CN101300258A - 作为c-fms激酶抑制剂的5-氧代-5,8-二氢-吡啶并-嘧啶类 - Google Patents

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Abstract

通过提供有效的C－FMS激酶抑制剂，本发明满足了目前对于选择性的和有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及新型的式I化合物，或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中：在说明书中描述了W、A、Y、n、Z和R102。

Description

作为C-FMS激酶抑制剂的5-氧代-5，8-二氢-吡啶并-嘧啶类
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年9月14日提交的美国临时专利申请系列号60/714,526和于2006年5月10日提交的美国临时专利申请系列号60/799,605的权益，其全部内容以及全部目的通过引用并入本文。
发明背景
本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂功能的新型化合物。5-氧代-5，8-二氢-吡啶并-嘧啶类的家族在过去显示出有前途的药学性质；美国专利4,556,709、JP 09221424和DE 19532235指出了最新的研究。更具体地，本发明涉及作为C-FMS激酶抑制剂功能的的新型化合物。
c-Fms是一种选择性地表达于巨噬细胞及其始祖体(progenitors)的III型受体酪氨酸激酶。c-fms的细胞外Ig域结合巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，后者还称为集落刺激因子-1(CSF-1)。CSF-1的结合诱导受体二聚体化以及Y723中的细胞内c-fms激酶域和其它酪氨酸残基的转磷酸化。一旦被磷酸化，c-fms有效地磷酸化多种细胞质信号分子，该信号分子导致重新基因表达和增殖。c-fms的激酶催化位点的小分子抑制剂有望预防CSF-1诱导的细胞应答。
巨噬细胞是类风湿性关节炎破坏性血管翳肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-I)的主要来源。TNF和IL-I激活血细胞生成因子(其包括CSF-1)的间质表达。依次地，CSF-1补充单核细胞并促进巨噬细胞存活、功能性活动以及在某些情况下的增殖。因此，在永久的循环中TNF和CSF-1相互作用，导致炎症和关节损坏。CSF-1的唯一受体是c-fms，并且公开的发明是预计中断此循环的c-fms抑制剂。
巨噬细胞在慢性炎症位点是大量的，此处它们是最重要的TNF、IL-I和细胞活素的来源。此外，巨噬细胞可能是作用于组织再造如纤溶酶原激活剂、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子和转化生长因子-β的因子的重要来源。在类风湿性关节炎(Ann Rheum Dis 53(1994)pp 39-44)、免疫肾炎(Kidney Int 54(1998)pp 143-151)和移植物排斥(Transpl Int 7 Suppl1(1994)pp 577-579)中，存在于靶组织中的巨噬细胞的数量与疾病严重度强烈相关。在粥样硬化斑块(Arch Pathol Lab Med 109(1985)pp 445-449)、肥胖症的脂肪组织(J Clin Invest 112(2003)pp1796-1898)、糖尿病肾病(Kidney Int 65(2004)pp116-128)、心脏肥大(Hypertension25(1999)pp132-138)和许多实质瘤(Trends in Immunology23(2002)pp549-555)特别是乳腺癌(J.Experimental Medicine193(2001)pp727-739)中，巨噬细胞数量也升高，在此它们被认为有助于疾病的进展。通过抑制c-fms调节巨噬细胞功能因此有望用于治疗炎症介导的疾病和病况。
本发明的另一实例是本文描述的任何化合物制备用于在需要此治疗的受试者中治疗以下疾病的医药的用途：类风湿性关节炎、移植物排斥、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病肾病、心脏肥大和实体瘤疾病，尤其是乳腺癌。
对于类风湿性关节炎，临床前数据表明CSF-1/FMS是特别有可能的治疗靶标。最近工作显示，对CSF-1的中和抗体大量地减少了胶原诱导的小鼠关节炎的严重度(J Leukoc Biol 68(2000)pp 144-150)。作者还证明，重组CSF-1加剧了此模型中的疾病进程。因此，本发明优选的应用是治疗类风湿性关节炎。
发明概述
通过提供有效的C-FMS激酶抑制剂，本发明满足了目前对于选择性的和有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。
本发明涉及新型的式I化合物：
Figure A20068004064600131
或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中W、A、Y、n、Z和R102如本文所定义。
本发明还涉及使用式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括施用有效量的至少一种式I化合物。
本发明涉及在需要的受试者中抑制c-fms激酶活性的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物。
本发明还涉及在需要的受试者中治疗或改善c-fms激酶介导的障碍的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
Figure A20068004064600141
或其一种形式，其中：
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环：环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
n选自1、2、3或4；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104独立地是氢、烷基，或者R103和R104可以一起形成选自以下的环：
Figure A20068004064600142
其中Ra是氢或烷基，Rc是氢、烷基、烷氧基烷基、-C(O)烷基或-CH2C(O)烷基，并且Rd是氢、烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶环。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其中
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环：环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
n选自1、2、3或4；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104独立地是氢、烷基，或者R103和R104可以一起形成选自以下的环：
Figure A20068004064600151
其中Ra是氢或烷基，Rc是氢、烷基、烷氧基烷基、-C(O)烷基或-CH2C(O)烷基，并且Rd是氢、烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶环。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其中：
W是N或CH；
A是不存在；
Y是选自以下的环：环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
n选自1、2、3或4；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R103和R104可以一起形成选自以下的环：
其中Ra是氢或C(1-4)烷基，Rc是氢、C(1-4)烷基、-C(O)-C(1-4)烷基或-CH2C(O)-C(1-4)烷基，并且Rd是氢、C(1-4)烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶环。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其中：
W是N；
A是不存在；
Y是选自以下的环：环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚基、苯基、金刚烷基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基；
n选自1、2或3；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104一起形成选自以下的环：
Figure A20068004064600162
其中Ra是氢或C(1-4)烷基，Rc是氢、C(1-4)烷基、-C(O)-C(1-4)烷基或-CH2C(O)-C(1-4)烷基，并且Rd是氢、C(1-4)烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其中：
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环：茚满-5-基、苯基、环己基、环戊基或金刚烷-2-基；
n选自1、2或3；
R102是4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉基、哌啶基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、二甲氨基、烷氧基、咪唑基或苯基，其任选被一个或二个甲氧基取代基取代；以及
Z是CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其选自：
Figure A20068004064600171
化合物1              化合物2            化合物3           化合物4
Figure A20068004064600172
化合物5              化合物6             化合物7           化合物8
化合物9               化合物10           化合物11          化合物12
化合物13           化合物14           化合物15           化合物16
化合物17           化合物18           化合物19           化合物20
Figure A20068004064600183
化合物21           化合物22           化合物23            化合物24
Figure A20068004064600191
化合物25             化合物26           化合物27           化合物28
Figure A20068004064600192
化合物29             化合物30           化合物31           化合物32
Figure A20068004064600193
化合物33             化合物34           化合物35           化合物36
Figure A20068004064600201
化合物37             化合物38            化合物39         化合物40
Figure A20068004064600202
化合物41             化合物42            化合物43         化合物44
Figure A20068004064600203
化合物45             化合物46            化合物47         化合物48
Figure A20068004064600211
化合物49           化合物50             化合物51           化合物52
Figure A20068004064600212
化合物53           化合物54             化合物55           化合物56
Figure A20068004064600213
化合物57           化合物58              化合物59           化合物60
Figure A20068004064600214
化合物61
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其选自：
1 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
3 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
4 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
5 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
6 2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
7 8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8 8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
9 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
10 8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
11 2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
12 2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
13 8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
14 8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
15 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
16 8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
17 8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
18 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
19 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
20 2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
21 8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
22  8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
23 8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
24 8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
25 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
26 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
27 2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
28 8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
29 8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
30 8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
