CN111647034B - 2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑巯基苯甲酰胺硫酯类双靶点前药及其制备方法和应用。所述化合物结构通式如下，其中，linker为乙基、丙基、正丁基、异丁基、新戊基。本发明还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病，又名获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是由1型人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus Type 1，HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然实施联合抗逆转录病毒疗法(Combinationantiretroviral therapy，cART)可以延长患者的生存时间、改善患者的生活质量，但是HIV-1基因组具有高度的变异性，耐药突变株的出现限制了cART的功效。因此，立足于自主创新，研发具有自主知识产权的新结构、新机制的HIV-1抑制剂非常必要。
HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)在该病毒的复制周期中具有关键性的作用，使其成为抗HIV-1药物研发的重要靶点。作用于RT的抑制剂主要分为核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside Reverse Transcriptase inhibitors，NNRTIs。齐多夫定(Zidovudine，AZT)属于NRTI的一种，因其具有良好的抗病毒活性而成为美国FDA批准的世界上第一种抗艾滋病药物，至今仍然是cART疗法中最基本组成部分。然而，随着耐药菌株的出现，迫切需要改变其结构，增强其抗耐药性。
HIV-1核衣壳蛋白7(Nucleocapsid protein 7，NCp7)是由55个氨基酸残基组成的短肽,并具有2个锌指中心结构域。NCp7的结构发生改变或因药物作用发生交联，HIV-1复制周期就会受到影响，释放出低感染力或无感染力的病毒。通过对NCp7的核苷酸序列进行突变试验，结果证明NCp7具有高度的保守性，任意氨基酸的改变都将使其失活。因此，针对于该靶点的抑制剂不易由于NCp7的基因突变而产生耐药性。目前已有大量针对该靶点抑制剂被报道，其中基于锌离子“逐出”机制的抑制剂2-巯基苯甲酰胺硫酯(2-mercaptobenzamidethioester，MT)具有高选择性和抗耐药性，且能在体内循环往复利用，药物的半衰期长、使用量少，是具有良好前景的先导化合物。然而，与大多数用于治疗HIV-1感染的药物相比，MT的抗HIV-1活性相对较弱。同时由于MT结构中存在巯基，使其具有极性较大、跨膜性差、容易被氧化、毒性较大等缺陷。由于NCp7发挥作用时常与RT形成蛋白复合物，因此利用双靶点前药修饰策略，研发一种HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂AZT与NCp7抑制剂MT的双靶点前药，使该类前药兼具优秀的抗病毒活性及抗耐药性，并改善成药性不强等缺陷是抗艾滋病药物研究的重要方向之一。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物及其制备方法，本发明还提供了该类化合物作为HIV抑制剂的活性结果和应用。
本发明的技术方案如下：
1、一种2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物
一种2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式所示的结构：
其中，linker为乙基、丙基、正丁基、异丁基、新戊基。
本发明的双靶点前药，是下列之一：
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)琥珀酸酯(7a)
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)戊二酸酯(7b)
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)己二酸酯(7c)
1-((((2-((((3-3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基)5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)3-甲基戊二酸酯(7d)
1-((((2-((((3-3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基)5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)3,3-二甲基戊二酸酯(7e)
2、2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物的制备方法
2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物的制备方法步骤包括：以硫代水杨酸(1)为起始原料，通过酰胺缩合以及还原反应得到2-巯基苯甲酰胺硫酯(3)；以齐多夫定(4)为起始原料，通过与环酸酐的成酯连入linker得到中间体5a-5e；随后与氯甲基氯磺酸酯发生取代反应得到中间体6a-6e；最后在碱性环境中与中间体3反应，脱去HCl得到2-巯基苯甲酰胺硫酯类双靶点前药7a-7e；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)β-丙氨酰胺盐酸盐，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温，过夜；(ii)三(2-羧乙基)膦盐酸盐,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷/水＝9/1,室温,4小时；(iii)环酸酐,4-二甲氨基吡啶，N,N-二甲基甲酰胺,室温,12小时；(iv)碳酸氢钠,四丁基硫酸氢铵,二氯甲烷,室温，4小时；(v)碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺，70℃回流,过夜。
其中所述的linker为乙基、丙基、正丁基、异丁基、新戊基。
