TW202206413A - Gpr52調節劑及其使用方法 - Google Patents

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尼爾 Ｊ 艾許維克
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Abstract

本發明係關於調節G蛋白偶聯受體52 (GPR52)之活性的式(I )化合物、式(I )化合物之醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。

Description

GPR52調節劑及其使用方法
本發明大體上係關於適用於治療各種神經病狀的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。
G蛋白偶聯受體(GPCR)具有連接至少八個細胞質環之七個保守性跨膜域。跨膜區經指定為TM1、TM2、TM3、TM4、TM5、TM6及TM7。大部分GPCR在第三細胞質迴路及/或羧基端內含有潛在磷酸化位點。GPCR為許多細胞信號傳導路徑之關鍵組成部分。GPCR與各種酶、離子通道及轉運體偶聯。不同G蛋白次單位可刺激特定效應子以調節細胞中之各種下游功能。
配位體結合引起GPCR發生構形變化，使得GPCR充當鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)。GPCR可隨後藉由將與G蛋白結合之GDP交換為GTP而活化相關G蛋白。此GTP與G蛋白之α次單元一起，隨後自β及γ次單元解離以進一步調節細胞內信號傳導路徑。GPR52為孤兒GPCR，其在大腦中高度表現且亦在脊椎動物中高度保守。參見Mol. Brain Res., 第64卷, 第193-198頁(1999)。儘管已表徵GPR52，但其仍為孤兒受體，亦即其不具有已知內源性配位體。GPR52通常與多巴胺受體(D1及D2)共存。參見PLOS One, 第9卷, 第2期, e90134。提出改良各種神經病狀、疾病及病症之症狀的GPR52調節劑(參見例如美國專利第7,919,260 B2號及美國專利第9,676,758 B2號)。因此，GPR52代表治療各種神經疾病之潛在目標。
儘管已在此項技術中取得進展，但此項技術中仍需要經改良之GPR52調節劑化合物，包括與其相關之化合物、組合物及方法。如參考以下揭示內容顯而易見的，本發明滿足此等及其他需求。
一些實施例提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y1 及Y2 獨立地為N (氮)或CH； Z為N或CR1 ，其中Z、X、Y1 及Y2 中之至少一者為N (氮)； Z1 is
Figure 02_image008
; Z2 為
Figure 02_image010
； Q1 為N (氮)或CR4 ； Q2 為N (氮)或CR5 ； R1 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； R2 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基或-ORA ； R3 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； i)         R4 、R5 、R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)p N(RB RC )或視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基，或 ii)       R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )，或 iii)      R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )，或 iv)      R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )； R8 及R9 中之一者為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )，且R8 及R9 中之另一者為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ，或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成5員至6員雜環基，該5員至6員雜環基視情況經=O取代； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ； 各RA 、RB 、RC 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； 各RD 獨立地為氫、C1- C6 烷基、鹵C1- C6 烷基、-NH2 或-NH(CH2 )q OH； 各RE 及RF 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基，或 RE 及RF 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基； 各m獨立地為0、1、2或3； 各n獨立地為0、1、2或3； 各p獨立地為1或2；且 各q獨立地為2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表2中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)化合物，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
一些實施例提供一種調節G蛋白質偶聯受體(例如GPR52)之活性的方法，其包含使受體與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
一些實施例提供一種治療患者的與G蛋白偶聯受體(例如GPR52)之異常表現及/或活性相關之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供一種治療神經病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病(Parkinson's disease)、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症(Alzheimer's Disease)、路易體性失智症(Lewy Body Dementia)、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群(Tourette's syndrome)、錐體外或運動障礙、動作障礙症(motor disorder)、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症(catatonia)、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、催乳素相關病症(例如高乳促素血症(hyperprolactinemia))、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症(disruptive, impulse-control or conduct disorder)、睡醒障礙症(sleep-wake disorder)、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下(hypofrontality)、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足(dystonia)、舞蹈病(chorea)、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺(cerebral palsy)及進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)，及漢廷頓氏病(Huntington's disease)，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
一些實施例提供一種改善神經病症之一或多種症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病(Parkinson's disease)、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
定義
為了清楚及一致起見，將在此專利文件通篇使用以下定義。
如本文所用，「約」意謂陳述值之±20%，且更特定言之包括陳述值之±10%、±5%、±2%及±1%的值。
如本文所用，「投與」係指採用可以治療上有用的形式及治療上有用的量引入個體體內之形式向個體提供本文所描述之化合物或其他療法，該形式包括(但不限於)：口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液及其類似物；可注射劑型，諸如IV、IM、IP及其類似物；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、粉劑及貼片；經頰劑型；吸入粉末、噴霧劑、懸浮液及其類似物；及經直腸栓劑。
健康照護醫師可直接向個體提供呈樣本形式之本文所描述之化合物或可藉由提供針對化合物之口頭或書面處方間接向個體提供化合物。另外，舉例而言，個體可在無保健醫師參與之情況下獨自獲得化合物。當向個體投與化合物時，身體在某種程度上由化合物轉化。當本文所描述之化合物與一或多種其他藥劑組合提供時，應瞭解投，「投與」包括化合物及其他藥劑係同時或在不同時間投與。當同時投與組合藥劑時，其可以單一組合物一起投與或其可分別投與。較佳投與方法可視各種因素而變化，例如醫藥調配物之組分、疾病部位及疾病之嚴重程度。
術語「組合物」係指與至少一種另外組分組合之化合物或其結晶形式，包括(但不限於)本文所描述之化合物之鹽、溶劑合物及水合物，諸如在合成、預調配、製程中測試(例如，TLC、HPLC、NMR樣本)及其類似者期間獲得/製備之組合物。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。術語亦意指以任何方式製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合製備之本文所描述之化合物。所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)之其他物質一起存在，或可經分離。當處於固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取包括水合物在內之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所描述之化合物的組合物。實質分離可包括含有按本文所描述之化合物或其鹽之重量計的至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之組合物。
如本文所用，術語「水合物」係指進一步包括化學計算量或非化學計算量藉由非共價分子間力結合之水的本文所描述之化合物或其鹽。
術語「需要治療之」及當涉及治療時之術語「有需要之」可互換使用以意謂由照護者(例如在人類之情況下為醫師、護士、執業護士等；在包括非人類哺乳動物之動物的情況下為獸醫)作出的個體或動物需要治療或將受益於治療之判斷。除包括個體或動物由於可由本文所描述之化合物治療之疾病、病狀或病症而生病或將生病的知識之外，此判斷係基於照護者之專業知識領域中之多種因素而作出。因此，本文所描述之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本文所描述之化合物可用於緩解、抑制或改善疾病、病狀或病症。
術語「個體」係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在臨床試驗或篩選或活性實驗之情形下，個體可為無潛在GPR52介導之病症或病狀的健康志願者或健康參與者，或已接受如由健康照護專業人員確定的需要醫學治療之病症或病狀之診斷的志願者或參與者。在臨床試驗以外之背景下，在健康照護專業人員之護理下，已接受病症或病狀之診斷的個體通常描述為患者。
術語「兒科個體」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之個體。術語「小兒」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。參見例如Berhman等人,Textbook of Pediatrics , 第15版Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph等人,Rudolph's Pediatrics , 第21版New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery等人,Pediatric Medicine , 第2版Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。
片語「醫藥學上可接受之」係指在合理之醫學判斷範疇內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相稱的化合物(及其鹽)、組合物及/或劑型。
術語「醫藥組合物」係指包含至少一種活性成分之特定組合物；該活性成分包括(但不限於)本文所描述之化合物之鹽、溶劑合物及水合物，藉此能夠對組合物在哺乳動物(例如但不限於人類)內之指定有效結果進行研究。一般熟習此項技術者將瞭解及理解適合基於技術人員之需要判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指消除或減少與特定病症相關之一或多種症狀的出現或發作。舉例而言，術語「預防」可指在防治或預防基礎上向可最終顯現病症之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。該等個體可基於已知與疾病後續出現相關之風險因素(諸如生物標誌物之存在)來鑑別。可替代地，預防療法可在不事先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩病症之至少一次發病及/或症狀的發作亦可視為預防或防治。
如本文中所用之術語「溶劑合物」係指本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固態形式，其包括化學計算量或非化學計算量的由非共價分子間力結合之溶劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指對個體(例如個體)之疾病、病症、症狀或狀況的醫學管理(參見例如Stedman's Medical Dictionary)。一般而言，適當的劑量及治療方案提供足以提供治療益處之量的GPR52促效劑。對於已投與本文所描述之GPR52促效劑化合物之個體之治療益處包括例如經改善之臨床結果，其中目標為預防或減緩或延緩(減輕)與疾病相關之非所需生理變化，或預防或減緩或延緩(減輕)該疾病之擴展或嚴重程度。一或多種GPR52促效劑之效果可包括有益或所需臨床結果，其包含但不限於減除、減輕或緩解由待治療之疾病所造成或與待治療之疾病相關之症狀；降低症狀發生率；改善生存品質；延長無病狀態(亦即，降低個體將基於作出之疾病診斷呈現症狀之可能性或傾向)；減輕疾病程度；使疾病狀態穩定化(亦即，未惡化)；延遲或減慢疾病進展；改善或緩和疾病病況；及緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測；及/或整體存活。
術語「治療有效量」係指本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之量，其引發個體、研究人員、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師或照護者所探尋的組織、系統、動物或人類中之生物或藥物反應，該反應可包含以下中之一或多者： (1)預防病症，例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症； (2)抑制病症，例如抑制正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，遏制病理及/或症狀之進一步發展)；及 (3)改善病症，例如改善正在經歷或顯示相關病理或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分在活體外系統或活體內系統中聚集在一起。舉例而言，「使」GPR52與本文所提供之化合物「接觸」包括向個體(諸如人類)投與具有GPR52蛋白之本文所提供之化合物，以及(例如)將本文所提供之化合物引入含有細胞之樣本或含有GPR52蛋白之純化製劑中。化學基團
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。所有專利、申請案、公開之申請案及其他出版物以全文引用之方式併入。除非另外說明，否則在本文中關於一個術語存在複數個定義之情況下，以此部分中之定義為準。
其中n為整數之術語「n員」通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
對於式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數出現超過一次，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團的結構時，兩個R基團可表示獨立地選自針對R所定義之群的不同部分。
每當基團被描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或可經指定取代基中之一或多者取代。同樣，在基團經描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自所指示取代基中之一或多者。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。
如本文所用，「Ca -Cb 」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目，或環烷基、環烯基或芳基之環中之碳原子數目。亦即，此等基團可含有「a」至「b」個碳原子(包括端點)。因此，舉例而言，「C1 -C4 烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-及(CH3 )3 C-。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或芳基指定「a」及「b」，則將採用此等定義中所描述之最廣泛範圍。
除前述以外，除非相反地說明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，以下術語具有所指示之含義。
術語「胺基」係指基團-NH2 。
術語「烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基如本文中所定義。例示性烷胺基包括甲胺基、乙胺基、丙胺基(例如正丙胺基及異丙胺基)及類似基團。
術語「二烷胺基」係指式-N(烷基)2 之基團，其中烷基如本文所定義。例示性二烷胺基包括二甲胺基、二乙基胺基、二正丙胺基、二異丙胺基及其類似基團。
術語「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。在一些實施例中，烯基可未經取代或經取代。在一些實施例中，烯基可具有2至6個碳原子。化合物之烯基可指定為「C2 -C6 烯基」或類似名稱。
術語「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。在一些實施例中，炔基可未經取代或經取代。在一些實施例中，炔基可具有2至6個碳原子。化合物之烯基可指定為「C2 -C6 炔基」或類似名稱。
術語「芳基」係指含有6個、10個或14個碳原子之芳環系統，其可含有單環、兩個稠合環或三個稠合環，諸如苯基、萘基及菲基。在一些實施例中，芳基可具有6或10個碳原子(亦即C6 或C10 芳基)。當一或多個取代基存在於「芳基」環上時，可在任何可用之環碳處鍵結取代基。在一些實施例中，芳基可經取代或未經取代。
術語「烷基」係指完全飽和之直鏈或分支鏈烴基。烷基可具有1至20個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，直至且包括20個碳原子。在一些實施例中，烷基可具有1至6個碳(亦即「C1 -C6 烷基」)。一些實施例為1至5個碳(亦即，C1 -C5 烷基)，一些實施例為1至4個碳(亦即，C1 -C4 烷基)，一些實施例為1至3個碳(亦即，C1 -C3 烷基)，且一些實施例為1或2個碳。僅藉助於實例，「C1 -C4 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。烷基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、三級戊基、新戊基、1-甲基丁基[亦即，-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 ]、2-甲基丁基[亦即，-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 ]、正己基及類似基團。當一或多個取代基存在於烷基上時，取代基可在任何可用碳原子處鍵結。在一些實施例中，烷基可經取代或未經取代。
如本文所定義，術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經鹵素原子置換(例如單鹵烷基、二鹵烷基以及三鹵烷基)。在一些實施例中，鹵烷基可具有1至6個碳(亦即「鹵C1 -C6 烷基」)。鹵C1 -C6 烷基可完全經取代，在此情況下，其可由式Cn L2n+1 表示，其中L為鹵素且「n」為1、2、3、4、5或6。當存在超過一個鹵素時，則其可為相同或不同的且選自：氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵烷基含有1至5個碳(亦即，鹵C1 -C5 烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至4個碳(亦即，鹵C1 -C4 烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1至3個碳(亦即，鹵C1 -C3 烷基)。在一些實施例中，鹵烷基含有1或2個碳。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,4-三氟丁基及其類似基團。
術語「羰基」係指基團-C(=O)-。
術語「側氧基」係指=O取代基。
術語「環烷基」係指完全飽和的所有碳單環或多環環系統。在一些實施例中，環烷基為含有3至7個碳原子之單環(亦即「C3 -C7 環烷基」)。一些實施例含有3至6個碳。一些實施例含有3至5個碳。一些實施例含有5至7個碳。一些實施例含有3至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。當一或多個取代基存在於烷基上時，取代基可在任何可用碳原子處鍵結。在一些實施例中，環烷基可經取代或未經取代。
術語「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在多於一個，則雙鍵無法遍及所有環形成完全非定域π電子系統(亦即，芳族系統)，否則基團將為如本文所定義之「芳基」。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至12個原子或在環中含有3至8個原子。在一些實施例中，環烯基可未經取代或經取代。在一些實施例中，環烯基可具有4至8個碳原子(亦即「C4 -C8 環烯基」)。實例為環己烯基。
術語「雜芳基」係指單環或稠合多環芳族環系統且在環系統中具有至少一個雜原子，亦即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫。一些實施例為「5員至6員雜芳基」，且係指在單個環中含有5至6個環原子且在環系統中具有至少一個雜原子的芳族環。雜芳基環之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、二苯并[b,d]呋喃、二苯并[b,d]噻吩、啡啶基、苯并咪唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、苯并異㗁唑基咪唑并[1,2-b ]噻唑基及類似基團。雜芳基可經取代或未經取代。在一些實施例中，雜芳基具有5至10個環成員或5至7個環成員。雜芳基可指定為「5員至7員雜芳基」、「5員至10員雜芳基」或類似名稱。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C1 -C13 五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多14員單環、雙環或三環環系統。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C1 -C5 五員或六員單環。在一些實施例中，雜芳基可為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C5 -C9 八員、九員或十員雙環系統。在一些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之C5 -C9 八員、九員或十員雜芳基。在一些實施例中，C5 -C9 八員、九員或十員雙環雜芳基為咪唑并[2,1-b]噻唑基、1H- 吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、吡啶并[3,4-b ]吡𠯤基或吡啶并[4,3-d ]嘧啶基。在一些實施例中，雜芳基為包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子之經取代或未經取代之C8 -C13 13員或14員三環環系統。在一些實施例中，雜芳基可為唑基，諸如咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基或異㗁唑基，其中之每一者可經取代或未經取代。在一些實施例中，雜芳基為C1 -C13 5員雜芳基。在一些實施例中，C1 -C4 5員雜芳基為呋喃基、噻吩基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、異噻唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基。在一些實施例中，雜芳基為C3 -C5 6員雜芳基。在一些實施例中，C3 -C5 6員雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或三𠯤基。在一些實施例中，「5員至10員雜芳基」係指：呋喃基、噻吩基(thienyl)、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹喏啉基、三𠯤基、苯并呋喃基、1H -吲哚基、苯并[b]噻吩基及類似基團。在一些實施例中，「5員至10員雜芳基」係指：吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、1H -吲哚基、喹喏啉基、噻二唑基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基可經取代或未經取代。
術語「雜環基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子一起構成該環系統且視情況含有一或多個以此方式定位之不飽和鍵，然而，完全非定域π電子系統(芳族系統)不存在於單環中或雙環或三環環系統之至少一個環中。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋連或螺合方式接合在一起，其中雜原子可存在於環系統中之非芳族或芳族環中。在一些實施例中，雜環基可為含有3至7個環原子之3員至7員飽和非芳族環系統，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，「3員至6員雜環基」係指含有3至6個環原子之飽和非芳族環基團，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，「4員至6員雜環基」係指含有4至6個環原子之飽和非芳族環基團，其中至少一個環原子為雜原子。在一些實施例中，環系統中之一個或兩個雜原子獨立地選自：O (氧)及N (氮)。在一些實施例中，雜環基可包括鄰接於雜原子之羰基(C=O)基，亦即經鄰接於雜原子之碳上的側氧基取代，其中經取代之環系統為內醯胺、內酯、環醯亞胺、環狀硫代醯亞胺或環狀胺基甲酸酯。未經取代或經側氧基取代之「雜環基」之實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-二氧戊環基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-㗁噻𠯤基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻𠯤基、2H-1,2-㗁 𠯤基、順丁烯二醯亞胺基、丁二醯亞胺基、二側氧基哌𠯤基、內醯脲基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、異吲哚啉基、吲哚啉基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、𠰌啉基、環氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、2-側氧基吡咯啶基、四氫哌喃基、4H-哌喃基、四氫硫哌喃基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚烷及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮基、四氫喹啉基及3,4-亞甲基二氧基苯基)。雜環基可指定為「3員至10員雜環基」或類似名稱。在一些實施例中，雜環基可為C2 -C12 三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多13員單環、雙環或三環環系統，其包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，雜環基可為經取代或未經取代之C2 -C6 三員、四員、五員、六員或七員單環，其包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，雜環基可為經取代或未經取代之C2 -C10 四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員或十一員雙環環系統，其包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，雜環基可為經取代或未經取代之C7 -C12 12員或13員三環環系統，其包括1至5個選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，六員單環雜環基之雜原子選自一至三個O (氧)、N (氮)或S (硫)，且五員單環雜環基之雜原子選自一個或兩個選自O (氧)、N (氮)或S (硫)之雜原子。在一些實施例中，雜環基可為氮丙啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、1,3-二氧雜環己烯基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,2-二氧戊環基、1,3-二氧戊環基、1,3-氧硫雜環己烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烯基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、四氫-1,4-噻𠯤基、咪唑啉基、咪唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、異吲哚啉基、吲哚啉基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、𠰌啉基、環氧乙烷基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氮雜螺[3,3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3,3]庚烷、四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-2,7-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-1,7-㖠啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-㖠啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-c]吡啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-b]吡啶基、[1,3]二氧雜環戊并[4,5-d ]嘧啶基或3,4-亞甲基二氧基苯基。在一些實施例中，未經取代或經取代之雜環基可選自氮丙啶基、氮雜環丁烷基、哌啶基、𠰌啉基、氧雜環丁烷基、哌𠯤基、吡咯啶基、硫代𠰌啉基、2-哌啶酮基、1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基、氧雜環戊烷基(四氫呋喃基)及氧雜環己烷基(四氫哌喃基)。當一或多個取代基存在於雜環基時，取代基可在任何可用碳原子及/或雜原子處鍵結。在一些實施例中，雜環基可經取代或未經取代。
