,cyclopropyl-H),0.90-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:168.25(C＝O),156.87,155.74,144.45,142.97,141.85,139.46,134.31,131.14,130.46,129.55,128.37,128.23,127.61,127.33,126.05,125.70,125.32,123.42,122.70,118.55,117.93,115.95,36.61(S-C),13.43(cyclopropyl-C),7.78(cyclopropyl-C),7.70(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z608.2(M+1),610.2(M+3),612.3(M+5).C27H22BrN5O3S2[607.03].
实施例6：3-溴-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酰胺(I-6)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用3-溴-4-(2-氯乙酰胺基)苯酰胺。白色粉末，产率:36.8％.mp:149-151℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.09(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.15(s,1H,naphthaline-H),8.05(s,1H,PhH),7.94-7.74(m,2H,pyridylimidazole-H,naphthaline-H),7.72(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.53-7.30(m,3H,pyridylimidazole-H,CONH2),7.28(s,1H,PhH),7.17-7.10(m,2H,naphthaline-H),7.11(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,PhH),4.47-4.38(m,2H,S-CH2),2.64-2.53(m,1H,cyclopropyl-H),1.19-1.18(m,2H,cyclopropyl-H),0.89-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:166.98(C＝O),166.37(C＝O),156.90,155.71,144.43,142.96,138.93,134.31,132.45,132.31,131.14,129.55,128.37,128.22,127.87,127.60,127.33,125.69,124.57,123.42,122.70,118.53,117.91,115.75,36.62(CH-S),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z572.3(M+1),574.4(M+3),594.4(M+23).C28H22BrN5O2S[571.07].
实施例7：3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酰胺(I-7)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用3-氯-4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸。白色粉末，产率:28.6％.mp:224-225℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:13.13(s,1H,COOH),11.34(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),8.17(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.96(s,1H,PhH),7.90(d,1H,J＝12.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.71(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.18-7.14(m,1H,PhH),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),4.48-4.38(m,2H,S-CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.19-1.16(m,2H,cyclopropyl-H),0.90-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.34(C＝O),166.24(C＝O),156.89,155.63,144.49,142.98,139.17,134.31,131.13,130.71,129.53,129.21,128.34,128.24,128.12,127.61,127.34,125.69,124.47,123.41(2×C),122.66,118.58,117.94,36.56(S-C),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z529.3(M+1),531.2(M+3),551.3(M+23).C28H21ClN4O3S[528.1].
实施例8：乙基3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酰胺(I-8)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用乙基3-氯-4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酰胺。白色粉末，产率:42.5％.mp:141-142℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.36(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.21(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.98(s,1H,PhH),7.92(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.53(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.49-4.39(m,2H,S-CH2),4.33(q,2H,J＝4.0Hz,CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.33(t,3H,J＝4.0Hz,CH3),1.20-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.20(C＝O),164.69(C＝O),156.98,155.63,144.49,142.98,139.53,134.31,131.13,130.53,129.53,129.07,128.34,128.24,127.61,127.33,127.02,125.69,124.49,123.40(2×C),122.66,118.58,117.95,61.63(CH2-O),36.37(S-C),14.58(CH3),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z557.2(M+1),559.3(M+3),579.4(M+23).C30H25ClN4O3S[556.13].
实施例9：N-(2-氯吡啶-3-基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺(I-9)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用N-(2-氯-3-吡啶)-2-氯乙酰胺。白色粉末，产率:40.1％.mp:204-205℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.29(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),8.30(d,1H,J＝8.0Hz,pyridine-H),8.20(d,1H,J＝4.0Hz,pyridylimidazole-H),7.72-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.53(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝4.0Hz,pyridine-H),7.45(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,pyridine-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),4.47-4.38(m,2H,S-CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.18-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.40(C＝O),156.95,155.69,145.63,144.45,142.96,134.31,133.09,132.32,131.10,129.44,128.38,128.22,127.60,127.32,125.69,123.93(2×C),123.41,122.69,118.54,117.90,36.56(S-C),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z486.4(M+1),489.4(M+3),508.3(M+23).C26H20ClN5OS[485.11].