所述的环酸酐选自：环丁二酸酐、环戊二酸酐、环己二酸酐、3-甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐。
3、2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物的抗HIV活性及应用
对按照上述方法合成的2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物在MT4细胞筛选体系中进行了细胞水平的抗HIV-1IIIB病毒株和双耐药突变株RES056(K103N/Y181C)的活性筛选。并在TZM-bl细胞系中采用萤光素酶报告基因实验(nef基因缺失的HIV-1 NL4-3病毒株)对化合物进行了细胞水平的活性复筛。在两种筛选体系中均以齐多夫定、2-巯基苯甲酰胺硫酯为阳性对照。
2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物抗HIV活性、细胞毒性及选择指数如表2、表3所示。通过活性数据可以观察到：在该系列双靶前药在MT4细胞筛选体系中对HIV-1野生株(IIIB)表现出中等至优异的活性且细胞毒性较小，相对于先导化合物MT有较大幅度提高，与AZT相比位于同一数量级。TZM-bl细胞筛选体系中，所有双靶点前药均表现出优于先导化合物MT的HIV-1抑制活性和更小的细胞毒性，再次验证了双靶点前药策略的合理性。同时，抗病毒活性结果还表明链接链的长度及分支数对抗病毒活性有显着影响，链接链长度越长或分支数越少的化合物表现出更强的抗病毒活性。虽然两种不同细胞筛选体系中所得化合物的活性顺序略有差异，但前药7c对HIV-1IIIB、RES056以及NL4-3病毒株均表现出最好的抑制效果。
本发明对化合物7c进行了初步的血浆代谢稳定性测试，7c在人体血浆中随时间变化的剩余百分比(T0时刻含量为100％，2μM)以及母体药物MT和AZT的生成百分比的实验结果如表6所示。实验结果证明化合物7c在0-60分钟内降解比较充分，且母体药物MT生成呈良好的线性(图1)，具有前药特性。因此，化合物7c具有较大的研究价值，可作为制备抗HIV的候选药物进行开发。
本发明的2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
附图说明
图1是化合物7c的减少的微摩尔浓度与2-巯基苯甲酰胺硫酯生成的微摩尔浓度的线性拟合图。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：2,2'-二硫代二基双(N-(3-氨基-3-氧丙基)苯甲酰胺)(2)的制备
取硫代水杨酸(1)(0.2g,1.3mmol,1equiv.)、β-丙氨酰胺·HCl(0.17g，1.36mmol,1.05equiv.)和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(0.52g，1.3mmol,1equiv.)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，并搅拌5分钟。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.54mmol,3.5equiv.)并在室温下搅拌过夜。反应完成后，将碎冰加入到反应溶液中并剧烈搅拌直到碎冰完全融化。溶液起始为澄清，随后变成白色浑浊液。将混合物连续搅拌3小时，过滤，用水洗涤，真空干燥获得2,2'-二硫代二基双(N-(3-氨基-3-氧丙基)苯甲酰胺)(2，产率:43％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.66(t,J＝5.3Hz,2H,NH×2),7.62(d,J＝8.0Hz,4H,Ph-H),7.44(m,J＝17.2,9.9Hz,4H,Ph-H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H,CONH2),6.87(s,2H,CONH2),3.45(dd,J＝12.9,6.7Hz,4H,CH2×2),2.39(t,J＝7.2Hz,4H,CH2×2).ESI-MS:m/z 447.1[M+1]+,469.3[M+23]+,C20H22N4O4S2(446.11)。
实施例2：2-巯基苯甲酰胺硫酯(3)的制备
将中间体2(0.18g，0.4mmol,1equiv.)和三(2-羧乙基)膦盐酸盐(0.17g，0.6mmol,1.5equiv.)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺/水＝9/1的混合溶剂中，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol,2equiv.)并在室温下搅拌过夜。反应完成后，向反应溶液中加入碎冰并剧烈搅拌，直到产生白色浑浊且碎冰完全溶化。过滤，用水洗涤所得产物并真空干燥，得到2-巯基苯甲酰胺硫酯(3，产率:41％)，灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H,NH),7.47(d,J＝6.5Hz,1H,Ph-H),7.39(m,J＝8.4Hz,2H,Ph-H,SH),7.28(t,J＝8.2Hz,1H,Ph-H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H,Ph-H),6.85(s,1H,CONH2),5.36(s,1H,CONH2),3.40(dd,J＝13.0,7.1Hz,2H,CH2),2.35(t,J＝7.3Hz,2H,CH2).ESI-MS:m/z 225.1[M+1]+,247.0[M+23]+,C10H12N2O2S(224.06)。
实施例3：中间体5a-5e的制备
将齐多夫定(3,1equiv.)与相应的环酸酐(1.2equiv.)以及4-二甲氨基吡啶(1equiv.)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，室温搅拌12小时。反应结束后，减压蒸干溶剂，加入20mL二氯甲烷溶解所得物，分3次共加入150mL的1mM的盐酸洗涤。所得水相回收，有机相用水再次洗涤，合并所得水相，加入二氯甲烷洗2-3次并将此次获得的有机相合并至上一步所得的有机相中。加入无水硫酸钠干燥2小时，用乙酸乙酯/石油醚＝1:1.2柱层析，得到中间体5a-5e。
4-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-4-氧丁酸(5a)
