MX2014003497A - Compuestos utiles como inhibidores de colina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de colina cinasa. La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones o trastornos. La presente invención proporciona, además, procesos para preparar los compuestos de las invenciones.

Description

COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DE COLINA CINASA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de colina cinasa. La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprende los compuestos de la presente invención. La presente invención proporciona métodos para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones con el uso de los compuestos de la presente invención. La presente invención proporciona, además, procesos para preparar los compuestos de la presente invención .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La colina cinasa (ChoK, por sus siglas en inglés) es una enzima citosólica que cataliza la fosforilación de colina dependiente de Mg.ATP como la primera etapa en la vía de Kennedy, en la que la colina se incorpora en fosfatidilcolina (PtdCho) (Kennedy, 1957. Annual Review of Biochemistry, 26, 119-48). En esta reacción, la colina se convierte, primero, en fosfocolina (PCho) que, después, se hace reaccionar con CTP para formar CDP-colina. Después, la porción de PCho se traslada a diacilglicerol para producir PtdCho. Esta vía es la fuente principal de PtdCho, que es una clase muy abundante de fosfolípidos en membranas celulares de Ref. 247133 mamíferos (Gibellini & Smith, 2010; Life, 63, 414-428) .

En mamíferos la familia de colina cinasas de proteínas consta de dos isoformas, colina cinasa alfa (ChoKa) y colina cinasa beta (?a??ß) (Aoyama y otros; 2004. Progress in Lipid Research, 43, 266-281). Se ha identificado que la ChoKa es un oncogén que media la transformación de células humanas e induce la tumorigénesis in vivo (Ramírez de Molina y otros; 2005. Cáncer Research, 65, 5647-5653) y se ha demostrado que la sobreexpresion forzada causa un incremento en la formación de tumores y agresividad de la enfermedad (Hernando y otros; 2009. Oncogene, 28, 2425-2435). Adicionalmente , la sobreexpresion de ChoKa incrementa la invasividad y resistencia a fármacos del 5-fluorouracilo de células humanas de cáncer de mama (Shah y otros; 2010. NMR in Biomedicine, 23: 633-642) . El incremento en la actividad de ChoK produce niveles elevados de PCho, un segundo mensajero putativo que participa en la proliferación (Cuadrado y otros; 1993. Oncogene, 8, 2959-2968).

La ChoKa ha participado en el proceso carcinogénico, dado que se ha reportado que muchos grupos tienen una expresión de ChoKa incrementada y una actividad de ChoKa incrementada en muchos tipos diferentes de tumores clínicos (que incluyen de pulmón, colon, mama, próstata, vejiga, ovarios), así como en distintas líneas de células cancerígenas humanas (Nakagami y otros; 1999. Japanese Journal of Cáncer Research 90, 419-424; Ramírez de Molina y otros; 2002. Biochemical and Biophysical Research Communications, 296, 580-583; lorio y otros; 2005. Cáncer Research, 65, 9369-9376; Gabellieri y otros; 2009. NMR in Biomedicine, 22, 456-461; Hernando y otros; 2009. Oncogene, 28, 2425-2435) . La alta expresión de ChoKa se ha relacionado, además, con una respuesta clínica deficiente y un grado histológico del tumor alto (Ramírez de Molina y otros; 2007. Lancet Oncology, 8, 889-897; Ramírez de Molina y otros; 2002. Oncogene, 21, 4317-4322) . Por esta razón, se ha propuesto usar la ChoKa como un indicador de pronóstico para la progresión del cáncer, así como un objetivo molecular para el desarrollo de agentes terapéuticos nuevos para el cáncer (Glunde y otros,- 2006. Expert Reviews of Molecular Diagnostics, 6, 821-829) .

El modo de acción propuesto en células cancerígenas consiste en que la inhibición de ChoKa produce una reducción en los niveles de PCho, lo cual culmina en deficiencias tanto en la síntesis de PtdCho como de esfingomielina (SM) . Esto produce muerte celular por medio de una reducción en la señalización de supervivencia y un incremento en la apoptosis debido a un incremento en las concentraciones intracelulares de ceramida, y un reducción en la señalización por medio de las vías de MAPK y PI3K/AKT (Rodríguez -González y otros; 2004. Oncogene, 23, 8247-8259; Yalcin y otros; 2009.