術語「烷氧基」係指式-OR，其中R為本文中所定義之烷基。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。化合物之烷氧基可指定為「C1 -C6 烷氧基」或類似名稱。在一些實施例中，烷氧基可經取代或未經取代。
術語「鹵烷氧基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。在一些實施例中，鹵烷氧基可具有1至6個碳原子。化合物之鹵烷氧基可指定為「鹵C1 -C6 烷氧基」或類似名稱。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟基、氯基、溴基或碘基。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟基、氯基或溴基。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟基或氯基。在一些實施例中，鹵素或鹵基為氟基。
「C-醯胺基」係指經由碳原子連接至分子之其餘部分的「-C(=O)N(RA RB )」，且其中RA 及RB 可獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C7 環烷基、C5 -C8 環烯基、C6 或C10 芳基、雜芳基或雜環基。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」，其經由氮原子連接至分子之其餘部分，且其中R及RA 可獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C7 烷基、C5 -C8 環烯基、C6 或C10 芳基、雜芳基或雜環基。
術語「羥基烷基」係指其中一或多個氫原子經羥基置換之烷基。在一些實施例中，羥基烷基可具有1至6個碳原子(亦即「羥基C1 -C6 烷基」)。例示性羥基烷基包括(但不限於)2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「硝基」係指-NO2 基團。
如本文所用，「賦形劑」係指添加至組合物中以向組合物提供但不限於體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑性、崩解能力等的物質。「稀釋劑」為一種類型之賦形劑且係指缺乏藥理學活性，但可為醫藥學上必需或所需的醫藥組合物中之成分。舉例而言，可使用稀釋劑提高質量對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解待藉由注射、攝取或吸入投與之藥物的液體。醫藥學上可接受之賦形劑為未干擾藥物物質之活性的生理學上及醫藥學上適合之無毒物活性材料或成分。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety, 第5版, 2006及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。防腐劑、穩定劑、染料、緩衝劑及其類似者可提供於醫藥組合物中。另外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。對於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。在一些實施例中，稀釋劑可為緩衝水溶液，諸如但不限於磷酸鹽緩衝鹽水。組合物亦可調配為膠囊、顆粒或錠劑，除如本文所揭示及所描述之化合物以外，其亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑以及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據公認的慣例，諸如Remington, 同上中揭示之彼等慣例來調配如本文所揭示及描述之化合物。
如本文所使用，「劑量(dose/dosage)」係指個體一次性服用之藥物物質之測定量。在藥物物質並非游離鹼或游離酸之某些實施例中，數量為等效於游離鹼或游離酸之相應量的莫耳濃度。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指具有酸性或鹼性部分之化合物的鹽，其在生物學上或其他方面均適宜用於醫藥中。在許多情況下，本文所揭示之化合物能夠憑藉酸性或鹼性部分(例如胺基及/或羧基或與其相似之基團)之存在而形成酸式鹽及/或鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由將具有鹼性部分之化合物與無機酸及有機酸組合形成。可用於製備鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可用於製備鹽之有機酸包括例如甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可藉由將具有酸性部分之化合物與無機鹼及有機鹼組合形成。可用於製備鹽之無機鹼包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化錳、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銨、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鐵、碳酸鋅、碳酸錳、碳酸鋁、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫銨、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫鐵、碳酸氫鋅、碳酸氫錳、碳酸氫鋁、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鋰、磷酸銨、磷酸鈣、磷酸鎂、磷酸鐵、磷酸鋅、磷酸錳、磷酸鋁及其類似物。在一些實施例中，無機鹼鹽為氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣及氫氧化鎂、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣及碳酸鎂、碳酸氫銨、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣及碳酸氫鎂，或磷酸銨、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸鈣及磷酸鎂。可用於製備鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，特定言之，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與至少化學計算量之合適鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，在如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之無水介質中。適合之鹽的清單見於WO 87/05297；Johnston等人, 1987年9月11日公開；Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁；及J. Pharm. Sci. , 66, 2 (1977)中；該等文獻各自以全文引用之方式併入本文中。本發明之醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts , Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002，該文獻以全文引用之方式併入本文中。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文中所描述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地為(R )-組態或(S )-組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。可藉由外消旋混合物之解析或藉由使用對映異構性純或增濃起始物質或藉由立體選擇性或立體特異性合成來實現對映異構性純或對映異構性增濃形式之製備。立體化學定義可於E.L. Eliel, S.H. Wilen & L.N. Mander,Stereochemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1994中獲得，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，當本文所描述之化合物為對掌性的或以其他方式包括一或多個立體中心時，該化合物可以大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%或大於約99%之對映異構體過量或非對映異構體過量來製備。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。實例方法包括使用對掌性解析有機酸及含有鹼基之外消旋化合物進行分步再結晶。適用於分步再結晶法之解析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二(對甲苯甲醯基)酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性的樟腦磺酸。適用於分步結晶方法之其他對掌性解析劑包括甲基苯甲胺(例如S 及R 形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構純形式。類似地，使用對掌性解析鹼之分步再結晶可與含有鹼基之外消旋化合物一起使用。
外消旋混合物之解析亦可藉由裝填有光學活性解析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合的溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
在一些實施例中，可製備具有至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或至少約99.9%對映異構體過量或在由前述任何數字定義之範圍內的對映異構體過量的本文所描述之化合物。
另外，應理解，當本文所描述之化合物含有一或多個雙鍵(例如C=C、C=N及其類似者)或具有幾何不對稱性之其他中心時，且除非另外規定，否則應理解，化合物包括E及Z幾何異構體(例如順式或反式)兩者。本文所描述之化合物之順式及反式幾何異構體可分離為異構體混合物或分離異構形式。
本文所述之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構體。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或多於兩個位置的環形形式，例如1H -咪唑及3H -咪唑、1H -1,2,4-三唑、2H -1,2,4-三唑及4H -1,2,4-三唑、1H -異吲哚及2H -異吲哚，以及1H -吡唑及2H -吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質(諸如水及溶劑)一起以例如水合物或溶劑合物之形式存在。當處於固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如採取溶劑合物(包括水合物)之形式。化合物可呈任何固態形式，諸如結晶形式、非晶形式、溶劑化形式等，且除非另外清晰指示，否則本說明書提及化合物及其鹽應理解為指示化合物之任何固態形式。
本文所描述之化合物可以中性形式，諸如游離酸或游離鹼形式使用。或者，化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式(諸如醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽)使用。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或其鹽實質上經分離。片語「實質上經分離」係指該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所描述之化合物的組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約65重量%、至少約70重量%、至少約75重量%、至少約80重量%、至少約85重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本文所描述之化合物或其鹽的組合物。 同位素
除非上下文另外清晰規定，否則本文所揭示及所描述之化合物允許化合物之各位置處之原子獨立地具有：1)化學元素以自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈，或2)以不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的同位素分佈。特定化學元素之原子序數由原子核內之質子數定義。每個原子序數確定一個特定的元素，但不能確定同位素；給定元素之原子的中子數可能有很大的範圍。原子核中質子及中子之數目為原子之質量數，且給定元素之每個同位素具有不同的質量數。一或多個原子具有不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量之化學元素之同位素分佈的化合物通常稱作經同位素標記之化合物。在化合物結構中表示之每個化學元素可包括該元素之任何同位素分佈。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於化合物中。在氫原子可存在之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之同位素分佈，包括(但不限於)自然界中通常存在之彼等者之比例量及不同於自然界中通常存在之彼等者之比例量的氕(1 H)及氘(2 H)。因此，除非上下文另外明確規定，否則本文對化合物之提及涵蓋每個原子之所有潛在同位素分佈。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素。如熟習此項技術者將瞭解，如本文所揭示及描述之化合物中之任一者可包括放射性同位素。因此，亦考慮如本文所揭示及所描述之化合物之用途，其中一或多個原子具有不同於自然界中通常存在之彼等者之同位素分佈，諸如具有相比於自然界中所存在更大比例的2 H或3 H，或更大比例的11 C、13 C或14 C。藉助於一般實例且非限制性地，氫之同位素包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。碳之同位素包括碳11 (11 C)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)及碳14 (14 C)。氮之同位素包括氮13 (13 N)、氮14 (14 N)及氮15 (15 N)。氧之同位素包括氧14 (14 O)、氧15 (15 O)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)及氧18 (18 O)。氟之同位素包括氟17 (17 F)、氟18 (18 F)及氟19 (19 F)。磷之同位素包括磷31 (31 P)、磷32 (32 P)、磷33 (33 P)、磷34 (34 P)、磷35 (35 P)及磷36 (36 P)。硫之同位素包括硫32 (32 S)、硫33 (33 S)、硫34 (34 S)、硫35 (35 S)、硫36 (36 S)及硫38 (38 S)。氯之同位素包括氯35 (35 Cl)、氯36 (36 Cl)及氯37 (37 Cl)。溴之同位素包括溴75 (75 Br)、溴76 (76 Br)、溴77 (77 Br)、溴79 (79 Br)、溴81 (81 Br)及溴82 (82 Br)。碘之同位素包括碘123 (123 I)、碘124 (124 I)、碘125 (125 I)、碘-131 (131 I)及碘135 (135 I)。在一些實施例中，化合物之每一位置處之原子具有每種化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈。在一些實施例中，化合物之一個位置中之原子具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少兩個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少三個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)在一些實施例中，化合物之至少四個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少五個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。在一些實施例中，化合物之至少六個位置中之原子獨立地具有化學元素之不同於自然界中通常存在之比例量的同位素分佈(其餘原子具有化學元素之自然界中通常存在之比例量的同位素分佈)。
某些化合物，例如具有諸如併入之3 H及14 C之放射性同位素之彼等者亦適用於藥物或受質組織分佈分析。氚(3 H)及碳14 (14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。具有大於自然界中通常存在之比例量之同位素諸如氘(2 H)的化合物可提供因更大的代謝穩定性而產生的某些治療優勢，諸如(例如)延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。經同位素標記之化合物可一般藉由進行此項化學技術中常規實施之程序製備。可易於使用方法量測此類同位素擾動或富集，諸如質譜法，且對於為放射性同位素之同位素，可使用另外方法，諸如與HPLC或GC結合使用的放射性偵測器。
如本文所用，「同位素變體」意謂在構成化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的此類化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氕(1 H)、氘(2 H)、氚(3 H)、碳11 (11 C)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)、碳14 (14 C)、氮13 (13 N)、氮14 (14 N)、氮15 (15 N)、氧14 (14 O)、氧15 (15 O)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)、氧18 (18 O)、氟17 (17 F)、氟18 (18 F)、磷31 (31 P)、磷32 (32 P)、磷33 (33 P)、硫32 (32 S)、硫33 (33 S)、硫34 (34 S)、硫35 (35 S)、硫36 (36 S)、氯35 (35 Cl)、氯36 (36 Cl)、氯37 (37 Cl)、溴79 (79 Br)、溴81 (81 Br)、碘123 (123 I)、碘125 (125 I)、碘127 (127 I)、碘129 (129 I)及碘131 (131 I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括但不限於氫(1 H)、氘(2 H)、碳12 (12 C)、碳13 (13 C)、氮14 (14 N)、氮15 (15 N)、氧16 (16 O)、氧17 (17 O)及氧18 (18 O)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，本文所描述之化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(3 H)、碳11 (11 C)、碳14 (14 C)、氮13 (13 N)、氧14 (14 O)及氧15 (15 O)。應理解，在如本文所提供之化合物中，任何氫可包括例如2 H作為主要同位素形式，或任何碳包括例如13 C作為主要同位素形式，或任何氮可包括例如15 N作為主要同位素形式，且任何氧可包括例如18 O作為主要同位素形式。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(2 H)。
關於本文所提供之化合物，當特定原子位置指定為具有氘或「D」或「d」時，應理解在彼位置處氘之豐度基本上超過氘之天然豐度(其為約0.015%)。指定為具有氘之位置通常具有最小同位素增濃因子，在某些實施例中，在各指定氘位置處為至少3500 (52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法適用於本文所描述之化合物且在此項技術中已為所熟知。此等合成方法(例如將活性含量之氚併入目標分子中)如下： A.用氚氣催化還原：此程序通常產生高放射性比度產物且需要鹵化或不飽和前驅體。 B.藉由硼氫化鈉[3 H]之還原：此程序相當便宜且需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及其類似者之可還原官能基之前驅體。 C.用氫化鋰鋁[3 H]還原：此程序提供在幾乎理論放射性比度下之產物。其亦需要含有可還原官能基之前驅體，諸如醛、酮、內酯、酯及其類似物。 D.氚氣暴露標記：此程序涉及在適合之催化劑存在下將含有可交換質子之前驅體暴露於氚氣。 E.使用碘代甲烷[3 H]之N -甲基化：此程序通常用於藉由用高放射性比度碘代甲烷(3 H)處理適當前驅體來製備O-甲基或N-甲基(3 H)產物。此方法一般允許較高放射性比度，諸如(例如)約70-90 Ci/mmol。
將活性含量之125 I併入目標分子中之合成方法包括： A.山德邁耳(Sandmeyer)反應及類似反應：此程序將芳基胺或雜芳基胺轉化為重氮鹽，諸如重氮四氟硼酸鹽，且隨後使用Na125 I轉化為125 I標記之化合物。代表性程序由Zhu, G-D.及同事報導於J. Org. Chem. , 2002, 67, 943-948中。 B.酚之鄰位125 碘化：此程序允許在酚之鄰位併入125 I，其如Collier, T. L.及共同工作者報導於J. Labelled Compd. Radiopharm. , 1999, 42, S264-S266中。 C.芳基及雜芳基溴化物與125 I之交換：此方法一般為兩步法。第一步為使用例如Pd催化反應物[亦即Pd(Ph3 P)4 ]或經由芳基或雜芳基鋰，在三烷基錫鹵化物或六烷基二錫[例如(CH3 )3 SnSn(CH3 )3 ]存在下將芳基或雜芳基溴化物轉化成相應三烷基錫中間物。代表性程序由Le Bas, M.-D.及同事報導於J. Labelled Compd. Radiopharm. , 2001, 44, S280-S282中。
本文所描述之化合物之放射性標記形式可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)減少本文所揭示之化合物之放射性標記形式結合至GPR52之能力。測試化合物與本文所描述之化合物之放射性標記形式競爭結合於GPR52之能力與其結合親和力相關。 化合物
一些實施例提供式(I)化合物：
Figure 02_image012
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y1 及Y2 獨立地為N (氮)或CH； Z為N或CR1 ，其中Z、X、Y1 及Y2 中之至少一者為N (氮)； Z1 為
Figure 02_image014
； Z2 為
Figure 02_image016
； Q1 為N (氮)或CR4 ； Q2 為N (氮)或CR5 ； R1 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； R2 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基或-ORA ； R3 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； v)        R4 、R5 、R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)p N(RB RC )或視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基，或 vi)      R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )，或 vii)     R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )，或 viii)   R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )； R8 及R9 中之一者為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )，且R8 及R9 中之另一者為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ，或R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成5員至6員雜環基，該5員至6員雜環基視情況經=O取代； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ； 各RA 、RB 、RC 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； 各RD 獨立地為氫、C1- C6 烷基、鹵C1- C6 烷基、-NH2 或-NH(CH2 )q OH； 各RE 及RF 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基，或 RE 及RF 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基； 各m獨立地為0、1、2或3； 各n獨立地為0、1、2或3； 各p獨立地為1或2；且 各q獨立地為2、3或4。
在一些實施例中，X及Y1 獨立地為N (氮)或CH。在一些實施例中，X及Y1 中之一者為CH，且X及Y1 中之另一者為N (氮)。在一些實施例中，X及Y1 各為N (氮)。在一些實施例中，X及Y1 各自為CH。在一些實施例中，X、Y1 及Y2 為CH且Z為N (氮)。在一些實施例中，Z、Y1 及Y2 為CH且X為N (氮)。在一些實施例中，X、Y2 及Z為CH且Y1 為N (氮)。在一些實施例中，X、Y1 及Z為CH且Y2 為N (氮)。
在一些實施例中，R1 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 為鹵素。在一些實施例中，R1 為氟基或氯基。在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 為甲基。在一些實施例中，R1 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 為三氟甲基。在一些實施例中，R1 為氫。
在一些實施例中，R2 為氫、鹵素、C1 -C3 烷基、鹵C1 -C3 烷基或-ORA 。在一些實施例中，R2 為鹵素。在一些實施例中，R2 為氟基或氯基。在一些實施例中，R2 為C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為鹵C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R2 為三氟甲基。在一些實施例中，R2 為氫。在一些實施例中，R2 為-ORA 。
在一些實施例中，RA 為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RA 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RA 為甲基。在一些實施例中，RA 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RA 為三氟甲基。在一些實施例中，RA 為氫。
在一些實施例中，R3 為氫、鹵素、C1 -C3 烷基或鹵C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R3 為鹵素。在一些實施例中，R3 為氟基或氯基。在一些實施例中，R3 為C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為鹵C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R3 為三氟甲基。在一些實施例中，R3 為氫。
在一些實施例中，Z2 為
Figure 02_image018
。在一些實施例中，Z2 為
Figure 02_image020
。在一些實施例中，Z2 為
Figure 02_image022
。在一些實施例中，Z2 為
Figure 02_image024
。
在一些實施例中，Q1 為N (氮)或CR4 。在一些實施例中，Q1 為N (氮)。在一些實施例中，Q1 為CR4 。
在一些實施例中，Q2 為N (氮)或CR5 。在一些實施例中，Q2 為N (氮)。在一些實施例中，Q2 為CR5 。
在一些實施例中，R4 為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵C1 -C6 烷基、-ORB 、-NHC(=O)RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R4 為氫。在一些實施例中，R4 為鹵素。在一些實施例中，R4 為氟基或氯基。在一些實施例中，R4 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R4 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R4 為三氟甲基。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )n -CN。在一些實施例中，R4 為氰基。在一些實施例中，R4 為硝基。在一些實施例中，R4 為-S(O)m RB 。在一些實施例中，R4 為-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R4 為-NHC(=O)RB 。在一些實施例中，R4 為-ORB 。在一些實施例中，R4 為-(CH2 )m C(=O)RB 。
在一些實施例中，R5 為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵C1 -C6 烷基、-ORB 、-NHC(=O)RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R5 為鹵素。在一些實施例中，R5 為氟基或氯基。在一些實施例中，R5 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R5 為甲基。在一些實施例中，R5 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R5 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R5 為三氟甲基。在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )n -CN。在一些實施例中，R5 為氰基。在一些實施例中，R5 為硝基。在一些實施例中，R5 為-ORB 。在一些實施例中，R5 為-S(O)m RB 。在一些實施例中，R5 為-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R5 為甲氧基、甲基硫基三氟甲烷磺醯基、甲基或三氟甲基。在一些實施例中，R5 為-NHC(=O)RB 。在一些實施例中，R5 為-ORB 。在一些實施例中，R5 為-(CH2 )m C(=O)RB 。
在一些實施例中，R6 為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵C1 -C6 烷基、-ORB 、-NHC(=O)RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R6 為鹵素。在一些實施例中，R6 為氟基或氯基。在一些實施例中，R6 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 為甲基。在一些實施例中，R6 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R6 為三氟甲基。在一些實施例中，R6 為氫。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )n -CN。在一些實施例中，R6 為氰基。在一些實施例中，R6 為硝基。在一些實施例中，R6 為-ORB 。在一些實施例中，R6 為-S(O)m RB 。在一些實施例中，R6 為-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R6 為-NHC(=O)RB 。在一些實施例中，R6 為-ORB 。在一些實施例中，R6 為-(CH2 )m C(=O)RB 。