实施例10：3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)甲氧基苯甲酸(I-10)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用3-氯-4(2-氯乙酰胺)-N-甲氧基苯胺。白色粉末，产率:41.1％.mp:160-161℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.83(s,1H,CONH),10.29(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),8.09(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.85(s,1H,PhH),7.72-7.55(m,3H,naphthaline-H),7.53(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.17(m,1H,PhH),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),4.48-4.38(m,2H,S-CH2),3.70(s,3H,N-CH3),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.19-1.16(m,2H,cyclopropyl-H),0.90-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:170.27(C＝O),166.69(C＝O),156.46,155.15,143.96,142.46,137.57,133.80,130.61,129.11,129.02,128.10,127.85,127.71,127.09,126.81,126.41,125.18,124.33,123.29,122.88,122.15,118.04,117.40,63.29(O-CH),36.11(S-CH),12.91(cyclopropyl-C),7.25(cyclopropyl-C),7.18(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z588.3(M+1),560.3(M+3),580.3(M+23).C29H24ClN5O3S[557.13].
实施例11：3-溴-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酸基)乙酸(I-11)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用乙基2-(3-氯-4-(2-氯乙酰胺)苯甲酰氨基)乙酰胺。白色粉末，产率:44.2％.mp:221-222℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.27(s,1H,NH),9.03(t,1H,J＝8.0Hz,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.11(d,1H,J＝12.0Hz,pyridylimidazole-H),7.99(s,1H,PhH),7.85(d,1H,J＝12.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(d,1H,J＝12.0Hz,PhH),7.31(d,1H,J＝16.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,naphthaline-H),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.49-4.37(m,2H,S-CH2),4.16(q,2H,J＝8.0Hz,CH2),4.04-3.99(m,2H,CH2),2.63-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.23-1.16(m,5H,cyclopropyl-H,CH3),0.91-0.86(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:169.68(C＝O),166.69(C＝O),164.77(C＝O),156.47,155.15,143.95,142.46,137.49,133.80,130.61,130.54,129.03,128.37,127.85,127.71,127.08,126.81,126.63,125.17,124.31,123.22,122.89,122.15,118.04,117.41,60.44(O-CH),41.31(N-CH),36.13(S-CH),14.504(CH3),12.91(cyclopropyl-C),7.25(cyclopropyl-C),7.17(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z614.3(M+1).C32H28ClN5O4S[613.16].
实施例12：乙基2-(3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯甲酸基)丙酸(I-12)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用乙基2-(3-氯-4-(2-氯乙酰胺)苯甲酰氨基)丙酰胺。白色粉末，产率:48.0％.mp:223-224℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,NH),8.64-8.60(m,2H,pyridylimidazole-H,PhH),8.43(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.06(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.94(s,1H,NH),7.80(d,1H,J＝12.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.70(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.30(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),7.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.47-4.38(m,2H,S-CH2),4.09(q,2H,J＝8.0Hz,O-CH2),3.50(q,1H,J＝8.0Hz,N-CH-C),2.59-2.55(m,3H,cyclopropyl-H),1.19-1.15(m,6H,2×CH3),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:171.71(C＝O),167.14(C＝O)164.90(C＝O),156.99,155.67,144.46,142.97,137.68,134.31,131.78,131.12,129.54,128.74,128.37,128.23,127.60,127.33,127.03,125.70,124.79,123.73,123.41,122.67,118.55,117.92,60.41(O-CH),36.63(N-CH),36.06(S-CH),34.14(CH3),14.54(CH3),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.69(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z628.5(M+1),630.4(M+3),650.5(M+23).C33H30ClN5O4S[627.17].
