JPH01203387A - コリン作働性受容体のアゴニストである新規三環式誘導体、およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

コリン作働性受容体のアゴニストである新規三環式誘導体、およびそれらを含有する薬剤

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JPH01203387A
JPH01203387A JP63327502A JP32750288A JPH01203387A JP H01203387 A JPH01203387 A JP H01203387A JP 63327502 A JP63327502 A JP 63327502A JP 32750288 A JP32750288 A JP 32750288A JP H01203387 A JPH01203387 A JP H01203387A
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Camille G Wermuth
カミーユ・ジョルジュ・ウエルムート
Paul Worms
ポール・ウオルムス
Jean-Jacques Bourguignon
ジャン―ジャック・ブールギニョン
Roger Brodin
ロジェ・ブロダン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 老人性痴呆およびアルツハイマー型の特別の痴呆は重大
な病気である。それらは、人々の寿命が延びるに従って
増加する傾向にある。
アルツハイマー病には、高次機能の重大な混乱を引起こ
す皮質のコリン作動性マーカー（ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｅ
ｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｍａｒｋｅｒｓ）に特有の欠損
が存在することを、様々な創始者によって着手された研
究が示している。
老人性痴呆を治療するためのムスカリン様アゴニストを
使用して得られた結果は、励みとなることを立証した。
しかしながら、ムスカリン様アゴニストは少数しか存在
せず、それらは人間に適用し難いことが見出されている
。
したがって、アルツハイマー病の治療薬としてのシナプ
ス後のムスカリン様アゴニストを探索することが、現時
点では全般的に望まれている。
アルツハイマー病における欠損を是正するための選択的
な中枢のムスカリン様アゴニストを有することの利点は
、１８１　Ａｔ１ａｓ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ　：薬理
学（１９８７）　、第９８頁ないし第１００頁に記述さ
れている。
この発明が、Ｍｌ型中枢ムスカリン性受容体に選択的に
作用する新規生成物の形で解決しようと試みているのは
この問題に対してである。
第１の特徴によると、この発明は下記一般式（Ｉ）を有
する新規三環式化合物および薬理学的に許容し得る無機
または有機酸とのそれらの付加塩に関する。
（Ｘは酸素、硫黄、−０ＣＨ２−基または一３ＣＩ＋２
−基、Ｒ１は水素またはハロゲン原子、好ましくは塩素
、Ｒ２は 基　　−Ａｌｋ−Ｎ　−Ｒ３ をそれぞれ表わし、ここで、Ａｌｋは２ないし５個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン基、Ｒ３
およびＲ４は各々独立に水素または１ないし４個の炭素
原子を有する低級アルキル基をそれぞれ表わし、または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と共に
５もしくは６員の環式アミノ基を形成しており、前記環
式アミノ基は場合によっては第二のへテロ原子を含んで
おり、特には、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モ
ルホリノ、ピペラジン−１−イル基、または、であり、
ここで、Ｒ５は工ないし４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基を表わす。
第２の特徴によると、この発明は一般式（１）の化合物
の製造方法に関する。この製造方法は下記反応式で表わ
すことができる。