Oncogene, 29, 139-149) . En contraste, se ha demostrado que la inhibición de ChoKa en células no cancerígenas provocan un arresto del ciclo celular reversible (Rodriguez-Gonzalez y otros; 2004. Oncogene, 23, 8247-8259; Rodriguez-Gonzalez y otros; 2005. International Journal of Oncology, 26, 999-1008) . Así pues, debido a la relevancia de la ChoKa en la carcinogénesis humana, la inhibición de ChoKa constituye una estrategia antitumoral eficiente.

Se ha demostrado que el uso de ARN pequeño de interferencia (AR ip) o plásmidos de ARN en horquilla corto (ARNhc) de ChoKa reduce las concentraciones intracelulares de PCho y reduce la viabilidad de líneas de células cancerígenas diferentes in vitro, sin afectar las células primarias normales (Mori y otros; 2007. Cáncer Research, 67, 11284-11290; Banez -Coronel y otros; 2008. Current Cáncer Drug Targets, 8, 709-719; Yalcin y otros; 2009. Oncogene, 29, 139-149) y cuando se usa in vivo, se ha demostrado que la reducción de ChoKa produce una reducción en el crecimiento del tumor (Banez -Coronel y otros; 2008. Current Cáncer Drug Targets, 8, 709-719; Krishnamachary y otros; 2009. Cáncer Research, 69, 3464-3471) . Adicionalmente , se demostró que la regulación a la baja de ChoKa con el uso de ARNip incrementa el efecto anticancerígeno de 5 -fluorouracilo en células cancerígenas de mama (Mori y otros; 2007. Cáncer Research, 67, 11284-11290) .

En un esfuerzo por desarrollar tratamientos anticancerígenos nuevos, se ha sintetizado muchos compuestos y se han reportado como inhibidores de ChoKa, de los cuales la mayoría son derivados de hemicolinio-3 , un inhibidor conocido de ChoKa con una homología estructural con la colina (Cannon, 1994. Medicinal Research Reviews, 14, 505-531; Hernández-Alcoceba y otros; 1997. Oncogene, 15, 2289-2301; Lacal, 2001. IDrugs, 4, 419-426). Se ha descubierto que la inhibición farmacológica de ChoKa en distintos tipos de células cancerígenas produjo un arresto de crecimiento y apoptosis, con un efecto mínimo sobre las células no cancerígenas (Rodriguez-Gonzalez y otros; 2004. Oncogene, 23, 8247-8259; Rodriguez-Gonzalez y otros; 2005. International Journal of Oncology, 26, 999-1008; Ramírez de Molina y otros; 2007. Lancet Oncology, 8, 889-897; Hernando y otros; 2009. Oncogene, 28, 2425-2435) . Adicionalmente , se ha demostrado que los inhibidores de ChoKa son fármacos antitumorales in vivo potentes (Hernández-Alcoceba y otros; 1999. Cáncer Research, 59, 3112-3118; Ramírez de Molina y otros; 2004. Cáncer Research, 64, 6732-6739; Hernando y otros; 2009. Oncogene, 28, 2425-2435).

Además, la colina cinasa es la primera enzima en la vía de Kennedy (vía de CDP-colina) para la biosíntesis del fosfolípido más esencial, la fosfatidilcolina, en parásitos Plasmodium que causan malaria. En base a datos farmacológicos y genéticos, la biosíntesis de novo de PtdCho parece ser esencial para el crecimiento intraeritrocítico y la supervivencia del parásito de la malaria. Se demostró que un inhibidor de la colina cinasa de Plasmodium Falciparum, el bromuro de hexadeciltrimetilamonio, tiene una actividad antimalárica in vi ro potente en comparación con el parásito Plasmodium falciparum al provocar una reducción de fosfocolina, que a su vez provoca una reducción en la biosíntesis de fosfatidilcolina, lo cual produce la muerte del parásito. Esto resalta el potencial para los inhibidores de ChoK en la lucha contra la malaria (Choubey y otros; 2006. Biochimica et Biophysica Acta, 1760, 1027-38; Choubey y otros; 2007. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 51, 696-706; Alberge y otros; 2009. Biochemical Journal, 425, 149-58; Déchamps y otros; 2010. Molecular and Biochemical Parasitology, 173, 69-80).