31 8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
32 8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
33 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
34 8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
35 8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
36 8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
37 8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
38 8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
39 8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
40 8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
41 8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
42 8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
43 8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
44 8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
45  8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
46 8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
47 8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
48 8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
49 8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
50 8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
51 8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
52 8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
53 8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
54 8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
55 8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
56 8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
57 8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
58 8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
59 8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
60 8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，和
61 8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
本发明还涉及通过在哺乳动物中施用治疗有效量的至少一种式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活化的方法。优选的酪氨酸激酶是c-fms。
本发明化合物还用作c-fms受体的标记物(markers)。当用作标记物时式(I)化合物例如是通过例如用氚原子取代至少一个氢原子作放射标记的。也可使用本领域公知的其它标记技术。
式(I)化合物的用途方面包括作为标记物的即时化合物的用途，其中所述的化合物被用配体如放射性配体(选自氘、氚等)标记。
化合物形式
术语″形式″意思是指本发明化合物，例如可以非限制性地以以下形式存在：盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型、无定型、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢产物。本发明包括全部这些化合物的形式及其混合物。
术语″分离的形式″意思是指本发明化合物，其可以基本纯净的形式存在，例如非限制性的，对映体、外消旋混合物、几何异构体(如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等。本发明包括全部这些化合物的形式及其混合物。
某些式(I)化合物可以以立体异构的或互变异构的形式及其混合物存在。本发明包括全部这些化合物，包括基本纯净的对映体、外消旋混合物和互变异构体的形式的活性化合物。
本发明化合物可以以可药用盐的形式存在。对于在药物中使用，本发明化合物的″可药用盐″是指无毒性的酸性的/阴离子的或碱性的/阳离子的盐形式。
本发明化合物的适合的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与例如以下的可药用酸的溶液混合而形成：盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本发明化合物载有酸性部分时，其适合的可药用盐可包括：碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟脑磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、乙二酸四乙酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴胺(Hydrabamine)、氢溴化物(hydrobromine)、氢氯化物、碘化物、异氰酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、油酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明包括化合物的各种异构体及其混合物。术语″异构体″是指具有相同组成部分和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。这些物质具有相同数量的和种类的原子但结构不同。结构差异可能在于构造(几何异构体)或在于偏振旋转平面的能力(立体异构体)。
术语″光学异构体″表示相同构造的异构体，其仅在其基团的空间排布上不同。光学异构体以不同方向旋转偏振光的平面。术语“旋光度”表示光学异构体旋转偏振光平面的程度。
术语“外消旋化合物”或“外消旋混合物”表示两个种类对映体的等摩尔混合物，其中每一分离的种类以相反方向旋转偏振光平面以致该混合物没有旋光度。
术语“对映体”表示具有镜像不可重叠的异构体。术语“非对映体”表示不是对映体的立体异构体。
术语“手性”表示在给定构型上其镜像不能重叠的分子。这是与非手性分子相反的，该非手性分子可以与其镜像重叠。
本发明考虑全部式I化合物的互变异构体形式。此外，对于本发明的手性实施方案，本发明考虑包括纯净的对映体、外消旋混合物，以及具有0.001％至99.99％对映体过量的对映体的混合物。此外，式I表示的某些化合物可以是前药，即药物的衍生物，其与所述活性药物相比具有优良的释放能力和治疗价值。前药通过体内酶或化学过程转化成活性化物。
手性分子的两个不同镜像体也称为左旋的(左手的，缩写L)或右旋的(右手的，缩写D)，这取决于它们以何种方式旋转偏振光。符号“R”和“S”表示在立体碳原子周围的基团的构像。
由外消旋混合物分离到的对映体富集形式的实例包括右旋对映体，其中该混合物基本上没有左旋异构体。在本文中，基本上没有表示左旋异构体根据以下公式，可以在一定范围内包含少于该混合物的25％、少于10％、少于5％、少于2％或少于1％：
Figure A20068004064600271
类似地，由外消旋混合物分离到的对映体富集形式的实例包括左旋对映体，其中该混合物基本上没有右旋异构体。在本文中，基本上没有表示右旋异构体根据以下公式，可以在一定范围内包含少于该混合物的25％、少于10％、少于5％、少于2％或少于1％：
“几何异构体”表示取代基原子因碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统关系而取向不同的异构体。在碳-碳双键两侧的取代基原子(氢除外)可以是E或Z构型。在“E”构型中，所述的取代基在碳-碳双键关系中的对侧。在“Z”构型中，所述的取代基定位在碳-碳双键关系中的同侧。
与环系统连接的取代基原子(氢除外)可以是顺式或反式构型。在“顺式”构型中，所述取代基在环平面关系的同侧；在“反式”构型中，所述取代基在环平面关系的对侧。具有“顺式”和“反式”种类的混合物的化合物命名为“顺/反”。
异构符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示与核分子相关的原子构型，并且将如文献中所定义的使用。
此外，本发明化合物可以具有至少一种晶体、多晶型或无定型形式。这些形式的多数包括在本发明范围内。此外，某些化合物可以与水形成溶剂合物(即，水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物(例如，有机酯如乙醇酯等)。这些溶剂合物的多数也包括在本发明的范围内。
化学命名法和术语
从可变的取代基画到一个环系统的键线条表示该取代基可以与任何所述可取代环原子连接。
如本文使用的，以下术语具有下文含义(说明书全文需要时提供另外的定义)。本文的定义可以说明，化学术语具有指定的分子式。所提供的的具体分子式不是用于限制本发明范围，但是提供用以说明所述术语。所述术语本身的定义包括多种变形，这些变形是本领域技术人员期望包括的。
定义
除非另有说明，术语″烷基″是指至多6个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。术语″C(x-y)烷基″是指长度不小于x个碳且不大于y个碳的烷基链。例如，术语C(1-4)烷基是指至多4个碳原子的直链或支链基团。烷基基团或连接基团可以与核分子通过末端碳原子或通过所述链中的碳原子连接。类似地，当有效的价态允许时，可变取代基可以连接到烷基连接基团。
术语″氨基″是指下式的胺基团：-NH2。
术语″二烷基氨基″是指具有两个烷基取代基的氨基，其中所述氨基基团是与分子其余部分的连接点。
术语″烷氧基烷基″是指至少一个烷氧基基团，其沿着烷基链连接到任何碳原子。术语″烷氧基烷基″具有与″烷基醚″相同的定义。
术语″芳基″是指单环或二环的芳族环系统，其中在所述环中含有6至12个碳。烷基取代基可以任选地存在于该环中。实例包括苯、联苯和萘(也称为toas萘基)、薁基、蒽基等。芳基可以连接到核分子，并且当有效的价态允许时在任何原子是进一步被取代。
术语″芳族″是指环基属烃环系统，其具有不饱和的、共轭π电子系统。
术语″烷氧基″是指饱和的支链或直链单价烃醇基团，其是通过从母体烷上的所述氢氧化物原子取代基上除去氢原子衍生的，如下式：-O-C1-8烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。术语″C(x-y)烷氧基″是指长度不小于x个碳且不大于y个碳的烷氧基链。例如，术语C(1-4)烷氧基是指至多4个碳原子的直链或支链烷氧基链基团。烷氧基基团可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步被取代。
术语″芳基环烷基″是指C8-10稠合二环系统，其包括芳基和环烷基，其中连接点是芳基，如下文定义的苯并稠合的C3-14环烷基环系统。实例包括，但不限于1H-茚基、茚满基和1，2，3，4-四氢-萘基。
术语″环烷基″是指由3至14个碳原子组成的饱和或部分不饱和的环。至多4个烷基取代基可以任选地存在于所述环中。该术语还包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C8-10环烷基、C9-13环烷基、C3-14环烷基或苯并稠合的C3-14环烷基环系统。实例包括1，1-二甲基-环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基和环己烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基、苊基、二环[2.2.1]庚烯基等。C3-14环烷基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″环烷基芳基″是指C8-10稠合的二环系统，其包括芳基和环烷基，其中的连接点是环烷基，如上文定义的苯并稠合的C3-14环烷基环系统，如1H-茚基、茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基等。
术语″二环烷基″是指由8至10个碳原子组成的饱和或部分不饱和的稠合环对。至多4个烷基取代基可以任选地存在于所述环中。实例包括金刚烷基、二环[2.2.1]庚基、十氢-萘基和1，2，3，4-四氢-并环戊二烯基等。二环烷基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
用作环系统前缀的术语″杂″是指至少一个环碳原子被一个或多个独立地选自N、S或O的杂原子取代。实例包括这样的环，其中1、2、3或4个环成员是氮原子；或者0、1、2或3个环成员是氮原子并且1个成员是氧或硫原子。当有效的价态允许时，至多2个邻近的环成员国可以是杂原子；其中一个杂原子是氮而另一个是选自N、S或O的杂原子。
术语″杂环″是指非芳族的(即饱和或部分不饱和的)环，其由3至7个碳原子组成，并且至少一个杂原子选自N、O或S。烷基取代基和/或羰基取代基可以任选存在于环中。实例包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、2H-吡咯、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、1，3-二氧戊环基、四氮唑基(tetrazolinyl)、tetrazolidinyl、1，4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、六氢-1，4-二氮杂卓基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基(也称为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)等。杂环基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″杂芳基″是指5-至7-元单-或者8-至10-元二环芳族环系统，其中任一环可包括1至4个选自N、O、S、S(O)或SO2的杂原子，其中的氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。杂芳基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″杂原子″是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。
术语″卤素″或″卤代″表示基团氟、氯、溴或碘。
术语″取代的″是指核分子，在其上一个或多个氢原子被一个或多个官能团部分取代。有效的价态允许的数目限制了取代基团数量。取代并不限于所述核分子，而且还发生在取代基上，由此所述取代变成连接基团。
治疗用途
式I化合物代表了新的有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制剂，因而可用于预防和治疗因这些激酶作用所导致的疾病。
本发明还提供了抑制蛋白酪氨酸激酶方法，该方法包括将所述蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。优选的酪氨酸激酶是c-fms。在抑制蛋白酪氨酸激酶的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂联合应用。
