CN112920208B - 一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物，具有如下通式I、II或III所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备及其在抗HIV-1药物领域的应用。
背景技术
艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，主要是由类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus Type，HIV)引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的严重传染性疾病。目前临床上最常用的防治艾滋病的方法为高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，此疗法的实施虽然大大提高了HIV病毒的抑制效率，但是由于HIV病毒极易产生变异以及长期服药的毒性问题很大程度上限制了该疗法的应用。因此研发新型的抗耐药性抗艾滋病药物依然具有十分重要的意义。非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse TranscriptaseInhibitors，NNRTIs)作为HAART的重要组成部分，具有活性高、选择性强、毒性低等优点，一直以来是抗艾滋病药物研究的热点。在过去的几年中，相当大的努力是针对二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs的结构修饰，从而发现了新一代的抗艾滋病药物依曲韦林(ETV)和利匹韦林(RPV)。但由于NNRTIs结合位点的氨基酸残基极易发生突变，因此该类药物极易产生耐药性进而迅速降低临床效价。因此，迫切需要研发更为高效低毒的、具有全新结构类型的非核苷类抗艾滋病药物。
吲哚芳基砜(IAS)类化合物是一类独特的HIV-1NNRTIs。该类化合物和逆转录酶共晶结构表明，吲哚2位的侧链朝向由L100、G138和V179组成的柔性通道，是结构修饰的有利位点。基于此，本课题组近年来进行了大量的探索工作。在此基础上，我们充分基于硼酸形成多重氢键作用的能力，将硼酸基团引入吲哚的2位酰胺末端，设计并合成了一系列具有硼酸修饰的新型IAS衍生物，使化合物与入口通道周围氨基酸残基形成广泛的氢键作用，以增加其亲和力与抗耐药性。活性数据结果显示该类化合物表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗艾滋病药物具有重要的意义。
为发现新一代抗艾滋病药物，本发明公开了一类全新结构的吲哚芳基砜类HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂，现有技术中未见相关报道。
发明内容
本发明提供了一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。
本发明的技术方案如下：
一、含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物
本发明的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物，具有如下通式Ⅰ、II或III所示的结构：
其中，m＝0,1；
n＝1,2,3,4,5,6；
R为：苯硼唑、各种取代的苯硼酸、各种取代苯硼酸酯、各种取代萘硼酸、各种取代杂环硼酸和硼酸酯、以及各种具有不同长度的脂肪族硼酸和硼酸酯；所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、羟基、羧基、醛基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基或卤族。
根据本发明优选的，
m＝0,1；
n＝1,2,3,4,5；
R为：苯硼唑、各种取代苯硼酸、各种取代苯硼酸酯；所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、羟基、羧基、醛基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基或卤族。
根据本发明进一步优选的，通式I、II或III所示的吲哚芳基砜类衍生物是下列化合物之一：
5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼醇-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(5a)；
(3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)苯基)硼酸(5b)；
(4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)苯基)硼酸(5c)；
(3-((5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)甲基)苯基)硼酸(5d)；
(4-((5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)甲基)苯基)硼酸(5e)；
5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(5f)；
(4-((2-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7a)；
(3-((2-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7b)；
(4-((3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7c)；
(3-((3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7d)；
(4-((4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(7e)；
(3-((4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(7f)。
二、含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法
含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法如下：起始原料5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1和3,5-二甲基苯硫酚在1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮桥二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐条件催化下生成5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)硫基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2，后经间氯过氧苯甲酸氧化，氢氧化锂水解得到中间体4，中间体4在与取代胺缩合反应得到目标化合物5a-5f和中间体5g-5i，中间体5g-5i在经过三氟乙酸脱保护反应得到中间体6a-6c，随后再经过缩合反应或取代反应得到目标化合物7a-7f；
合成路线如下：