实施例13：3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)苯酰胺(I-13)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用3-氯-4-(2-氯乙酰胺)苯甲酰胺。白色粉末，产率:47.4％.mp:158-160℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.26(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.44(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.06(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.99(s,1H,PhH),7.84(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H,),7.72(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.53-7.31(m,3H,pyridylimidazole-H,CONH2),7.30(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.17-7.14(m,1H,naphthaline-H),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),4.84-4.38(m,2H,S-CH2),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.19-1.18(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.87(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.15(C＝O),166.47(C＝O),156.98,155.67,144.46,142.97,137.71,134.31,131.79,131.12,129.54,129.09,128.37,128.23(2×C),127.61,127.33,125.70,124.75,123.63,123.41,122.67,118.55,117.91,36.62(CH-S),13.43(cyclopropyl-C),7.77(cyclopropyl-C),7.66(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z528.4(M+1),531.4(M+3),550.5(M+23).C28H22ClN5O2S[527.12].
实施例14：甲基4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)乙酰胺基)硝基苯甲酰胺(I-4)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-硝基-4-(2-氯乙酰胺)苯甲酰胺。白色粉末，产率:47.1％.mp:130-131℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:11.11(s,1H,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.45(s,1H,PhH),8.41(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),8.12(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.74-7.69(m,2H,naphthaline-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.49(d,1H,J＝8.0Hz,PhH),7.29(d,2H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.16-7.12(m,2H,naphthaline-H,PhH),4.44(s,2H,S-CH2),3.89(s,3H,CH3),2.62-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.20-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.91-0.89(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:167.05(C＝O),164.69(C＝O),156.40,155.71,144.34,142.95,140.53,135.92,135.09,134.31,131.16,129.57,128.37,128.20,127.60,127.26,126.63,126.06,125.65,124.64,123.39,122.78,118.51,117.90,53.11(O-C),36.61(S-C),13.43(cyclopropyl-C),7.78(cyclopropyl-C),7.67(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z554.3(M+1),576.3(M+23).C29H23N5O5S[553.14].
实施例15：N-(2-氯-4-磺酰胺苯基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)丙酰胺(I-15)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-氯-4-(2-氯丙酰胺)苯磺酰胺。白色粉末，产率:49.9％.mp:242-243℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.59(d,1H,J＝6.0Hz,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.17(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.89(s,1H,PhH),7.76-7.67(m,3H,pyridylimidazole-H,naphthaline-H),7.47-7.44(m,4H,pyridylimidazole-H,PhH,SO2NH2),7.33-7.30(m,1H,naphthaline-H),7.19(dd,2H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.11(dd,1H,J1＝24.0Hz,J2＝8.0Hz,PhH),5.16-5.12(m,1H,S-CH),2.57-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.65(dd,3H,J1＝24.0Hz,J2＝8.00Hz,CH3),1.19-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.89-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:170.57(C＝O),156.37,155.66,144.62,143.02,141.44,138.05,134.27,131.61,130.92,129.53,128.27,127.59,127.34,127.27,125.71,125.54,124.64,123.41,122.64,122.45,118.70,118.06,45.54(CH),18.51(CH3),13.42(cyclopropyl-C),7.80(cyclopropyl-C),7.66(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z578.4(M+1).C28H24ClN5O3S2[577.1].
实施例16：3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)丙酰胺基)苯甲酸(I-6)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-氯-4-(2-氯丙酰胺)苯甲酰胺。白色粉末，产率:45.9％.mp:158-160℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.47(d,1H,J＝68.0Hz,NH),8.62(t,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.46(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.06-7.98(m,3H,pyridylimidazole-H,PhH,naphthaline-H),7.83(s,1H,PhH),7.72-7.69(m,2H,naphthaline-H),7.47-7.41(m,3H,pyridylimidazole-H,CONH2),7.32(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.19(dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,naphthaline-H),7.11(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,PhH),5.17(q,1H,J＝8.0Hz,S-CH),2.60-2.56(m,1H,cyclopropyl-H),1.65(dd,3H,J1＝24.0Hz,J2＝8.0Hz,CH3),1.19-1.18(m,2H,cyclopropyl-H),0.89-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:170.33(C＝O),166.46(C＝O),156.45,155.67,144.55,143.01,137.57,134.30,131.97,130.94,129.53,129.07,128.21,127.62,127.32(2×C),125.71,125.25,123.91,123.41,122.64,122.45,118.62,118.06,95.02,45.53(CH),18.60(CH3),13.42(cyclopropyl-C),7.79(cyclopropyl-C),7.65(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z542.4(M+1),545.4(M+3),564.4(M+23).C29H24ClN5O2S[541.13].