Por lo tanto, se requiere el desarrollo de inhibidores de colina para el tratamiento de las diversas enfermedades mencionadas anteriormente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos y composiciones útiles como inhibidores de cinasa. Los compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos, son efectivos como inhibidores de cinasas. En algunas modalidades, estos compuestos son efectivos como inhibidores de colina cinasa. Estos compuestos tienen la fórmula I, como se define en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .

Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos son útiles para tratar o prevenir una gran variedad de enfermedades, trastornos o condiciones que incluyen, pero no se limitan a, cáncer y malaria. Estos compuestos son útiles, además, para el estudio de cinasas en anomalías biológicas y patológicas; el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa .

La presente invención proporciona, además, procesos para elaborar los compuestos de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos de la Fórmula I : Y se une a cualquier átomo de carbono del anillo de quinuclidina y es independientemente alifático de C1-3( -CF3, -CN, halo, =0, -OH, -0 (alifático de Ci-3) , NH2 o H (alifático de C1-3) n es 0-4; L es un alquilo de Ci-2; m es 0 o 1 ; Q1 es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde Q1 se sustituye, opcionalmente , con casos p de J1 y se fusiona, opcionalmente , con Q2 ; Q2 es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Q2 se sustituye, opcionalmente, con casos z de J2; J1 es -Cl, -F, -Br, -NR2R3, -0CF3, -O (alifático de C1-4) , -metilo, -etilo, -tere-butilo, -propilo, -CF3, -CN o fenilo, en donde J1 se sustituye, independiente y opcionalmente, con 1-3 casos de halo, -O (alifático de Ci_4) , -CN o -OH; R2 es H o alquilo de C1-6; R3 es H o alquilo de C -e; o R2 y R3, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; p es 0, 1, 2 o 3, en donde p no es 0 cuando m es 0, y p es por lo menos 2 cuando Q1 es un fenilo, J1 es Cl o metilo, y Q2 está ausente; J2 es alquilo de Ci-3, halo o CF3; y z es 0, 1, 2 o 3.

Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de manera general en la presente descripción y se ilustran aún más por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique de cualquier otra manera. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.° Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y en " arch's Advanced Organic Chemistry", 5.° Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John iley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia.

Tal como se describe en la presente descripción, un intervalo de números de átomos específico incluye cualquier entero comprendido en él. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.

Tal como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente, con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra de manera general en la presente descripción o tal como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "sustituido opcionalmente" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Generalmente, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente" se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de cualquier otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o uno diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son, preferentemente, aquellas que producen la formación de compuestos estables o químicamente posibles.

El término "estable" , como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se exponen a condiciones necesarias para su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante por lo menos una semana.

El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta (es decir, no ramificada) , ramificada o cíclica, sustituida o no sustituida completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tienen un solo punto de unión al resto de la molécula.

A menos que se especifique de cualquier otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tere- butilo .

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" ) se refiere a un hidrocarburo de C3-C8 monocíclico o hidrocarburo de C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema anular bicíclico tiene 3 a 7 miembros. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.

El término "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico" , como se usa en la presente descripción, se refiere a sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos en los cuales uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene tres a catorce miembros de anillo en los cuales uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 3-lH-benzimidazol-2-ona, 3 -( 1 -alquil ) - benzimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3 tetrahidrofuranilo, 2 -tetrahidrotiofenilo, 3 tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino 2 -tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3 -pirrolidinilo, 1 tetrahidropiperazinilo, 2 -tetrahidropiperazinilo, 3 tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3 -pirazolinilo, 4 -pirazolinilo 5 -pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3 piperidinilo, 4-piperidinilo, 2 -tiazolidinilo, 3 tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2 imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5 -imidazolidinilo indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo benzotiolano, benzoditiano y 1, 3-dihidro-imidazol-2-ona.

Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos) , pueden estar fusionados linealmente, unidos con puentes o pueden ser espirocíclicos .

El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (tal como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .

El término "insaturado" , como se usa en la presente descripción, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación. Tal como sabe un experto en la materia, los grupos insaturados pueden estar parcialmente saturados o totalmente insaturados. Los ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina . Los ejemplos de grupos totalmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo y tienilo.

Los términos "alcoxi" o "tioalquilo" , como se usan en la presente descripción, se refieren a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalif tico" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.

Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I .

El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo de arilo" .

El término "heteroarilo" , usado solo o como parte de una porción más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5 - imidazolilo, benzimidazolilo, 3 -isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5 -pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3 -piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5 -tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5 -triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5 -tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2 -quinolinilo, 3 -quinolinilo, -quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4 - isoquinolinilo) .

Los términos "grupo de protección" y "grupo protector", como se usan en la presente descripción, se emplean indistintamente y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o preferentemente, todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con el rendimiento adecuado para producir un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede eliminar selectivamente, con el rendimiento adecuado, por medio de reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Tal como entendería una persona con experiencia en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden reaccionar, además, con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T. W. , Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999 (y otras ediciones del libro) , el contenido completo del cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "grupo de protección de nitrógeno" , como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos de protección de nitrógeno preferidos poseen, además, las características mencionadas anteriormente para un grupo de protección y ciertos grupos de protección de nitrógeno ilustrativos se detallan, además, en el capítulo 7, Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, New York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.

En algunas modalidades, una unidad de metileno de una cadena alquilo o alifática se reemplaza, opcionalmente, por otro átomo o grupo. Los ejemplos de tales átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, -NR2-, -0-, -C(0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR2)-, -C(=NOR2)-, -S-, -SO- y -S02-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes . Los ejemplos de tales grupos más grandes incluyen, pero no se limitan a, -OC(O)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR2-, -C(=N-CN), - MR2CO-, -NR2C(0)0-, -S02NR2-, -NR2S02-, -NR2C (O) NR2- , -0C(0)NR2-y -NRS02NR2-, en donde R2 se define en la presente descripción.

A menos que se indique de cualquier otra manera, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o además en el extremo terminal. Además, dos reemplazos opcionales pueden estar adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que produzca un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden, además, reemplazar completamente todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un C3 alifático se puede reemplazar opcionalmente por -NR2-, -C(0)- y -NR2- para formar -NR2C(0)NR2- (una urea) .

A menos que se indique de otra manera, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un H en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplaza opcionalmente por -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH.

A menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras representadas en la presente descripción incluyen, además, todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención. Tal como entenderá una persona con experiencia en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como representa, además, Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas , geométricas, conformacionales y rotativas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique de cualquier otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, a menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras representadas en la presente invención están previstas, además, para incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente descripción, excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para tratamiento o, cuando corresponda, como una sal farmacéuticamente aceptable.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Como se usa en la presente descripción, el término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este" significa que un metabolito o residuo de este es, además, un inhibidor de una colina cinasa .

En algunas modalidades, la sal es no tóxica.

Las sales farmacéuticamente aceptables son conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge y otros. describen en detalle las sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66, 1977, 1-19, incorporada en la presente descripción como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Estas sales pueden prepararse in sifcu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. Las sales de adición ácidas pueden prepararse por medio de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma de libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera.

Los ejemplos de sales de adición ácidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de otros métodos usados en la materia, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, sulfonato de alcanfor, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, forraiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2 -hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato , 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.

Las sales de adición de bases pueden prepararse por medio de 1) la reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) el aislamiento de la sal formada de esa manera. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) , amonio y N+ (alquilo de Ci-4)4. Además, esta invención contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente descripción. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por medio de la cuaternización.

Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados con el uso de contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Otros ácidos y bases, si bien no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables .

Abreviaturas Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO sulfóxido de dimetilo TCA ácido tricloroacético ATP trifosfato de adenosina BSA albúmina sérica bovina DTT ditiotreitol MOPS ácido 4-morfolinopropanosulfónico NMR resonancia magnética nuclear HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución LCMS cromatografía de líquidos- espectrometría de masa TLC cromatografía en capa delgada Rt tiempo de retención En una modalidad de la presente invención, Q es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno o azufre; en donde Q1 se sustituye, opcionalmente , con casos p de J1 y se fusiona, opcionalmente, con Q2. En otro ejemplo, Q1 no se fusiona a Q2. En otra modalidad adicional, Q1 es fenilo. En otra modalidad, Q1 es tiazolilo. En algunas modalidades, Q1 es piridinilo. En otra modalidad, Q1 se selecciona de fenilo, tiazolilo o pi idini lo .

En otra modalidad, Q1 se selecciona independientemente de los siguientes: En otra modalidad, Q1 es un anillo aromático de 5 miembros, en donde Q1 se sustituye, opcionalmente, con casos p de J1. En algunas modalidades, Q1 es En otra modalidad, Q1 es un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno; en donde Q1 se sustituye con casos p de J1. En otras modalidades, Q1 se selecciona independientemente de fenilo o piridinilo. En algunas modalidades, Q1 se selecciona independientemente de: En algunas modalidades, J1 es independientemente NR2R3 , Cl, F, Br u O(alifático de Ci-4) , en donde R2 y R3 son alquilo de Ci-6. En otra modalidad, J1 es etilo o tere-butilo. En algunas modalidades, p es 0-2; En algunas modalidades, p es 0-1; En algunas modalidades, p es 2; En algunas modalidades, p es 1; y en algunas modalidades, p es 0.

En otra modalidad adicional, J1 es NR2R3, en donde R2 y R3 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocícl ico de 5 miembros. En otras modalidades, J1 es un pi rrol idini lo .

En otra modalidad adicional, J1 es NR2R3, en donde R2 y R3 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros. En otras modalidades, J1 es un piperidinilo .

En algunas modalidades, Q2 se fusiona a Q1. En otra modalidad, Q2 es un anillo aromático de 5 o 6 miembros. En otra modalidad adicional, Q2 es benceno no sust i tuido .

En otra modalidad, Q2 es un anillo no aromático de 5 o 6 miembros. En algunas modalidades, Q2 es un anillo no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno. En algunas modalidades, Q2 es benceno sustituido. En otra modalidad, Q2 es dioxolilo. En otra modalidad adicional, Q2 es pirrolidinilo . En otra modalidad adicional, Q2 es morfolinilo. En otras modalidades, Q2 es un piperaz ini lo . En algunas modalidades, Q2 se selecciona independientemente de benceno, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o dioxolilo. En otra modalidad adicional, Q2 fusionado a Q1 se selecciona de: En otra modalidad, Q2 se selecciona independientemente de pirrolidinilo o morfolinilo. En otra modalidad adicional, selecciona de los siguientes Ci-3. En otras modalidades, z es 0-2, en algunas modalidades, z es 0-1; en algunas modalidades, z es 1 ; y, en algunas modalidades, z es 0.

En algunas modalidades, n es 0-3; En algunas modalidades, n es 0-2, en algunas modalidades, n es 0-1 y, en otras modalidades, n es 0.

En algunas modalidades, las variables son como se representan en los compuestos de la Tabla 1.

En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan en la Tabla 1.

Tabla 1 1-1 I-2 I-3 -18 1-19 I-20 1-36 Metodología sintética general Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a la luz de la descripción con el uso de las etapas generalmente conocidas para las personas con experiencia en la materia. Estos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masa) y NMR (resonancia magnética nuclear) . Se debe comprender que las condiciones específicas que se muestran a continuación son únicamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las condiciones que pueden usarse para producir los compuestos de la presente invención. Más bien, la presente invención incluye, además, condiciones que serían evidentes para los expertos en la materia a la luz de esta descripción para producir los compuestos de la presente invención. A menos que se indique de otra manera, todas las variables en los siguientes esquemas de reacción son como se definen en la presente descripción.