试剂及条件；(i)3,5-二甲基苯硫酚，1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮桥二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐，乙腈，室温；(ii)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)体积比1：1的四氢呋喃/水的混合溶剂，室温；(iv)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，0℃至室温；(v)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(vi)4-硼苯甲酸或3-硼苯甲酸，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，0℃至室温；(vii)(4-(溴甲基)苯基)硼酸或(3-(溴甲基)苯基)硼酸，三乙胺，乙腈，60℃。
所述的m,n如上述通式I、II或III所述。
所述的取代胺为：6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼醇-1(3H)-醇，4-硼酸苯胺，3-硼酸苯胺，4-硼酸苄胺，3-硼酸苄胺，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲胺，N-Boc-1,2-乙二胺，N-Boc-1,3-丙二胺，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
本发明所述的室温为20-30℃。
本发明含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1、3,5-二甲基苯硫醇、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和溶剂乙腈加入到圆底烧瓶，室温条件下搅拌6小时；反应完毕，将反应液溶剂蒸干，加入二氯甲烷、饱和氯化钠溶液萃取，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体2；
(2)将中间体2溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸，30分钟后转为室温，继续反应4小时；反应完毕，将反应液移入分液漏斗，加入二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤3次，再加入饱和氯化钠溶液洗涤1次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体3；
(3)将中间体3溶于体积比1：1的四氢呋喃/水的混合溶剂中，加入氢氧化锂，45℃搅拌8小时；反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，再滴加1N的稀HCl溶液，调节pH至3-4，此过程中有白色不溶物生成，抽滤，滤饼干燥后得中间体4；
(4)冰浴条件下，将中间体4溶于N,N-二甲基甲酰胺，5分钟后加入N,N-二异丙基乙胺，再过5分钟加入HATU，搅拌30分钟后加入相应取代胺，转移至室温反应；反应完毕，向反应液加入适量水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸酸钠干燥，过滤，浓缩，最后经柱层析得目标化合物5a-5f和中间体5g-5i；
(5)将中间体5g-5i溶于二氯甲烷，室温搅拌下，逐滴加入三氟乙酸，反应40分钟；反应完毕，减压蒸除大部分反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过程中有白色固体析出，乙酸乙酯重结晶得中间体6a-6c；
(6)将4-硼苯甲酸或3-硼苯甲酸加入到N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴搅拌条件下依次加入HATU、N,N-二异丙基乙胺，活化30分钟后加入化合物6a,6b，转移至室温；反应完毕，加入乙酸乙酯、水萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析，得目标化合物7a-7d；
(7)将(4-(溴甲基)苯基)硼酸或(3-(溴甲基)苯基)硼酸与6c加入到乙腈中，室温搅拌下加入三乙胺，随后转入60℃反应6小时；反应完毕，反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析，所得目标化合物7e,7f。
所得目标化合物结构见表1。
表1目标化合物的结构式
三、含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的应用
细胞水平的抗病毒结果表明含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物化合物均对野生型HIV-1显示出较强的抑制活性(EC50(IIIB)＝6.7-42.6nM)。除抑制野生型HIV-1外，化合物还表现出优异的抗突变株活性，特别是，代表化合物5d(EC50(IIIB)＝8.5nM)维持了对L100I、K103N和F227L/V106A突变株的抑制活性(EC50(L100I)＝7.3nM；EC50(K103N)＝9.2nM；EC50(F227L/V106A)＝21.1nM)，远优于上市药物奈韦拉平、拉米夫定和依法韦伦，并和依曲韦林处于同一水平，同时，该化合物对Y181C、Y188L和E138K也表现出了纳摩尔的抑制活性，说明该类化合物具有进一步研究的价值。
因此，本发明所提供的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1的药物组合物，包括本发明的一类吲哚芳基砜类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有目标化合物的编号与表1相同，所述百分比数均为质量百分比。
实施例1：中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)硫基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2)的制备
将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1，0.5g，2.13mmol，1eq.)、3,5-二甲基苯硫醇(280μL，2.13mmol，1eq.)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(0.83g，2.55mmol，1.1eq.)、乙腈(25mL)加入到圆底烧瓶，室温条件下搅拌6小时；反应完毕，将反应液溶剂蒸干，加入二氯甲烷(15mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)萃取，水相用二氯甲烷(15mL)萃取2次，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1：12)分离纯化得中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)硫基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2)，收率：57％，白色固体，熔点：135-136℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H,Indole-NH),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H,Indole-H),7.34(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Indole-H),6.77(s,1H,Ph-H),6.72(s,2H,Ph-H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H,OCH2),2.14(s,6H,2×CH3),1.26(t,J＝7.1Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z 358.39(M-1)-.C19H18ClNO2S[359.07].