（リ　　　　　　　　　（２） □）　　Ｃ０ ６０ないし１５０℃の温度でのエチルグリオキシレート
またはグリオキシル酸（２）とケト複素環　　　ｊ（１
）との反応によりヒドロキシエステルまたは　　。
オキシ酸（３）が得られる。これは、通常、少量の対応
する脱水生成物（アクリル酸エステル）を含有する。こ
れはクロマトグラフィによって精製　　１することも可
能であり、また粗生成物を次の工程　　。
に直接使用することも可能である。
ヒドラジン水化物と共に加熱することにより、生成物（
３）からピリダゾン（４）が生成する。
この反応は、大過剰のヒドラジン水化物を用いて、また
はヒドロキシル化溶媒からなる群から選ばれ　　くる溶
媒、特にｎ−ブタノールまたはエタノール中で行なう。
還流条件の下で過剰のオキシ塩化リンまたはオキシ臭化
リンを用いて処理すると、ピリダゾン（４）からハロゲ
ン誘導体（５）が生成する。
最後に、適当な溶媒中において、ハロゲン誘導体（５）
を誘導体（６）と共に加熱することにより生成物（１）
を得る。
溶媒は、ｎ−ブタノールようなヒドロキシル化容媒、ま
たはジメチルホルムアミドのいずれかでちることもでき
、または、それは過剰量の誘導体（６）からなることも
できる。
塩素誘導体の置換反応が遅くなっていることが見出され
た場合には、反応活性化剤、例えば塩化アルミニウム、
を添加することにより促進することができる。
所望であれば、公知の方法で、得られた生成物（Ｉ）を
塩に転換することもできる。
一般式（Ｉ）の出発物質は公知であり、または公知の方
法で調製することができる。
以下、実施例を用いてこの発明を説明する。
実施例１ ２−（２−モルホリノエチルアミノ）　−９，１０−ジ
ヒドロ−９−オキサ−３，４−ジアザフェナントレンジ
ヒドロクロライド（ＳＲ９６０９４Ａ）（１）　　Ｘ−
−０−ＣＨｚ−；Ｒ１＝Ｈ；ａ）エチル（４−オキソク
ロマン−３−イル）グリコレート クロマン−４−オン１４　ｇとエチルグリオキシレート
１４．５　ｇとの混合物を１３５℃で９時間加熱した。
この混合物をシリカカラムを用いたクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン／エチルアセテート混合液（８０／　
２０容量／容量）を用いた溶出によって黄色結晶の形で
望みの生成物（３，８ｇ）を単離した。Ｍ、ｐ、は５０
℃であった。
ｂ）　　２−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ
−９−オキサ−３，４−ジアザフェナントレンｎ−ブタ
ノール１５０−にａ）で調製したエステル１３　ｇを溶
解し、この溶液にヒドラジン水化物２．７８　ｄを添加
した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、２４時間
還流した。・ 冷却することによって形成された結晶をろ別した（　３
．４５　ｇ）。１４．ｐ、は２５０℃をこえた。
ろ液にヒドラジン水化物１．４ａｌｔを添加し、この混
合物を２４時間還流した。
冷却することによって同様の生成物２．４５　ｇを得た
。
ｃ）　　２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９−オキサ
−３，４−ジアザフェナントレン 上で調製した生成物５ｇとオキシ塩化リンフ５−を８０
℃で１時間加熱した。
この反応混合物を氷／水混合物に滴下し、その後水酸化
ナトリウムを用いてアルカリ性にした（３３％溶液）。
沈澱物をろ別して水で充分に洗浄し、その後真空下で乾
燥させた。
固体を純粋エタノールから再結晶させた。
望みの生成物４．７５　Ｋを得た。Ｍ、ｐ、は２０８℃
であった。
ｄ　）　ＳＲ９［１０９４Ａ 上で調製した塩素誘導体４．３７ｇ、２−モルホリノエ
チルアミン　１３．１−および塩化アンモニウム２．１
３　ｇの混合物を１２０℃で２時間加熱した。
反応混合物を水中に注ぎ、エチルアセテートを用いて抽
出を行なった。塩酸の希釈液を用いて有機相を抽出し、
水相を分離して取り除いた。これを炭酸カリウムを用い
てアルカリ性にし、エチルアセテートを用いて抽出した
。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
後、蒸発させて乾燥した。固体をシリカカラムを用いた
クロマトグラフィーによって精製した。エチルアセテー
ト／メタノール／水性アンモニア混合物（８０／　１Ｇ