Esquema de reacción I El Esquema de reacción I anterior ilustra una vía sintética para preparar un quinuclidina- 3 - carbonitrilo , que se puede usar como materia prima para la síntesis de los compuestos de la Fórmula I. En la etapa 1, una mezcla de clorhidrato de quinuclidin- 3 -ona (12.58 g, 77.85 mmol), TosMic (19.75 g, 101.2 mmol), EtOH anhidro (7.8 mi) y 1 , 2 -dimetoxietano anhidro (600 mi) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó KOtBu sólido (32.33 g, 288.1 mmol) por porciones durante 20 minutos al mantener la temperatura entre 5 y 10 °C. Después de completar la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó hasta 45.6 °C (internos) durante 18 horas. Después de esto, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con DME (300 mi) . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió nuevamente en una cantidad mínima de MeOH/EtOAc al 2 % y se filtró por medio de un protector de alúmina neutra, con elución con MeOH/EtOAc al 2 % adicional. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía de columna (columna de alúmina, con elución con MeOH/EtOAc al 0-2 %) para producir el producto base como un semisólido marrón claro (7.82 g, rendimiento de 74 %). 1K NMR (400 MHz , CDC13) d 1.42-1.71 (m, 3H) ; 1.90-2.03 (m, 1H) ; 2.08-2.13 (m, 1H) ; 2.64-2.70 (m, 1H) ; 2.73-2.94 (m, 4H) ; 2.96-3.06 (m, 1H) ; 3.20-3.28 (m, 1H) .

Esquema de reacción II c El Esquema de reacción II anterior ilustra metodologías generales para preparar los compuestos de la Fórmula I con el uso del quinuclidina-3-carbonitrilo preparado en el Esquema de reacción I. Se aprecia que las vías sintéticas (es decir, los Métodos A-C) descritas anteriormente en el Esquema de reacción II son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia.

En el Método A, el quinuclidina-3 -carbonitrilo se hace reaccionar con un haluro de organomagnesio que tiene la Fórmula Ar-Mg-X, en donde Ar es un compuesto aromático sustituido o no sustituido y X es un haluro, para formar el compuesto I. Los ejemplos de esta vía sintética se proporcionan en los Ejemplos 1-3 a continuación.

En el Método B, el quinucl idina- 3 - carbonitri lo se hidrolizó para formar el compuesto B que incluye un sustituyente de ácido carboxílico en la posición 3 del anillo de quinucl idina . Después, el compuesto B se trata con un agente de cloración, por ejemplo, S0C12 o (C0C1)2 (ver el Ejemplo 4 a continuación), para sintetizar el compuesto C que incluye un cloruro de acilo en la posición 3 del anillo de quinuclidina . El compuesto C se trata con N, O-dimetilhidroxilamina que desplaza el cloruro desde el carbono de carbonilo para formar el compuesto D. Se realiza una reacción de desplazamiento adicional en el compuesto D para sintetizar el compuesto I. Un ejemplo de esta vía sintética se proporciona en el Ejemplo 4 a continuación.

En el Método C, el compuesto I se puede funcionalizar para sintetizar los compuestos de la presente invención. Un ejemplo de esta vía sintética se proporciona en el Ejemplo 5 a continuación.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar, además, con el uso de cualquiera de los intermedios descritos en el Esquema de reacción II o los ejemplos que se proporcionan a continuación. Por lo tanto, la presente invención proporciona, además, un proceso para preparar un compuesto de la presente invención.

Una modalidad de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I en donde L, m, Y, n, Q1, Q2, J1, J2, z y p son como se definen en la presente descripción, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 2-a: 2-a con un compuesto de la Fórmula en condiciones adecuadas para producir una reacción de adición nucleofílica, en donde G es un metal o haluro metálico .