实施例2：中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3)的制备
将中间体2(0.1g，0.277mmol，1eq.)溶于10mL二氯甲烷中，并将其置于冰浴中搅拌，向反应瓶中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(0.143g，0.831mmol，3eq.)。30分钟后，撤去冰浴，将反应转移室温搅拌；4小时后反应完毕，加入20mL二氯甲烷稀释，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)与饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)纯化后得中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3)，收率：72％，白色固体，熔点：210-211℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H,NH),8.24(s,1H,Ph-H),7.68–7.59(m,3H,Ph-H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),7.28(s,1H,Ph-H),4.37(q,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.33(s,6H,CH3×2),1.30(t,J＝6.9Hz,3H,CH3).ESI-MS:m/z 390.40(M-1)-.C19H18ClNO4S[391.06].
实施例3：中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(4)的制备
将中间体3(0.1g，0.255mmol，1eq.)溶于体积比1：1的四氢呋喃/水的混合溶剂中(10mL)，室温搅拌下加入氢氧化锂(32mg，0.765mmol，3eq.)，45℃搅拌8小时；反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，再滴加1N的稀HCl溶液，调节pH至3-4，此过程中有白色不溶物生成，抽滤，滤饼干燥后得中间体5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸(4)，收率：66％，白色固体，熔点：270℃分解。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(s,1H,COOH),13.10(s,1H,NH),8.21(s,1H,Ph-H),7.63(s,2H,Ph-H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),7.26(s,1H,Ph-H),2.31(s,6H,2×CH3).ESI-MS:m/z 362.02(M-1)-.C17H14ClNO4S[363.03].
实施例4：目标化合物5a-5f的制备
冰浴条件下，将中间体4(1eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌5分钟后加入N,N-二异丙基乙胺(3eq.)，再过5分钟加入HATU(1.5eq.)，搅拌30分钟后加入相应取代胺(1.2eq.)，转移至室温反应；反应完毕，向反应液加入适量水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸酸钠干燥，过滤，浓缩，最后经柱层析得目标化合物5a-5f。
取代胺选用6-氨基苯并[c][1,2]氧杂硼醇-1(3H)-醇与中间体4反应制得5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼醇-6-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(5a)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得白色固体，收率：38.97％，熔点：>300℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H,Indole-NH),10.97(s,1H,CONH),9.34(s,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.67(s,2H,Ph-H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.25(s,1H,Ph-H),5.01(s,2H,CH2),2.30(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.53,150.35,142.97,139.37,138.44,137.59,135.08,133.42,127.70,125.29,125.15,124.39,123.21,122.35,122.10,119.26,115.32,112.26,70.24,21.24.ESI-MS:m/z 493.3(M-1)-.C24H20BClN2O5S[494.09].
取代胺选用(3-氨基苯基)硼酸与中间体4反应制得(3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)苯基)硼酸(5b)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得白色固体，收率：55.09％，熔点：286-288℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H,Indole-NH),8.03(s,1H,Indole-H),7.94(s,1H,Ph’-H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H,Ph’-H),7.65(s,2H,Ph-H),7.62(d,J＝8Hz,1H,Indole-H),7.56(d,J＝12Hz,1H,Ph’-H),7.40(d,H,J＝8.0Hz,1H,Indole-H),7.40(d,H,J＝12Hz,1H,Ph’-H),7.26(s,1H,Ph-H),2.29(s,6H,CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.38(C＝O),142.95,139.38,138.36,137.92,135.10,133.41,130.69,128.41,127.68,126.13,125.36,125.14,124.37,122.19,119.28,115.32,112.16,21.23.ESI-MS:m/z 481.3(M-1)-.C23H20BClN2O5S[482.09].