在本发明的不同实施方案中，被式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物细胞内或体外。就哺乳动物(包括人)而论，施用治疗有效量的可药用形式的至少一种式I化合物。
通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的可药用组合物，本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)癌症的方法。典型的癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞白血病和非小细胞性肺癌。在本发明的一个实施方案中，将有效量的至少一种式I化合物与有效量的化疗药物联合施用。
通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的可药用形式，本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法。可被有效治疗的疾病的实例包括动脉粥样硬化、心脏肥大、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、再狭窄、精神分裂症和阿耳茨海默氏痴呆。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，可在约0.5mg至约10g的剂量范围，优选约0.5mg至约5g，以单次日剂量或分次日剂量施用有效量的本发明化合物。优选的剂量是5mg/kg，经口给予。所施用的剂量将受诸如以下因素的影响：施用途径，接受治疗者的健康状况、体重和年龄，治疗频率，和存在的同时治疗以及无关联治疗。
式I化合物可制备成包含任何已知的可药用载体的药物组合物。典型的载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。也作可为制剂组分的典型的赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物的可药用盐盐包括由无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括季铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐和与氨基酸(例如精氨酸)形成的盐。同样，碱性含氮基团可用例如烷基卤季铵化。
可通过实现其预期目的的任何方法施用本发明的药物组合物。实例包括通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、口腔含化或眼部途径施用。或者可选择口服途径施用，或与口服途径同时施用。用于胃肠外施用的合适制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液剂，例如水溶性盐、酸性溶液剂、碱性溶液剂、右旋糖水溶液剂、等渗碳水化合物溶液剂和环糊精包合的复合物。
用于本文所述的治疗方法和药物组合物、药物或医药的代表性的式(I)化合物或其一种形式包括选自以下的化合物：
1 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
3 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
4 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
5  8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
6 2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
7 8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8 8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
9 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
10 8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
11 2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
19 2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
20 2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
21 8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
22 8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
23 8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
24 8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
26 8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
27 2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
28 8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
29 8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
30 8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
31 8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
32 8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
33 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
34 8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
35 8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
36 8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
37 8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
38 8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
39 8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
40 8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
41 8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
42 8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
43 8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
44 8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
45 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
46 8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
47 8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
49 8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
51 8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，和
52 8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺。
一般合成方法
式I化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。以下反应方案仅意味着代表本发明的一般性、说明性的实例，并且不意味着限制本发明。
以下一般反应方案显示了各种制备式I化合物的方法。本领域技术人员理解，某些式I化合物可以进一步衍生以提供本发明另外的实施方案。由这些衍生的方法制备的典型化合物显示于方案I和II。
本发明化合物的典型制备方法显示于方案I。在高温下，在无机碱和催化量的溴化四丁基铵存在下，将胺与3-氯丙酸乙酯反应，得到氨基丙酸酯1-1。将该胺与4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯反应产生相应的4-取代氨基嘧啶1-2。此二酯在Dieckmann条件下环化得到二环化合物1-3。继之用溴卤化，接着脱卤化氢，得到不饱和的1-4(Eur J Med Chem9(2000)pp 585-590)。将甲基硫代基团氧化成砜1-5，将其接着通过亲核取代用胺取代。通过碱性水解将所得的羧酸酯1-6转化成羧酸1-7。在标准偶合条件下将羧酸1-7与胺反应形成相应的胺1-8。当所述的胺R1-NH2是铵或烷基胺时，该胺1-8也可直接从酯1-6制备。
方案I
Figure A20068004064600361
进一步延伸的合成包括在C6位具有腈官能团的5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶类的制备。除了将适合的3-取代的氨基丙腈2-1用于第一步(方案II)外，制备方法与用于制备酯的方法(方案I)相同。在碱性条件下水解2-5得到相应的伯酰胺2-6。
方案II
Figure A20068004064600371
当6-酰胺是需要的产物时，使用液氨在耐压瓶中将中间体1-3转化成伯酰胺3-1(方案III)。随后氧化成甲基砜并通过胺核取代，得到需要的6-酰胺类似物2-6。
方案III
实施例1
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物1)
Figure A20068004064600381
步骤A、3-(茚满-5-基氨基)-丙酸乙酯
向5-氨基茚满(5g，37.6mmol)、3-氯丙酸乙酯(4.7mL，37.6mmol)和碳酸钾(5.2g，37.6mmol)的混合物中加入溴化四丁基铵(200mg).将该混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温(rt)之后，将该混合物萃取到乙酸乙酯(EtOAc)中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠(Na2SO4)干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶20-1∶10，v/v)洗脱，得到6.2g(71％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，4.15(q，2H)，3.86(br，1H)，3.43(t，2H)，2.82(m，4H)，2.60(t，2H)，2.06(m，2H)，1.27(t，3H).
步骤B、4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯
向3-(茚满-5-基氨基)-丙酸乙酯(5g，21.4mmol)和4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯(5g，21.4mmol)在40mL正丁醇中的溶液中加入三乙胺(3mL，21.4mmol)。将该溶液在rt下搅拌2天。在真空下除去溶剂。将残余物萃取入EtOAc，用水、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶10-1∶6，v/v)洗脱，得到8.2g(90％)的标题化合物为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.22(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35(t，2H)，4.06(q，2H)，3.55(q， 2H)，2.82(m，4H)，2.69(t，2H)，2.58(s，3H)，2.06(m，2H)，1.20(t，3H)，1.02(t，3H).
步骤C、8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在搅拌和N2下向钠(25wt％，混悬于石蜡中，1.6g，16.9mmol)中加入叔丁醇(30mL)。10分钟之后，将4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(6.6g，15.4mmol)在40mL甲苯中的溶液加至叔丁醇钠溶液中。然后将该混合物在90℃下加热30分钟。冷却溶液，再倾入到碎冰中。使用HCl溶液将溶液调节至pH 7。将沉淀物萃取入EtOAc两次。在真空下蒸发溶剂，再将该产物(亮黄色固体，4g，62％)从异丙醇中重结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)显示存在烯醇式和酮式，比率为4∶1。
步骤D、8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在N2下向8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.32g，0.84mmol)在5mL的二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液中缓缓加入溴(43μL，0.84mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时(或者达到完全)。在真空下未经加热除去溶剂。将残余物重新溶解于2mL的CH2Cl2，再加入在1mL的CH2Cl2中的三乙胺(234μL，1.68mmol)。将该溶液在rt下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应进程。.蒸发溶剂，再将残余物置于硅胶柱上。产物用EtOAc/己烷(1∶5-1∶2.5，v/v)洗脱，获得白色固体(0.30g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.42(s，1H)，8.59(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.40(q，2H)，3.00(m，4H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.40(t，3H).
步骤E、8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
向8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.3g，0.79mmol)在5mL的CH2Cl2中的溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA，69.5％，431mg，1.73mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液以猝灭反应。30分钟之后加入饱和碳酸氢钠溶液，水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2部分用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶3-1∶1.6，v/v)洗脱，得到0.22g(67％)的标题化合物为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.75(s，1H)，8.70(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(q，2H)，3.19(s，3H)，3.00(m，4H)，2.10(m，2H)，1.40(t，3H).