／　１０容量／容量）を用いて溶出することにより、望
みの生成物２ｇを得た。Ｍ、ｐ、は１４９℃であった。
ジヒドロクロライド 上で得られた塩基１ｇ：をイソプロパツールに溶解し、
塩酸の濃縮液０．５５１を添加した。混合物を蒸発させ
て乾燥し、残渣を純粋エタノールから結晶化して黄色固
体を得た（　０．９ｇ）。）４．ｐ、は２１Ｇ℃であっ
た。
ジヒドロクロライドは２分子の水と共に結晶化した。
実施例２ ２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−９、ｌＯ−
ジヒドロ−９−チア−３，４−ジアザフェナントレンジ
ヒドロクロライド（ＳＲ９８０５６Ａ）（Ｉ）　　Ｘ−
−８−ＣＩ！２−、Ｒ１−Ｈ。
出発物質として、クロマン−４−オンの代わりにチオク
ロマン−４−オンを使用する他は、手順は実施例１と同
様である。
以下に示す物質は、同様の方法で連続的に得られた。
ａ）油状のエチル（４−オキソチオクロマン−３−イル
）グリコレート。収率は６２％であった。
ｂ）２−オキソ−２，３，９，ｌＯ−テトラヒドロ−９
−チア−３，４−ジアザフェナントレン。Ｍ、ｐ、は２
５０℃をこえた。収率は３２％であった。
ｃ）　　２−クロロ−９，１０−ジヒドロ−９−チア−
３，４−ジアザフェナントレン。
）１’、Ｉ）、は　１９０℃であった。収率は９２％で
あった。
ｄ　）　ＳＲ９６０５０Ａ 塩基：イソプロパツールから再結晶した後のＭ、ｐ、は
　１４Ｂ℃であった。
ジヒドロクロライド：　Ｍ、ｐ、は１Ｂ２℃であった（
イソプロパツール）。°収率は７０％であった。
ジヒドロクロライドは３分子の水と共に結晶化した。
実施例３ ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−９−オキサ−３
，４−ジアザ−フルオレンジヒドロクロライド（ＳＲ４
４２８８Ａ） ＣＩ）　　Ｘ−０，Ｒ□−Ｈ； ａ）　　２−オキソ−２，３−ジヒドロ−９−オキサ−
３，４−ジアザフルオレン ３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン４ｇとグリ
オキシル酸６．１８　ｇとの混合物を８０℃で４時間加
熱した。
反応混合物を純粋エタノール６０−に取ってヒドラジン
水化物４．４８　ｇを添加し、得られた混合物を６５時
間還流した。これを、水浴中において真空下で蒸発させ
て乾燥した。
残渣をエチルアセテートに溶解し、その後、溶液を溶出
液と同様の溶媒を用いてシリカカラムでろ過した。
ろ液をシリカゲルのカラムを用いたクロマトグラフィー
に２回かけた。第１の溶出液として９５１５　　（容ｆ
ｉ１／容ｊｌ）のクロロホルム／メタノール混合液、第
２の溶出液として９０／１０（容量／容量）のクロロホ
ルム／メタノール混合液を使用した。最終的に望みの生
成物１．２ｇが得られた。
閤、ｐ、は２８０℃をこえた。
ｂ）　　２−クロロ−９−オキサ−３，４−ジアザフル
オレン ａ）で調製した生成物１．２ｇとオキシ塩化リン３０−
との混合物を９０℃で５時間加熱した。
過剰のオキシ塩化リンを水浴中において真空下で留去し
、残渣を氷で冷やした水に取った。エチルアセテートを
用いた抽出を行なった。有機相を水で洗浄して硫酸ナト
リウムで乾燥させ、さらに真空下で溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルのカラムを用いたクロマトグラフィー
にかけた。
エチルアセテートで溶出することにより望みの生成物（
０，８ｇ）を得た。Ｍ、ｐ、は１２２℃であった。
ｃ　）　ＳＲ４４２８８Ａ 上で得られた塩素誘導体０．７ｇ、　　２−モルホリノ
エチルアミン　１．３４　ｇおよびｎ−ブタノール５０
−の混合物を１４０時間還流した。
これを実施例１のｄ）で示したように処理した。
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液＝９０／　
１０　　クロロホルム／メタノール）を行なった後、望
みの生成物０．４ｇを得た。
ジヒドロクロライド 塩基０．４ｇを純粋エタノール５−に溶解した後、濃塩
酸０．３４−を添加し、生成物を放置して結晶化させた
。
結晶をろ別して少量のエタノールを用いて洗浄し、真空
下で乾燥させた。重量は０．３ｇであり、ｑ、ｐ、は２
６０℃をこえた。
ジヒドロクロライドは１分子の水と共に結晶化した。