Los compuestos organometálicos (por ejemplo, haluros de organomagnes io y compuesto de organolitio) se asocian, comúnmente, con reacciones de adición nucleof ílica . Las condiciones adecuadas para producir una reacción de adición nucleofílica son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, el proceso descrito anteriormente se puede producir al combinar un compuesto de la Fórmula 2 -a con un compuesto de la Fórmula i en tolueno, después, se calienta la mezcla de reacción. Otros ejemplos de condiciones adecuadas de adición nucleofílica se pueden encontrar en Solomons, T.W. Graham; Fryhle, Craig B., "Organic Chemistry" , 9.° edición, John Wiley & Sons, Inc. 2007.

Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I en donde L, m. Y, n, Q1, Q2 , J1, J2 , z y p son como se definen en la presente descripción, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3- a : 3-a con un compuesto de la Fórmula iii en condiciones adecuadas para producir una reacción de desplazamiento, en donde G es litio o un haluro metálico; b) funcionalizar el producto de la etapa a) para formar un compuesto de la Fórmula I .

Las condiciones de desplazamiento adecuadas son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I se puede producir al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 -a con un compuesto de la Fórmula iii en una atmósfera de nitrógeno en presencia de tetrahidrofurano (THF) o dioxano. Otros ejemplos de condiciones de desplazamiento adecuadas se pueden encontrar en Solomons, T.W. Graham; Fryhle, Craig B., "Organic Chemistry" , 9.° edición, John Wiley & Sons, Inc. 2007.

En otro ejemplo, el proceso comprende, además, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-b: con un compuesto de la ¡V en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula 3 -a descrito anteriormente. Como se indicó anteriormente, las condiciones de desplazamiento adecuadas son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 3 -a se puede producir al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-b con un compuesto de la Fórmula iv en presencia de una base y un solvente aprótico. Los ejemplos de bases adecuadas pueden incluir, pero no se limitan a, amina de dietilo, etilamina de diisopropilo o N-metilmorfolina . Los ejemplos de solventes apróticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF, dioxano, acetonitrilo o CH2C12.

En otro ejemplo, el proceso comprende, además, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-c: 3-c en condiciones adecuadas para formar el haluro ácido de la Fórmula 3-b. Las condiciones adecuadas para formar el haluro ácido son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 3b se puede producir al combinar un compuesto de la Fórmula 3-c con un agente de cloración, por ejemplo, S0C12 o (C0C1)2, después, se calienta la mezcla de reacción.

En otro ejemplo, el proceso comprende, además, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-d: 3-d en condiciones hidrolíticas adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula 3-c.

Las condiciones hidrolíticas adecuadas son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula 3-c se puede producir al producir el reflujo de un compuesto de la Fórmula 3-d con un ácido acuoso, por ejemplo, HC1 acuoso, H2S04 acuoso. Alternativamente, una fórmula de la Fórmula 3-c se puede producir al producir el reflujo de un compuesto de la Fórmula 3-d con álcali acuoso, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

Usos de los compuestos Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de colina cinasa y, por lo tanto, son útiles para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno, en donde la colina cinasa está implicada en la enfermedad, condición o trastorno.

Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones caracterizadas por la proliferación excesiva o anormal de células. Tales enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa y una enfermedad neurodegenerativa.

Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, pero no se limitan a, cáncer y trastornos mieloproliferativos .

El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes cánceres, oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; cardíaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto; tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia) , vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales , adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma en células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma) ; hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular carcinoma) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; huesos : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma , sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocrondroma (exostosis osteocart ilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma , condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma , gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; ginecológico : útero (carcinoma endometrial) , cuello del útero (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de la teca granulosa, tumor de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma), mamas; hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno] de células vellosas; trastornos linfoides; piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, moles, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; glándula tiroidea: carcinoma tiroideo papilar, carcinoma tiroideo folicular, cáncer tiroideo no diferenciado, carcinoma tiroideo medular, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, cáncer tiroideo medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas adrenales : neuroblastoma .

Por lo tanto, el término "célula cancerígena", como se proporciona en la presente descripción, incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas anteriormente. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, de tiroides o de mamas.