实施例17：N-(2-溴-4-磺酰胺苯基)-2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)丙酰胺(I-17)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-溴-4-(2-氯丙酰胺)苯磺酰胺。白色粉末，产率:38.7％.mp:240-242℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.41(d,1H,J＝44.0Hz,NH),8.61(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.46(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.05(d,1H,J＝4.0Hz,PhH),8.01(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),7.80(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.72-7.67(m,2H,naphthaline-H),7.55-7.45(m,4H,pyridylimidazole-H,PhH,SO2NH2),7.31(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.19(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,naphthaline-H),7.11(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,PhH),5.16-5.11(m,1H,S-CH),2.61-2.56(m,1H,cyclopropyl-H),1.68(dd,3H,J1＝24.0Hz,J2＝8.0Hz,CH3),1.19-1.15(m,2H,cyclopropyl-H),0.89-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:170.42(C＝O),156.31,155.75,144.55,142.97,142.12,139.34,134.28,130.98,130.43,129.55,128.31,127.59,127.35,126.03,125.82,125.71,123.41,122.64,122.53,118.64,118.03,116.53,45.76(CH),18.84(CH3),13.42(cyclopropyl-C),7.80(cyclopropyl-C),7.65(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z622.4(M+1),624.4(M+3),626.3(M+5).C28H24BrN5O3S2[621.05].
实施例18：3-溴-4-(2-(1-(4-环丙基萘-1-基)-1氢-咪唑[4,5-b]吡啶-2-巯基)丙酰胺基)苯甲酸(I-18)的制备
操作方法同实施例1(I-1)的制备，所不同的是使用甲基3-溴-4-(2-氯丙酰胺)苯甲酰胺。白色粉末，产率:46.1％.mp:155-157℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:10.30(d,1H,J＝52.0Hz,NH),8.62(d,1H,J＝8.0Hz,pyridylimidazole-H),8.46(d,1H,J＝4.0Hz,naphthaline-H),8.14(d,1H,J＝4.0Hz,pyridylimidazole-H),8.05(d,1H,J＝4.0Hz,PhH),7.88-7.85(m,2H,PhH,naphthaline-H),7.72-7.67(m,2H,naphthaline-H),7.55-7.43(m,3H,pyridylimidazole-H,CONH2),7.32(d,1H,J＝8.0Hz,naphthaline-H),7.19(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,naphthaline-H),7.11(dd,1H,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,PhH),5.15(m,1H,S-CH),2.57-2.55(m,1H,cyclopropyl-H),1.68(dd,3H,J1＝24.0Hz,J2＝8.00Hz,CH3),1.19(m,2H,cyclopropyl-H),0.89-0.88(m,2H,cyclopropyl-H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ:170.33(C＝O),166.44(C＝O),156.39,155.75,144.51,142.96,138.76,134.28,132.71,132.31,130.95,129.54,128.31,128.16,127.84,127.57,127.35,125.70,125.10,123.41,122.54,118.62,118.01,116.53,45.86(CH),18.88(CH3),13.42(cyclopropyl-C),7.79(cyclopropyl-C),7.64(cyclopropyl-C).ESI-MS:m/z586.4(M+1),590.4(M+5).C29H24BrN5O2S[585.08].