取代胺选用(4-氨基苯基)硼酸与中间体4反应制得(4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)苯基)硼酸(5c)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得白色固体，收率：60.70％，熔点：230-232℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H,Indole-NH),10.96(s,1H,CONH),8.01(s,1H,Indole-H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H,Ph’-H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H,Ph’-H),7.66(s,2H,Ph-H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.27(s,1H,Ph-H),2.30(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.58,142.91,140.31,139.37,138.29,135.52,135.09,133.41,127.72,125.26,125.19,124.42,119.27,118.92,115.33,112.33,54.09,21.24.ESI-MS:m/z 481.3(M-1)-.C23H20BClN2O5S[482.09].
取代胺选用(3-(氨基甲基)苯基)硼酸与中间体4反应制得(3-((5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)甲基)苯基)硼酸(5d)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得白色固体，收率：62.93％，熔点：260-262℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,Indole-NH),9.46(t,J＝5.8Hz,1H,CONH),8.05(s,J＝1.8Hz,H,Indole-H),7.83(s,1H,Ph-H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H,Indole-H),7.60(s,2H,Ph-H),7.55(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H,Ph’-H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H,Indole-H),7.36(dq,J＝7.6,2.1Hz,2H,Ph’-H),7.26(s,1H,Ph-H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H,CH2),2.28(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.69,142.93,139.44,137.45,137.32,135.16,134.13,133.95,133.45,133.33,129.87,127.99,127.77,125.77,125.22,124.12,119.43,115.38,112.01,43.75,21.21.ESI-MS:m/z 495.4(M-1)-.C24H22BClN2O5[496.10].
取代胺选用(4-(氨基甲基)苯基)硼酸与中间体4反应制得(4-((5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)甲基)苯基)硼酸(5e)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：2)得白色固体，收率：64.70％，熔点：265-267℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,Indole-NH),9.46(s,1H,CONH),8.02(s,J＝1.7Hz,2H,Indole-H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.61(s,2H,Ph-H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H,Ph-H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.26(s,1H,Ph-H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H,CH2),2.28(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.91,142.97,140.50,139.42,137.54,135.14,134.73,133.35,127.73,127.02,125.69,125.17,124.16,119.38,115.36,111.99,43.49,21.21.ESI-MS:m/z 495.3(M-1)-.C24H22BClN2O5[496.10].
取代胺选用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)甲胺与中间体4反应制得5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(5f)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)得白色固体，收率：57.01％，熔点：240-242℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H,Indole-NH),9.48(t,J＝5.4Hz,1H,CONH),7.94(s,1H,Indole-H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H,Ph’-H),7.57(s,2H,Ph-H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H,Indole-H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H,Ph’-H),7.35(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H,Indole-H),7.25(s,1H,Ph-H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H,2×CH2),2.26(s,6H,2×CH3),1.29(d,J＝2.0Hz,12H,4×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.90,150.27,142.96,142.19,139.40,137.39,135.15,135.01,133.35,127.76,127.57,125.71,125.22,124.13,119.40,115.36,112.03,84.08,43.49,25.13,21.19.ESI-MS:m/z 579.19(M+1)+.C30H32BClN2O5S[578.18].
实施例5：中间体5g-5i的制备
取代胺选用N-Boc-1,2-乙二胺与中间体4反应制得(2-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5g)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)得白色固体，收率：84％，熔点：181-182℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H,Indole-NH),9.01(t,J＝5.3Hz,1H,CONH),8.01–7.88(m,1H,Ph-H),7.65(s,2H,Ph-H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.35(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H,Ph-H),7.26(s,1H,Ph-H),6.85(t,J＝5.0Hz,1H,NH),3.40(q,J＝6.2Hz,2H,CH2),3.19(q,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.32(s,6H,2×CH3),1.39(s,9H,3×CH3).ESI-MS:m/z504.49(M-1)-.C24H28ClN3O5S[505.14].