在一些實施例中，Q為N或CR7 。在一些實施例中，Q為N。在一些實施例中，Q為CR7 。
在一些實施例中，R7 為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵C1 -C6 烷基、-ORB 、-NHC(=O)RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R7 為鹵素。在一些實施例中，R7 為氟基或氯基。在一些實施例中，R7 為未經取代之C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為甲基。在一些實施例中，R7 為硝基。在一些實施例中，R7 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為三氟甲基。在一些實施例中，R7 為氫。在一些實施例中，R7 為氰基。在一些實施例中，R7 為-ORB 。在一些實施例中，R7 為-S(O)m RB 。在一些實施例中，R7 為-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R7 為-NHC(=O)RB 。在一些實施例中，R7 為-ORB 。在一些實施例中，R7 為-(CH2 )m C(=O)RB 。
在一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基。在一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成視情況經=O取代之5員至6員環烷基。在一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員雜環基。
在一些實施例中，R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基。在一些實施例中，R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成視情況經=O取代之5員至6員環烷基。在一些實施例中，R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員雜環基。
在一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基。在一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成視情況經=O取代之5員至6員環烷基。在一些實施例中，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員雜環基。
在一些實施例中，各m獨立地為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在一些實施例中，各p獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。
在一些實施例中，各n獨立地為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。
在一些實施例中，RB 為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RB 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RB 為甲基。在一些實施例中，RB 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RB 為三氟甲基。在一些實施例中，RB 為氫。在一些實施例中，RC 為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RC 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RC 為甲基。在一些實施例中，RC 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RC 為三氟甲基。在一些實施例中，RC 為氫。
在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中不超過一者為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，當R4 、R5 、R6 及R7 中之一者為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )時；R4 、R5 、R6 及R7 中之另一者不為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R4 、R5 及R6 中不超過一者為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，當R4 、R5 及R6 中之一者為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )時；R4 、R5 、R6 及R7 中之另一者不為-(CH2 )n -CN、硝基、-NHC(=O)RB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )。
在一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R7 中不超過一者為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，當R4 、R5 、R6 及R7 中之一者為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )時；R4 、R5 、R6 及R7 中之另一者不為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，R4 、R5 及R6 中不超過一者為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。在一些實施例中，當R4 、R5 及R6 中之一者為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )時；R4 、R5 、R6 及R7 中之另一者不為-CN、硝基、-S(O)m RB 或-S(O)p N(RB RC )。
在一些實施例中，Z2 為：
Figure 02_image026
Figure 02_image028
。
在一些實施例中，Z1 為
Figure 02_image030
。在一些實施例中，Z1 為
Figure 02_image032
。在一些實施例中，Z1 為
Figure 02_image034
。
在一些實施例中，R8 及R9 中之一者為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 及R9 中之另一者為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE 。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為氫。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為鹵素。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為-C(=O)RD 。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R9 為-ORE 。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為氫。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為鹵素。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為-C(=O)RD 。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 為-ORE 。
在一些實施例中，R8 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 、-ORE 或-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。在一些實施例中，R8 為鹵素。在一些實施例中，R8 為氟基或氯基。在一些實施例中，R8 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R8 為甲基。在一些實施例中，R8 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R8 為三氟甲基。在一些實施例中，R8 為氫。在一些實施例中，R8 為-ORE 。在一些實施例中，R8 為-C(=O)RD 。在一些實施例中，R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。
在一些實施例中，R9 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 、-ORE 或-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。在一些實施例中，R9 為鹵素。在一些實施例中，R9 為氟基或氯基。在一些實施例中，R9 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R9 為甲基。在一些實施例中，R9 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R9 為三氟甲基。在一些實施例中，R9 為氫。在一些實施例中，R9 為-ORE 。在一些實施例中，R9 為-C(=O)RD 。在一些實施例中，R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。
在一些實施例中，R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE 。在一些實施例中，R10 為鹵素。在一些實施例中，R10 為氟基或氯基。在一些實施例中，R10 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R10 為甲基。在一些實施例中，R10 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R10 為三氟甲基。在一些實施例中，R10 為氫。在一些實施例中，R10 為-ORE 。在一些實施例中，R10 為-C(=O)RD 。
在一些實施例中，R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成5員至6員雜環基，該5員至6員雜環基視情況經=O取代，其中該5員至6員雜環基包括C=O基團。在一些實施例中，R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成吡咯啶、哌啶、哌啶酮、哌𠯤、𠰌啉或四氫哌喃。
在一些實施例中，各RD 獨立地為氫、C1- C6 烷基、鹵C1- C6 烷基、-NH2 或-NH(CH2 )q OH。在一些實施例中，RD 為氫。在一些實施例中，RD 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RD 為甲基。在一些實施例中，RD 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RD 為三氟甲基。在一些實施例中，RD 為-NH2 。在一些實施例中，RD 為-NHCH2 CH2 OH、-NHCH2 CH2 CH2 OH或-NHCH2 CH2 CH2 CH2 OH。在一些實施例中，RD 為NHCH2 CH2 OH。在一些實施例中，RD 為-NHCH2 CH2 CH2 OH。在一些實施例中，RD 為-NHCH2 CH2 CH2 CH2 OH。
在一些實施例中，各q獨立地為2、3或4。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，RE 為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RE 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RE 為甲基。在一些實施例中，RE 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RE 為三氟甲基。在一些實施例中，RE 為氫。
在一些實施例中，RF 為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RF 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RF 為甲基。在一些實施例中，RF 為鹵C1 -C6 烷基。在一些實施例中，RF 為三氟甲基。在一些實施例中，RF 為氫。
在一些實施例中，RE 及RF 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基。在一些實施例中，RE 及RF 與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶、哌啶、哌啶酮、哌𠯤或𠰌啉。
在一些實施例中，Z1 為
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
。
在一些實施例中，Z1 為
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
；且Z2 為：
Figure 02_image048
Figure 02_image050
。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ia)化合物：
Figure 02_image052
(Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ib)化合物：
Figure 02_image054
(Ib)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Ic)化合物：
Figure 02_image056
(Ic)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(Id)化合物：
Figure 02_image058
(Id)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽如本文所揭示之表2中所列出。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物(包括本文所描述之特定化合物中之一或多者(參見例如表2))及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
應進一步瞭解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述之某些特徵亦可組合地提供於單一實施例中。相反地，為簡潔起見，在單一實施例之上下文中所描述之各種特徵亦可單獨地或以任何適合子組合形式提供。 醫藥組合物、調配物及劑型
本發明進一步提供醫藥產品，諸如醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；各自包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含本文所描述之任一化合物(例如式(I)化合物，包括本文所描述之特定化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及諸如醫藥學上可接受之賦形劑的賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為未干擾藥物物質之活性的生理學上及醫藥學上適合之無毒且活性物質或成分；賦形劑亦可稱為載劑。本文所述之調配方法及賦形劑為例示性的且決不為限制性的。醫藥學上可接受之賦形劑為醫藥技術中所熟知的且描述於例如Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients: A Comprehensive Guide to Uses, Properties, and Safety , 第5版, 2006及Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中。例示性醫藥學上可接受之賦形劑包括無菌鹽水及生理pH下之磷酸鹽緩衝鹽水。防腐劑、穩定劑、染料、緩衝劑及其類似者可提供於醫藥組合物中。另外，亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。
對於調配為液體溶液之組合物，可接受之載劑及/或稀釋劑包括生理鹽水及無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及其他常見添加劑。組合物亦可調配為丸劑、膠囊、粒劑或錠劑，除了GPR52促效劑之外，其亦含有稀釋劑、分散劑及界面活性劑、黏合劑及潤滑劑。熟習此項技術者可進一步以適當方式且根據公認的慣例，諸如Remington, 同上中揭示之彼等慣例來調配GPR52促效劑。
投與方法包括全身性投與本文所描述之GPR52促效劑，其較佳呈如上文所論述之醫藥組合物形式。如本文所用，全身性投與包括經口及非經腸投與方法。對於經口投與，適合之醫藥組合物包括粉末、顆粒、丸劑、錠劑及膠囊以及液體、糖漿、懸浮液及乳液。此等組合物亦可包括調味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及乳化劑以及其他醫藥學上可接受之添加劑。對於非經腸投與，本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)可在水性注射溶液中製備，該等水性注射溶液除GPR52促效劑之外，亦可含有緩衝劑、抗氧化劑、抑菌劑及其他常用於該等溶液之添加劑。
用於經口投與之醫藥製劑可藉由任何適合之方法獲得，通常藉由將化合物與液體或細粉狀固體載劑或兩者以所需比例均勻混合，且接著必要時在添加適合之助劑後處理混合物，必要時使所得混合物形成所需形狀，以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。
習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、佐劑、載劑、可接受之濕潤劑、製錠潤滑劑及崩解劑可用於供經口投與之錠劑及膠囊中。供經口投與之液體製劑可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液及糖漿形式。或者，口服製劑可呈乾燥粉末形式，其可在使用之前用水或另一適合之液體媒劑復原。可向液體製劑中添加另外添加劑，諸如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油)、防腐劑及調味劑及著色劑。可藉由將本文所描述之化合物溶解於適合液體媒劑中且在凍乾或簡單填充及密封適當小瓶或安瓿之前對溶液過濾滅菌來製備非經腸劑型。
一些實施例提供用於製備醫藥組合物之方法，其包含將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑摻合的步驟。
在製造包含式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物中，通常將藥物物質與賦形劑混合(亦即摻合)，藉由賦形劑稀釋或以例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式密封於此類載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，充當藥物物質之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體狀或於液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑形式。
為了製備固體形式醫藥組合物，諸如散劑、錠劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒，賦形劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。亦包括欲在使用前即刻轉化成液體形式製劑以便經口投與的固體形式製劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除藥物物質以外，此等製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似者。
為了製備栓劑，首先使低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之摻合物熔融，且如藉由攪拌使藥物物質均勻分散於其中。隨後將熔融均勻混合物傾倒於適宜尺寸之模具中，使其冷卻，從而凝固。
適於經陰道投與之調配物可以子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧形式呈現，除了含有藥物物質之外，亦含有諸如此項技術中已知為適當之此類載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例而言，非經腸注射液體製劑可以於聚乙二醇水溶液中之溶液形式調配。可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成之單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
醫藥組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，醫藥組合物可呈粉末形式，其藉由無菌固體之無菌隔離或藉由自溶液凍乾獲得，在使用之前用適合之媒劑(例如無菌、無熱原質水)復原。
醫藥組合物可調配為水溶液、水-醇溶液、固體懸浮液、乳液、脂質體懸浮液或復原用凍乾粉末。此類醫藥組合物可直接投與或作為進一步稀釋/復原之摻合物投與。投與途徑包括靜脈內推注、靜脈內輸注、灌注及滴注。適合溶劑包括水、醇、PEG、丙二醇及脂質；使用酸，例如HCl或檸檬酸之pH調節可用於增加溶解度且所得組合物經受此項技術中已知之適合滅菌程序，諸如無菌過濾。在一些實施例中，水溶液之pH為約2.0至約4.0。在一些實施例中，水溶液之pH為約2.5至約3.5。
適用於經口使用之水性調配物可藉由將藥物物質溶解或懸浮於水中且視需要添加適合之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。
適合於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀藥物物質與黏稠材料(諸如天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他熟知之懸浮劑)分散於水中來製得。
對於局部投與至表皮層，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可調配為凝膠、軟膏、乳霜或乳劑或經皮貼片。此外，適合於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含藥物物質的口含錠；在惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含藥物物質之片劑；及在適合液體載劑中包含藥物物質的漱口劑。軟膏及乳膏可例如用添加適合之增稠劑及/或膠凝劑之水性或油性基質調配。洗劑可用水性或油性基質調配且一般應亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。在一些實施例中，局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚環氧乙烷烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似者。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水，適當地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似者)組合來調配凝膠。
溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如用滴管、移液管或噴霧器直接施用於鼻腔。可以單劑型或多劑型提供調配物。在滴管或移液管之後一情況中，此可藉由向個體投與適當之預定體積之溶液或懸浮液實現。在噴霧器情況下，此可例如藉助於計量霧化噴霧泵實現。
向呼吸道之投與亦可藉助於用適合之推進劑提供於加壓封裝中之氣霧劑調配物來實現。若以氣霧劑(例如經鼻氣霧劑)形式或藉由吸入劑投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物，則此可例如使用噴霧器、霧化器、泵霧化器、吸入裝置、計量吸入器或乾粉吸入器進行。可藉由熟習此項技術者熟知之方法製備用於投與本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為氣霧劑之醫藥形式。關於其製備，舉例而言，可使用習用添加劑，例如苯甲醇或其他適合之防腐劑、用於增加生物可用性之吸收增強劑、增溶劑、分散劑及其他添加劑及(適當時)習用推進劑，例如包括二氧化碳；CFC，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；及其類似物來利用本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)於水、水/醇混合物或適合之生理鹽水溶液中之溶液或分散液。氣霧劑亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。可藉由提供計量閥控制藥物之劑量。
或者，醫藥組合物可以乾粉形式提供，例如化合物於適合之粉末基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑宜應在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以例如於例如明膠之膠囊或藥筒，或泡殼包裝中之單位劑型呈遞，粉末可藉助於吸入器自其投與。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可經由速溶或緩釋組合物投與，其中該組合物包括可生物降解之速溶或緩釋載劑(諸如聚合物載劑及其類似物)。速溶或緩釋載劑為此項技術中所熟知的且用於形成捕獲其中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的複合物並且快速或緩慢降解/溶解於適合環境(例如，水性、酸性、鹼性環境等)中。
醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量藥物物質之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑本身，或其可為適當數目之包裝形式之此等單位劑型中之任一者。在一些實施例中，醫藥製劑為用於經口投與之錠劑或膠囊。在一些實施例中，醫藥製劑為經調配用於靜脈內投與之液體。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有藥物物質或等效質量之藥物物質。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的調配物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效果的預定量之藥物物質以及如本文所描述之適合賦形劑。
本文所描述之組合物可經調配以提供在藉由採用此項技術中已知之程序向個體投與之後藥物物質之即時及/或定時釋放(亦稱為延長釋放、持續釋放、控制釋放或緩慢釋放)。舉例而言，包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的錠劑可經塗佈或以其他方式混配以提供劑量形式，獲得長期作用之優勢。舉例而言，錠劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者在前者上呈包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。各種材料可用於此類腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於經口或藉由注射投與之可併入包括藥物物質之液體形式包括水性溶液、適當調味糖漿、水性或油性懸浮液及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之調味乳液及類似賦形劑。
本文所描述之醫藥組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣封裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑可使醫藥學上可接受之鹽形成。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液或其混合物，以及散劑。液體或固體組合物可含有如本文所描述之適合賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
組合物必要時可呈遞於可含有一或多種含有藥物物質之單位劑型之包裝或分配器裝置中。該包裝可包含例如金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投與說明書。包裝或分配器亦可附有與容器相關聯之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投與。此類注意事項例如可為美國食品及藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)所批准之處方藥物標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中所調配之本文所描述之化合物的組合物，置於適當容器中，且針對指定病狀之療法加以標記。
為了製備諸如錠劑之固體組合物，藥物物質可與賦形劑混合以形成含有組分之均勻混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均勻的時，藥物物質通常均勻分散於整個組合物中以使得組合物可易於細分成同樣有效的單位劑型，諸如錠劑及膠囊。
提供具有本文所描述之化合物中之一或多者之單位劑量(通常呈經口或可注射劑量形式)之套組。該等套組可包括含有單位劑量之容器、描述藥物在治療相關病理學病狀方面之用途及伴隨益處的資訊性藥品說明書，以及視情況用於遞送組合物之器具或裝置。
本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在廣泛的劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重程度及其類似者。
向個體投與之化合物或組合物之量亦將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、個體之狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，組合物可以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症候及/或病變的量向已患有該疾病之個體投與。治療有效劑量將視所治療之疾病病狀而定，以及由主治臨床醫師視諸如疾病嚴重程度、個體之年齡、體重及一般狀況及其類似者的因素而作出之判斷而定。
所需劑量可宜以單次劑量呈現或以在適當時間間隔下投與之分次劑量(例如每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。子劑量本身可進一步分成例如許多鬆散間隔的離散投藥。日劑量可分為若干部分(例如兩部分、三部分或四部分)投藥，尤其當認為投與相對較大量適當時。適當時，視個體行為而定，可能需要向上或向下偏離指定日劑量。
熟習此項技術者將顯而易見，本文所描述之劑型可包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例提供至少一種如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及描述之醫藥組合物在製造用於治療神經病症之藥物中之用途，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
一些實施例提供至少一種如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及描述之醫藥組合物在製造用於改善神經病症之一或多種症狀的藥物中之用途，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。 治療方法