环酸酐选用环丁二酸酐，得到淡黄色油状物。产率：48.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.47(s,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),6.03–5.85(m,1H),4.76(d,J＝12.6Hz,1H),4.32(ddd,J＝16.5,10.0,3.9Hz,2H),4.11(td,J＝3.9,1.7Hz,1H),2.93(d,J＝30.2Hz,1H),2.78–2.36(m,5H),1.88(s,3H).ESI-MS:m/z 368.4[M+1]+,390.4[M+23]+,C14H17N5O7(367.11)。
5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-5-氧戊酸(5b)
环酸酐选用环戊二酸酐，得到淡黄色油状物。产率：产率43.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.49(d,J＝1.1Hz,1H),6.06(dd,J＝6.6,4.9Hz,1H),4.64(dd,J＝12.6,2.9Hz,1H),4.35–4.24(m,2H),4.04(dt,J＝5.9,2.8Hz,1H),2.66–2.36(m,6H),2.04(dt,J＝13.7,6.8Hz,2H),1.92(d,J＝1.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 382.2[M+1]+,404.2[M+23]+,C15H19N5O7(381.13)。
6-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-6-氧己酸(5c)
环酸酐选用环己二酸酐，得到淡黄色油状物。产率：产率50.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),6.06(t,J＝6.3Hz,1H),4.37(ddd,J＝15.6,12.4,3.7Hz,2H),4.26(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.10(ddd,J＝12.6,11.7,6.0Hz,1H),2.63–2.26(m,6H),1.92(s,3H),1.71(ddd,J＝20.8,13.8,7.6Hz,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H).ESI-MS:m/z 396.2[M+1]+,418.2[M+23]+,C16H21N5O7(395.14)。
5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-3-甲基-5-氧戊酸(5d)
环酸酐选用3-甲基戊二酸酐，得到淡黄色油状物。产率：47.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H),7.50(d,J＝0.9Hz,1H),6.02(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H),4.64(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),4.02–3.96(m,1H),2.65–2.38(m,6H),1.92(s,3H),1.12(m,4H).ESI-MS:m/z 396.2[M+1]+,418.2[M+23]+,C16H21N5O7(395.14)。
5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-3,3-二甲基-5-氧戊酸(5e)
环酸酐选用3,3-甲基戊二酸酐，得到淡黄色油状物。产率：47.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.19(s,1H),7.50(d,J＝0.9Hz,1H),6.02(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H),4.64(dd,J＝12.7,2.9Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),4.02–3.96(m,1H),2.65–2.38(m,6H),1.92(s,3H),1.21(d,J＝12.5Hz,6H).ESI-MS:m/z 410.2[M+1]+,432.3[M+23]+,C17H23N5O7(409.16)。
实施例4：中间体6a-6e的制备
将中间体5a-5e(1equiv.)、碳酸氢钠(4equiv.)以及四丁基硫酸氢铵(0.1equiv.)溶于16mL(二氯甲烷/水＝1:2)的溶剂中，室温搅拌使其完全溶解，逐滴滴加溶有氯甲基氯磺酸酯(1.2equiv.)的二氯甲烷溶液4mL，室温搅拌4小时。反应停止后，用5％的碳酸氢钠溶液萃取(3次/15mL),用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干，用甲醇/二氯甲烷＝1:32进行柱层析，得到6a-6e。
(3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)琥珀酸(氯甲基)甲酯(6a)
中间体选用5a，得到白色固体，产率：49.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),7.25(s,1H),6.12(t,J＝6.4Hz,1H),5.71(q,J＝6.1Hz,2H),4.41(ddd,J＝59.1,12.2,3.9Hz,2H),4.22(dd,J＝13.2,5.7Hz,1H),4.05(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.84–2.68(m,4H),2.10(s,2H),1.95(s,3H).ESI-MS:m/z 416.1[M+1]+,438.3[M+23]+,C15H18ClN5O7(415.09)。
(3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)戊二酸(氯甲基)甲酯(6b)