取代胺选用N-Boc-1,3-丙二胺与中间体4反应制得(3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙基叔丁基氨基甲酸酯(5h)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)得白色固体，收率：76％，熔点：170-172℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H,Indole-NH),8.95(t,J＝5.4Hz,1H,CONH),7.94(d,J＝1.7Hz,1H,Ph-H),7.71–7.62(m,2H,Ph-H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ph-H),7.34(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,Ph-H),7.26(s,1H,Ph-H),6.88(t,J＝5.3Hz,1H,NH),3.36–3.28(m,2H,CH2),3.06(q,J＝6.5Hz,2H,CH2),2.31(s,6H,2×CH3),1.71(p,J＝6.7Hz,2H,CH2),1.39(s,9H,3×CH3).ESI-MS:m/z 518.67(M-1)-.C25H30ClN3O5S[519.16].
取代胺选用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯与中间体4反应制得4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5i)。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：4)得白色固体，收率：82.67％，熔点：238-240℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H,Indole-NH),9.65(d,J＝7.4Hz,1H,CONH),8.19(s,1H,Indole-H),7.45(s,2H,Ph-H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.14(s,1H,Ph-H),4.17(s,1H,Piperidine-H),3.06(t,J＝12.0Hz,2H,Piperidine-H),2.01(d,J＝11.6Hz,2H,Piperidine-H),1.61(q,J＝10.6,9.9Hz,2H,Piperidine-H),1.54(m,1H,Piperidine-H),1.45(d,J＝1.6Hz,9H,3×CH3).ESI-MS:m/z544.48(M-1)-.C27H32ClN3O5S[545.18].
实施例6：中间体6a-6c的制备
将中间体5g-5i(1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，室温搅拌下，逐滴加入三氟乙酸(5eq)，反应40分钟；反应完毕，减压蒸除大部分反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过程中有固体析出，乙酸乙酯重结晶得中间体(6a-6c)。
反应物选用中间体5g制得N-(2-氨基乙基)-5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(6a)。白色固体，收率：80％，熔点：211-212℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H,NH),7.92(s,1H,Ph-H),7.64(s,2H,Ph-H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),7.18(s,1H,Ph-H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H,Ph-H),3.45–3.35(m,2H,CH2),3.17(s,2H,NH2),2.85(t,J＝6.1Hz,2H,CH2),2.29(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.49(C＝O),144.71,141.82,138.69,137.89,134.09,128.28,126.07,124.21,122.64,118.88,117.41,109.62,21.29.ESI-MS:m/z 406.49(M+1)+.C19H20ClN3O3S[405.09].
反应物选用中间体5h制得N-(3-氨基丙基)-5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(6b)。白色固体，收率：74％，熔点：208-210℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H,NH),7.87(s,1H,Ph-H),7.63(s,2H,Ph-H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),7.13(s,1H,Ph-H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H,Ph-H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.83(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.28(s,6H,CH3×2),1.74(p,J＝6.3Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.46(C＝O),145.87,144.89,141.05,138.25,133.40,129.96,124.96,124.16,120.93,118.78,118.46,37.86,36.29,29.58,21.34.ESI-MS:m/z420.60(M+1)+.C20H22ClN3O3S[419.11].
反应物选用中间体5i制得5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(6c)。白色固体，收率：83.19％，熔点：259-260℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝7.8Hz,1H,CONH),7.92(d,J＝2.1Hz,1H,Indole-H),7.62(s,2H,Ph-H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H,Indole-H),7.21(s,1H,Ph-H),7.19(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H,Indole-H),3.94(dh,J＝10.9,4.0Hz,1H,Piperidine-H),3.09(dt,J＝12.9,3.9Hz,2H,Piperidine-H),2.72(td,J＝12.1,2.8Hz,2H,Piperidine-H),2.30(s,6H,2×CH3),1.89(dd,J＝13.2,3.8Hz,2H,Piperidine-H),1.52(qd,J＝11.3,3.8Hz,2H,Piperidine-H).ESI-MS:m/z 446.24(M+1)+.C22H24ClN3O3S[445.12].