步骤F、8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
该标题化合物是从4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺(6μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1步骤E，15mg，0.036mmol)在1mL异丙醇中的溶液加热至90℃达1小时而制备的。蒸发溶剂，再将残余物重新溶解于甲醇和CH2Cl2的混合物(1∶1，v/v)中，再置于制备型-TLC板(2000微)上。将板在NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1∶9∶90，v/v)中展开。获得15.9mg的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.45(s，1H)，7.32(d，1H)，7.15(m，3H)，6.66(br，1H)，4.38(q，2H)，3.20(m，2H)，3.00(m，4H)，2.20-2.52(m，15H)，1.62(m，2H)，1.40(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H34N6O3：491.27(M+H)，实测值：491.4。
步骤G、8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
在耐压瓶(10mL)中，在-78℃下向8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.1mg，0.013mmol)在1mL甲醇中的溶液中充入氨达5分钟。将该瓶加盖并温热至室温，再搅拌16小时。蒸发溶剂，剩余白色固体的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(4.3mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ(ppm)：9.45(br，1H)，9.21(s，1H)，8.73(s，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.00(br，1H)，3.25(br，2H)，2.40-3.20(m，16H)，2.18(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H31N7O2：462.25(M+H)，实测值：462.2。
实施例2
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物2)
Figure A20068004064600411
步骤A、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1(步骤F)中描述的操作，该标题化合物是从2-哌啶-1-基-乙胺(5.2μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，15mg，0.036mmol)制备的。获得6.6mg的8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.45(s，1H)，7.32(d，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，1H)，6.22(br，1H)，4.36(q，2H)，3.22(m，2H)，3.00(m，4H)，2.10-2.60(m，8H)，1.60(m，6H)，1.40(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H31N5O3：462.24(M+H)，实测值：462.4。
步骤B、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(4mg，0.009mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(3.6mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CD2Cl2)δ(ppm)：9.51(br，1H)，9.22(s，1H)，8.71(s，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.03(br，1H)，3.26(m，2H)，2.99(m，4H)，2.10-2.60(m，8H)，1.55(m，6H)，
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H28N6O2：433.23(M+H)，实测值：433.2。
实施例3
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物3)
Figure A20068004064600421
步骤A、2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1(步骤F)中描述的操作，该标题化合物是从3-咪唑-1-基-丙胺(4.4μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，15mg，0.036mmol)制备的。获得19.2mg的2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.45(s，1H)，7.50(br，1H)，7.32(d，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，1H)，7.03(br，1H)，6.78(br，1H)，6.10(br，1H)，4.36(q，2H)，3.75(m，2H)，3.10 (m，2H)，2.97(m，4H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)，1.40(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H26N6O3：459.21(M+H)，实测值：459.4。
步骤B、2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例3，13mg，0.028mmol)制备的。获得2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(10.9mg，91％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)：9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，7.28(br，2H)，7.16(s，1H)，7.07(d，1H)，6.88(br，1H)，6.71(s，1H)，3.68(m，2H)，3.07(m，2H)，2.88(m，4H)，2.06(m，2H)，1.82(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H23N7O2：430.19(M+H)，实测值：430.2。
实施例4
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物4)
Figure A20068004064600431
步骤A、8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1(步骤F)中描述的操作，该标题化合物是从2-吗啉-4-基-乙胺(4.8μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，15mg，0.036mmol)制备的。获得15.5mg的8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.24(s，1H)，8.45(s，1H)，7.34(d，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，1H)，6.19(br，1H)，4.36(q，2H)，3.65(m，4H)，3.24(m，2H)，2.99(m，4H)，2.30-2.60(m，6H)，2.17(m，2H)，1.37(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H29N5O4：464.22(M+H)，实测值：464.4。
步骤B、8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例4，11mg，0.024mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(9.9mg，95％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.71(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，3.62(m，4H)，3.28(m，2H)，2.99(m，4H)，2.42(m，4H)，2.32(br，4H)，2.17(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C23H26N6O3：435.21(M+H)，实测值：435.2。
实施例5
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物5)
Figure A20068004064600441
步骤A、8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1(步骤F)中描述的操作，该标题化合物是从2-吗啉-4-基-丙胺(5.3μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，15mg，0.036mmol)制备的。获得17.2mg的8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.26(s，1H)，8.46(s，1H)，7.02-7.40(m，3H)，6.64(br，1H)，4.35(q，2H)，3.71(m，4H)，3.22(m，2H)，2.98(m，4H)，2.38(m，6H)，2.17(m，2H)，1.67(m，2H)，1.37(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H31N5O4：478.24(M+H)，实测值：478.4。
步骤B、8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例5，10.6mg，0.022mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(10mg，100％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)：9.20(s，1H)，8.72(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，3.66(m，4H)，3.21(m，2H)，2.98(m，4H)，2.88(m，4H)，2.38(m，2H)，2.17(m，2H)，1.61(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C24H28N6O3：449.22(M+H)，实测值：449.2。
实施例6
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物6)
Figure A20068004064600451
步骤A、2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1(步骤F)中描述的操作，该标题化合物是从N1，N1-二甲基-丙烷-1，3-二胺(4.6μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，15mg，0.036mmol)制备的。获得9.7mg的2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.46(s，1H)，7.34(d，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，1H)，6.77(br，1H)，4.37(q，2H)，3.22(m，2H)，2.99(m，4H)，2.19(m，10H)，1.60(m，2H)，1.37(t，3H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O3：436.23(M+H)，实测值：436.4。
步骤B、2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例6，6mg，0.014mmol)制备的。获得2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.2mg，92％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)：9.21(s，1H)，8.72(s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，4H)，2.16(m，10H)，1.61(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H26N6O2：407.21(M+H)，实测值：407.2。
实施例7
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物7)
Figure A20068004064600471
步骤A、8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-甲氧基-丙胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，20mg，0.040mmol)制备的。获得11mg的8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.24(s，1H)，8.47(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.01(br，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.34(t，J＝5.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.24(q，J＝6.1Hz，2H），2.99(m，4H)，2.18(m，2H)，1.71(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B、8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.0mg，0.08mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(2.8mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.55(br，1H)，9.28(s，1H)，8.78(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.13(br，1H)，5.71(br，1H)，3.37(t，J＝5.9Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.27(m，2H)，2.98(mm，4H)，2.18(m，2H)，1.74(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H23N5O3：394.18(M+H)，实测值：3941。
实施例8
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物8)
Figure A20068004064600481
步骤A、8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)25mg，0.052mmol)制备的。获得17mg的8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.25(s，1H)，8.46(s，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，6.26(br，1H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.27(m，2H)，3.00(m，4H)，2.37(t，J＝7.9Hz，2H)，2.18(m，2H)，2.00(m，2H)，1.60(m，4H)，1.38(t，J＝7.3Hz).