本發明進一步提供治療有需要之個體之神經疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或表2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)、或包含如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或表2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。本發明亦提供如本文所揭示及描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或表2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽)用於治療有需要之個體之神經疾病的用途。
在一些實施例中，個體先前已診斷患有神經病症。在一些實施例中，個體目前患有神經病症。在一些實施例中，懷疑個體患有神經病症。在一些實施例中，個體先前已用一或多種批准用於治療神經病症之治療劑治療。
在一些實施例中，神經病症係選自：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺、進行性核上麻痹、漢廷頓氏病及與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
在一些實施例中，神經病症係選自精神分裂症、認知障礙、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、緊張症、情緒障礙、強迫症(OCD)、高乳促素血症、PTSD、額葉功能低下、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺、進行性核上麻痹、漢廷頓氏病及與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
在一些實施例中，神經病症為選自精神分裂症之神經病症。在一些實施例中，神經病症為認知障礙。在一些實施例中，神經病症為恐慌症。在一些實施例中，神經病症為恐懼症。在一些實施例中，神經病症為藥物導致之精神性失常。在一些實施例中，神經病症為妄想性精神病。在一些實施例中，神經病症為精神安定劑導致之運動困難。在一些實施例中，神經病症為帕金森氏病。在一些實施例中，神經病症為藥物導致之帕金森氏症候群。在一些實施例中，神經病症為錐體外症候群。在一些實施例中，神經病症為阿滋海默症。在一些實施例中，神經病症為路易體性失智症。在一些實施例中，神經病症為躁鬱症。在一些實施例中，神經病症為ADHD。在一些實施例中，神經病症為妥瑞症候群。在一些實施例中，神經病症為錐體外或運動障礙。在一些實施例中，神經病症為動作障礙症。在一些實施例中，神經病症為過動性運動障礙。在一些實施例中，神經病症為精神性失常。在一些實施例中，神經病症為緊張症。在一些實施例中，神經病症為情緒障礙。在一些實施例中，神經病症為抑鬱症。在一些實施例中，神經病症為焦慮症。在一些實施例中，神經病症為強迫症(OCD)。在一些實施例中，神經病症為泛自閉症障礙。在一些實施例中，神經病症為催乳素相關病症。在一些實施例中，神經病症為高促乳素血症。在一些實施例中，神經病症為神經認知病症。在一些實施例中，神經病症為創傷或壓力相關病症。在一些實施例中，神經病症為PTSD。在一些實施例中，神經病症為衝動控制性。在一些實施例中，神經病症為行為規範障礙症。在一些實施例中，神經病症為睡醒障礙症。在一些實施例中，神經病症為物質相關病症。在一些實施例中，神經病症為成癮症。在一些實施例中，神經病症為行為障礙。在一些實施例中，神經病症為額葉功能低下。在一些實施例中，神經病症包含結節漏斗路徑異常。在一些實施例中，神經病症包含中腦邊緣路徑異常。在一些實施例中，神經病症包含紋狀體活性降低。在一些實施例中，神經病症為皮質功能障礙。在一些實施例中，神經病症為與精神分裂症、帕金森氏病相關之神經認知功能障礙及認知缺陷。在一些實施例中，神經病症為藥物導致之帕金森氏症。在一些實施例中，神經病症為運動困難。在一些實施例中，神經病症為肌肉緊張不足。在一些實施例中，神經病症為舞蹈病。在一些實施例中，神經病症為左旋多巴導致之運動困難。在一些實施例中，神經病症為腦性麻痹。在一些實施例中，神經病症為進行性核上麻痹。在一些實施例中，神經病症為漢廷頓氏病。在一些實施例中，神經病症為與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
在一些實施例中，恐慌症包含恐慌發作。在一些實施例中，恐懼症與情況(例如社交恐懼症)相關。在一些實施例中，恐懼症與對象(例如蜘蛛恐懼症(arachnophobia))相關。在一些實施例中，錐體外症候群包含連續痙攣或肌肉收縮、運動不寧、肌肉僵硬、肌肉反應減緩、震顫或不規則急動動作。在一些實施例中，錐體外或運動障礙為遲發性運動困難(tardive dyskinesia)、急性肌肉緊張不足反應(acute dystonic reaction)、靜坐不能(akathisia)或假帕金森氏症(pseudo-Parkinsonism)。在一些實施例中，動作障礙症為發展性協調障礙(developmental coordination disorder)、刻板型運動障礙(stereotypic movement disorder)或妥瑞症候群。在一些實施例中，過動性運動障礙為趾徐動症(athetosis)、投擲症(ballism)、舞蹈病、肌肉緊張不足、肌陣攣(myoclonus)、腿不寧症候群(restless leg syndrome)、立體病(stereopathy)、抽搐(tics)或震顫。在一些實施例中，精神性失常為精神分裂症、類精神分裂症精神障礙(schizophreniform disorder)、妄想症或慢性幻覺精神病。在一些實施例中，情緒障礙為重度抑鬱症或雙相抑鬱症。在一些實施例中，抑鬱症為重度抑鬱、非典型抑鬱、憂鬱型抑鬱、緊張型重度抑鬱、產後抑鬱、季節性情感障礙或雙重抑鬱。在一些實施例中，焦慮症為廣泛性焦慮症、創傷後壓力症、強迫症、恐懼症或恐慌症。在一些實施例中，泛自閉症障礙為自閉症或亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)。在一些實施例中，神經認知障礙為重度神經認知障礙或輕度神經認知障礙。在一些實施例中，侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症為注意力不足症(attention deficit disorder)、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder)、對立違抗性障礙(oppositional defiant disorder)、強迫症、性衝動(compulsion)、網路成癮(internet addiction)、放火癖(pyromania)、間歇暴怒症(impulse-control explosive disorder)、強迫性購物症(compulsive shopping)或盜竊癖(kleptomania)。在一些實施例中，睡醒障礙症為失眠、發作性睡病或夜驚。在一些實施例中，物質相關病症為酒精中毒、類鴉片成癮、處方藥物成癮及/或非法藥物成癮。在一些實施例中，成癮症包含物質添加(例如，酒精中毒)或另外經驗(例如，賭博成癮)。在一些實施例中，行為障礙為注意力不足症、注意力不足過動症或對立違抗性障礙。
在此項技術中應理解，本文所描述之症候群及症狀中之一些可具有重疊症狀，及/或本文所描述之特定病症中之一些可屬於本文所描述之病症之多個類別。舉例而言，遲發性運動困難可至少分類為錐體外或運動障礙、過動性運動障礙、動作障礙症或錐體外症候群。
一些實施例提供一種調節調節細胞中之GPR52之方法，其包含使細胞與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中之任一者的化合物接觸。在一些實施例中，化合物描述於表2中。不受任何理論束縛，在足以允許細胞與化合物之間發生相互作用之時間內且在准許細胞與化合物之間發生相互作用的適當條件下，使化合物與受體接觸。
在一些實施例中，接觸為活體外接觸。在一些情況下，接觸為活體內接觸。在一些實施例中，該接觸為活體內接觸，其中該方法包含向具有具GPR52活性之細胞的個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，細胞在需要用本文所揭示之化合物治療之個體中。在某些實施例中，細胞來自需要用本文所揭示之化合物治療之個體。在一些實施例中，個體患有神經疾病、病狀或病症。在一些實施例中，個體具有罹患神經疾病、病狀或病症之風險。在一些實施例中，個體先前已診斷患有神經疾病、病狀或病症。在一些實施例中，目前正治療個體之神經疾病、病狀或病症。在一些實施例中，個體罹患神經疾病、病狀或病症。在一些實施例中，懷疑個體患有神經疾病、病狀或病症。在一些實施例中，神經疾病、病狀或病症為阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)；侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、皮質功能障礙、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，特別是與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。 實施例組合
應進一步瞭解，為了清楚起見，在單獨實施例之上下文中所描述之本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反，為了簡便起見，在單個實施例之上下文中所描述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合之子組合提供。實例
在本文中所提供之實例中描述詳細化合物合成方法。化學領域一般熟習此項技術者將能夠藉由此等方法或類似方法或熟習此項技術者實施之其他方法製造式(Ia )及與其相關之式的化合物，包括本文所描述之特定化合物。一般而言，起始組分為市售化學品且可自商業來源獲得，或可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學品及/或化學文獻中所述之化合物為起始物質來製造。本文中上文及下文所述之化合物係根據MarvinSketch 18.24.0或ChemDraw Professional 18.2.0.48命名。在某些情況中，當使用通用名稱時，應理解此等通用名稱將藉由熟習此項技術者識別。
一般而言，本文所描述之反應中所使用之化合物可根據熟習此項技術者已知的有機合成技術，以市售化學物質及/或化學文獻中所描述之化合物為起始物質製造。「市售化學品」可獲自標準商業來源，包括 Acros Organics (Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical (Milwaukee WI，包括Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)、Avocado Research (Lancashire U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester PA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company (Rochester NY)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire UK)、Frontier Scientific (Logan UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)、Key Organics (Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN)、Polyorganix (Houston TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)及Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)。
一般熟習此項技術者已知之方法可經由各種參考書籍及資料庫鑑別。詳述適用於製備本發明化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如Synthetic Organic Chemistry , John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人，Organic Functional Group Preparations , 第2版，Academic Press, New York, 1983；H. O. House,Modern Synthetic Reactions , 第2版，W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist,Heterocyclic Chemistry , 第2版，John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March,Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure , 第4版，Wiley Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本發明化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的另外的適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G.Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials , 第二增訂版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5；Hoffman, R.V.Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C.Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations , 第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J.Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , 第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (editor)Modern Carbonyl Chemistry , (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S.,Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups , (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Quin, L.D.等人，A Guide to Organophosphorus Chemistry , (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8；Solomons, T. W. G.Organic Chemistry , 第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C.,Intermediate Organic Chemistry , 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia , (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8卷；Organic Reactions , (1942-2019) John Wiley & Sons, 超過95卷；及Chemistry of Functional Groups , John Wiley & Sons, 精裝卷(86)及電子卷(26)。
特定及類似反應物亦可經由美國化學學會(American Chemical Society)的化學摘要服務社編制的已知化學品索引(該等索引可在大多數公共及大學圖書館中獲得)以及經由在線資料庫來確定(關於更多細節可聯繫美國化學學會,Washington, D.C.)。已知但未列於市售目錄的化學品係由定製化學品合成機構根據已知方法製備，其中許多標準化學品供應機構(例如以上所列的機構)提供定製合成服務。
術語「還原劑」係指一種向諸如不飽和碳(例如羰基部分之碳)的反應物化合物之親電子位置貢獻氫化物的化合物，諸如將含有酮之反應物化合物轉化為醇產物化合物或將含有酯之反應物化合物轉化為醇產物化合物。還原劑可為氫化還原劑。實例氫化還原劑包括(但不限於)二硼烷、硼烷(例如硼烷四氫呋喃複合物)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化二異丁基-三級丁氧基鋁鋰、氫化三-三級丁氧基鋁鋰、參[(3-乙基-3-戊基)氧基]氫化鋁鋰、二氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化鋁鈉、硼氫化鈣、硼氫化鋰、硼氫化鎂、硼氫化鉀、硼氫化四丁銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四甲銨、硼氫化雙(三苯基膦)銅(I)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、三-二級丁基硼氫化鉀、三-二級丁基硼氫化鈉、三戊基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鉀、三乙基硼氫化鈉、三苯基硼氫化鉀、二甲基胺基硼氫化鋰、吡咯啶基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似者。
術語「鹵化劑」係指一種向反應物化合物貢獻鹵素原子之化合物，諸如將醇反應物化合物轉化為鹵烷產物化合物。鹵化劑之實例包括(但不限於)亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、甲磺醯氯及NaI、對甲苯磺醯氯及NaI、三溴化磷、二溴化三苯膦、五溴化磷或亞硫醯溴及其類似物。
術語「醯胺偶合劑」係指有助於形成醯胺鍵之化合物，其中需要羧酸活化以促進與胺之偶合。醯胺偶合劑之實例包括(但不限於)亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷、維斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)、丙基膦酸酐、乙基甲基次膦酸酐(EMPA)、Ac2 O、特戊醯氯、氯甲酸乙酯(ECF)、氯甲酸異丁酯(IBCF)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、甲磺醯氯(MsCl)、對甲苯磺醯氯(TsCl)、三氟乙酸五氟苯酯、三聚氯化氰、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤(CDMT)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(DMTMM)、1-三級丁基-3-乙基碳化二亞胺、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、N,N′ -二環己基碳化二亞胺(DCC)、N,N′ -二異丙基碳化二亞胺(DIC)、N -(3-二甲胺基丙基)-N′ -乙基碳化二亞胺(EDC)、1,3-二-對甲苯基碳化二亞胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-參-(二甲基胺基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-參-吡咯啶基-鏻(PyBOP)、六氟磷酸6-氯-苯并三唑-1-基氧基-參-吡咯啶基鏻(PyClock)、六氟磷酸(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)參吡咯啶基鏻(PyAOP)、六氟磷酸1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基-參-吡咯啶基-鏻(PyOxim)、六氟磷酸1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基(N -𠰌啉基))]脲鎓(COMU)、3-(二乙氧基-磷醯基氧基)-1,2,3-苯并[d]三𠯤-4(3H )-酮(DEPBT)、四氟硼酸O -[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N',N' -四甲基脲鎓(TOTU)、四氟硼酸O -(2-側氧基-1(2H)吡啶基)-N,N,N',N '-四甲基脲鎓(TPTU)、四氟硼酸2-(1H- 苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(TBTU)、六氟磷酸N,N,N′,N′ -四甲基-O -(N-丁二醯亞胺基)脲鎓(HSTU)、六氟磷酸2-(1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HBTU)、六氟磷酸2-(6-氯-1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(HCTU)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)。
術語「鹼」係指一種化合物，其為在酸-鹼反應中之電子對供體。
鹼可為無機鹼或有機鹼。
術語「有機鹼」係指包含至少一個C-H鍵之鹼(例如胺鹼)。在一些實施例中，胺鹼可為一級、二級或三級胺。胺鹼之實例包括(但不限於)甲胺、二甲胺、二乙胺、二苯胺、三甲胺、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、二異丙胺、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-甲基𠰌啉、4-乙基𠰌啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5,4.0]十一碳烷-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-雙(二甲胺基)萘、4-(二甲胺基)吡啶及類似者。在一些實施例中，胺鹼可包括一種鹼金屬或鹼土金屬。包括一種鹼金屬之胺鹼之實例包括(但不限於)雙(三甲基矽烷基)胺基鈉、雙(三甲基矽烷基)胺基鉀、雙(三甲基矽烷基)胺基鋰、二環己基胺基鋰、二甲胺基鋰、二乙胺基鋰、二異丙基胺基鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰及其類似物。在一些實施例中，有機鹼可為金屬醇鹽鹼。金屬醇鹽鹼之實例包括(但不限於)三級丁醇鋇、三級丁醇鋰、三級丁醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、甲醇鋰、二-三級丁醇鎂、乙醇鎂、甲醇鎂、三級丁醇鉀、乙醇鉀、甲醇鉀、三級戊醇鉀、三級丁醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、三級戊醇鈉及其類似物。在一些實施例中，有機鹼可為有機金屬鹼(例如有機鋰鹼或有機鎂鹼)。有機鋰鹼之實例包括(但不限於)正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、乙基鋰、己基鋰、異丁基鋰、異丙基鋰、甲基鋰、己基鋰、苯基鋰及其類似者。有機鎂鹼之實例包括(但不限於)溴化甲基鎂、氯化甲基鎂、碘化甲基鎂、溴化乙基鎂、氯化乙基鎂、溴化異丙基鎂、氯化異丙基鎂、氯化正丙基鎂、氯化丙基鎂、溴化異丁基鎂、氯化異丁基鎂、氯化丁基鎂、溴化二級丁基鎂、氯化三級丁基鎂、溴化環戊基鎂、氯化環戊基鎂、溴化2-戊基鎂、溴化3-戊基鎂、溴化異戊基鎂、溴化戊基鎂、溴化苯基鎂、氯化苯基鎂、氯化環己基鎂、溴化十五基鎂、氯化十八基鎂及其類似物。
術語「無機鹼」係指不包括至少一個C-H鍵且包括至少一種鹼金屬或鹼土金屬之鹼。無機鹼之實例包括(但不限於)氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣、碳酸鋇、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈉及其類似物。
術語「酸」係指一種化合物，其為在酸-鹼反應中之電子對受體。
酸可為無機酸或有機酸。
術語「無機酸」係指不包括碳鍵之酸。無機酸可為強酸或弱酸。無機酸之實例包括(但不限於)胺基磺酸、鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、過氯酸、硫酸、硝酸、硼酸、氟磷酸、磷酸及其類似物。
術語「有機酸」係指包括至少一個C-H鍵、C-F鍵或C-C鍵之酸。有機酸之實例包括(但不限於)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、二氟乙酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、五倍子酸、乙醇酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、氮基三乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、丙酸、水楊酸、丁二酸、5-磺基水楊酸、L-(+)-酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸及其類似者。某些縮寫
本說明書包括許多縮寫，其定義列於下表中：
縮寫 定義
CAN或CH3 CN 乙腈
BOC 三級丁氧羰基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
EtOAc 乙酸乙酯
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷-7-烯
DCC 二環己基碳二亞胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷或氯化甲烷(methylene chloride)
de 非對映異構體過量
DIPEA N,N -二異丙基乙胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d 6 二甲亞碸-d6
ee 對映異構體過量
HPLC 高效液相層析
KHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鉀
LCMS 液相層析質譜法
min. 分鐘
NH4 Cl 氯化銨
Pd(PPh3 )4 肆(三苯基膦)鈀
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
包括以下實例以說明本發明之實施例。然而，熟習此項技術者應理解，根據本發明，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之具體實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
在具有UV偵測器(DionexTM UVD 170u UV/VIS偵測器)、電暈陣列偵測器(ThermoTM VeoTM RS)及質譜儀(Dionex MSQ PlusTM )之LC-MS系統上進行分析型HPLC分析。在Phenomenex之LCMS系統C18 Kinetix 5μ 100 A 150×21.2 mm管柱上使用含有0.05% TFA之ACN/水梯度進行逆相製備型HPLC純化。藉由分析型HPLC分析所有最終化合物且在210、254及280 nM下監測純度之峰值。在配備有寬帶NMR探針之Bruker 400 MHz光譜儀上記錄於適當NMR溶劑(諸如DMSO-d 6 )中之1 H。以百萬分率(ppm)為單位給出1 H化學信號，殘餘溶劑信號用作參考。化學位移以ppm (δ )為單位表示，且偶合常數(J )以赫茲(Hz)為單位報導。除非另外說明，否則反應在乾燥氮氣氛圍下進行。
I. 用於製備式 (Ia) 化合物之通用合成流程 流程1
Figure 02_image060
X1 為鹵基(例如Cl或Br)，X3 為B(OH)2 或
Figure 02_image062
根據流程1，通式(I)a之化合物可以數個步驟自通式1-1之化合物合成。在一種情況中，用於形成通式(I)a之化合物之順序包括使用乙醯化劑(諸如Ac2 O或AcCl)，在鹼(諸如DIPEA或TEA)存在下，在溶劑(諸如DMF或CH2 Cl2 及其類似物)中乙醯化通式1-1之化合物，得到通式1-2之化合物。通式1-2之化合物與通式1-3之化合物，在鈀催化劑(諸如[1,3-雙(2,6-聯-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯鈀(II)、(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)、(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)、肆(乙腈)四氟硼鈀(II)、二氯雙(三環己基膦)鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、PdCl2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 、Pd[P(o-tol)3 ]2 Cl2 、Pd(amphos)Cl2 、[Pd(烯丙基苯)Cl]2 、Pd(dba)2 、Pd2 (dba)3 、Pd(acac)2 、Pd(dtbpf)Cl2 、Pd(dppf)Cl2 、Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )的存在下，在溶劑或溶劑混合物(諸如，二㗁烷、二㗁烷與水、THF與CH2 Cl2 或甲苯、水與乙醇及其類似者)中的鈴木偶合得到通式1-4之化合物。通式1-5之化合物之製備可藉由在溶劑或溶劑混合物(諸如甲醇、乙醇、甲醇及水，或乙醇及水及其類似物)中用鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )處理通式1-4之化合物實現。通式1-6之化合物的製備可藉由在溶劑(諸如CH2 Cl2 、THF、二㗁烷或丙酮及其類似物)中，用鹵化劑(諸如亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、甲磺醯氯及NaI、對甲苯磺醯氯及NaI、三溴化磷、二溴化三苯膦、五溴化磷或亞硫醯溴)處理通式1-5之化合物來實現。最後，通式1-6之化合物可在諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 之鹼存在下，於諸如DMF及其類似物之溶劑中用HO-Z1 處理，得到通式(I)a之化合物。
II. 用於製備式 (Ia) 化合物之通用合成方法 通用方法 (GM) 1 ： 製備通式 1-1 之化合物 用Et3 N (2當量)，接著用乙酸酐(1當量)處理圓底燒瓶中之通式1-1 於CH2 Cl2 (20 mg/mL)中之化合物，得到混合物。將混合物攪拌隔夜，且隨後用水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾以移除固體且在真空下乾燥，得到通式1-2 之化合物。
通用方法 (GM) 2 ： 製備通式 1-4 之化合物 在圓底燒瓶中用指定量之4 M Na2 CO3 水溶液處理通式1-2 之化合物及通式1-3 之化合物在一定量的1,4-二㗁烷或指定溶劑中之混合物。用氮氣將所得混合物充氣10 min.，且隨後添加Pd(PPh3 )4 (5莫耳%)。將冷凝器置放於燒瓶之頂部上，且在氮氣下在特定溫度下隨著劇烈攪拌加熱混合物特定時間量。隨後冷卻混合物且過濾以移除固體。隨後旋轉蒸發濾液，留下粗混合物，該粗混合物係如指定純化，得到通式1-4 之化合物。
通用方法 (GM) 3 ： 製備通式 1-5 之化合物 在65℃下將通式2-4 之化合物及4 M Na2 CO3 於一定量之MeOH 20 (mg/mL)中之混合物加熱隔夜。隨後旋轉蒸發溶劑，得到剩餘物，其在水下經濕磨且藉由過濾收集，得到化合物1-5 。
通用方法 (GM) 4 ： 製備通式 1-6 之化合物 用SOCl2 (10當量)處理圓底燒瓶中含通式1-5 之化合物的THF (20 mg/mL)。隨後劇烈攪拌所得混合物隔夜，且如所指定分離通式1-6 之化合物。
通用方法 (GM) 5 ： 製備式 (Ia) 之化合物 用HO-Z1 於DMF (1當量，0.5 M，除非另外指出)中之溶液處理通式1-6 之化合物。將所得混合物用K2 CO3 (2當量)處理，接著加熱至85℃隔夜。隨後過濾混合物且藉由製備型HPLC或如另外所述純化，得到式(Ia)化合物。在將4當量之HCl作為1 M於Et2 O中之溶液添加至產物於MeOH (1 mL/mg)中之溶液中且在真空下蒸發或如所指定純化後，形成HCl鹽。
III. 製備式 (Ia) 化合物 ： R8 為 CH3 ， X 為 N ， Y 為 CH 實例 1 ： 4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }2- 甲基 - 苯甲醯胺鹽酸鹽 (1).