实施例7：目标化合物7a-7d的制备
将4-硼苯甲酸或3-硼苯甲酸(1.2eq)加入到N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，冰浴搅拌条件下依次加入HATU(1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2eq)，活化30分钟后加入化合物(6a或6b，1eq)，转移至室温；反应完毕，加入乙酸乙酯(15mL)、水(30mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，分取有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析，得目标化合物(7a-7d)。
反应物选用4-硼苯甲酸和6a制得(4-((2-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7a)。白色固体，收率：55.03％，熔点：215-217℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H,Indole-NH),9.13(s,1H,CONH),8.51(s,1H,CONH),8.17(s,1H,Ph-H),7.84(d,J＝7.4Hz,2H,Ph-H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H,Ph-H),7.63(s,2H,Ph-H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.25(s,1H,Ph-H),3.54(s,4H,2×CH2),2.30(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.15,160.13,142.89,139.43,137.75,135.16,134.38,133.28,127.71,126.54,125.56,125.18,124.22,119.34,115.34,39.23,21.21.ESI-MS:m/z 552.4(M-1)-.C26H25BClN3O6S[553.12].
反应物选用3-硼苯甲酸和6a制得(3-((2-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)乙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7b)。白色固体，收率：55.09％，熔点：190-192℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H,Indole-NH),9.12(s,1H,CONH),8.52(s,1H,CONH),8.28(s,1H,Indole-H),7.92(s,1H,Ph’-H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H,Ph’-H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H,Ph’-H),7.64(s,2H,Ph-H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H,Ph’-H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.26(s,1H,Ph-H),3.54(s,4H,2×CH2),2.30(s,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.57,160.11,142.92,139.40,137.85,137.23,135.13,134.01,133.63,133.27,129.15,127.69,125.54,125.14,124.25,119.32,115.32,111.99,39.61,39.21,21.22.ESI-MS:m/z 552.4(M-1)-.C26H25BClN3O6S[553.12].
反应物选用4-硼苯甲酸和6b制得(4-((3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7c)。白色固体，收率：70.8％，熔点：195-197℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H,Indole-NH),9.01(t,J＝5.6Hz,1H,CONH),8.51(t,J＝5.6Hz,1H,CONH),8.19(s,1H,Indole-H),7.86(d,J＝7.7Hz,2H,Ph’-H),7.81(d,J＝7.7Hz,2H,Ph’-H),7.66(s,2H,Ph-H),7.34(dt,J＝8.8,1.9Hz,1H,Indole-H),7.26(s,1H,Ph-H),3.42(p,J＝6.3Hz,4H,2×CH2),2.30(s,6H,2×CH3),1.86(p,J＝7.2Hz,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.89,159.90,142.99,139.41,137.90,136.31,135.13,134.40,134.23,133.27,127.68,126.48,125.61,125.10,124.22,119.34,115.30,111.88,37.81,37.38,29.39,21.21.ESI-MS:m/z 568.3(M-1)-.C27H27BClN3O6S[567.14].
反应物选用3-硼苯甲酸和6b制得(3-((3-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)丙基)氨基甲酰基)苯基)硼酸(7d)。白色固体，收率：69.2％，熔点：180-182℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H,Indole-NH),9.00(t,J＝5.6Hz,1H,CONH),8.48(t,J＝6.1Hz,1H,CONH),8.26(s,1H,Indole-H),7.93(s,1H,Ph’-H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H,Ph’-H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H,Ph’-H),7.65(s,2H,Ph-H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H,Indole-H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H,Ph’-H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H,Indole-H),7.26(s,1H,Ph-H),3.42(p,J＝6.3Hz,4H,2×CH2),2.30(s,6H,2×CH3),1.90–1.82(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.37,159.87,142.98,139.41,137.91,137.10,135.13,134.29,133.49,133.27,129.11,127.71,127.67,125.60,125.10,124.22,119.33,115.30,37.85,37.39,29.44,21.21.ESI-MS:m/z 568.3(M-1)-.C27H27BClN3O6S[567.14].