步骤B、8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0mg，0.004mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(1.5mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.54(br，1H)，9.27(s，1H)，8.76(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.43(br，1H)，5.70(br，1H)，3.36(m，2H)，3.27(m，2H)，2.98(m，4H)，2.34(t，J＝7.9Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.00(m，2H)，1.60(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H26N6O3：447.21(M+H)，实测值：447.2。
实施例9
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物9)
步骤A、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-吡咯烷-1-基-丙胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(步骤E)，10mg，0.022rnmol)制备的。获得7mg的8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.24(s，1H)，8.76(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，5.72(br，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.98(m，4H)，2.50(m，6H)，2.17(m，2H)，1.80(m，4H)，1.68(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.012mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(4.2mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.55(br，1H)，9.26(s，1H)，8.76(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(br，1H)，5.72(br，1H)，3.27(m，2H)，2.98(m，4H)，2.50(m，6H)，2.17(m，2H)，1.80(m，4H)，1.68(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H28N6O2：433.23(M+H)，实测值：433.2。
实施例10
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物10)
Figure A20068004064600501
步骤A、8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-甲氧基-乙胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例1，步骤E，10mg，0.022mmol)制备的。获得7mg的8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.25(s，1H)，8.47(s，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(br，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.29(s，3H)，3.00(m，4H)，2.18(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B、8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0mg，0.008mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(2.3mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.55(br，1H)，9.29(s，1H)，8.77(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，5.74(br，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.30(s，3H)，2.99(m，4H)，2.17(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H22N5O3：380.16(M+H)，实测值：380.1。
实施例11
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物11)
Figure A20068004064600511
步骤A、2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3，5-二甲氧基苄胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(10mg，0.02mmol)制备的。获得10mg的2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.27(s，1H)，8.47(s，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.26(s，2H)，5.99(br，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(d，J＝6.2Hz，2H)，3.74(s，6H)，2.98(m，4H)，2.16(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B、2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例1步骤G中描述的操作，该标题化合物是从2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.5mg，0.003mmol)制备的。获得2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(0.9mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.54(br，1H)，9.31(s，1H)，8.79(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.28(s，2H)，6.04(br，1H)，5.72(br，1H)，4.31(d，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，6H)，2.99(m，4H)，2.17(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H25N5O4：472.19(M+H)，实测值：472.2。
实施例12
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物12)
Figure A20068004064600521
将甲胺(1N，1mL，在甲醇中)溶液加至2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例6步骤A，6mg，0.015mmol)中。将该混合物在110℃下保持在密封管中搅拌2天。冷却至室温之后，将该溶液载入HPLC纯化(32mL/min 5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)。获得2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(4.5mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(br，1H)，9.26(s，1H)，8.75(s，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(br，1H)，2.99(m，9H)，2.25-2.10(m，10H)，1.62(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H28N6O2：421.23(M+H)，实测值：421.1
实施例13
8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物13)
Figure A20068004064600531
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例5步骤A，2.0mg，0.004mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(1.7mg，85％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.69(br，1H)，9.26(s，1H)，8.75(s，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(br，1H)，3.71(m，4H)，3.50(m，4H)，2.99(m，9H)，2.40(m，4H)，2.17(m，2H)，1.64(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H30N6O3：463.24(M+H)，实测值：463.2。
实施例14
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物14)
Figure A20068004064600541
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例8步骤A，2.0mg，0.004mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(1.8mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(br，1H)，9.27(s，1H)，8.76(s，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.37(br，1H)，3.23(m，4H)，2.99(m，9H)，2.38(m，2H).2.17(m，2H)，2.01(m，2H)，1.55(m，2H)
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H28N6O3：461.22(M+H)，实测值：461.2。
实施例15
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物15)
Figure A20068004064600542
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例1步骤F，2.0mg，0.004mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(1.2mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(br，1H)，9.27(s，1H)，8.76(s，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(br，1H)，2.99(m，9H)，2.48(m，8H)，2.36(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19(m，2H)，1.55(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H33N7O2：476.27(M+H)，实测值：476.2。
实施例16
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酰胺(化合物1 6)
Figure A20068004064600551
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例10步骤A，3.0mg，0.007mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(2.4mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.67(br，1H)，9.28(s，1H)，8.76(s，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.94(br，1H)，3.45-3.35(m，4H)，3.30(s，3H)，2.99(m，7H)，2.17(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H23N5O3：394.18(M+H)，实测值：394.1。
实施例17
8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物17)
Figure A20068004064600561
步骤A、8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-甲氧基苯基)-乙胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1步骤E，20mg，0.04mmol)制备的。获得19mg的8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.47(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.6Hz，2H)，5.84(br，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.34(m，2H)，3.00(m，7H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤B、8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0mg，0.007mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(2.1mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.68(br，1H)，9.26(s，1H)，8.77(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，5.77(br，1H)，3.79(s，3H)，3.35(m，2H)，3.00(m，7H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.17(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N5O3：470.21(M+H)，实测值：470.2。
实施例18
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物18)
Figure A20068004064600571
使用实施例12中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例4步骤A，4mg，0.01mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(3.2mg，80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.67(br，1H)，9.28(s，1H)，8.75(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.18(br，1H)，3.66(m，4H)，2.99(m，7H)，2.45(m，2H)，2.36(m，2H)，2.18(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H28N6O3：449.22(M+H)，实测值：449.2。
实施例19
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物19)
Figure A20068004064600572
将三乙胺(0.5mL)加至O-甲基羟基胺盐酸盐(220mg)和2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例3步骤A，3.0mg，0.006mmol)在0.5mL甲醇中的混合物中。将反应混合物保持在密封管中在110℃下搅拌2天。冷却至室温之后，将该溶液用水稀释，再用二氯甲烷萃取。浓缩之后，将该粗产物载入HPLC纯化(32mL/min 5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)。获得2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(1.9mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.98.(br，1H)，9.28(s，1H)，8.75(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7,8Hz，1H)，7.03(br，2H)，6.74(s，1H)，5.80(br，1H)，3.89(s，3H)，3.00(m，8H)，2.17(m，2H)，1.92(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H25N7O3：460.20(M+H)，实测值：460.2。
实施例20
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物20)
Figure A20068004064600581
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例6步骤A，5.0mg，0.012mmol)制备的。获得2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(3.9mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.04(br，1H)，9.25(s，1H)，8.73(s，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(br，1H)，3.89(s，3H)，2.99(m，6H)，2.29(t，J＝6.7Hz，2H)，2.22(m，2H)，2.19(s，6H)，1.62(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H28N6O3：437.22(M+H)，实测值：437.2。
实施例21
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物21)
Figure A20068004064600591
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例7，步骤A，3.0mg，0.007mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基酰胺为白色固体(1.8mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.03(br，1H)，9.25(s，1H)，8.74(s，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.15(br，1H)，3.89(s，3H)，3.36(t，J＝5.9Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.26(m，2H)，2.99(m，4H)，2.18(m，2H)，1.72(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H25N5O4：424.19(M+H)，实测值：424.2。
实施例22
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物22)
Figure A20068004064600601
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例8步骤A，5.0mg，0.01mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.9mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.04(br，1H)，9.26(s，1H)，8.73(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(br，1H)，3.89(s，3H)，3.40-3.10(m，H)，2.99(m，4H)，2.38(m，2H)，2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.62(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H28N6O4：477.22(M+H)，实测值：477.1。
实施例23
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物23)
Figure A20068004064600602
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例10步骤A，5.0mg，0.012mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(4.2mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.02(br，1H)，9.27(s，1H)，8.74(s，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，6.02(br，1H)，3.89(s，3H)，3.42-3.33(m，4H)，3.30(s，3H)，2.99(m，4H)，2.18(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H23N5O4：410.18(M+H)，实测值：410.1。
实施例24
8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物24)
步骤A、8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例1步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例1步骤E，20mg，0.040mmol)制备的。获得16mg的8-茚满-5-基-2-(2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
步骤B、8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺
使用实施例19中描述的操作，8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(4.2mg，85％)，其是从8-茚满-5-基-2-{2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0mg，0.01mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.02(br，1H)，9.25(s，1H)，8.75(s，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝Hz，2H)，6.74(d，J＝Hz，2H)，5.87(br，1H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.34(m，2H)，3.03(m，2H)，2.96(m，2H)，2.65(m，2H)，2.18(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N5O4：486.21(M+H)，实测值：486.1。
实施例25
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物25)
Figure A20068004064600621
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例2步骤A，4.0mg，0.008mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.9mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.03(br，1H)，9.26(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(br，1H)，3.89(s，3H)，3.24(m，2H)，2.99(m，4H)，2.40-1.53(m，14H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H30N6O3：463.24(M+H)，实测值：463.2。
实施例26
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物26)
Figure A20068004064600631
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例4步骤A，4.0mg，0.009mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.7mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.01(br，1H)，9.27(s，1H)，8.73(s，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(br，1H)，3.89(s，3H)，3.56(m，8H)，2.99(m，6H)，2.50-2.20(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H28N6O4：465.22(M+H)，实测值：465.2。
实施例27
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物27)
使用实施例19中描述的操作，该标题化合物是从2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例11步骤A，3.0mg，0.006mmol)制备的。获得2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(1.9mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.00(br，1H)，9.28(s，1H)，8.74(s，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.34(br，1H)，6.26(s，2H)，4.29(d，J＝6.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.74(s，6H)，2.98(m，4H)，2.16(m，2H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N5O5：502.20(M+H)，实测值：502.1。
实施例28
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物28)
Figure A20068004064600641
步骤A、3-环己基氨基-丙酸乙酯
将环己基胺(0.86g，8.7mmol)和3-氯-丙酸乙酯(1.18g，8.67mmol)净混合，再加入K2CO3(1.2g，8.7mmol)和催化量的碘化叔丁基铵(约5mg)。将该混合物在80℃下加热过夜。然后将所得混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.25g(72％)的标题化合物。
步骤B、4-[环己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯
将3-环己基氨基-丙酸乙酯(1.0g，5.0mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.17g，5.02mmol)混合于二氯甲烷(15mL)中，再加入二异丙基乙胺(0.81g，6.3mmol)。16h之后，将该溶液在水和二氯甲烷之间分配，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(0-20％EtOAc/己烷梯度)得到1.63g(84％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39 (s，1H)，5.30(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，1H)，3.76-3.80(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.49 (s，3H)，1.81-1.84(m，2H)，1.34-1.40(m，7H)，1.12-1.27(m，7H).