中间体选用5b，得到白色固体。产率：47.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),6.08(t,J＝6.4Hz,1H),5.70(s,2H),4.36(ddd,J＝16.0,12.2,4.3Hz,2H),4.22(dd,J＝13.1,5.5Hz,1H),4.06(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),2.52–2.37(m,6H),2.02(p,J＝7.2Hz,2H),1.94(d,J＝1.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 416.1[M+1]+,439.3[M+23]+,C16H20ClN5O7(429.11)。
(3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)戊二酸(氯甲基)甲酯(6c)
中间体选用5c，得到白色固体。产率：54.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.09(t,J＝6.3Hz,1H),5.70(m,2H),4.42–4.36(m,1H),4.30(dt,J＝11.2,3.7Hz,1H),4.21(m,1H),4.07(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.53–2.33(m,6H),1.94(d,J＝1.0Hz,3H),1.71(m,4H).ESI-MS:m/z 430.1[M+1]+,453.3[M+23]+,C17H22ClN5O7(443.12)。
1-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)5-(氯甲基)3-甲基戊二酸酯(6d)
中间体选用5d，得到白色固体。产率：45.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.21(d,J＝2.7Hz,1H),6.09(dd,J＝11.6,6.3Hz,1H),5.70(qd,J＝6.0,1.4Hz,2H),4.45–4.36(m,1H),4.30(dt,J＝12.1,3.7Hz,1H),4.21(ddd,J＝10.2,5.2,2.6Hz,1H),4.11–4.04(m,1H),2.53–2.33(m,6H),1.94(d,J＝1.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 444.1[M+1]+,466.2[M+23]+,C17H22ClN5O7(443.12)。
1-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)5-(氯甲基)3,3-戊二酸二甲酯(6e)
中间体选用5e，得到白色固体。产率：37.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.13(t,J＝6.4Hz,1H),5.69(s,2H),4.43(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),4.27(dd,J＝12.2,3.7Hz,1H),4.20(dt,J＝7.5,5.4Hz,1H),4.07(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),2.60–2.32(m,6H),1.95(d,J＝1.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,6H).ESI-MS:m/z 458.2[M+1]+,480.3[M+23]+,C18H24ClN5O7(457.14)。
实施例5：化合物7a-7e的制备
将中间体3(1equiv.)、中间体6a-6e(1equiv.)与碳酸钾(2equiv.)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，在70℃条件下回流12小时。反应结束后，减压蒸干溶剂，用甲醇/二氯甲烷＝1:23进行柱层析，得到化合物7a-7e。
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)琥珀酸酯(7a)
中间体选用6a，得到白色固体。产率37.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),8.39(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.35(m,4H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.13(t,J＝6.5Hz,1H),5.45(s,2H),4.45(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H),4.27(dd,J＝4.4,2.1Hz,2H),3.97(dd,J＝10.0,4.8Hz,1H),3.42–3.37(m,2H),2.65(s,4H),2.47–2.42(m,1H),2.35(dd,J＝12.8,5.5Hz,3H),1.80(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ172.87,172.12,171.93,167.86,164.12,150.82,136.48,134.00,130.71,129.51,128.14,126.85,110.41,84.05,81.01,67.32,63.94,60.46,36.29,36.03,35.33,29.14,28.84,12.58.ESI-MS:m/z 604.1[M+1]+,626.3[M+23]+,C25H29N7O9S(603.17)。
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)戊二酸酯(7b)