実施例４ないし６ 実施例３ｃ）と同じ手順に従うことにより、同様に第１
表に示す生成物が得られた。ただし、実施例３ｂ）で得
られた塩素誘導体から始まりはするが、使用するアミン
は異なる。
実施例７ ２−（２−モルホリノエチルアミノ）−９−チア−３，
４−ジアザ−フルオレンジヒドロクロライド（ＳＲ４４
２８９Ａ） （１）　　Ｘ−Ｓ；Ｒ１−Ｈ。
手順は実施例３と同様であり、３−オキソ−２，３−ジ
ヒドロベンゾチオフェンを出発物質として使用した。
同様の方法で以下の化合物を連続的に得た。
ａ）　　２−オキソ−２，３−ジヒドロ−９−チア−３
，４−ジアザフルオレン。ｕ、ｐ、は２６０℃をこえた
。
ｂ）　　２−クロロ−９−チア−３，４−ジアザフルオ
レン。Ｍｏｐ、は１８０℃であった。
ｃ　）　ＳＲ４４２８９Ａ 塩基：　Ｍ、９．は１３８−１４０℃であった。
ジヒドロクロライド：　Ｍ、ｐ、は２３Ｂ−２３８℃で
あった。
ジヒドロクロライドは０．５分子の水と共に結晶化した
。
実施例８ ５−クロロ−２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）
−９−オキサ−３，４−ジアザフルオレンフマレート （１）　　Ｘ−０、Ｒ１−５−ＣＩＩ；手順は実施例３
と同様であり、４−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフランを出発物質として使用した。
同様の方法で以下の化合物が連続的に調製された。
ａ）　　５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
９−オキサ−３，４−ジアザフルオレン。ｇ、ｐ、は２
６０℃をこえた。
ｂ）　　２．５−ジクロロ−９−オキサ−３，４−ジア
ザフルオレン。Ｍ、ｐ、は１７４−１７６℃であった。
Ｃ）フマル酸塩の形でＳＲ４５１４８Ａが単離された。
ド、ｐ、は２３２−２３４℃（エタノール）であった。
この発明による生成物の治療掌上の作用を研究した。特
に、この発明による生成物とムスカリン性受容体との相
互作用を測定した。
補乳動物には、ムスカリン性コリン受容体の２つのサブ
クラスがある。Ｍ１型とＭ２型である。
Ｍ１型受容体は、海馬、大脳皮質および線条のような脳
のある領域、並ｄに交感神経節内に集中している。これ
らの結合部位は、［３Ｈ］　ピレンゼピン（［３Ｈ］　
ＰＺ）で選択的にラベルすることができる。Ｍ２型受容
体は心臓および回腸において優勢であり、［’Ｈ］Ｎ−
メチルスコポラミン（［３）１　］　ＮＭＳ　）でラベ
ルすることができる。
Ｍ、およびＭ２２％部位に対するこの発明の生成物の選
択性を決定するために、ｌｎ　ｖｌｔｒｏで、それらと
［’ＩＩ　］　ＰＺおよび［３ＩＩ　］　ＮＭＳ　トノ
相互作用を研究した。コ（７）　［’＋１　］　ＰＺお
よび［３ＩＩ　１　ＮＭＳは、それぞれ、ラット海馬の
膜およびモルモット回腸の平滑筋の膜に高い親和性で結
合している。
方法論 Ａ）Ｍｌ型ムスカリン性コリン受容体に対する親和性の
試験 ラット海馬のホモジネートを用い、トリチウム標識ピレ
ンゼピン（［’Ｈ］　ＰＺ）のその特異的な結合部位か
らの置換をＩｎ　ｖｉｔｒｏで測定することによって、
分子とＭｌ型ムスカリン性受容体との相互作用を研究し
た。Ｎａ２　ｔｌＰｏ　　緩衝液（５０Ｔｌ１Ｍ、ｐｌ
＋　７．４０　）中に５％（Ｗ／Ｖ）のラット海馬のホ
モジネートを有する溶液の一定ｆｆ１（１０，りを、［
３１１コＰＺ　（７ＢＣＩ／　ｎｌ１ｏｌ　；最終濃度
１　ｎＭ　）の存在下で４℃で２時間インキュベートし
、増加する生成物の濃度を測定した。最終体積は２−で
あった。５０００Ｘ　ｇで１０分間遠心をかけることに
よって反応を停止させた。デカンテーションと残渣の洗
浄の後、液体シンチレーションによって、結合放射能を
計Ｉｌｐ＋　した。非特異的結合は、硫酸アトロビン　
ｌＯμｍｏｌ／１の存在下で決定した。５０％阻止濃度
（ＩＣ６゜）はグラフで決定した（参考：　Ｖａｔｓｏ
ｎＪ、Ｄ、　、Ｒｏｃｓｋｏｅ　Ｗ、Ｒ，およびＹａｍ
ａｍｕｒａ　Ｈ，１，、Ｌｌｌ’ｅ　　Ｓｅｔ、　　、
３１，２０１９−２０２９．１９８７）　　。
Ｂ）Ｍ２型ムスカリン性コリン受容体に対する親和性の
試験 モルモット回腸の平滑筋のホモジネートを用い、トリチ
ウム標識Ｎ−メチルスコポラミン（［”Ｈ］　ＮＭＳ　
）のその特異的な結合部位からの置換をｉｎ　ｖｔｔｒ