实施例8：目标化合物7e,7f的制备
将(4-(溴甲基)苯基)硼酸或(3-(溴甲基)苯基)硼酸(1eq)与6c(1eq)加入到乙腈中(8mL)，室温搅拌下加入三乙胺(2eq)，随后转入60℃反应6小时；反应完毕，反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：50)，所得目标化合物(7e,7f)。
反应物选用(4-(溴甲基)苯基)硼酸和6c制得(4-((4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(7e)。白色固体，收率：38.30％，熔点：210-212℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H,Indole-NH),8.95(d,J＝7.5Hz,1H,CONH)7.97(s,1H,Indole-H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H,Ph’-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Ph’-H),7.63(s,2H,Ph-H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H,Indole-H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Ph’-H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H,Indole-H),7.26(s,1H,Ph-H),3.87(d,J＝10.5Hz,1H,Piperidine-H),3.51(s,2H,Benzyl-CH2),2.87–2.75(m,2H,Piperidine-H),2.31(s,6H,2×CH3),2.22–2.11(m,2H,Piperidine-H),1.98–1.87(m,2H,Piperidine-H),1.61(t,J＝12.1Hz,2H,Piperidine-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.97,143.03,139.42,137.81,135.13,134.55,134.36,133.28,128.27,127.69,125.73,125.09,124.09,119.36,115.32,111.72,62.59,52.09,49.07,31.64,21.23.ESI-MS:m/z 580.18(M-1)-.C29H31BClN3O5S[579.18].
反应物选用(3-(溴甲基)苯基)硼酸和6c制得(3-((4-(5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苯基)硼酸(7f)。白色固体，收率：51.28％，熔点：208-209℃。
波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H,Indole-NH),8.95(d,J＝7.6Hz,1H,CONH),7.95(d,J＝2.1Hz,1H,Indole-H,7.76(d,J＝7.7Hz,2H,Ph’-H),7.63(s,2H,Ph-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Indole-H),7.34(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,Indole-H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,Ph’-H),7.26(s,1H,Ph-H),3.87(d,J＝10.0Hz,1H,Piperidine-H),3.51(s,2H,Benzyl-CH2),2.31(s,6H,2×CH3),2.93–2.70(m,2H,Piperidine-H),2.16(s,2H,Piperidine-H),1.99–1.85(m,2H,Piperidine-H),1.60(t,J＝12.0Hz,2H,Piperidine-H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.72,147.75,144.17,142.58,139.59,139.29,133.03 133.01,132.43,128.85,124.10,120.07,116.47,67.35,61.25,56.85,53.82,52.04,36.38,25.99,23.78.ESI-MS:m/z 580.18(M-1)-.C29H31BClN3O5S[579.18].
实施例9：抗HIV活性实验(MT-4细胞模型)
参见①Pauwels R,et al.J.Virol.Methods.1988,20,309.②Pannecouque C,etal.Nat Protocols 2008,3,427.
术语解释：MT-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞；MTT分析法：MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝；Nevirapine：抗艾滋病药物奈韦拉平；Zidovudine：抗艾滋病药物齐多夫定；Lamivudine：抗艾滋病药物拉米夫定；Efavirenz：抗艾滋病药物依法韦仑；Etravirine：抗艾滋病药物依曲韦林；DMSO：二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)，计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
MTT分析法原理：MTT即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快捷反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-1双突变(K103N/Y181C)耐药株RES056：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：奈韦拉平(Nevirapine,NVP)、齐多夫定(zidovudine,AZT)、拉米夫定(lamivudine,3TC)、依法韦仑(efavirenz,EFV)、依曲韦林(etravirine,ETV)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(A)值，计算出EC50、CC50以及SI。