中间体选用6b，得到白色固体。产率29.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.37(t,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dd,J＝20.0,12.0Hz,4H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.12(t,J＝6.5Hz,1H),5.45(s,2H),4.46(dd,J＝13.1,5.8Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),3.97(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),3.38(dd,J＝13.2,7.1Hz,2H),2.45–2.28(m,8H),1.84–1.74(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ172.87,172.65,172.40,167.85,164.11,150.82,137.95,136.48,133.99,130.69,129.45,128.17,126.83,110.39,84.09,81.03,67.01,63.80,60.58,36.28,36.04,35.33,33.00,32.73,20.08,12.58.ESI-MS:m/z 618.2[M+1]+,640.3[M+23]+,C26H31N7O9S(617.19)。
((2-((((3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)己二酸酯(7c)
中间体选用6c，得到白色固体。产率40.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.37(s,1H),8.38(t,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.37(m,4H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.13(t,J＝6.5Hz,1H),5.45(s,2H),4.46(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),4.25(d,J＝4.5Hz,2H),3.97(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),3.56–3.42(m,2H),2.45–2.31(m,8H),1.80(s,3H),1.55(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:172.91,172.87,172.66,167.85,164.11,150.82,136.50,134.02,130.68,129.45,128.16,126.81,110.35,84.06,81.04,66.91,63.67,60.57,36.28,36.04,35.33,33.57,33.37,24.13,24.10,12.58.ESI-MS:m/z632.2[M+1]+,654.3[M+23]+,C27H33N7O9S(631.21)。
1-((((2-((((3-3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基)5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)3-甲基戊二酸酯(7d)
中间体选用6d，得到白色固体。产率45.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.36(t,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.34(m,4H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.13(t,J＝6.5Hz,1H),5.46(s,2H),4.45(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),4.27(d,J＝4.3Hz,2H),3.98(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),3.39(dd,J＝13.2,7.2Hz,2H),2.47–2.25(m,8H),1.80(s,3H),0.92(d,J＝4.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ172.87,172.02,171.79,167.83,164.11,150.82,137.87,136.50,134.07,130.68,129.35,128.18,126.81,110.37,84.12,81.00,66.98,63.82,60.67,36.29,35.98,35.33,27.41,19.58,12.58.ESI-MS:m/z 632.2[M+1]+,654.3[M+23]+,C27H33N7O9S(631.21)。
1-((((2-((((3-3-氨基-3-氧丙基)氨基)甲基)苯基)硫基)甲基)5-((3-叠氮基-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲基)3,3-二甲基戊二酸酯(7e)
中间体选用6e，得到白色固体。产率37.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(s,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝13.3,6.9Hz,3H),7.36(s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.13(t,J＝6.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.44(dd,J＝12.9,5.6Hz,1H),4.30–4.20(m,2H),3.98(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),3.39(dd,J＝13.3,7.2Hz,2H),2.46–2.29(m,8H),1.80(s,3H),1.04(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ172.87,171.31,171.13,167.80,164.11,150.84,136.52,130.69,129.13,128.18,126.70,110.34,84.09,80.99,66.75,63.61,60.70,44.80,36.29,35.90,35.32,32.86,27.29,27.28,12.59.ESI-MS:m/z 646.3[M+1]+,668.2[M+23]+,C28H35N7O9S(645.22).