ｏで測定することによって、Ｍ２型ムスカリン性受容体
との相互作用を研究した。
ＮａＣｌ　（１００ｍＭ）およびＭｇＣｌ２（１０！Ｉ
Ｍ）を含有するＭＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭ：最終ｐＨ
７，５）中に０．８２５％（Ｖ／Ｖ）のモルモット回腸
平滑筋のホモジネートを有する溶液の一定！（５０ｄ）
を、［３Ｈ］　ＮＭＳ　　（８５Ｃｉ／ｎｍｏｌ　；最
終濃度０．３ｏＭ）の存在下で３０℃で２０分間インキ
ュベートし、増加する生成物の濃度を１１１１１定した
。最終体積はｌ−であった。１５．０００Ｘ　ｇで５分
間遠心をかけることによって反応を停止させた。非特異
反応は、硫酸アトロピンｌＯμｍｏｌ　／ρの存在下で
決定した（参考：ＩＩａａ＋ｍｅｒ　Ｒ，、Ｂｅｒｒｌ
ｅ　Ｃ，Ｐ、　、Ｂｌｒｄｓａｌｌ　Ｎ、１．Ｍ、、Ｂ
ｕｒｇｅｎ　Ａ、Ｓ、■、および１ｌｕｌａ＋ｅ　Ｈ，
Ｃ，、Ｎａｔｕｒｅ、　２８３．９０−９２、１９８０
　；　　Ｈｕｌａ＋ｅ　　Ｅ、Ｃ，、Ｂｅｒｄｓａｌｌ
　　Ｎ、１．Ｍ、　　、Ｂｕｒｇｅｎ　Ａ、Ｖ、Ｓ、お
よびＭｃｔｔｈａ　Ｐ、、Ｍｏ１．Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ
ｌ　、、　１４、　７３７−７５０　　、１９７ｇ）　
　。
結果 第２表は、この発明の生成物のＭｌ型およびＭ２型受容
体に対する親和性を示している。結果は、５０％阻止濃
度（ＩＣ５０）として表わされている。
即ち、膜受容体に結合しているトリチウム置換リガンド
の５０％置換を引起こす濃度（μＭ）で表わされている
。’＋１−ピレンゼピンの置換に対するＩＣ５ｏは、Ｍ
１受容体に対する親和性を表わしている。’ＩＩ−ＸＭ
Ｓの置換に対するＩＣ５ｏは、Ｍ２受容体に対する親和
性を表わしている。
この表はまた、３番目のカラムにおいて、ＭｌおよびＭ
ｌのＩＣ６Ｏ値の割合「を示している。このｒは、１つ
の型の受容体に対する生成物の選択性を表わしている。
第２表 これらの結果は、この発明の化合物が、Ｍｌ型中枢受容
体に対する著しい特異性によってムスカリン性コリン受
容体に対する強い親和性を有することを示している。
また、この発明の化合物のＩｎ　ｖｌｖｏでの薬理学的
研究も行なった。
ｉｎ　ｖｉｖｏでの薬理学的研究 ピレンゼピン（ＰＺ）は、ＭＩ！中枢ムスカリン性コリ
ン受容体の特異的なアンタゴニストである。
マウスにＰｚを線条体内注射を行なうと旋回行動が誘発
される。この発明の生成物によるこの行動の拮抗現象を
研究した。
この発明の生成物を、蒸留水に溶解し、またはアラビア
ゴムの５％溶液に懸濁させた後、腹腔内（Ｌｐ、）注射
した。対照の動物には、同条件の下で純粋溶媒を注射し
た。
使用した動物は、２５ないし３０ｇの体重を有するメス
のマウス（Ｓｖｌｓｓ　、　ＣＤＩ　、Ｃｈａｒｌｅｓ
　Ｒｌｖｅｒ　。
Ｆｒａｎｃｅ）である。
ピレンゼピンはリン酸緩衝液に溶解した。溶液のｐＨは
６である。
Ｐ、１１０ｇＭＳ　ら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
！　、、１９８６、１２１１３９５−４０１に記述され
ている方法に従って、マウスの右線条体（ｒｉｇｈｔ　
ｓｔｒｌａｔｕｍ）に溶媒１ｔｔＩＪの容量でピレンゼ
ピンを直接注射する　１５分前に、体重２０　ｇ当り　
０．４−の用量で、研究対象の生成物またはそれらの溶
媒を腹腔内に注射した。
対側性の旋回（注射した側と反対方向の旋回）の数を、
ピレンゼピンの注射後２分間計測することを３回行なっ
た。即ち、２ないし４分、Ｂないし１０分および１３分
ないし１５分である。各々の処置は、ｌないし３投与で
あり、ｌ投与当りの動物数は１０匹である。各々の処置
について、旋回の総数および対照群と比較した拮抗の割
合を計算した。
結果を第３表に示す。
第３表 最後に、この発明の化合物は、それらが活性を有する用
量で明らかな毒性の徴候は示さなかった。
したがって、化合物（１）は、特に皮質のコリン性欠損
が明白である場合およびアルツハイマー型の痴呆である
場合に、薬剤として使用することができる。
それゆえ、その別の特徴によると、この特許出願は、少
なくとも一般式（Ｉ）の化合物の１種またはそれらの塩
の１種を活性成分として含有する薬組成物に関する。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投