步骤C、8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
在室温下将钠(25wt％，混悬于石蜡中，0.10g，3.8mmol)加至叔丁醇(1.8mL)。10分钟之后，将4-[环己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，2.5mmol)在10mL甲苯中的溶液加至所述叔丁醇钠溶液中，再将所得混合物在90℃下加热30分钟。然后将该反应混合物冷却，再使用1N HCl溶液将溶液调节至pH 7。然后将该溶液用EtOAc(2X20mL)萃取，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.55g(42％)的标题化合物。
步骤D、8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将溴(0.15g，0.94mmol)加至8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28g，0.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。5min之后，将该溶液浓缩，再将粗制残余物重新溶解于二氯甲烷(10mL)，再加入二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)。15h之后，将该反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.28g(87％)的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C17H21N3O3S：347.13，实测值：(M+H)348.3。
步骤E、8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将m-CPBA(0.33g，1.5mmol的70％w/w混合物)加至8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.206g，0.59mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。2小时之后，加入Na2SO3的10％溶液(1mL)，将该混合物在饱和NaHCO3和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.22g的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C17H21N3O5S：379.12，实测值：(M+H)380.1。
步骤F、8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
将3-咪唑-1-基-丙胺(6μL，0.036mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(30mg，0.08mmol)在0.5mL乙酸中的溶液加热至110℃达0.5小时。冷却至室温之后，将该混合物溶解于2mL甲醇，再载入HPLC纯化(32mL/min 5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)。获得26mg的8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.49(s，1H)，7.57(br，1H)，7.09(br，1H)，6.96(br，1H)，6.10(br，1H)，5.02(m，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(br，2H)，2.20-1.50(m，8H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(m，4H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H28N6O3：425.22(M+H)，实测值：425.2。
步骤G、8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
将8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.5mg，0.011mmol)加至1.0mL的7N氨/甲醇。将该混合物在密封管中在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余白色固体的8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(4.0mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)：9.18(s)，8.74(s)，7.15(br，1H)，7.02(br，1H)，6.92(br，1H)，5.02(m，1H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(br，2H)，2.17(m，2H)，2.00-1.30(br，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H25N7O2：396.21(M+H)，实测值：396.2。
实施例29
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物29)
Figure A20068004064600671
步骤A、8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从N′，N′-二甲基-丙烷-1，3-二胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例35步骤E，20mg，0.05mmol)制备的。获得8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(17mg，85％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H31NsO3：402.24(M+H)，实测值：402.2。
步骤B、8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(4.4mg，85％)，其是从8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0mg，0.012mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(br，1H)，9.25(s，1H)，8.78(s，1H)，7.09(br，1H)，5.71(br，1H)，5.16(m，1H)，3.58(m，2H)，2.50(m，2H)，2.37(m，2H)，2.30(s，6H)，2.05-1.40(br，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C19H28N6O2：373.23(M+H)，实测值：373.2。
实施例30
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物30)
Figure A20068004064600681
步骤A、8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-吗啉-4-基-丙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例35步骤E，20mg，0.045mmol)制备的。获得8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(18mg，85％).质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H33N5O4：444.25(M+H)，实测值：4444.3。
步骤B、8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(3.0mg，80％)，其是从8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(4mg，0.01mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.59(br，1H)，9.24(s，1H)，8.78(s，1H)，6.91(br，1H)，5.75(br，1H)，5.15(m，1H)，3.77(m，4H)，3.58(m，2H)，2.49(m，6H)，2.10-1.20(br，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O3：415.24(M+H)，实测值：415.2。
实施例31
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物31)
Figure A20068004064600691
步骤A、8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-甲氧基-丙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自以上实施例35(步骤E)，30mg，0.08mmol)制备的。获得8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(24mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.29(br，1H)，8.48(s，1H)，6.21(br，1H)，5.11(m，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.46(m，4H)，3.37(s，3H)，2.06-1.24(m，15H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H28N4O4：389.21(M+H)，实测值：389.2。
步骤B、8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例35(Tep G)中描述的操作，8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.8mg，100％)，其是从8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(br，1H)，9.25(s，1H)，8.79(s，1H)，6.25(br，1H)，5.71(br，1H)，5.17(m，1H)，3.70-3.46(m，4H)，3.38(s，3H)，2.06-1.24(br，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C18H28N5O3：360.20(M+H)，实测值：360.2。
实施例32
8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物32)
Figure A20068004064600701
步骤A、8-环己基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(10mg，0.02mmol)制备的。获得8-环己基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(3.0mg，30％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H31N5O4：442.24(M+H)，实测值：442.2。
步骤B、8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(3.0mg，100％)，其是从8-环己基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.0mg，0.008mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.57(br，1H)，9.31(s，1H)，8.78(s，1H)，6.60(br，1H)，5.72(br，1H)，5.15(m，1H)，3.55-3.40(m，6H)，2.43(m，2H)，2.16-1.20(br，16H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H25N6O3：413.22(M+H)，实测值：413.2。
实施例33
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物33)
步骤A、8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.04mmol)制备的。获得8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(17mg，80％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H36N6O3：457.28(M+H)，实测值：457.3。
步骤B、8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.2mg，85％)，其是从8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(br，1H)，9.24(s，1H)，8.77(s，1H)，6.98(br，1H)，5.72(br，1H)，5.15(m，1H)，3.55(m，2H)，2.70-2.40(m，10H)，2.33(s，3H)，2.05-1.20(br，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H33N7O2：428.27(M+H)，实测值：428.30。
实施例34
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物34)
Figure A20068004064600721
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3-吡咯烷-1-基-丙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.05mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(18mg，85％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H33N5O3：428.26(M+H)，实测值：428.3。
步骤B、8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤F中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.5mg，88％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.57(br，1H)，9.24(s，1H)，8.77(s，1H)，6.94(br，1H)，5.72(br，1H)，5.15(m，1H)，3.61(m，2H)，3.00-2.70(m，6H)，2.05-1.20(br，16H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O2：399.24(M+H)，实测值：399.20。
实施例35
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物35)
Figure A20068004064600731
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-甲氧基-乙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(27mg，0.07mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(20mg，80％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C19H26N4O4：375.2(M+H)，实测值：375.2。
步骤B、8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(6.0mg，100％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.54(br，1H)，9.27(s，1H)，8.79(s，1H)，6.14(br，1H)，5.71(br，1H)，5.15(m，1H)，3.64(m，4H)，3.41(s，3H)，2.05-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C17H23N5O3：346.18(M+H)，实测值：346.2。
实施例36
8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物36)
Figure A20068004064600732
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-吡咯烷-1-基-乙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25mg，0.07mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(18mg，80％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H31N5O3：414.24(M+H)，实测值：414.3。
步骤B、8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(1.3mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.6mg，0.003mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.50(br，1H)，9.19(s，1H)，8.73(s，1H)，6.49(br，1H)，5.78(br，1H)，5.15(m，1H)，3.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.53(m，4H)，2.20-1.20(m，14H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H28N6O2：385.23(M+H)，实测值：385.2。
实施例37
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物37)
Figure A20068004064600741
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例35(步骤E)，35mg，0.09mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(30mg，85％)。质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C25H30N4O4：451.23(M+H)，实测值：451.2。
步骤B、8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.4mg，90％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.54(br，1H)，9.19(s，1H)，8.76(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，2H)，5.96(br，1H)，5.16(m，1H)，3.77(s，3H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C23H27N5O3：422.21(M+H)，实测值：422.2。
实施例38
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物38)
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-哌啶-1-基-乙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(25mg，0.06mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(20mg，80％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H33N5O3：428.26(M+H)，实测值：428.3。
步骤B、8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(6.0mg，100％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.57(br，1H)，9.26(s，1H)，8.79(s，1H)，6.42(br，1H)，5.70(br，1H)，5.18(m，1H)，3.53(m，2H)，2.59(m，2H)，2.44(m，4H)，2.05-1.20(m，16H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O2：399.24(M+H)，实测值：399.2。
实施例39
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物39)
Figure A20068004064600761