表1.目标化合物列表
实施例6：MT-4细胞中目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
测试原理
化合物体外抗HIV活性筛选采用MTT法。MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝)，可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。在一定的细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、RES056病毒株：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时鲁汶大学医学院Rega研究院提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：齐多夫定、2-巯基苯甲酰胺硫酯以及奈韦拉平。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪中记录在590nm下的吸光度(A)值，计算出EC50和CC50。
(7)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度值。
实验方法
在96孔细胞培养板上，加入50μL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20μL感染HIV-1的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)或者空白培养基(毒性测定)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液或者阳性对照药物，每个浓度设计3个复孔。接着细胞在5％CO2氛围，37℃下培养5天，向每个孔中加入20μL(5mg/mL)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入DMSO，使用酶标仪测定反应溶液在540nm处的吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白和药物对照组和阳性药物对照组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。活性结果如表2所示。
表2 MT4细胞系中AZT与MT双靶点前药抗HIV活性、细胞毒性及选择指数(IIIB、RES056病毒株)
a EC50:抑制50％的病毒诱导的致细胞突变效应的化合物浓度或保护50％感染病毒的细胞免于细胞病变的化合物浓度。
b CC50：使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度。
c SI:选择性指数，CC50/EC50的比值。
d MIX:齐多夫定与2-巯基苯甲酰胺硫酯按照摩尔比为1：1(当量比)的混合
通过活性数据可以观察到：该系列双靶前药2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物对HIV-1野生株(IIIB)表现出中等至优异的活性，EC50值为0.042μM至0.805μM；且细胞毒性较小，除7a外，CC50值均大于193.59，选择性指数SI大于240，相对于母体药物MT有较大幅度提高。该系列化合物中，7c对HIV-1IIIB毒株表现出最高的抑制效果，EC50值为0.042μM，相比母体药物MT的抗HIV-1野生株活性高125倍(EC50＝5.261μM)。此外，还发现7c对最常见的HIV-1RT抑制剂的耐药株RES056具有微摩尔的抑制活性(EC50＝1.329μM)。由此可见，双靶标前药修饰增加了NCp7抑制剂MT对HIV-1野生株的活性，同时也使其兼具良好的耐药性。
实施例7：TZM-bl细胞中目标化合物的体外抗HIV活性测试实验
实验原理
HIV-1 NL4-3 Nanoluc-sec是一种应答病毒，它是通过Xho I和Not I限制性内切酶位点插入pNL1.3中的secNluc序列来代替pNL4-3质粒中跨越核苷酸8796-8892的Nef序列。其中，secNluc为分泌
萤光素酶报告基因。HIV-1 NL4-3Nanoluc-sec病毒株感染的TZM-bl细胞若表达了secNluc报告基因则可表达
萤光素酶，作用于
萤光素酶测定系统的底物furimazine而产生高强度辉光型信号。通过检测相应的荧光素酶的活性，可间接反应目标化合物的体外抗HIV-1活性。
实验材料
HIV-1 NL4-3 Nanoluc-sec病毒株感染的TZM-bl细胞及未受感染的TZM-bl细胞由北卡罗来纳大学天然产物研究实验室提供，
萤光素酶报告基因检测系统、
萤光细胞毒性测试试剂盒采购自Promega。阳性对照药为齐多夫定(Zidovudine，AZT)、2-巯基苯甲酰胺硫酯。
实验方法
向96孔细胞培养板接种1x105cells/mL TZM-bl细胞，随后向每孔加入不同浓度的待测样品，并用HIV-1 NL4-3 Nanoluc-sec病毒(50TCID50/孔)感染TZM-bl细胞。在HIV-1NL4-3 Nanoluc-sec病毒感染TZM-bl细胞3天以后，收集上清液，通过
萤光素酶报告基因检测系统来检测其荧光素酶活性。降低50％的荧光素酶活性时所需的浓度即为待测样品的EC50值。同理，使用