与のためのこの発明の薬組成物においては、上記一般式
（Ｉ）の活性成分は、通常の製剤用賦形剤と混合して投
与の単位形態で、特に老人性痴呆の治療のために、ヒト
に投与することができる。
適切な投与の単位形態には、口から摂取される錠剤、ゼ
ラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液の
ような経口投与のための形態、舌下および頬からの投与
のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のための
形態および直腸投与のための形態を含む。
所望の効果を得るために、活性成分の用量は、１日当り
　５０ないし２０００　ｔａｇの間を変動し得る。
各単位用量には、１０ないし　５００　ｍｇの活性成分
が、製剤用賦形剤と共に含まれ得る。この単位用量は、
１日当り　ｌないし４回投与することができる。
固体組成物が錠剤の形で調製された場合には、主活性成
分は、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の製剤用担体と
混合する。錠剤は、ショ糖または他の適当な材料でコー
トすることができ、または活性が長く続くように、ある
いは所定の量の活性成分を連続的に放出するように処理
することもできる。
活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトま
たはハードゼラチンカプセルに注ぎ入れることによって
、ゼラチンカプセルの形態に調製できる。
水に分散可能な粉末または顆粒は、甘味料または味覚調
整剤の他に、分散剤または湿潤剤あるいはポリビニルピ
ロリドンのような懸濁剤と混合した活性成分を含むこと
ができる。
直腸投与は、直腸の温度で溶融する結合剤、例えばカカ
オバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製し
た座薬を使用することで達成される。
非経口投与は、薬理学的に適合する分散剤および／また
は湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレン
グリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩溶液ま
たは注射可能な無菌溶液を使用することで達成すること
ができる。
活性成分はまた、適当であれば１種もしくはそれ以上の
賦形剤または添加剤と共に、マイクロカプセルとして処
方することもできる。
したがって、−例として、実施例工ないし８の化合物の
１種に基づき以下に示す組成を有するゼラチンカプセル
を、下記成分を直接混合し、混合物をハードゼラチンカ
プセルに注ぐことにより調製することができる。
活性成分　　　　　　　　　　　　２５ｎｇラクトース
　　　　　　　　　　　１１０　ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　５１１１ｇ出願人代理人　弁理士　
鈴江武彦

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ）で表わされる新規三環式化合
    物および薬理学的に許容し得る無機または有機酸とのそ
    れらの塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基−ＯＣＨ＿２−
    または基−ＳＣＨ＿２−、Ｒ＿１は水素またはハロゲン
    原子、好ましくは塩素、Ｒ＿２は 基▲数式、化学式、表等があります▼ または 基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＡｌｋは２ないし５個の炭素原子を有
    する直鎖または分岐のアルキレン基、Ｒ＿３およびＲ＿
    ４はそれぞれ独立に水素または１ないし４個の炭素原子
    を有する低級アルキル基を表わし、またはＲ＿３および
    Ｒ＿４はそれらが結合している窒素原子と共に、場合に
    よっては第２のヘテロ原子を含む５または６員環を形成
    し、さらにＲ＿５は１ないし４個の炭素原子を有する低
    級アルキル基を表わす）