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从2-吗啉-4-基-乙胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(30mg，0.08mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(25mg，80％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H31N5O4：430.24(M+H)，实测值：430.2。
步骤B、8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(4.4mg，90％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0mg，0.012mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.56(br，1H)，9.27(s，1H)，8.79(s，1H)，6.34(br，1H)，5.70(br，1H)，5.18(m，1H)，3.74(m，4H)，3.58(m，2H)，2.66(m，2H)，2.53(m，4H)，2.05-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H28N6O3：401.22(M+H)，实测值：401.2。
实施例40
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物40)
Figure A20068004064600771
步骤A、8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯
使用实施例28步骤F中描述的操作，该标题化合物是从3，5-二甲氧基-苄胺和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(33mg，0.08mmol)制备的。获得8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为白色固体(29mg，90％)。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H30N4O5：467.22(M+H)，实测值：467.2。
步骤B、8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺
使用实施例28步骤G中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体(5.7mg，95％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.53(br，1H)，9.26(s，1H)，8.77(s，1H)，6.50(s，1H)，6.49(br，1H)，6.37(s，1H)，5.73(br，1H)，5.06(m，1H)，4.61(d，J＝5.7Hz，2H)，3.77(s，6H)，2.00-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H27N5O4：438.21(M+H)，实测值：438.2。
实施例41
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物41)
Figure A20068004064600781
将三乙胺(0.5mL)加至O-甲基羟胺盐酸盐(220mg)和2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例28步骤F，6.0mg，0.013mmol)在0.5mL甲醇中的混合物中。将反应混合物保持在密封管中在110℃下搅拌2天。冷却至室温之后，将溶液用水稀释，再用二氯甲烷萃取。浓缩之后，将该粗产物载入HPLC纯化(32mL/min 5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)。获得2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-环己基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(4.3mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.02(br，1H)，9.26(s，1H)，8.75(s，1H)，7.32(br，1H)，7.10(s，1H)，6.95(br，1H)，5.82(br，1H)，5.06(m，1H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.51(m，2H)，2.20-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H27N7O3：426.22(M+H)，实测值：426.2。
实施例42
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物42)
Figure A20068004064600791
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.4mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例29，3.0mg，0.007mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.09(br，1H)，9.23(s，1H)，8.73(s，1H)，7.16(br，1H)，5.16(m，1H)，3.87(s，3H)，3.56(m，2H)，2.47(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.05-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H30N6O3：403.24(M+H)，实测值：403.2。
实施例43
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物43)
Figure A20068004064600801
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.0mg，70％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例30，3.0mg，0.007mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.09(br，1H)，9.23(s，1H)，8.73(s，1H)，6.97(br，1H)，5.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.77(m，4H)，3.59(m，2H)，2.51(m，2H)，2.00-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H32N6O4：445.25(M+H)，实测值：445.3。
实施例44
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物44)
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.6mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例31，3.0mg，0.007mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.08(br，1H)，9.23(s，1H)，8.74(s，1H)，6.24(br，1H)，5.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.65-3.50(m，4H)，3.37(s，3H)，2.51(m，2H)，2.00-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C19H27N5O4：390.21(M+H)，实测值：390.2。
实施例45
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物45)
Figure A20068004064600811
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(3.2mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例33，4.0mg，0.01mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.09(br，1H)，9.22(s，1H)，8.73(s，1H)，7.05(br，1H)，5.15(m，1H)，3.87(s，3H)，3.56(m，2H)，2.54(m，10H)，2.34(s，3H)，1.95-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C23H35N7O3：458.28(M+H)，实测值：458.3。
实施例46
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物46)
Figure A20068004064600812
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(1.5mg，75％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例34，2.0mg，0.005mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.09(br，1H)，9.22(s，1H)，8.73(s，1H)，7.02(br，1H)，5.15(m，1H)，3.87(s，3H)，3.59(m，2H)，2.70-2.50(m，6H)，2.00-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H32N6O3：429.25(M+H)，实测值：429.3。
实施例47
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物47)
Figure A20068004064600821
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.0mg，70％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例35，3.0mg，0.007mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.06(br，1H)，9.25(s，1H)，8.74(s，1H)，6.07(br，1H)，5.14(m，1H)，3.88(s，3H)，3.70-3.60(m，4H)，3.41(s，3H)，2.04-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C18H25N5O4：376.19(M+H)，实测值：376.2。
实施例48
8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物48)
Figure A20068004064600831
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(1.2mg，60％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例36，2.0mg，0.005mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.08 (br，1H)，9.24(s，1H)，8.74(s，1H)， 6.40(br，1H)，5.19(m，1H)，3.88(s，3H)，3.56(q，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.04-1.20(m，14H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O3：415.24(M+H)，实测值：415.3。
实施例49
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物49)
Figure A20068004064600832
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(3.3mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例37，4.0mg，0.01mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.06(br，1H)，9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.84(br，1H)，5.18(m，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.72(q，J＝6.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O4：452.22(M+H)，实测值：452.2。
实施例50
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物50)
Figure A20068004064600841
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(1.0mg，50％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例38，2.0mg，0.005mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.08(br，1H)，9.24(s，1H)，8.73(s，1H)，6.43(br，1H)，5.18(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53(m，2H)，2.60-2.40(m，6H)2.00-1.20(m，16H)
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H32N6O3：429.25(M+H)，实测值：429.2。
实施例51
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物51)
Figure A20068004064600851
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(2.2mg，70％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例39，3.0mg，0.007mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.06(br，1H)，9.25(s，1H)，8.74(s，1H)，6.37(br，1H)，5.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.74(m，4H)，3.57(m，2H)，2.67(m，2H)，2.53(m，4H)，2.00-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O4：431.23(M+H)，实测值：431.2。
实施例52
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺(化合物52)
Figure A20068004064600852
使用实施例41中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(3.3mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例40，4.0mg，0.01mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：12.04(br，1H)，9.25(s，1H)，8.72(s，1H)，6.49(s，2H)，6.37(s，1H)，6.23(t，J＝5.5Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.06(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.77(s，6H)，2.00-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O5：468.22(M+H)，实测值：468.2。
实施例53
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物53)
将甲胺溶液(1N，1ml，在甲醇中)加至2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-环己基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例28，步骤F，7.0mg，0.015mmol)中。将该混合物在110℃下保持在密封管中搅拌2天。冷却至室温之后，将该溶液加载到HPLC上纯化。获得8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺为白色固体(5.5mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.67(br，1H)，9.26(s，1H)，8.79(s，1H)，7.51(br，1H)，7.10(s，1H)，6.93(br，1H)，5.95(br，1H)，5.06(m，1H)，4.10(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50(m，2H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.20-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H27N7O2：410.22(M+H)，实测值：410.2。
实施例54
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物54)
Figure A20068004064600871
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(5.4mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例29，7mg，0.016mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.73(br，1H)，9.23(s，1H)，8.77(s，1H)，7.06(br，1H)，5.15(m，1H)，3.66(m，2H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H，2.27(s，6H)，2.05-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C20H30N6O2：387.24(M+H)，实测值：387.2。
实施例55
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物55)
Figure A20068004064600872
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(6.0mg，85％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例30，7.0mg，0.016mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.73(br，1H)，9.23(s，1H)，8.77(s，1H)，6.91(br，1H)，5.13(m，1H)，3.75(m，4H)，3.58(m，2H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)，2.55-2.40(m，6H)，2.00-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H32N6O2：429.25(M+H)，实测值：429.2。
实施例56
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物56)
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-{3-甲氧基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(4.9mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例31，6.0mg，0.015mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.72(br，1H)，9.23(s，1H)，8.78(s，1H)，6.22(br，1H)，5.15(m，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.37(s，3H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.05-1.20(m，12H).