萤光细胞毒性测试试剂盒测试待测样品的细胞毒性，目标化合物使TZM-bl细胞生存率降低50％时所需的浓度即为CC50值。最后通过计算得到选择性指数SI值。活性结果如表3所示。
表3 TZM-bl细胞系中MT与NRTI的双靶点前药抗HIV活性、细胞毒性及选择指数(萤光素酶报告基因实验，nef基因缺失的HIV-1 NL4-3病毒株)
a EC50:抑制50％的病毒诱导的致细胞突变效应的化合物浓度或保护50％感染病毒的细胞免于细胞病变的化合物浓度。
b CC50：使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度。
c SI:选择性指数，CC50/EC50的比值。
通过活性数据可知：该系列化合物除7e外，所有化合物均表现出明显的HIV-1抑制活性，抗HIV-1 NL4-3病毒株的EC50值介于0.308μM至0.522μM之间。虽与在MT4细胞筛选体系中所得化合物的活性顺序略有差异，但前药7c对HIV-1 NL4-3病毒株依然表现出最好的抑制效果(EC50＝0.308μM)，是母体药物MT(EC50＝2.363μM)的8倍，再次证明双靶点前药策略的合理性。同时，抗病毒活性结果表明，linker的长度及分支数对抗病毒活性有显着影响，linker长度越长或分支数越少的化合物表现出更强的抗病毒活性。
实施例8：目标化合物7c体外血浆稳定性实验
表4测试化合物
实验步骤
(1)进行实验前，在37℃的水浴中将血浆解冻，以4,000rpm离心5分钟，并将血浆pH值调节至7.4±0.1。
(2)制备待测化合物的中间溶液：用90μL二甲基亚砜稀释10μL储备液，制备1mM中间溶液；阳性对照(普鲁本辛)的制备：通过用90μL超纯水稀释10μL普鲁本辛储备液来制备1mM中间溶液。
(3)定量溶液的制备：用90μL 45％的甲醇水溶液稀释10μL中间溶液(1mM)制备100μM定量溶液。
(4)在98μL空白血浆中加入2μL上述定量溶液(100μM)，一式三份达到2μM的最终浓度，然后将样品在37℃的水浴中孵育。
(5)在不同的时间点(0、1、5、10、30和60分钟)添加400μL终止溶液(200ng/mL甲苯磺丁酰胺+20ng/mL丁螺环酮的50％的甲醇/乙腈溶液)。
(6)将样品板以4,000rpm离心10分钟。转移上清液，每100μL的上清液中加入200μL超净水混合。在进行液相色谱-质谱法分析之前，将样品以800rpm的速度振荡约10分钟。
液相色谱-质谱条件
表5测试仪器：
流动相：
A:0.1％甲酸水溶液
B:0.1％甲酸乙腈溶液
色谱柱：
Ace 5Phenyl 50×2.1mm Part No.ACE-125-0502
7c在人体血浆中随时间变化的剩余百分比(T0时刻含量为100％，2μM)以及母体药物2-巯基苯甲酰胺硫酯和齐多夫定的生成百分比的实验结果如表6所示。
表6前药7c在人体血浆中随时间变化剩余百分比以及母体药物2-巯基苯甲酰胺硫酯和齐多夫定的生成百分比
根据实验结果可知，前药7c在初始0至10分钟的时间内，剩余的百分比由100％降至0.1％，降解比较充分。母体药物齐多夫定生成的百分比由3.5％升至75.4％，2-巯基苯甲酰胺硫酯生成的百分比由0.9％升至19.4％。7c的减少量与2-巯基苯甲酰胺硫酯生成量的线性关系拟合(在最初的10分钟内)如图1所示。结果表明：前药7c的减少与母体药物2-巯基苯甲酰胺硫酯生成呈良好的线性(R2＝0.99)，表明化合物7c具有前药特性。
Claims (4)
1.一种2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下通式所示的结构：
其中，linker为乙基、丙基、正丁基、异丁基、新戊基。
2.如权利要求1所述的2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
以硫代水杨酸(1)为起始原料，通过酰胺缩合以及还原反应得到2-巯基苯甲酰胺硫酯(3)；以齐多夫定(4)为起始原料，通过与环酸酐的成酯连入linker得到中间体5a-5e；随后与氯甲基氯磺酸酯发生取代反应得到中间体6a-6e；最后在碱性环境中与中间体3反应，脱去HCl得到2-巯基苯甲酰胺硫酯类双靶点前药7a-7e；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)β-丙氨酰胺盐酸盐，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温，过夜；(ii)三(2-羧乙基)膦盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷/水＝9/1，室温，4小时；(iii)环酸酐，4-二甲氨基吡啶，N,N-二甲基甲酰胺，室温,12小时；(iv)碳酸氢钠，四丁基硫酸氢铵，二氯甲烷，室温，4小时；(v)碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺，70℃回流，过夜；
其中所述的linker为乙基、丙基、正丁基、异丁基、新戊基；
所述的环酸酐选自：环丁二酸酐、环戊二酸酐、环己二酸酐、3-甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐。
3.一种如权利要求1所述2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。