  2. （２）基Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、▲数式、化学式、表等があります▼ がピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノまた
    はピペラジン−１−イル基を表わす請求項１に記載の化
    合物。
  3. （３）ケト複素環を、６０ないし１５０℃でエチルグリ
    オキシレートまたはグリオキシル酸で処理して下記のヒ
    ドロキシエステルまたはオキシ酸を生成する工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （ここで、Ｒ＿６はＨまたはＣ＿２Ｈ＿５である）この
    ヒドロキシエステルまたはオキシ酸を、大過剰のヒドラ
    ジン水化物を用いるかもしくは適切な溶媒中において、
    ヒドラジン水化物と共に加熱して下記のピリダゾンを形
    成させる工程と、▲数式、化学式、表等があります▼（
    ｂ） ピリダゾンを、還流条件の下で、過剰のオキシ塩化リン
    またはオキシ臭化リンで処理して対応する下記のハロゲ
    ン誘導体を生成する工程と、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ｃ） （ここで、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）ハロゲン誘
    導体を、過剰の誘導体Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２を用いるかもし
    くは適切な溶媒中において、適当であれば反応活性化剤
    の存在下で、誘導体Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２と共に加熱するこ
    とにより置換して対応する化合物（ I ）を生成する工
    程と、 所望であれば、化合物（ I ）を塩に変換する公知の工
    程と を有する式（１）の化合物の製造方法。
  4. （４）活性成分として式（ I ）の化合物の少なくとも
    １種を、薬理学的に許容し得る担体と共に含有する薬組
    成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5509719A (en) * 1994-11-04 1996-04-23 Cosco, Inc. Multi-position chair
JP2009506069A (ja) * 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
WO2011049731A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464988A (en) * 1968-01-11 1969-09-02 Bristol Myers Co 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
GB1345880A (en) * 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4701453A (en) * 1984-02-02 1987-10-20 Warner-Lambert Company Substituted indeno-pyridazinones
FR2601011B1 (fr) * 1986-07-03 1988-10-28 Sanofi Sa Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
FR2619818B1 (fr) * 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018135362A (ja) * 2012-09-20 2018-08-30 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 電子用途のためのアザジベンゾフラン
US10249827B2 (en) 2012-09-20 2019-04-02 Udc Ireland Limited Azadibenzofurans for electronic applications

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