实施例19：抗HIV活性实验(MT-4细胞模型)
术语解释：
MT-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞。
MTT分析法：MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝。
Nevirapine：抗艾滋病上市药物奈韦拉平。
Efavirenz：抗艾滋病上市药物依法韦仑。
Delavirdine：抗艾滋病上市药物地拉韦啶。
Etravirine：抗艾滋病上市药物依曲伟林。
DMSO：二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)，计算出选择系数(selectivityindex，SI＝CC50/EC50)。
MTT分析法原理：MTT即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快速、简洁反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、HIV-1双突变(K103N/Y181C)耐药株RES056：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：Nevirapine(NVP)、Efavirenz(EFV)、Delavirdine(DLV)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(A)值,计算出EC50，CC50以及SI。
(7)MTT染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μLDMSO，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105MT-4细胞与100μL不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μL适当浓度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5％CO2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(EC50)表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1(IIIB)及HIV-1双突变RES056耐药株活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得，结果见表1。
表1.化合物抗HIV-1(IIIB)及RES056的活性和细胞毒性
实施例20：抗逆转录酶活性测试实验
本实验采用色度法逆转录酶活性测定实验，所使用试剂盒ReverseTranscriptaseAssay,colorimetricVersion13.0购自罗氏公司，阳性对照药物选用奈韦拉平和依曲伟林。(参见①Hofman,A.D.&Banapour,B.&Levy,J.A.(1985)Virology147,326–335.②Ukkonen,P.etal.(1988)Eur.J.Clin.Microbiol.&Infect.Dis.7,518–523.)
测试原理
色度法逆转录酶活性测定使用模板/引物聚合物poly(A)×oligo(dT)作为起始原料，并用地高辛和生物素标记的核苷酸代替用放射性同位素[3H]-或[32P]-标记的核苷酸，这些是此方法的优势之处。所合成出的DNA是测定逆转录酶活性的重要参数，检测和定量DNA使用了以下三明治式的ELISA测定方法：生物素标记的DNA能够与包被了抗生物素链霉菌素的微版模块(MP)的表面进行结合。在接下来的一步中，聚合了过氧化物酶的地高辛抗体需要结合到地高辛标记的DNA上。最终，加入过氧化物酶的底物2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS)，使它们在酶的催化作用下分解，产生带有明显颜色的产物。通过酶标仪测定载有样品的微板吸光度，此吸光度值与逆转录酶的活性呈现直接的关联，通过公式计算可得到化合物对逆转录酶的抑制浓度。
测试方法
(1)首先配置各种工作溶液，并将样品用适量DMSO溶解，并用裂解缓冲液稀释成5个浓度梯度。在各个不同的反应管中，将4–6ng重组HIV-1-RT用裂解缓冲液(20μL/well)稀释。同时，准备只有裂解缓冲液而没有RT的阴性对照组。然后每个反应罐加入20μL含有不同浓度所测试样品的缓冲溶液以及20μl反应物混合液，在37摄氏度下孵育一个小时。
(2)准备足够的微版模块，按照方向牢固地安装在框架内。将孵育好的样品(60μl)转移到微板的孔中，用薄膜覆盖好后第二次37摄氏度孵育一小时。
将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μL，保留30秒。每孔加入200μL抗地高辛-过氧化物酶聚合物，将微板用薄膜覆盖好后第三次在37摄氏度下孵育一小时。
(3)将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μL，保留30秒。每孔加入200μlABTS溶液，在15-25摄氏度下孵育，直到绿颜色出现并足够通过光度检测(一般为10-30分钟)。
(4)用酶标仪测定载有样品在波长405nm处的吸光度值，通过以下公式计算可得化合物对逆转录酶的抑制浓度。
抑制率％＝(阳性对照荧光强度-样品荧光强度)/(阳性对照荧光强度-背景荧光强度)×100％进行线性回归，将抑制率带入线性方程，求得的浓度C既是IC50，单位是(μg/mL)，再根据化合物分子量转化为μM，此实验选取了一个细胞活性最好的代表性化合物，以及阳性对照药奈韦拉平(Nevirapine)和依曲韦林(Etravirine)，实验结果见表2。