Figure 02_image064
如流程2中所示製備標題化合物。 流程2
Figure 02_image066
步驟 1 ： 製備乙酸 (2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲酯 (2a)
Figure 02_image068
採用GM 1：使用呈通式1-1 之化合物形式的2-氯-4-羥甲基吡啶(1a ，1.07 g，7.45 mmol.)，且得到呈通式1-2 之化合物形式的呈黃色油狀物之標題化合物(2a ，1.02 g)。ESIMS = 186 (M+H+ , 100)。
步驟 2 ： 製備 乙酸 [2-(4- 胺甲醯基 -3- 甲基苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 甲酯 (4a)
Figure 02_image070
採用GM 2：使用1,4-二㗁烷(500 mL)與4 M Na2 CO3 水溶液(80 mL)之混合物中的呈通式1-2 之化合物形式的乙酸(2-氯吡啶-4-基)甲酯(2a ，50.13 g，270.08 mmol.)、呈通式1-3 之化合物形式的2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3a ，84.63 g，324.10 mmol.)及Pd(PPh3 )4 (5 mol%)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。藉由矽膠管柱層析，用CH2 Cl2 /MeOH (至多7% MeOH)溶離來純化產物。將合併之溶離份旋轉蒸發且使剩餘固體自沸騰EtOAc中再結晶，得到呈通式1-4 之化合物形式的標題化合物(4a ，9.34 g)。ESIMS = 285 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.60 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.70 (bs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.49 (bs, 1H), 4.62 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H)。
步驟 3 ： 製備 4-[4-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (5a)
Figure 02_image072
採用GM 3：使用MeOH (100 mL)及水(20 mL)中的呈通式1-4 之化合物形式的乙酸[2-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)吡啶-4-基]甲酯(4a ，9.34 g)及Na2 CO3 水溶液(4 M，20 mL)。在65℃下加熱此混合物隔夜且如GM 3中所描述純化，得到呈白色固體之標題化合物(5a ，8.10 g)。ESIMS = 243 (M+H+ , 100). (DMSO-d6 ) δ 8.69 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H) 4.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
4-[4-( 氯甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 HCl (6a)
Figure 02_image074
採用GM 4：使用呈通式1-5 之化合物形式的4-[4-(羥甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(5a ，8.10 g) 。過濾混合物且在真空下乾燥所收集之固體，得到4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6a ，7.4 g)。ESIMS = 261 (M+H+ , 100). (DMSO-d6 ) δ 8.69 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H) 4.86 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }2- 甲基 - 苯甲醯胺鹽酸鹽 (1) 遵循GM 5：使用呈HO-Z2 形式的4-(三氟甲基)苯酚(2A ，0.025 mmol)及呈通式1-6 之化合物形式的4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100).1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.75 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。
適用於製備通式Ia、Ib、Ic及Id之化合物的HO-Z2 之其他實例包括： 表1
中間物 化學結構 化學名稱
2B
Figure 02_image076
 3-(三氟甲基)苯酚
2C
Figure 02_image078
 2-(三氟甲基)苯酚
2D
Figure 02_image080
 4-氰基-3-氟苯酚
2E
Figure 02_image082
 3-甲烷磺醯基苯酚
2F
Figure 02_image084
 4-甲烷磺醯基苯酚
2G
Figure 02_image086
 3-氰基-4-氟苯酚
2H
Figure 02_image088
 3-氟-4-甲基苯酚
2I
Figure 02_image090
 4-氰基-2,3-二氟苯酚
2J
Figure 02_image092
 4-氰基-3,5-二氟苯酚
2K
Figure 02_image094
 2-(三氟甲基)吡啶-4-醇
2L
Figure 02_image096
 4-氟苯酚
2M
Figure 02_image098
 4-乙醯基-3-甲基苯酚
2N
Figure 02_image100
 2-氟-5-甲基苯酚
2O
Figure 02_image102
 3,5-二氟苯酚
2P
Figure 02_image104
 3-(2-羥乙基)苯酚
2Q
Figure 02_image106
 3,4-二甲氧基苯酚
2R
Figure 02_image108
 3-氯-4-甲基苯酚
2S
Figure 02_image110
 4-甲氧基萘-1-醇
2T
Figure 02_image112
 3,5-二氯苯酚
2U
Figure 02_image114
 7-甲氧基-2-羥基萘
2V
Figure 02_image116
 2-氯-4-甲氧基苯酚
2W
Figure 02_image118
 2-丙基苯酚
2X
Figure 02_image120
 3-氯-5-甲氧基苯酚
2Y
Figure 02_image122
 苯酚
2Z
Figure 02_image124
 4-氰基苯酚
2AA
Figure 02_image126
 4-氟-3-甲基苯酚
2AB
Figure 02_image128
 4-氯-3-甲基苯酚
2AC
Figure 02_image130
 4-氟-2-甲基苯酚
2AD
Figure 02_image132
 4-甲氧基苯酚
2AE
Figure 02_image134
 4-羥基茚酮
2AF
Figure 02_image136
 2-乙基苯酚
2AG
Figure 02_image138
 4-硝基己酚
2AH
Figure 02_image140
 4-氯-3-氟苯酚
2AI
Figure 02_image142
 3-乙醯胺基苯酚
2AJ
Figure 02_image144
 4-甲基苯酚
2AK
Figure 02_image146
 4-(甲基硫基)苯酚
2AL
Figure 02_image148
 3-甲基苯酚
2AM
Figure 02_image150
 3-甲氧基苯酚
2AN
Figure 02_image152
 4-氯苯酚
2AO
Figure 02_image154
 2,3-二甲基苯酚
2AP
Figure 02_image156
 2-萘酚
2AQ
Figure 02_image158
 3-乙醯基苯酚
2AR
Figure 02_image160
 2-氯-4-甲基苯酚
2AS
Figure 02_image162
 2-氯-4-氟苯酚
2AT
Figure 02_image164
 2-甲基苯酚
2AU
Figure 02_image166
 3-氯-4-氟苯酚
2AV
Figure 02_image168
 3,4-二氟苯酚
2AW
Figure 02_image170
 4-氯-3-氰基苯酚
2AX
Figure 02_image172
 3-氯-2-氟苯酚
2AY
Figure 02_image174
 4-氯-2-甲氧基苯酚
2AZ
Figure 02_image176
 2,3-二氟苯酚
2BA
Figure 02_image178
 2-(甲基硫基)苯酚
2BB
Figure 02_image180
 3-氯-4,5-二氟苯酚
2BC
Figure 02_image182
 4-氰基-3-甲氧基苯酚
2BD
Figure 02_image184
 4-氯-3,5-二氟苯酚
2BE
Figure 02_image186
 3,4,5-三氟苯酚
2BF
Figure 02_image188
 3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚
2BG
Figure 02_image190
 4-丙醯基苯酚
2BH
Figure 02_image192
 4-乙醯基-3-氟苯酚
2BI
Figure 02_image194
 4-氟-3-甲氧基苯酚
2BJ
Figure 02_image196
 3-氟-4-甲氧基苯酚
2BK
Figure 02_image198
 2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-醇
2BL
Figure 02_image200
 2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇
2BM
Figure 02_image202
 3-氟-4-(三氟甲基)苯酚
2BN
Figure 02_image204
 2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-醇
2BO
Figure 02_image206
 3-二氟甲基苯酚
2BP
Figure 02_image208
 3-氯-4-(三氟甲基)苯酚
2BQ
Figure 02_image210
 4-(2-羥基丙烷-2-基)苯酚
2BR
Figure 02_image212
 3-環丙基-5-氟苯酚
2BS
Figure 02_image214
 4-環丙基-3-氟苯酚
2BT
Figure 02_image216
 2-甲基-2H-吲唑-5-醇
2BU
Figure 02_image218
 3-(氰基甲基)苯酚
2BV
Figure 02_image220
 5-甲氧基-3-羥基吡啶
2BW
Figure 02_image222
 5-氰基-3-羥基吡啶
2BX
Figure 02_image224
 4-乙醯基苯酚
2BY
Figure 02_image226
 1-甲基-1H-吲唑-5-醇
2BZ
Figure 02_image228
 1-甲基-1H-吲唑-6-醇
實例 2 ： 4-{4-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (2)
Figure 02_image230
遵循GM 5：使用3-(三氟甲基)苯酚(2B ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100)。
實例 3 ： 4-{4-[2-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (3)
Figure 02_image232
遵循GM 5：使用2-(三氟甲基)苯酚(2C ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100)。
實例 4 ： 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (4)
Figure 02_image234
遵循GM 5：使用4-氰基-3-氟苯酚(2D ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 362 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.74 (d, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
實例 5 ： 4-[4-(3- 甲烷磺醯基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (5)
Figure 02_image236
遵循GM 5：使用3-甲烷磺醯基苯酚(2E ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 397 (M+H+ , 100)。
實例 6 ： 4-[4-(4- 甲烷磺醯基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (6)
Figure 02_image238
遵循GM 5：使用4-甲烷磺醯基苯酚(2F ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 397 (M+H+ , 100)。
實例 7 ： 4-[4-(3- 氰基 -4- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (7)
Figure 02_image240
遵循GM 5：使用3-氰基-4-氟苯酚(2G ，0.025 mmol.)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol.)。ESIMS = 362 (M+H+ , 100)。
實例 8 ： 4-[4-(3- 氟 -4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (8)
Figure 02_image242
遵循GM 5：使用3-氟-4-甲基苯酚(2H ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 351 (M+H+ , 100)。
實例 9 ： 4-[4-(4- 氰基 -2,3- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (9)
Figure 02_image244
遵循GM 5：使用4-氰基-2,3-二氟苯酚(2I ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 380 (M+H+ , 100)。
實例 10 ： 4-[4-(4- 氰基 -3,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (10)
Figure 02_image246
遵循GM 5：使用4-氰基-3,5-二氟苯酚(2J ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 380 (M+H+ , 100)。
實例 11 ： 4-[4-({[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基 苯甲醯胺 (11)
Figure 02_image248
遵循GM 5：使用2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(2K ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 388 (M+H+ , 100)。
實例 12 ： 4-[4-(4- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (12)
Figure 02_image250
遵循GM 5：使用4-氟苯酚(2L ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 339 (M+H+ , 100)。
實例 13 ： 4-[4-(4- 乙醯基 -3- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (13)
Figure 02_image252
遵循GM 5：使用4-乙醯基-3-甲基苯酚(2M ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 376 (M+H+ , 100)。
實例 14 ： 4-[4-(2- 氟 -5- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (14)
Figure 02_image254
遵循GM 5：使用2-氟-5-甲基苯酚(2N ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 352 (M+H+ , 100)。
實例 15 ： 4-[4-(3,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (15)
Figure 02_image256
遵循GM 5：使用3,5-二氟苯酚(2O ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 356 (M+H+ , 100)。
實例 16 ： 4-{4-[3-(2- 羥乙基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (16)
Figure 02_image258
遵循GM 5：使用 3-(2-羥乙基)苯酚(2P ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 364 (M+H+, 100)。
實例 17 ： 4-[4-(3,4- 二甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (17)
Figure 02_image260
遵循GM 5：使用3,4-二甲氧基苯酚(2Q ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 380 (M+H+, 100)。
實例 18 ： 4-[4-(3- 氯 -4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (18)
Figure 02_image262
遵循GM 5：使用3-氯-4-甲基苯酚(2R ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a，0.025 mmol)。ESIMS = 368 (M+H+, 100)。
實例 19 ： 4-(4-{[(4- 甲氧基萘 -1- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (19)
Figure 02_image264
遵循GM 5：使用4-甲氧基萘-1-醇(2S ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 400 (M+H+ , 100)。
實例 20 ： 4-[4-(3,5- 二氯苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (20)
Figure 02_image266
遵循GM 5：使用3,5-二氯苯酚(2T ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 388 (M+H+ , 100)。
實例 21 ： 4-(4-{[(7- 甲氧基萘 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (21)
Figure 02_image268
遵循GM 5：使用7-甲氧基-2-羥基萘(2U ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 399 (M+H+ , 100)。
實例 22 ： 4-[4-(2- 氯 -4- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (22)
Figure 02_image270
遵循GM 5：使用2-氯-4-甲氧基苯酚(2V ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 383 (M+H+ , 100)。
實例 23 ： 4-[4-(2- 丙基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (23)
Figure 02_image272
遵循GM 5：使用2-丙基苯酚(2W ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。
實例 24 ： 4-[4-(3- 氯 -5- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (24)
Figure 02_image274
遵循GM 5：使用3-氯-5-甲氧基苯酚(2X ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 383 (M+H+ , 100)。
實例 25 ： 4-[4-( 苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (25)
Figure 02_image276
遵循GM 5：使用苯酚(2Y ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 319 (M+H+ , 100)。
實例 26 ： 4-[4-(4- 氰基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (26)
Figure 02_image278
遵循GM 5：使用4-氰基苯酚(2Z ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 344 (M+H+ , 100)。
實例 27 ： 4-[4-(4- 氟 -3- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (27)
Figure 02_image280
遵循GM 5：使用4-氟-3-甲基苯酚(2AA ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 351 (M+H+ , 100)。
實例 28 ： 4-[4-(4- 氯 -3- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (28)
Figure 02_image282
遵循GM 5：使用4-氯-3-甲基苯酚(2AB ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a，0.025 mmol)。ESIMS = 367 (M+H+ , 100)。
實例 29 ： 4-[4-(4- 氟 -2- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (29)
Figure 02_image284
遵循GM 5：使用4-氟-2-甲基苯酚(2AC ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 351 (M+H+ , 100)。
實例 30 ： 4-[4-(4- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (30)
Figure 02_image286
遵循GM 5：使用4-甲氧基苯酚(2AD ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 351 (M+H+ , 100)。
實例 31 ： 4-(4-{[(1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (31)
Figure 02_image288
遵循GM 5：使用4-羥基茚酮(2AE ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 373 (M+H+, 100)。
實例 32 ： 4-[4-(2- 乙基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (32)
Figure 02_image290
遵循GM 5：使用2-乙基苯酚(2AF ，0.025 mmol)4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 33 ： 4-[4-(4- 硝基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (33)
Figure 02_image292
遵循GM 5：使用4-硝基己酚(2AG ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 364 (M+H+ , 100)。
實例 34 ： 4-[4-(4- 氯 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (34)
Figure 02_image294
遵循GM 5：使用4-氯-3-氟苯酚(2AH ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 371 (M+H+ , 100)。
實例 35 ： 4-[4-(3- 乙醯胺基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (35)
Figure 02_image296
遵循GM 5：使用3-乙醯胺基苯酚(2AI ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 376 (M+H+ , 100)。
實例 36 ： 4-[4-(4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (36)
Figure 02_image298
遵循GM 5：使用4-甲基苯酚(2AJ ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 333 (M+H+ , 100)。
實例 37 ： 4-{4-[4-( 甲基硫基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (37)
Figure 02_image300
遵循GM 5：使用4-(甲基硫基)苯酚(2AK ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 365 (M+H+ , 100)。
實例 38 ： 4-[4-(3- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (38)
Figure 02_image302
遵循GM 5：使用3-甲基苯酚(2AL ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 333 (M+H+ , 100)。
實例 39 ： 4-[4-(3- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (39)
Figure 02_image304
遵循GM 5：使用3-甲氧基苯酚(2AM ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 348 (M+H+ , 100)。
實例 40 ： 4-[4-(4- 氯苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (40)
Figure 02_image306
遵循GM 5：使用4-氯苯酚(2AN ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 353 (M+H+ , 100)。
實例 41 ： 4-[4-(2,3- 二甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (41)
Figure 02_image308
遵循GM 5：使用2,3-二甲基苯酚(2AO ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 347 (M+H+ , 100)。
實例 42 ： 4-{4-[( 萘 -2- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (42)
Figure 02_image310
遵循GM 5：使用2-萘酚(2AP ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 369 (M+H+ , 100)。
實例 43 ： 4-[4-(3- 乙醯基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (43)
Figure 02_image312
遵循GM 5：使用3-乙醯基苯酚(2AQ ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。
實例 44 ： 4-[4-(2- 氯 -4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (44)
Figure 02_image314
遵循GM 5：使用2-氯-4-甲基苯酚(2AR ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 367 (M+H+ , 100)。
實例 45 ：4-[4-(2- 氯 -4- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (45)
Figure 02_image316
遵循GM 5：使用 2-氯-4-氟苯酚(2AS ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 371 (M+H+ , 100)。
實例 46 ： 4-[4-(2- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (46)
Figure 02_image318
遵循GM 5：使用2-甲基苯酚(2AT ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 333 (M+H+ , 100)。
實例 47 ： 4-[4-(3- 氯 -4- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (47)
Figure 02_image320
遵循GM 5：使用3-氯-4-氟苯酚(2AU ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 371 (M+H+ , 100)。
實例 48 ： 4-[4-(3,4- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (48)
Figure 02_image322
遵循GM 5：使用3,4-二氟苯酚(2AV ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 355 (M+H+ , 100)。
實例 49 ： 4-[4-(4- 氯 -3- 氰基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (49)
Figure 02_image324
遵循GM 5：使用4-氯-3-氰基苯酚(2AW ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 378 (M+H+ , 100)。
實例 50 ： 4-[4-(3- 氯 -2- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (50)
Figure 02_image326
遵循GM 5：使用3-氯-2-氟苯酚(2AX ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 371 (M+H+ , 100)。
實例 51 ： 4-[4-(4- 氯 -2- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (51)
Figure 02_image328
遵循GM 5：使用4-氯-2-甲氧基苯酚(2AY ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 383 (M+H+ , 100)。
實例 52 ： 4-[4-(2,3- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (52)
Figure 02_image330
遵循GM 5：使用2,3-二氟苯酚(2AZ ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 355 (M+H+ , 100)。
實例 53 ： 4-{4-[2-( 甲基硫基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (53)
Figure 02_image332
遵循GM 5：使用2-(甲基硫基)苯酚(2BA ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 365 (M+H+ , 100)。
實例 54 ： 4-[4-(3- 氯 -4,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (54)
Figure 02_image334
遵循GM 5：使用3-氯-4,5-二氟苯酚(2BB ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 389 (M+H+ , 100)。
實例 55 ： 4-[4-(4- 氰基 -3- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (55)
Figure 02_image336
遵循GM 5：使用4-氰基-3-甲氧基苯酚(2BC ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 374 (M+H+ , 100)。
實例 56 ： 4-[4-(4- 氯 -3,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (56)
Figure 02_image338
遵循GM 5：使用4-氯-3,5-二氟苯酚(2BD ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 389 (M+H+ , 100)。
實例 57 ： 4-[4-(3,4,5- 三氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (57)
Figure 02_image340
遵循GM 5：使用3,4,5-三氟苯酚(2BE ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 58 ： 4-{4-[3- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (58)
Figure 02_image342
遵循GM 5：使用3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚(2BF ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 417 (M+H+ , 100)。
實例 59 ： 4-[4-(4- 丙醯基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]2- 甲基苯甲醯胺 (59)
Figure 02_image344
遵循GM 5：使用4-丙醯基苯酚(2BG ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 375 (M+H+ , 100)。
實例 60 ： 4-[4-(4- 乙醯基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (60)
Figure 02_image346
遵循GM 5：使用4-乙醯基-3-氟苯酚(2BH ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 379 (M+H+ , 100)。
實例 61 ： 4-[4-(4- 氟 -3- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (61)
Figure 02_image348
遵循GM 5：使用4-氟-3-甲氧基苯酚(2BI ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 367 (M+H+ , 100)。
實例 62 ： 4-[4-(3- 氟 -4- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (62)
Figure 02_image350
遵循GM 5：使用3-氟-4-甲氧基苯酚(2BJ ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 367 (M+H+ , 100)。
實例 63 ： 4-{4-[(2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -6- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (63)
Figure 02_image352
遵循GM 5：使用2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-醇(2BK ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。
實例 64 ： 4-{4-[(2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -5- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (64)
Figure 02_image354
遵循GM 5：使用2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-醇(2BL ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。
實例 65 ： 4-{4-[3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (65)
Figure 02_image356
遵循GM 5：使用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(2BM ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 405 (M+H+ , 100)。
實例 66 ： 4-[4-({[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]2- 甲基苯甲醯胺 (66)
Figure 02_image358
遵循GM 5：使用2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-醇(2BN ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 391 (M+H+ , 100)。
實例 67 ： 4-{4-[3-( 二氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (67)
Figure 02_image360
遵循GM 5：使用 3-二氟甲基苯酚(2BO ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 369 (M+H+ , 100)。
實例 68 ： 4-{4-[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (68)
Figure 02_image362
遵循GM 5：使用3-氯-4-(三氟甲基)苯酚(2BP ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 421 (M+H+ , 100)。
實例 69 ： 4-{4-[4-(2- 羥基丙烷 -2- 基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (69)
Figure 02_image364
遵循GM 5：使用4-(2-羥基丙烷-2-基)苯酚(2BQ ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 377 (M+H+ , 100)。
實例 70 ： 4-[4-(3- 環丙基 -5- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (70)
Figure 02_image366
遵循GM 5：使用3-環丙基-5-氟苯酚(2BR ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 377 (M+H+ , 100)。
實例 71 ： 4-[4-(4- 環丙基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (71)
Figure 02_image368
遵循GM 5：使用4-環丙基-3-氟苯酚(2BS ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 377 (M+H+ , 100)。
實例 72 ： 4-(4-{[(2- 甲基 -2H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (72)
Figure 02_image370
遵循GM 5：使用2-甲基-2H-吲唑-5-醇(2BT ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a，0.025 mmol)。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 73 ： 4-{4-[3-( 氰基甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (73)
Figure 02_image372
遵循GM 5：使用3-(氰基甲基)苯酚(2BU ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 358 (M+H+ , 100)。
實例 74 ： 4-(4-{[(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (74)
Figure 02_image374
遵循GM 5：使用5-甲氧基-3-羥基吡啶(2BV ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 350 (M+H+ , 100)。
實例 75 ：4-(4-{[(5- 氰基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (75)
Figure 02_image376
遵循GM 5：使用5-氰基-3-羥基吡啶(2BW ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(6a ，0.025 mmol)。ESIMS = 345 (M+H+ , 100)。