质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C19H27N5O3：374.21(M+H)，实测值：374.2。
实施例57
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物57)
Figure A20068004064600882
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(5.6mg，80％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例35，7.0mg，0.017mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(br，1H)，9.25(s，1H)，8.78(s，1H)，6.14(br，1H)，5.13(m，1H)，3.70-3.60(m，4H)，3.41(s，3H)，2.99(d，J＝4.9Hz，3H)，2.04-1.2(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C18H25N5O3：360.20(M+H)，实测值：360.2。
实施例58
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物58)
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(5.9mg，85％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例37，7.0mg，0.017mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.71(br，1H)，9.21(s，1H)，8.79(s，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.87(br，1H)，5.18(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72(q，J＝6.4Hz，2H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.1.0-0.80(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O3：436.23(M+H)，实测值：436.2。
实施例59
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物59)
Figure A20068004064600901
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(6.0mg，85％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例38，7.0mg，0.017mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.72(br，1H)，9.24(s，1H)，8.78(s，1H)，6.40(br，1H)，5.17(m，1H)，3.52(m，2H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.58(t，J＝6.2Hz，2H)，2.43(m，4H)，2.00-1.2(m，16H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C22H32N6O2：413.26(M+H)，实测值：413.3。
实施例60
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物60)
Figure A20068004064600902
使用实施例53中描述的操作，8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(5.8mg，85％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例39，7.0mg，0.017mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(br，1H)，9.25(s，1H)，8.78(s，1H)，6.34(br，1H)，5.16(m，1H)，3.73(m，4H)，3.55(m，2H)，2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.00-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C21H30N6O3：415.24(M+H)，实测值：415.3。
实施例61
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物61)
Figure A20068004064600911
使用实施例53中描述的操作，获得8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺为白色固体(6.7mg，85％)，其是从8-环己基-5-氧代-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例40，8.0mg，0.016mmol)获得的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.68(br，1H)，9.26(s，1H)，8.77(s，1H)，6.49(s，2H)，6.37(s，1H)，6.20(br，1H)，5.05(m，1H)，4.61(d，J＝6.4Hz，2H)，3.76(s，6H)，2.97(d，J＝4.6Hz，3H)，2.00-1.20(m，10H).
质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O4：452.22(M+H)，实测值：452.2。
生物学实施例
实施例1
自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫测定
自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫测定用于测定所选式I化合物所表现的c-fms抑制作用。在黑色96孔微量培养板(LJL BioSystems)中进行该试验。所用试验缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)(pH 7.5)、1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐温-20。临试验前，将化合物用含有4％二甲基亚砜(DMSO)的试验缓冲液进行稀释。向各孔中加入5μL化合物，再加入3μL含有33nM c-fms和16.7mM MgCl2(Sigma)的试验缓冲液的混合物。加入2μL的5mMATP(Sigma)的试验缓冲液后，开始激酶反应。试验中的终浓度为10nMc-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板中进行以下对照反应：在阳性对照孔和阴性对照孔，用试验缓冲液(用4％DMSO制备)替换化合物；另外，阳性对照孔中加入1.2μL的50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
各板于室温下孵育45分钟。孵育结束时，反应物用1.2μL的50mMEDTA(此时，阳性对照孔中不加EDTA；见上)猝灭。孵育5分钟后，分别向各孔加入10μL的抗磷酸酪氨酸抗体(10X)、PTK绿色示踪物(10X、涡旋)、FP稀释缓冲液(皆来自PanVera，产品目录号P2837)的1∶1∶3混合物。将板盖上盖子，于室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。该仪器配置为：485nm激发光滤光器；530nm发射光滤光器；Z高度：孔的中间；G因数：0.93。在这些条件下，阳性对照和阴性对照的荧光偏振值分别约为300和150，用于定义c-fms反应的100％抑制和0％抑制。
在所示试验浓度下百分抑制显示于表1。显示于表2的IC50值是三次独立测量的平均值。
表1：c-fms自身磷酸化百分抑制IC50值
Figure A20068004064600921
Figure A20068004064600922
Figure A20068004064600931
Figure A20068004064600932
表2：c-fms自身磷酸化IC50(μM)
Figure A20068004064600933
虽然上述说明书用说明目的所提供的实施例教导了本发明的原理，应当理解，本发明的实施包括全部的惯常变化、改编和/或修饰，如同落入以下权利要求及其等效的范围。
以上说明书中公开的全部出版物以其整体内容通过引用并入本文。

Claims (16)

1.式I化合物：
Figure A20068004064600021
或其一种形式，其中：
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环：环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
n选自1、2、3或4；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104独立地是氢、烷基，或者R103和R104可以一起形成选自以下的环：
Figure A20068004064600022
其中Ra是氢或烷基，Rc是氢、烷基、烷氧基烷基、-C(O)烷基或-CH2C(O)烷基，并且Rd是氢、烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶环。
2.权利要求1的化合物，其中：
W是N或CH；
A是不存在；
Y是选自以下的环：环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
n选自1、2、3或4；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R103和R104可以一起形成选自以下的环：
其中Ra是氢或C(1-4)烷基，Rc是氢、C(1-4)烷基、-C(O)-C(1-4)烷基或-CH2C(O)-C(1-4)烷基，并且Rd是氢、C(1-4)烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基；或者，R1和R2可以一起形成吡咯烷或哌啶环。
3.权利要求1的化合物，其中：
W是N；
Y是选自以下的环：环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚基、苯基、金刚烷基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基；
n选自1、2或3；
R102是NR103R104、杂芳基、烷氧基或苯基，其任选被R101取代；
R101是一个、二个或三个选自以下的取代基：羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R103和R104一起形成选自以下的环：
Figure A20068004064600032
其中Ra是氢或C(1-4)烷基，Rc是氢、C(1-4)烷基、-C(O)-C(1-4)烷基或-CH2C(O)-C(1-4)烷基，并且Rd是氢、C(1-4)烷基或Cl；以及
Z是CO2R1或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中：
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环：茚满-5-基、苯基、环己基、环戊基或金刚烷-2-基；
n选自1、2或3；
R102是4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉基、哌啶基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯烷基、二甲氨基、烷氧基、咪唑基或苯基，其任选被一个或二个甲氧基取代基取代；以及
Z是CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
5.选自以下的化合物：
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，和
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
6.选自以下的化合物：
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-茚满-5-基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-二甲氨基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-5-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(2-甲氧基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，
8-环己基-2-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺，和
8-环己基-2-(3，5-二甲氧基-苄氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲氧基-酰胺。
7.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
8.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括将所述激酶与有效抑制量的至少一种权利要求1的化合物接触。
9.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括将所述激酶与有效抑制量的至少一种权利要求1的化合物接触，其中所述的蛋白酪氨酸激酶是c-fms。
10.治疗哺乳动物炎症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
11.治疗哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
12.治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
13.治疗哺乳动物肾小球肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、假体衰竭(prosthesis failure)、结节病、充血性梗阻性肺部疾病、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、再狭窄、精神分裂症或阿耳茨海默氏痴呆的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.一种药物剂型，包括可药用载体和约0.5mg至约10g的至少一种权利要求1的化合物。
15.适合胃肠外或口服施用的根据权利要求14的剂型。
16.权利要求1的化合物在制备用于需要此治疗的受试者中以治疗下述疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、移植物排斥、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病肾病、心脏肥大和实体瘤疾病，尤其是乳腺癌。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848613A (zh) * 2020-08-11 2020-10-30 山东大学 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2023125812A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200800983A (en) 2005-09-14 2008-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
WO2008055013A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8 - dihydro - pyrido - pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
GB0919274D0 (en) * 2009-11-03 2009-12-16 Univ The Glasgow Plasma generation apparatus and use of plasma generation apparatus
FR2955109B1 (fr) * 2010-01-08 2012-09-07 Sanofi Aventis Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
SG194544A1 (en) * 2011-05-27 2013-12-30 Bayer Ip Gmbh Chiral synthesis of n-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[2,3-dihydroxy-propyl]cyclopropanesulfonamides
CN103435608A (zh) * 2013-08-22 2013-12-11 中国药科大学 吡啶并嘧啶类plk1抑制剂及其用途
WO2018124001A1 (ja) 2016-12-27 2018-07-05 国立研究開発法人理化学研究所 Ｂｍｐシグナル阻害化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK281341B6 (sk) * 1994-06-14 2001-02-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty pyridónkarboxylovej kyseliny alebo jej farmaceuticky prijateľných solí, spôsob ich prípravy a farmakologické prostriedky ich obsahujúce
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
EP1003745B1 (en) * 1997-08-20 2004-12-29 Warner-Lambert Company Llc Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
CZ2002934A3 (cs) * 1999-09-17 2002-07-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Inhibitory kinázy jako terapeutická činidla
DE10352979A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinone

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848613A (zh) * 2020-08-11 2020-10-30 山东大学 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
CN111848613B (zh) * 2020-08-11 2021-09-24 山东大学 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2023125812A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的嘧啶酮衍生物、其药物组合物及医药上的用途

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