表2.代表化合物对HIV-1逆转录酶抑制活性
上述实验结果表明：具有本发明通式I的化合物是一类具有新型结构骨架的HIV-1抑制剂，其中有多个化合物对野生型HIV-1的抑制活性处于纳摩尔水平，尤其是化合物I-5的活性明显优于目前临床上广泛应用的抗艾滋病药物奈韦拉平并与地拉韦啶相当(表1)，同时通过代表化合物对HIV-1逆转录酶抑制活性试验确定其作用靶点为HIV-1逆转录酶(表2)。此外值得特别注意的是，该类化合物对由人类T淋巴细胞白血病病毒转化的MT-4细胞系具有显著的细胞毒性，如化合物I-6、I-9、I-11以及化合物I-13抑制MT-4细胞的CC50值分别为0.66μM、0.80μM、0.55μM和0.68μM，细胞毒性远远地高于以往的芳杂环巯乙酰胺系列，表现出了意想不到的效果。具有潜在的抗白血病或抗肿瘤作用，及进一步研发的前景。因此，本发明涉及的咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物具有发展成为一类全新结构抗HIV以及抗白血病或抗肿瘤新药的潜力。

Claims (7)

1.吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物或及其药学上可接受的盐，酯或前药，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
其中，
与嘧啶环直接相连的Ar1为结构多样性的取代苯环，萘环或含氮芳杂环；
由链连接的Ar2为取代的苯环或含氮六元芳杂环；
巯乙酰胺链上的R3、R4各自独立的为H、(C1-4)烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物，其特征在于，Ar1为2,4-二氯苯环、2,4-二溴苯环、2-氯-4-环丙基苯环、2-溴-4-环丙基苯环、2-氯-4-叔丁基苯环、2-溴-4-叔丁基苯环、1-萘环、2-萘环、4-环丙基-1-萘环或4-叔丁基-1-萘环；
X为N或C；R1为H、F、Cl、Br或NO2；R2为H、CN、OMe、COMe、SO2NH2、COOH、CONH2、COOMe、COOEt、CONHOH、CONHOMe、CONHCH2COOEt或CONHCH2(CH3)-COOEt；
巯乙酰胺链上的R3、R4同为H或F、R3和R4其一为H，另一个选为CH3或F。
3.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物，其特征在于，为下列结构的化合物之一：
4.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
以3-羟基-2-硝基吡啶(1)为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体2，中间体2在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯及配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的催化下与取代芳胺偶联制得关键中间体3，将中间体3的硝基还原为氨基后再与N,N'-硫羰基二咪唑环合得到母环5，不同的取代基对母环5进行亲核取代反应得到咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物I；
合成路线如下：
试剂和条件:(i)三氟甲磺酸酐,三乙胺,二氯甲烷；(ii)二苯基磷二茂铁二氯化钯,二苯基膦二茂铁,磷酸钾,甲苯,加热；(iii)氢气,钯碳,乙醇；(iv)N,N-硫羰基二咪唑,三乙胺,四氢呋喃,回流；(v)碳酸钾,取代的氯乙酰芳基或取代的氯丙酰芳基,丙酮；
其中，Ar1、R1、R2、R3、R4及X的定义同上通式I所述。
5.根据权利要求3所述的吡啶并咪唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
以3-羟基-2-硝基吡啶(1’)为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制得中间体2’，4-溴萘胺与环丙基硼酸经铃木反应值得中间体4’，中间体2’在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯及配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的催化下与中间体4’偶联制得关键中间体5’，将中间体5’的硝基还原为氨基后再与N,N'-硫羰基二咪唑环合得到母环7’，不同的取代基对母环7’进行亲核取代反应得到咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物；
合成路线如下：
试剂和条件:(i)三氟甲磺酸酐,三乙胺,二氯甲烷；(ii)环丙基萘硼酸,四三苯基膦钯,磷酸钾,甲苯/水(25/1)；(iii)二苯基磷二茂铁二氯化钯,二苯基膦二茂铁,磷酸钾,甲苯,加热；(iv)氢气,钯碳,乙醇；(v)N,N-硫羰基二咪唑,三乙胺,四氢呋喃,回流；(vi)碳酸钾,取代的氯乙酰芳基或取代的氯丙酰芳基,丙酮；
其中，R1、R2及X的定义及组合方式如上述化合物I-1～I-18中所示。
6.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗HIV或抗白血病药物中的应用。
7.一种抗HIV或抗白血病药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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