IV. 製備式 (Ia) 化合物 ： R8 為 Cl ， X 為 N ， Y 為 CH 實例 76 ：4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }2- 氯苯甲醯胺 (76).
Figure 02_image378
如流程3中所示製備標題化合物。 流程3
Figure 02_image380
步驟 1 ： 製備 乙酸 [2-(4- 胺甲醯基 -3- 氯苯基 ) 吡啶 -4- 基 ] 甲酯 (4b)
Figure 02_image382
採用GM 2：使用1,4-二㗁烷(100 mL)及4 M Na2 CO3 水溶液(25 mL)中的呈通式1-2 之化合物形式的乙酸(2-氯吡啶-4-基)甲酯(2a ，5.13 g，27.01 mmol.)及呈通式1-3之化合物形式的(4-胺甲醯基-3-氯苯基)硼酸(3b，5.36 g，27.01 mmol.)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。藉由矽膠管柱層析，用CH2 Cl2 /MeOH (至多7% MeOH)溶離來純化產物，得到4.65 g呈米色固體之標題化合物。ESIMS = 305 (M+H+ , 100)。
步驟 2 ： 製備 4-[4-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 氯苯甲醯胺 (5b)
Figure 02_image384
採用GM 3：使用懸浮於MeOH ( 100 mL)及水(20 mL)中之呈通式1-4 之化合物形式的乙酸[2-(4-胺甲醯基-3-氯苯基)吡啶-4-基]甲酯(4b ，4.65 g)及4 M Na2 CO3 (20 mL)。在65℃下加熱此混合物隔夜。回收呈白色固體之標題化合物。
步驟 3 ： 製備 4-[4-( 氯甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 氯苯甲醯胺鹽酸鹽 (6b)
Figure 02_image386
採用GM 4：使用呈通式1-5 之化合物形式的4-[4-(羥甲基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲醯胺(5b ，130 mg)。過濾混合物且在真空下乾燥所收集之固體，得到呈白色粉末之4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲醯胺鹽酸鹽(6b ，150 mg) 。ESIMS = 282 (M+H+ , 100)。
步驟 4 ： 製備 4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }2- 氯苯甲醯胺 (76) 遵循GM 5：使用呈HO-Z2 形式的4-三氟甲基苯酚(2A ，0.025 mmol)及呈通式1-6 之化合物形式的4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲醯胺鹽酸鹽(6b ，0.025 mmol)。ESIMS = 407 (M+H+ , 100)。
實例 77 ： 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 氯苯甲醯胺 (77)
Figure 02_image388
遵循GM 5：使用4-氰基-3-氟苯酚(2D ，0.025 mmol)及4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲醯胺鹽酸鹽(6b ，0.025 mmol)。ESIMS = 482 (M+H+ , 100)。
V. 用於製備式 (Ia) 化合物之替代通用合成流程 流程4
Figure 02_image390
X1 為鹵基(例如Cl或Br)。其餘變數係根據本文中所描述之實施例中之任一者定義。
根據流程4，通式(I)a之化合物可以兩個步驟自通式2-1之化合物合成。在一種情況中，通式2-2之化合物之威廉森(Williamson)醚合成涉及使鹵烷化合物(諸如通式2-1之化合物)與HO-Z1 在鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑(諸如DMF及其類似物)中偶合，得到通式2-2之化合物。通式2-2之化合物、通式1-3之化合物在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 · CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑或溶劑混合物(諸如二㗁烷、THF及CH2 Cl2 或甲苯、水及乙醇及其類似物)中進行鈴木偶合，得到通式(I)a之化合物。
VI. 製備式 (Ia) 化合物 ： R8 為 CF3 ， X 為 N ， Y 為 CH 實例 78 ： 4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 (78).
Figure 02_image392
如流程5中所示製備標題化合物。 流程5
Figure 02_image394
步驟 1 ： 製備 2- 氯 -4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 (2c)
Figure 02_image396
遵循GM 5：在80℃下使用呈HO-Z2 形式的4-(三氟甲基)苯酚(1A ，1.34 g，8.271 mmol)及呈通式2-1 之化合物形式的2-氯-4-(氯甲基)吡啶(1c ，1.34 g，8.271 mmol)。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷(至多40% EtOAc)之梯度溶離來純化產物，得到2.04 g呈白色固體之標題化合物。ESIMS = 288 (M+H+ , 100)。
步驟 2 ： 製備 4-{4-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 (78) 遵循GM 2：使用二㗁烷(0.5 mL)及4 M Na2 CO3 (0.2 mL)中的呈通式2-2 之化合物形式的2-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶(2c ，0.025 mmol)及呈通式1-3 之化合物形式的2-三氟甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3c ，0.025 mmol)。藉由HPLC純化。ESIMS = 441 (M+H+ , 100)。
VII. 用於製備式 (Ib) 化合物之通用合成流程 流程6
Figure 02_image398
X1 為鹵基(例如Cl或Br)。其餘變數係根據本文中所描述之實施例中之任一者定義。 根據流程6，通式(I)b之化合物可以數個步驟自通式2-1之化合物合成。在一種情況中，通式2-2之化合物之威廉森醚合成涉及使鹵烷化合物(諸如通式2-1之化合物)與HO-Z1 在鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑(諸如DMF及其類似物)中偶合，得到通式2-2之化合物。通式2-2之化合物、通式3-3之化合物在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑或溶劑混合物(諸如二㗁烷、THF及CH2 Cl2 或甲苯、水及乙醇及其類似物)中進行鈴木偶合，得到通式3-4之化合物。通式2-5之化合物之製備可藉由在溶劑或溶劑混合物(諸如CH2 Cl2 、二㗁烷、THF及CH2 Cl2 或甲苯及水及其類似物)中用酸(諸如HCl或TFA)處理通式2-4之化合物實現。通式(I)b化合物之製備可藉由使通式3-5之化合物與HN(RE RF )在醯胺偶合劑(諸如六氟磷酸N ,N ,N′ ,N′ -四甲基-O -(N -丁二醯亞胺基)
Figure 110114297-A0101-12-0011
(HSTU)、六氟磷酸2-(1H -苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
Figure 110114297-A0101-12-0011
(HBTU)、六氟磷酸2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲胺鎓(HCTU)或六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)及鹼(諸如TEA)的存在下，在溶劑(諸如CH2 Cl2 、二㗁烷或THF及其類似物)中偶合來實現。
VIII. 製備式 (Ib) 化合物 ： X 為 N ， Y 為 CH 實例 79 ： 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-N-(2- 羥乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (79).
Figure 02_image400
如流程7中所示製備標題化合物。 流程7
Figure 02_image402
步驟 1 ： 製備 4-[(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ]-2- 氟苯甲腈 (2d)
Figure 02_image404
遵循GM 5：在80℃下使用DMF (6 mL)中的呈HO-Z2 形式之4-氰基-3-氟苯酚(2D ，1.36 g，9.925 mmol)及呈通式2-1 之化合物形式的2-氯-4-(氯甲基)吡啶(1c ，1.34 g，8.27 mmol)隔夜。藉由自EtOAc再結晶來純化產物。ESIMS = 263 (M+H+ , 100)。
步驟 2 ： 製備 4-(4-((4- 氰基 -3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基苯甲酸三級丁酯 (4d)
Figure 02_image406
遵循GM 2：使用二㗁烷(2 mL)及4 M Na2 CO3 (1 mL)中的呈通式2-2 之化合物形式的4-[(2-氯吡啶-4-基)甲氧基]-2-氟苯甲腈(2d ，95 mg，0.30 mmol)及呈通式3-3 之化合物形式的2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸三級丁酯(3d，86 mg，0.33 mmol)。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷溶離純化，得到4-(4-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸三級丁酯(4d )。ESIMS = 419 (M+H+ , 100)。
步驟 3 ： 製備 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲酸 (5d)
Figure 02_image408
隨後將4-(4-((4-氰基-3-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸三級丁酯(4d )溶解於含30% CF3 COOH (5 mL)之CH2 Cl2 中持續5小時。移除溶劑，且將剩餘固體懸浮於水/CH2Cl2 中，且隨後藉由過濾收集，得到4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲酸(5d )。ESIMS = 363 (M+H+ , 100)。
步驟 4 ： 製備 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-N-(2- 羥乙基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (79) 用Et3 N (0.050 mmol)及HATU (0.050 mmol)處理含4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲酸(5d ，0.025 mml)之DMF (0.5 mL)。攪拌混合物20 min且隨後添加2-乙醇胺(0.050 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜，且隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物。ESIMS = 406 (M+H+ , 100)
實例 80 ： 4-[4-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-N -[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (80).
Figure 02_image410
用Et3 N (0.050 mmol)及HATU (0.050 mmol)處理含4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲酸(5d ，0.025 mml)之DMF (0.5 mL)。攪拌混合物20 min且隨後添加N ,N -二甲基伸乙基二胺(0.050 mmol)。將所得混合物攪拌隔夜，且隨後藉由HPLC純化，得到標題化合物。ESIMS = 433 (M+H+ , 100)。
IX. 製備式 (Ia) 化合物 ： R8 為 CH3 ， X 為 CH ， Y 為 N 實例 81 ： 4-{2-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -4- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (81).
Figure 02_image412
如流程8中所示製備標題化合物。 流程8
Figure 02_image414
步驟 1 ： 製備 乙酸 (4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲酯 (2e)
Figure 02_image416
採用GM 1：使用呈通式1-1 之化合物形式的2-羥甲基-4-溴吡啶(1e ，4.21 g，22.38 mmol.)，且得到呈通式1-2 之化合物形式的呈黃色油狀物之標題化合物(2e ，4.75 g)。ESIMS = 232 (M+H+ , 100)。
步驟 2 ： 製備 乙酸 [4-(4- 胺甲醯基 -3- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲酯 (4e)
Figure 02_image418
採用GM 2：使用1,4-二㗁烷(30 mL)及4 M Na2 CO3 水溶液(7 mL)中的呈通式1-2 之化合物形式的乙酸(4-溴吡啶-2-基)甲酯(2e ，4.17 g，18.1 mmol.)、呈通式1-3 之化合物形式的2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3a ，5.20 g，19.9 mmol.)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。藉由矽膠管柱層析，用丙酮/己烷(至多100%丙酮)溶離來純化粗物質，在真空下乾燥之後得到呈茶色固體之呈通式1-4 之化合物形式之標題化合物(4e ，2.04 g)。ESIMS = 285 (M+H+ , 100)。
步驟 3 ： 製備 4-[2-( 羥甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (5e)
Figure 02_image420
採用GM 3：使用MeOH (150 mL)及水(50 mL)中的呈通式1-4 之化合物形式的乙酸[4-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲酯(4e ，2.04 g，7.18 mmol.)及4 M Na2 CO3 (7 mL)。在75℃下攪拌此混合物30 min且如GM 3中所述純化，得到呈白色粉末之標題化合物(5e ，1.57 g)。ESIMS = 243 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.61 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.77 (bs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 2.46 (s, 1H)。
步驟 4 ： 製備 4-[2-( 氯甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (6e)
Figure 02_image422
採用GM 4：使用呈通式1-5 之化合物形式的4-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺(5e ，1.57 g)。將混合物用Et2 O處理且藉由過濾收集所得固體，並在真空下乾燥，得到呈白色粉末之4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，1.96 g)。ESIMS = 261 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.70 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (bs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.19 (d, 2H), 5.35 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
步驟 5 ： 製備 4-{2-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -4- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (81) 遵循GM 5：使用DMF (10 mL)中的呈HO-Z2 形式之4-(三氟甲基)苯酚(2A ，254 mg，0.97 mmol)及呈通式1-6 之化合物形式的4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，158 mg，0.97 mmol)。藉由矽膠管柱層析，用CH2 Cl2 /MeOH梯度(至多10% MeOH)溶離來純化產物。在將4當量之HCl作為1 M於Et2 O中之溶液添加至產物於MeOH (1 mL/mg)中之溶液中且在真空下蒸發之後，形成HCl鹽。使HCl鹽自MeOH/EtOAc再結晶且在真空下乾燥，得到呈灰白色粉末之4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-4-基}-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(118 mg)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.66 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.73-7.65 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.29 (d, 2H), 5.34 (d, 2H), 2.46 (s, 3H)。
實例 82 ： 4-[2-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (82)
Figure 02_image424
遵循GM 5：使用DMF (4 mL)中的4-氰基-3-氟苯酚(2D ，92 mg，0.673 mmol)及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，200 mg，0.673 mmol)。藉由HPLC純化產物。ESIMS = 362 (M+H+ , 100)。
實例 83 ： 4-[2-(3,4,5- 三氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (83)
Figure 02_image426
遵循GM 5：使用DMF (200 µL)中之85 µL的0.5 M 3,4,5-三氟苯酚(2BE ，0.043 mmol)於DMF中之溶液及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，8 mg，0.027 mmol)。藉由HPLC純化產物。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 84 ： 4-[2-(4- 氰基 -2,3- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (84)
Figure 02_image428
遵循GM 5：使用4-氰基-2,3-二氟苯酚(2I ，0.025 mmol)及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，0.025 mmol)。ESIMS = 380 (M+H+ , 100)。
實例 85 ： 4-[2-(3,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (85)
Figure 02_image430
遵循GM 5：使用3,5-二氟苯酚(2O ，0.025 mmol)及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，0.025 mmol)。ESIMS = 355 (M+H+ , 100)。
實例 86 ： 4-[2-(4- 乙醯基苯氧基甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (86)
Figure 02_image432
遵循GM 5：使用DMF (6 mL)中的4-乙醯基苯酚(2BX ，161 mg，1.18 mmol)及350 mg (1.18 mmol) 4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，350 mg，1.18 mmol)。藉由矽膠管柱層析，用己烷/丙酮梯度(10%至100%丙酮)溶離來純化。將分離物溶解於熱MeOH (150 mL)中且使其冷卻。向此溶液中添加含1 M HCl之二乙醚(2 mL)。旋轉蒸發溶液，且使所得固體自MeOH/水中再結晶。在真空下乾燥，得到呈灰白色粉末之4-[4-(4-乙醯基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(120 mg)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.66 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.19 (d, 2H), 5.35 (d, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
實例 87 ： 4-(2-{[(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 - 苯甲醯胺 (87)
Figure 02_image434
遵循GM 5：使用1-甲基-1H -吲唑-5-醇(2BY ，0.025 mmol)及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，0.031 mmol)。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 88 ： 4-{2-[(2,3- 二氫 -1- 苯并呋喃 -6- 基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -4- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (88)
Figure 02_image436
遵循GM 5：使用2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-醇(2BK ，0.025 mmol)及4-[2-(氯甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(6e ，0.025 mmol)。ESIMS = 361 (M+H+ , 100)。
X. 用於製備式 (Ic) 化合物之通用合成流程 流程9
Figure 02_image438
X1 為鹵基(例如Cl或Br)。其餘變數係根據本文中所描述之實施例中之任一者定義。
根據流程9，通式(I)c化合物可以數個步驟自通式4-1之化合物合成。在一種情況中，通式4-1之化合物、通式1-3之化合物在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑或溶劑混合物(諸如二㗁烷、THF及CH2 Cl2 或甲苯、水及二㗁烷、水及乙醇及其類似物)中進行鈴木偶合，得到通式4-2之化合物。通式4-3之化合物之製備可藉由在溶劑或溶劑混合物(諸如甲醇或乙醇及其類似物)中用還原劑(諸如硼氫化鈉、硼氫化鈣、硼氫化鋰、硼氫化鎂、硼氫化鉀、硼氫化四丁基銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四甲銨及其類似物)處理通式4-2之化合物來實現。
通式4-4之化合物的製備可藉由在溶劑(諸如CH2 Cl2 、THF、二㗁烷或丙酮及其類似物)中，用鹵化劑(諸如亞硫醯氯、乙二醯氯、氧氯化磷、五氯化磷、三氯化磷、甲磺醯氯及NaI、對甲苯磺醯氯及NaI、三溴化磷、二溴化三苯膦、五溴化磷或亞硫醯溴)處理通式4-3之化合物來實現。最後，通式4-4之化合物可在諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 之鹼存在下於諸如DMF及其類似物之溶劑中用HO-Z2 處理，得到通式(I)c之化合物。
XI. 用於製備式 (Ic) 化合物之通用合成方法 通用方法 (GM) 6 ： 製備通式 4-3 之化合物 在具有回流冷凝器之燒瓶中用NaBH4 (10當量)處理於乙醇或甲醇(50 mg/mL)中之通式4-2 之化合物。將所得混合物攪拌2小時至24小時(或直至起泡停止)，且隨後視情況小心地用水處理以用於更大規模反應。在減壓下移除溶劑且分配於EtOAc與水之間(當不用水來淬滅過量NaBH4 時)。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且過濾以移除固體。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/CH2 Cl2 溶離純化分離物。或者，在減壓下移除溶劑且將水添加至剩餘部分中，且在用水來淬滅過量NaBH4 時，用EtOAc萃取水性混合物。隨後在減壓下蒸發有機溶劑，且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/CH2 Cl2 溶離來純化剩餘部分。
XII. 製備式 (Ic) 化合物 ： R8 為 CH3 ， Y1 為 CH ， Y2 為 N 實例 89 ： 4-[5-(3- 氟 -4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (89).