4.一种药物组合物，包含权利要求1所述2-巯基苯甲酰胺硫酯类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004242A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents |
| WO2015035003A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2456083C (en) * | 2001-08-03 | 2012-05-01 | John K. Inman | Acylthiols and component thiol compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
| US20130096092A1 (en) * | 2010-06-10 | 2013-04-18 | Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
-
2020
- 2020-05-13 CN CN202010401273.2A patent/CN111647034B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004242A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-15 | Warner-Lambert Company | Arylthio compounds as antibacterial and antiviral agents |
| WO2015035003A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thioether prodrug compositions as anti-hiv and anti-retroviral agents |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Evaluation and synthesis of AZT prodrugs with optimized chemical stabilities: Experimental and theoretical analyses;Ribone，等;《New Journal of Chemistry》;20160107;第40卷(第3期);2383-2392 * |
| HIV-1核壳体蛋白NCp7抑制剂研究新进展;贾海永,等;《药学学报》;20171112;第52卷(第11期);1652-1659 * |
| Human immunodeficiency virus type 1 nucleocapsid inhibitors impede trans infection in cellular and explant models and protect nonhuman primates from infection.;Wallace，等;《Journal of Virology》;20090708;第83卷(第18期);9175-9182 * |
| Patrick，等.New 3‘-Azido-3‘-deoxythymidin-5‘-yl O-(ω-Hydroxyalkyl) Carbonate Prodrugs: Synthesis and Anti-HIV Evaluation.《Journal of Medicinal Chemistry》.2001,第44卷(第15期),777-786. * |
| Preclinical evaluation of a mercaptobenzamide and its prodrug for NCp7-targeted inhibition of human immunodeficiency virus.;Hartman，等;《Antiviral Research》;20160826;第134卷;216-225 * |
| The structure-activity profile of mercaptobenzamides’ anti-HIV activity suggests that thermodynamics of metabolism is more important than binding affinity to the target;Herman，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20190915;第178卷;818-837 * |
| 新型NNRTIs二芳基苯胺类和HIV成熟抑制剂Bevirimat双靶点化合物的设计、合成、生物活性及体外代谢评价;王慧玲;《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20180215(第2期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN111647034A (zh) | 2020-09-11 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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