(7)MTT染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105MT-4细胞与100μL不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μL适当浓度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5％CO2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(EC50)表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1(IIIB)及HIV-1临床常见双、单突变耐药株活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得，结果见表2与表3。
表2化合物抗HIV-1(IIIB)的活性和细胞毒性
表3化合物抗HIV-1突变株的活性和细胞毒性
在MT-4细胞系中，我们对该系列化合物进行了抗HIV活性(包括HIV-1野生株及临床常见的单双突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K及F227L+V106A、RES056)实验。结果如表2～表3所示。
如表2所示，所有的含硼衍生物均表现出优异的抗野生型HIV-1活性，EC50值为6.7-42.6nM，SI值为151--3549。其中，化合物5d(EC50＝8.5nM，SI＝3310)和化合物5f(EC50＝6.7nM，SI＝3549)的活性最高，分别是拉米夫定(EC50＝5230nM)的抗病毒活性的616和781倍，是奈韦拉平(EC50＝159nM)的活性的19和24倍，是齐多夫定(EC50＝21nM)的2.5和3.2倍，抗病毒活性与依法韦伦(EC50＝2.9nM)和依曲韦林(EC50＝2.9nM)相当。
如表3所示，所有含硼衍生物对HIV-1单突变株(尤其是对L100I和K103N)表现出较高的抑制活性，EC50值在低微摩尔至个位数纳摩尔水平。首先，含硼酸的IAS是L100I突变株的有效抑制剂(EC50(L100I)＝7.3-280nM，RF(L100I)＝0.86-11.87)，尤其是化合物5d-5f的EC50(L100I)值分别为7.3、9.4、13.9nM；抗耐药倍数(RF)分别为0.86、1.07、2.07。这些含硼衍生物也强效抑制K103N突变株，EC50值为9.2-570nM，RF值为1.08-13.98，其中，化合物5d和5e活性最佳(EC50(K103N)＝9.2、32nM，RF(K103N)＝1.08、3.64)。此外，这些衍生物对单突变株Y181C、E138K和双突变株V106A/F227L的抑制活性处于低微摩尔至纳摩尔浓度水平(EC50(Y181C)＝60-1340nM；EC50(E138K)＝34.2-716.9nM；EC50(V106A/F227L)＝21-1310nM，除了7f：EC50(V106A+F227L)>1190nM)，抑制活性远优于拉米夫定和奈韦拉平。特别是，化合物5d对Y181C和V106A/F227L也表现出优异的抑制活性(EC50(Y181C)＝60nM；EC50(V106A/F227L)＝21.1nM，RF＝2.48)，其活性远高于拉米夫定和奈韦拉平。因此，吲哚芳基砜类衍生物具有进一步研发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。
Claims (5)
1.含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物，其特征在于化合物为下列之一：
2.如权利要求1所述的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法，步骤包括：起始原料5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1和3,5-二甲基苯硫酚在1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮桥二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐条件催化下生成5-氯-3-((3,5-二甲基苯基)硫基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2，后经间氯过氧苯甲酸氧化，氢氧化锂水解得到中间体4，中间体4在与取代胺缩合反应得到目标化合物5a-5f；
合成路线如下：
试剂及条件；(i)3,5-二甲基苯硫酚，1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮桥二环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐，乙腈，室温；(ii)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，0℃至室温；(iii)氢氧化锂，水，四氢呋喃，室温；(iv)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基甲酰胺，0℃至室温；
所述的m＝0,1。
3.如权利要求2所述的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1、3,5-二甲基苯硫醇、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和溶剂乙腈加入到圆底烧瓶，室温条件下搅拌6小时；反应完毕，将反应液溶剂蒸干，加入二氯甲烷、饱和氯化钠溶液萃取，分出有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体2；
(2)将中间体2溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入间氯过氧苯甲酸，30分钟后转为室温，继续反应4小时；反应完毕，将反应液移入分液漏斗，加入二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠溶液进行洗涤3次，再加入饱和氯化钠溶液洗涤1次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体3；
(3)将中间体3溶于体积比1：1的四氢呋喃/水的混合溶剂中，加入氢氧化锂，45℃搅拌8小时；反应完毕，减压蒸除大部分溶剂，再滴加1N的稀HCl溶液，调节pH至3-4，此过程中有白色不溶物生成，抽滤，滤饼干燥后得中间体4；
(4)冰浴条件下，将中间体4溶于N,N-二甲基甲酰胺，5分钟后加入N,N-二异丙基乙胺，再过5分钟加入HATU，搅拌30分钟后加入相应取代胺，转移至室温反应；反应完毕，向反应液加入适量水、乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸酸钠干燥，过滤，浓缩，最后经柱层析得目标化合物5a-5f。
4.如权利要求1所述的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
5.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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