Figure 02_image440
如流程10中所示製備標題化合物。 流程10
Figure 02_image442
步驟 1 ： 製備 5-(4- 胺甲醯基 -3- 甲基苯基 ) 吡啶 -3- 甲酸 乙 酯 (2f)
Figure 02_image444
採用GM 2：使用1,4-二㗁烷(12 mL)及4 M Na2 CO3 水溶液(2 mL)中的5-溴吡啶-3-甲酸乙酯(1f ，2.53 g，11.0 mmol.)及2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3a ，3.11 g，11.9 mmol.)。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷(至多100% EtOAc)溶離來分離產物。ESIMS = 285 (M+H+ , 100)。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (bs, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
步驟 2 ： 製備 4-[5-( 羥甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (3f)
Figure 02_image446
遵循GM 6：使用MeOH (10 mL)中的5-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(2f ，1.0 g，3.52 mmol)及NaBH4 (1.33 g，35.17 mmol.)。添加後，再添加一部分MeOH (10 mL)，且在冷凝器下攪拌混合物隔夜。將混合物小心地用水(10 mL)處理且攪拌直至起泡停止(24 h)。隨後在減壓下移除溶劑且添加水(400 mL)。用EtOAc (4×100 mL)萃取水性混合物。隨後在減壓下移除有機溶劑，且藉由矽膠管柱層析，用5% MeOH/CH2 Cl2 溶離來純化剩餘部分。ESIMS 243 (M+H+ , 100)。
步驟 3 ： 製備 4-[5-( 氯甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (4f)
Figure 02_image448
採用GM 4：使用4-[5-(羥甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(2f ，200 mg)。過濾混合物且在真空下乾燥所收集之固體，得到4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(4f ，212 mg)。ESIMS = 261 (M+H+ , 100)。
步驟 4 ： 製備 4-[5-(3- 氟 -4- 甲基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (89) 遵循GM 5：使用3-氟-4-甲基苯酚(2H ，0.025 mmol.)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 351 (M+H+ , 100)。
實例 90 ： 4-{5-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (90)
Figure 02_image450
遵循GM 5：使用4-(三氟甲基)苯酚(2A ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100)。
實例 91 ： 4-[5-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (91)
Figure 02_image452
遵循GM 5：使用4-氰基-3-氟苯酚(2D ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 362 (M+H+ , 100)。
實例 92 ： 4-[5-(3- 氰基 -5- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (92)
Figure 02_image454
遵循GM 5：使用3-氰基-4-氟苯酚(2G ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 362 (M+H+ , 100)。
實例 93 ： 4-[5-(3,5- 二氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (93)
Figure 02_image456
遵循GM 5：使用3,5-二氟苯酚(2O ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 355 (M+H+ , 100)。
實例 94 ： 4-[5-(4- 氰基 -3- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (94)
Figure 02_image458
遵循GM 5：使用4-氰基-3-甲氧基苯酚(2BC ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 374 (M+H+ , 100)。
實例 95 ： 4-(5-{[(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 氧基 ] 甲基 } 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基苯甲醯胺 (95)
Figure 02_image460
遵循GM 5：使用1-甲基-1H-吲唑-6-醇(2BZ ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 374 (M+H+ , 100)。
實例 96 ： 4-[5-(3,4- 二甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (96)
Figure 02_image462
遵循GM 5：使用3,4-二甲氧基苯酚(2Q ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 379 (M+H+ , 100)。
實例 97 ： 4-[5-(4- 氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (97)
Figure 02_image464
遵循GM 5：使用4-氟苯酚(2L ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 337 (M+H+ , 100)。
實例 98 ： 4-[5-(4- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (98)
Figure 02_image466
遵循GM 5：使用4-甲氧基苯酚(2AD ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 349 (M+H+ , 100)。
實例 99 ： 4-[5-(2- 氯 -4- 甲氧基苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (99)
Figure 02_image468
遵循GM 5：使用2-氯-4-甲氧基苯酚(2V ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 383 (M+H+ , 100)。
實例 100 ： 4-[5-(3,4,5- 三氟苯氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 2- 甲基苯甲醯胺 (100)
Figure 02_image470
遵循GM 5：使用3,4,5-三氟苯酚(2BE ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 373 (M+H+ , 100)。
實例 101 ： 4-{5-[3- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -3- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (101)
Figure 02_image472
遵循GM 5：使用3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯酚(2BF ，0.025 mmol)及4-[5-(氯甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺(4f ，0.025 mmol.)。ESIMS = 417 (M+H+ , 100)。
XIII. 製備式 (Ic) 化合物 ： R8 為 CH3 ， Y1 為 N ， Y2 為 CH 實例 102 ： 4-{6-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (102)
Figure 02_image474
如流程11中所示製備標題化合物。 流程11
Figure 02_image476
步驟 1 ：製備 6-(4- 胺甲醯基 -3- 甲基苯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 乙 酯 (2g)
Figure 02_image478
採用GM 2：使用1,4-二㗁烷(12 mL)及4 M Na2 CO3 水溶液(2 mL)中的6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(1g ，2.60 g，11.30 mmol.)及2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3a ，2.95 g，11.30 mmol.)。將所得混合物加熱至95℃且冷卻至室溫。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷(至多100% EtOAc)溶離來分離標題化合物。ESIMS = 285 (M+H+, 100)。
步驟 2 ： 製備 4-[6-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (3g)
Figure 02_image480
採用GM 6：使用MeOH (3 mL)中的6-(4-胺甲醯基-3-甲基苯基)吡啶-2-甲酸乙酯(2g ，359 mg、1.26 mmol.)。ESIMS 243 (M+H+ , 100)。
步驟 3 ： 製備 4-[6-( 氯甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 (4g)
Figure 02_image482
採用GM 4：使用4-[6-(羥甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺(3g ,200 mg)。過濾混合物且在真空下乾燥所收集之固體，得到4-[6-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(4g ，215 mg)。ESIMS = 261 (M+H+ , 100)。
步驟 3 ： 製備 4-{6-[3-( 三氟甲基 ) 苯氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 ( 102 ) 遵循GM 5：使用3-(三氟甲基)苯酚(2B ，0.025 mmol)及4-[6-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(4g，0.025 mmol)。ESIMS = 387 (M+H+ , 100)。
XIV. 用於製備式 (Id) 化合物之通用合成流程 流程12
Figure 02_image484
X1 為鹵基(例如Cl或Br)。其餘變數係根據本文中所描述之實施例中之任一者定義。
根據流程12，通式(I)d之化合物可以兩個步驟自通式5-1之化合物合成。在一種情況中，通式5-1之化合物可在諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 之鹼存在下於諸如DMF及其類似物之溶劑中用HO-Z2 處理，得到通式5-2之化合物。最後，通式5-2之化合物、通式1-3之化合物在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如K2 CO3 、Na2 CO3 或Cs2 CO3 )存在下在溶劑或溶劑混合物(諸如二㗁烷、THF及CH2 Cl2 或甲苯、水及二㗁烷、水及乙醇及其類似物)中進行鈴木偶合，得到通式(I)d之化合物。
XV. 製備式 (Id) 化合物 ： R8 為 CH3 ， Y1 為 N ， Z 為 N 實例 103 ： 4-[2-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (103)
Figure 02_image486
如流程13中所示製備標題化合物。 流程13
Figure 02_image488
步驟 1 ： 製備 4-[(4- 氯嘧啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2- 氟苯甲腈 (2h)
Figure 02_image490
遵循GM 5：在室溫下使用4-氯-2-(氯甲基)嘧啶(1h ，163 mg、1.0 mmol)及4-氰基-3-氟苯酚(2D，131 mg，0.95 mmol)持續18 h。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷之梯度(至多60% EtOAc)溶離來純化產物，得到呈白色固體之4-[(4-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-2-氟苯甲腈(2h ，156 mg、61%)。ESIMS = 264 (M+H+ , 100).=。1 H NMR (CDCl3 ) δ 8.65 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.31 (s, 2H)。
步驟 2 ： 製備 4-[2-(4- 氰基 -3- 氟苯氧基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基苯甲醯胺 (103) 採用GM 2，在密封小瓶中使用甲苯(0.2 mL)、EtOH (0.2 mL)及4 M Na2 CO3 (0.1 mL)中的4-[(4-氯嘧啶-2-基)甲氧基]-2-氟苯甲腈(2h ，21 mg，0.08 mmol)及2-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醯胺(3a ，0.096 mmol，1.2當量)。將所得混合物加熱至95℃隔夜。藉由HPLC純化標題化合物。ESIMS = 363 (M+H+ , 100)。
XVI. 製備式 (Ia) 化合物 ： HO-Z1 為環己醇 ， R8 為 CH3 ， X 為 N ， Y 為 CH 實例 104 ： 4-{4-[( 環己基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (104)
Figure 02_image492
如流程14中所示製備標題化合物。 流程14
Figure 02_image494
製備 4-{4-[( 環己基氧基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基苯甲醯胺 (104) 在圓底燒瓶中，將無水THF (200 µL，0.5 M)添加至NaH (10 mg，0.25 mmol，2.5當量，60%於油中之分散液)中且冷卻至0℃。藉由逐滴添加用環己醇(0.4 mmol，4當量)處理所得混合物。一旦H2 逸出停止，用4-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(29 mg，0.1 mmol)一次性處理混合物且將所得混合物加熱至75℃。18 h之後，使混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3 mL)稀釋且過濾。藉由矽膠管柱層析，用EtOAc/己烷之梯度(至多100% EtOAc)溶離來純化濾液，得到分離物，其接著藉由HPLC純化。ESIMS = 325 (M+H+ , 100)。
實例 105 ： GPR52 活性 使用市售分析套組(LANCE ™ Ultra cAMP套組)進行TR-FRET cAMP分析。使用½對數稀釋將對照及化合物溶解於DMSO中以在384孔聚丙烯化合物培養盤中產生重複的10點劑量反應曲線。將六十奈升之經稀釋化合物轉移至384孔NBS分析培養盤中，且藉由添加每孔2000個細胞而進一步稀釋至1×。所使用的細胞為穩定表現重組人類GPR52之Flp-In™-CHO細胞。
用細胞剝離器收集細胞且將其再懸浮於螢光放射增強緩衝液(5 mM HEPES，0.1%牛血清白蛋白(BSA)，0.5 mM IBMX，pH 7.4)中。在室溫下培育三十分鐘後，將偵測試劑添加至各孔中。隨後在室溫下培育培養盤30分鐘。LANCETM Ultra cAMP分析使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)來偵測cAMP產生；此信號使用Pherastar多模式盤式讀取器定量。
自按陽性對照標準化之螢光計數產生劑量反應曲線。使用非線性回歸曲線擬合程式獲得EC50 值。表2提供EC50 值，其中A＜25 nM；B為25至100 nM；C為101至1000 nM；且D＞1000 nM。表 2
編號 化學結構 化學名稱 EC50
1
Figure 02_image496
 4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}2-甲基-苯甲醯胺 B
2
Figure 02_image498
 4-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
3
Figure 02_image500
 4-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
4
Figure 02_image502
 4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
5
Figure 02_image504
 4-[4-(3-甲烷磺醯基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
6
Figure 02_image506
 4-[4-(4-甲烷磺醯基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
7
Figure 02_image508
 4-[4-(3-氰基-4-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
8
Figure 02_image510
 4-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
9
Figure 02_image512
 4-[4-(4-氰基-2,3-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
10
Figure 02_image514
 4-[4-(4-氰基-3,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
11
Figure 02_image516
 4-[4-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
12
Figure 02_image518
 4-[4-(4-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
13
Figure 02_image520
 4-[4-(4-乙醯基-3-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
14
Figure 02_image522
 4-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
15
Figure 02_image524
 4-[4-(3,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
16
Figure 02_image526
 4-{4-[3-(2-羥乙基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
17
Figure 02_image528
 4-[4-(3,4-二甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
18
Figure 02_image530
 4-[4-(3-氯-4-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2- 甲基苯甲醯胺 A
19
Figure 02_image532
 4-(4-{[(4-甲氧基萘-1-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 C
20
Figure 02_image534
 4-[4-(3,5-二氯苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
21
Figure 02_image536
 4-(4-{[(7-甲氧基萘-2-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 B
22
Figure 02_image538
 4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
23
Figure 02_image540
 4-[4-(2-丙基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
24
Figure 02_image542
 4-[4-(3-氯-5-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
25
Figure 02_image544
 4-[4-(苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
26
Figure 02_image546
 4-[4-(4-氰基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
27
Figure 02_image548
 4-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
28
Figure 02_image550
 4-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
29
Figure 02_image552
 4-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
30
Figure 02_image554
 4-[4-(4-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
31
Figure 02_image556
 4-(4-{[(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 C
32
Figure 02_image558
 4-[4-(2-乙基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
33
Figure 02_image560
 4-[4-(4-硝基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
34
Figure 02_image562
 4-[4-(4-氯-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
35
Figure 02_image564
 4-[4-(3-乙醯胺基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
36
Figure 02_image566
 4-[4-(4-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
37
Figure 02_image568
 4-{4-[4-(甲基硫基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
38
Figure 02_image570
 4-[4-(3-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
39
Figure 02_image572
 4-[4-(3-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
40
Figure 02_image574
 4-[4-(4-氯苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
41
Figure 02_image576
 4-[4-(2,3-二甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
42
Figure 02_image578
 4-{4-[(萘-2-基氧基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
43
Figure 02_image580
 4-[4-(3-乙醯基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
44
Figure 02_image582
 4-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
45
Figure 02_image584
 4-[4-(2-氯-4-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
46
Figure 02_image586
 4-[4-(2-甲基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
47
Figure 02_image588
 4-[4-(3-氯-4-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
48
Figure 02_image590
 4-[4-(3,4-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
49
Figure 02_image592
 4-[4-(4-氯-3-氰基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
50
Figure 02_image594
 4-[4-(3-氯-2-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
51
Figure 02_image596
 4-[4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
52
Figure 02_image598
 4-[4-(2,3-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
53
Figure 02_image600
 4-{4-[2-(甲基硫基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
54
Figure 02_image602
 4-[4-(3-氯-4,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
55
Figure 02_image604
 4-[4-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
56
Figure 02_image606
 4-[4-(4-氯-3,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
57
Figure 02_image608
 4-[4-(3,4,5-三氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
58
Figure 02_image610
 4-{4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
59
Figure 02_image612
 4-[4-(4-丙醯基苯氧基甲基)吡啶-2-基] 2-甲基苯甲醯胺 C
60
Figure 02_image614
 4-[4-(4-乙醯基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
61
Figure 02_image616
 4-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
62
Figure 02_image618
 4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
63
Figure 02_image620
 4-{4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
64
Figure 02_image622
 4-{4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
65
Figure 02_image624
 4-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
66
Figure 02_image626
 4-[4-({[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}甲基)吡啶-2-基]2-甲基苯甲醯胺 B
67
Figure 02_image628
 4-{4-[3-(二氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
68
Figure 02_image630
 4-{4-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
69
Figure 02_image632
 4-{4-[4-(2-羥基丙烷-2-基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
70
Figure 02_image634
 4-[4-(3-環丙基-5-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
71
Figure 02_image636
 4-[4-(4-環丙基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
72
Figure 02_image638
 4-(4-{[(2-甲基-2H-吲唑-5-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 C
73
Figure 02_image640
 4-{4-[3-(氰基甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
74
Figure 02_image642
 4-(4-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 C
75
Figure 02_image644
 4-(4-{[(5-氰基吡啶-3-基)氧基]甲基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲醯胺 C
76
Figure 02_image646
 4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}2-氯苯甲醯胺 A
77
Figure 02_image648
 4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-2-氯苯甲醯胺 B
78
Figure 02_image650
 4-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-(三氟甲基)苯甲醯胺 B
79
Figure 02_image652
 4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-羥乙基)-2-甲基苯甲醯胺 C
80
Figure 02_image654
 4-[4-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲基苯甲醯胺 A
81
Figure 02_image656
 4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-4-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
82
Figure 02_image658
 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
83
Figure 02_image660
 4-[2-(3,4,5-三氟苯氧基甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
84
Figure 02_image662
 4-[2-(4-氰基-2,3-二氟苯氧基甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
85
Figure 02_image664
 4-[2-(3,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
86
Figure 02_image666
 4-[2-(4-乙醯基苯氧基甲基)吡啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 A
87
Figure 02_image668
 4-(2-{[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氧基]甲基}吡啶-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺 C
88
Figure 02_image670
 4-{2-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)甲基]吡啶-4-基}-2-甲基苯甲醯胺 A
89
Figure 02_image672
 4-[5-(3-氟-4-甲基苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
90
Figure 02_image674
 4-{5-[4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺 B
91
Figure 02_image676
 4-[5-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
92
Figure 02_image678
 4-[5-(3-氰基-5-氟苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
93
Figure 02_image680
 4-[5-(3,5-二氟苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
94
Figure 02_image682
 4-[5-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
95
Figure 02_image684
 4-(5-{[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]甲基}吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醯胺 D
96
Figure 02_image686
 4-[5-(3,4-二甲氧基苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
97
Figure 02_image688
 4-[5-(4-氟苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
98
Figure 02_image690
 4-[5-(4-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 B
99
Figure 02_image692
 4-[5-(2-氯-4-甲氧基苯氧基甲基)吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯胺 D
100
Figure 02_image694
 4-[5-(3,4,5-三氟苯氧基甲基)吡啶-3-基] 2-甲基苯甲醯胺 C
101
Figure 02_image696
 4-{5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
102
Figure 02_image698
 4-{6-[3-(三氟甲基)苯氧基甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 D
103
Figure 02_image700
 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基甲基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲醯胺 C
104
Figure 02_image702
 4-{4-[(環己基氧基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基苯甲醯胺 C
實例 106 ： 新穎物件識別 (NOR) 訓練及測試 在測試之前，連續兩日一天兩次使雄性Lister-Hooded大鼠適應測試區域NOR箱。每一適應工作階段由以下組成：暴露於空測試箱(46×30×45 cm) 3 min，隨後在側附件(13×30×45 cm)中1 min，且接著在測試區域中再暴露3 min。每一天在進行第二適應工作階段之前，向動物假給藥媒劑(30% PG、20% PEG 400、50% (0.25%)甲基纖維素)。
NOR測試包含兩個工作階段T1及T2，各持續3分鐘。在訓練日，在T1及T2測試之前以媒劑形式向大鼠投與3 mL/kg測試化合物(1、3、10及30 mg/kg 口服(p.o.))持續120 min，在T1及T2測試之前向大鼠投與媒劑作為對照組，且在T1及T2試驗之前，向大鼠投與以10 mg/kg (在2mL/kg 1%甲基纖維素中)口服給藥的SB399885 (Concept Life Sciences Ltd, Manchester, United Kingdom)持續4小時作為參考組。
在第一測試日(T1)，在測試之前使大鼠在空測試箱中再適應3 min。在適應空測試箱3 min之後，將大鼠置放於側附件中且將2個相同物件彼此等間隔地置放於測試區域及2個側壁中。隨後使大鼠返回至測試區域且使其自由探究物件3 min。3 min測試工作階段之後，使大鼠返回至其飼養籠。
在24小時延遲之後，重複測試(T2)，除了以常見物件中之一者代替具有相同色彩、材料及類似大小但不同形狀中之新穎物件以外。該等物件為黑色棱錐及塔形，其先前在此測試中經驗證且展示為具有相等凸極性(saliency)。方案類似於T1，其中適應3 min，隨後在物件定位於盒中的同時處於附件中約1 min，然後暴露於物件3 min。在T1及T2測試工作階段之前對動物給藥。
總指數(d1)經判定為探究新物件所耗費之時間 - 探究常見物件所耗費之時間(整體差異)。為評估24 h時間缺陷新穎物件識別中之記憶加工，將物件辨別指數(d2)判定為d1/[T2中之總探索時間]。T1評分=T1中之兩個物件之總探索值，且T2評分=T2中之兩個物件之總探索值。
基於InVivoStat, UK中之最小平方(預測)平均值，使用2向ANOVA (處理×物件)，隨後使用單一量度參數分析進行規劃比較事後LSD來分析T1評分及T2評分、d1及d2指數。規劃比較相對於媒劑組進行。
本說明書(包括實例)意欲僅為例示性，且熟習此項技術者將顯而易知，可在不背離本發明之如所附申請專利範圍所定義之範疇或精神的情況下在本申請案中作出各種修改及變化。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。
Figure 110114297-A0101-11-0002-3

Claims (149)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image004
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X、Y1 及Y2 獨立地為N (氮)或CH； Z為N或CR1 ，其中Z、X、Y1 及Y2 中之至少一者為N (氮)； Z1 is
    Figure 03_image705
    ; Z2 為
    Figure 03_image707
    ； Q1 為N (氮)或CR4 ； Q2 為N (氮)或CR5 ； R1 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； R2 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基或-ORA ； R3 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； i)     R4 、R5 、R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 、-S(O)p N(RB RC )或視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基；或 ii)    R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R6 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )；或 iii)   R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R7 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )；或 iv)    R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基、視情況經C1- C6 烷基取代之5員至6員雜芳基、視情況經=O取代之5員至6員環烷基或5員至6員雜環基，且R4 及R5 獨立地為氫、鹵素、-(CH2 )n -CN、硝基、視情況經羥基取代之C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、-NHC(=O)RB 、-ORB 、-S(O)m RB 、-(CH2 )m C(=O)RB 或-S(O)p N(RB RC )； R8 及R9 中之一者為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )且R8 及R9 中之另一者為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ；或 R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成5員至6員雜環基，該5員至6員雜環基視情況經=O取代； R10 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基、鹵C1 -C6 烷基、-C(=O)RD 或-ORE ； 各RA 、RB 、RC 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基； 各RD 獨立地為氫、C1- C6 烷基、鹵C1- C6 烷基、-NH2 或-NH(CH2 )q OH； 各RE 及RF 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或鹵C1 -C6 烷基；或 RE 及RF 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環基； 各m獨立地為0、1、2或3； 各n獨立地為0、1、2或3； 各p獨立地為1或2；且 各q獨立地為2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中X、Y1 及Y2 為CH且Z為N (氮)，或Z、Y1 及Y2 為CH且X為N (氮)，或Z、Y1 及Y2 為CH且X為N (氮)，或X、Y1 及Z為CH且Y2 為N (氮)。
  3. 如請求項1之化合物，其中X及Y1 各自為N。
  4. 如請求項1之化合物，其中X及Y1 各自為CH。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 為鹵素。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1 為氟基或氯基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 為C1 -C6 烷基。
  8. 如請求項1至4或7中任一項之化合物，其中R1 為甲基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 為鹵C1 -C6 烷基。
  10. 如請求項1至4或9中任一項之化合物，其中R1 為三氟甲基。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R1 為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為鹵素。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2 為氟基或氯基。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為C1 -C3 烷基。
  15. 如請求項1至11或14中任一項之化合物，其中R2 為甲基。
  16. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為鹵C1 -C6 烷基。
  17. 如請求項1至11或16中任一項之化合物，其中R2 為三氟甲基。
  18. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為氫。
  19. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R2 為-ORA 。
  20. 如請求項1至11或19中任一項之化合物，其中RA 為C1 -C6 烷基。
  21. 如請求項19或20之化合物，其中RA 為甲基。
  22. 如請求項1至11或19中任一項之化合物，其中RA 為鹵C1 -C6 烷基。
  23. 如請求項19或22之化合物，其中RA 為三氟甲基。
  24. 如請求項1至11或19中任一項之化合物，其中RA 為氫。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3 為鹵素。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R3 為氟基或氯基。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3 為C1 -C3 烷基。
  28. 如請求項1至24或27中任一項之化合物，其中R3 為甲基。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3 為鹵C1 -C6 烷基。
  30. 如請求項1至24或29中任一項之化合物，其中R3 為三氟甲基。
  31. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中Z2 為
    Figure 03_image709
    。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中Z2 為
    Figure 03_image711
    。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中Z2 為
    Figure 03_image713
    。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中Q1 為CR4 。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為鹵素。
  37. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為氟基或氯基。
  38. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為未經取代之C1 -C6 烷基。
  39. 如請求項1至35或38中任一項之化合物，其中R4 為甲基。
  40. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。
  41. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為鹵C1 -C6 烷基。
  42. 如請求項1至35或41中任一項之化合物，其中R4 為三氟甲基。
  43. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為氫。
  44. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為-(CH2 )n -CN。
  45. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R4 為硝基。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中Q2 為CR5 。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R5 為鹵素、-(CH2 )n -CN、C1 -C3 烷基、鹵C1 -C3 烷基、-ORB 或-S(O)m RB 。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R5 為氟基或氯基。
  49. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中R5 為未經取代之C1 -C6 烷基。
  50. 如請求項1至47或49中任一項之化合物，其中R5 為甲基、甲氧基、甲基硫基三氟甲烷磺醯基、甲基或三氟甲基。
  51. 如請求項1至33或35至46中任一項之化合物，其中R5 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。
  52. 如請求項1至33或35至46中任一項之化合物，其中R5 為鹵C1 -C6 烷基。
  53. 如請求項1至33、35至46或52中任一項之化合物，其中R5 為三氟甲基。
  54. 如請求項1至33或35至46中任一項之化合物，其中R5 為氫。
  55. 如請求項1至33或35至46中任一項之化合物，其中R5 為-(CH2 )n -CN。
  56. 如請求項1至33或35至46中任一項之化合物，其中R5 為硝基。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為鹵素。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中R6 為氟基或氯基。
  59. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為未經取代之C1 -C6 烷基。
  60. 如請求項1至56或59中任一項之化合物，其中R6 為甲基。
  61. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。
  62. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為鹵C1 -C6 烷基。
  63. 如請求項1至56或62中任一項之化合物，其中R6 為三氟甲基。
  64. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為氫。
  65. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為-(CH2 )n -CN。
  66. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中R6 為硝基。
  67. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為鹵素。
  68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中R7 為氟基或氯基。
  69. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為未經取代之C1 -C6 烷基。
  70. 如請求項1至66或69中任一項之化合物，其中R7 為甲基。
  71. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為經羥基取代之C1 -C6 烷基。
  72. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為鹵C1 -C6 烷基。
  73. 如請求項1至66或72中任一項之化合物，其中R7 為三氟甲基。
  74. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為氫。
  75. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為-(CH2 )n -CN。
  76. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為硝基。
  77. 如請求項1至35或46至76中任一項之化合物，其中R4 為-NHC(=O)RB 。
  78. 如請求項1至35或46至76中任一項之化合物，其中R4 為-ORB 。
  79. 如請求項1至46或57至76中任一項之化合物，其中R5 為-NHC(=O)RB 。
  80. 如請求項1至46或57至76中任一項之化合物，其中R5 為-ORB 。
  81. 如請求項1至56或67至76中任一項之化合物，其中R6 為-NHC(=O)RB 。
  82. 如請求項1至56或67至76中任一項之化合物，其中R6 為-ORB 。
  83. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為-NHC(=O)RB 。
  84. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R7 為-ORB 。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中n為0。
  86. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中n為1。
  87. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中n為2。
  88. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中n為3。
  89. 如請求項1至35、46至76或79至88中任一項之化合物，其中R4 為-S(O)m RB 。
  90. 如請求項1至45或57至78或81至88中任一項之化合物，其中R5 為-S(O)m RB 。
  91. 如請求項1至56、67至80或83至88中任一項之化合物，其中R6 為-S(O)m RB 。
  92. 如請求項1至66、77至82或85至88中任一項之化合物，其中R7 為-S(O)m RB 。
  93. 如請求項1至35或89至92中任一項之化合物，其中m為0。
  94. 如請求項1至35或89至92中任一項之化合物，其中m為1。
  95. 如請求項1至35或89至92中任一項之化合物，其中m為2。
  96. 如請求項1至35、或46至76、或79至88中任一項之化合物，其中R4 為-S(O)p N(RB RC )。
  97. 如請求項1至45、57至78或81至88中任一項之化合物，其中R5 為-S(O)p N(RB RC )。
  98. 如請求項1至56、67至80或83至88中任一項之化合物，其中R6 為-S(O)p N(RB RC )。
  99. 如請求項1至66、77至82或85至88中任一項之化合物，其中R7 為-S(O)p N(RB RC )。
  100. 如請求項1至35或96至99中任一項之化合物，其中p為1。
  101. 如請求項1至35或96至99中任一項之化合物，其中p為2。
  102. 如請求項1至101中任一項之化合物，其中RB 為C1 -C6 烷基。
  103. 如請求項1至102中任一項之化合物，其中RB 為甲基。
  104. 如請求項1至101中任一項之化合物，其中RB 為鹵C1 -C6 烷基。
  105. 如請求項1至101或104中任一項之化合物，其中RB 為三氟甲基。
  106. 如請求項1至101中任一項之化合物，其中RB 為氫。
  107. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中RC 為C1 -C6 烷基。
  108. 如請求項1至107中任一項之化合物，其中RC 為甲基。
  109. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中RC 為鹵C1 -C6 烷基。
  110. 如請求項1至106或109中任一項之化合物，其中RC 為三氟甲基。
  111. 如請求項1至106中任一項之化合物，其中RC 為氫。
  112. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R4 及R5 、或R5 及R6 、或R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成6員芳基。
  113. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R4 及R5 、或R5 及R6 、或R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成視情況經C1 -C6 烷基取代之5員至6員雜芳基。
  114. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R4 及R5 、或R5 及R6 、或R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成視情況經=O取代之5員至6員環烷基。
  115. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R4 及R5 、或R5 及R6 、或R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成5員至6員雜環基。
  116. 如請求項1至32或36至115中任一項之化合物，其中Q1 為N。
  117. 如請求項1至32、35至45或47至116中任一項之化合物，其中Q2 為N。
  118. 如請求項1至117中任一項之化合物，其中Z1 為
    Figure 03_image715
    。
  119. 如請求項1至117中任一項之化合物，其中Z1 為
    Figure 03_image717
    。
  120. 如請求項32至118中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ia)：
    Figure 03_image719
    (Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  121. 如請求項32至118中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ib)：
    Figure 03_image721
    (Ib)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  122. 如請求項32至118中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ic)：
    Figure 03_image723
    (Ic)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 如請求項32至118中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Id)：
    Figure 03_image725
    (Id)，或其醫藥學上可接受之鹽。
  124. 如請求項1至123中任一項之化合物，其中R8 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基。
  125. 如請求項1至124中任一項之化合物，其中R8 為氫、氟基、氯基、甲基或三氟甲基。
  126. 如請求項1至125中任一項之化合物，其中R8 為甲基。
  127. 如請求項1至119中任一項之化合物，其中R8 為-ORE 。
  128. 如請求項1至119中任一項之化合物，其中R8 為-C(=O)RD 。
  129. 如請求項1至119中任一項之化合物，其中R8 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。
  130. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為鹵素。
  131. 如請求項1至130中任一項之化合物，其中R9 為氟基或氯基。
  132. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為C1 -C6 烷基。
  133. 如請求項1至129或132中任一項之化合物，其中R9 為甲基。
  134. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為鹵C1 -C6 烷基。
  135. 如請求項1至129或134中任一項之化合物，其中R9 為三氟甲基。
  136. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為氫。
  137. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為-ORE 。
  138. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為-C(=O)RD 。
  139. 如請求項1至129中任一項之化合物，其中R9 為-(CH2 )n C(=O)N(RE RF )。
  140. 如請求項1至119中任一項之化合物，其中R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成經=O基團取代之5員至6員雜環基，其中該5員至6員雜環基包括C=O基團。
  141. 如請求項1至31或120至140中任一項之化合物，其中Z2 為
    Figure 03_image727
    Figure 03_image729
    。
  142. 一種醫藥產品，其選自：醫藥組合物、調配物、單位劑型及套組；其各自包含如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  143. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑。
  144. 一種治療神經病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品；其中該神經病症係選自由以下組成之群： 精神分裂症(schizophrenia)、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常(drug-induced psychotic disorder)、妄想性精神病(delusional psychosis)、精神安定劑導致之運動困難(neuroleptic-induced dyskinesia)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、藥物導致之帕金森氏症候群(drug-induced Parkinson's syndrome)、錐體外症候群(extrapyramidal syndrome)、阿滋海默症(Alzheimer's Disease)、路易體性失智症(Lewy Body Dementia)、躁鬱症(bipolar disorder)、ADHD、妥瑞症候群(Tourette's syndrome)、錐體外或運動障礙、動作障礙症(motor disorder)、過動性運動障礙(hyperkinetic movement disorder)、精神病性失常(psychotic disorder)、緊張症(catatonia)、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙(autism spectrum disorder)、催乳素相關病症(例如高乳促素血症(hyperprolactinemia))、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症(disruptive, impulse-control or conduct disorder)、睡醒障礙症(sleep-wake disorder)、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下(hypofrontality)、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難(dyskinesias)、肌肉緊張不足(dystonia)、舞蹈病(chorea)、左旋多巴導致之運動困難(levodopa induced dyskinesia)、腦性麻痺(cerebral palsy)及進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)，及漢廷頓氏病(Huntington's disease)，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
  145. 一種改善神經病症之一或多種症狀的方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品；其中該神經病症係選自由以下組成之群： 精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神病性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
  146. 一種至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品的用途，其係用於治療神經病症，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神病性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
  147. 一種至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品的用途，其用於改善神經病症之一或多種症狀的方法中，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神病性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
  148. 一種至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品的用途，其用於製造用於治療神經病症之藥劑，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神病性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
  149. 一種至少一種如請求項1至141中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項142之醫藥產品的用途，其用於製造用於改善神經病症之一或多種症狀之藥劑，其中該神經病症係選自由以下組成之群：精神分裂症、認知障礙、恐慌症、恐懼症、藥物導致之精神性失常、妄想性精神病、精神安定劑導致之運動困難、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症候群、錐體外症候群、阿滋海默症、路易體性失智症、躁鬱症、ADHD、妥瑞症候群、錐體外或運動障礙、動作障礙症、過動性運動障礙、精神病性失常、緊張症、情緒障礙、抑鬱症、焦慮症、強迫症(OCD)、泛自閉症障礙、催乳素相關病症(例如高乳促素血症)、神經認知障礙、創傷或壓力相關病症(例如PTSD)、侵擾行為、衝動控制或行為規範障礙症、睡醒障礙症、物質相關病症、成癮症、行為障礙、額葉功能低下、結節漏斗、中腦邊緣、中腦皮質或黑質紋狀體路徑異常、紋狀體活性降低、與精神分裂症、帕金森氏病、藥物導致之帕金森氏症相關之皮質功能障礙、神經認知功能障礙及認知缺陷、運動困難、肌肉緊張不足、舞蹈病、左旋多巴導致之運動困難、腦性麻痺及進行性核上麻痹，及漢廷頓氏病，包括與漢廷頓氏病相關之舞蹈病。
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