El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos tales como policitemia vera, tromboctemia, metaplasia mieloide con mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad mastocitaria sistémica y trastornos hematopoiéticos , particularmente, leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés) y leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) .

Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limita a, la enfermedad de Alzheimer.

Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos, por ejemplo, un trastorno gastroenterológico, un trastorno hematológico, un trastorno endocrinológico, un trastorno urológico, un trastorno cardiológico, un trastorno autoinmune, un trastorno respiratorio, un trastorno metabólico, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente , una enfermedad viral, una enfermedad infecciosa o un trastorno de los huesos.

Los ejemplos de enfermedades infecciosas incluyen, pero no se limitan a, malaria.

Derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables Además de los compuestos de esta invención, los derivados o profármacos de los compuestos de esta invención pueden usarse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción.

Los compuestos de esta invención pueden existir, además, como derivados farmacéuticamente aceptables.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de los ésteres.

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster, sal de un éster u otro derivado o sal de este farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, cuando se administra a un receptor, puede proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente convenientes son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba con mayor facilidad en la sangre) o mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a la especie progenitora.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres, ásteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato.

Composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona, además, compuestos y composiciones útiles como inhibidores de colina cinasa. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con inhibir la actividad de la colina cinasa en una muestra biológica o en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente un compuesto de la Fórmula I o una composición que comprende tal compuesto, tal como un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica de este.

El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye cualquier solvente, diluyente u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agente tensioactivo, agente isotónico, agente espesante o emulsificante, conservante, aglutinante sólido, lubricante y similares, adecuado para la forma de dosificación específica deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.° edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa. , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de estos. Excepto en el caso en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por la producción de cualquier efecto biológico indeseable o, de cualquier otra manera, la interacción perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla como un uso adecuado dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden ser útiles como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como un propilenglicol o polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes, además, en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.

Terapias de combinación Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo requiere; el método comprende la administración en secuencia o simultánea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un agente terapéutico adicional.

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente anticancerígeno, un agente antiproliferativo o un agente quimioterapéutico .

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina, el inhibidor de MEK: U0126, un inhibidor de KSP (siglas en inglés para proteína de husillo de quinesina) , adriamicina, interferones y derivados de platino, tales como cisplatino.

En otras modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de taxanos; inhibidores de bcr-abl (tales como Gleevec, dasatinib y nilotinib) ; inhibidores de EGFR (tales como Tarceva e Iressa) ; agentes perjudiciales de ADN (tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, inhibidores de topoisomerasa, y antraciclinas) ; y antimetabolitos (tales como AraC y 5-FU) .

En otras modalidades adicionales, el agente terapéutico adicional se selecciona de camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor de KSP, vorinostat, Gleevec, dasatinib y nilotinib.

En otra modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona de inhibidores de Her-2 (tales como Herceptin) ; inhibidores de HDAC (tales como vorinostat) , inhibidores de VEGFR (tales como Avastin) , inhibidores de c-KIT y FLT-3 (tales como sunitinib) , inhibidores de BRAF (tales como BAY 43-9006 de Bayer) inhibidores de MEK (tales como PD0325901 de Pfizer) ; y venenos del huso (tales como epotilonas y partículas de unión a proteína paclitaxel (tales como Abraxane®) .

Otras terapias o agentes anticancerígenos que se pueden usan en combinación con los agentes inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en pero pocos ejemplos, gamma-radiación, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia de haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar algunos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica ( ínterferones , interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por nombrar algunos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimoterapéuticos aprobados que incluyen, pero no se limitan a, fármacos alquilantes (meclorotamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabil, gemcitabina) , venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podo ilotoxinas (etoposida, irinotecano, topotecán) , antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol) , Gleevec™, adriamic na, dexametasona y ciclofosfamida .

Un compuesto de la presente invención puede ser útil, además, para tratar el cáncer en conjunto con cualquiera de los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleuquina (Prokine®) ; aldesleuquina (Proleukin®) ; alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoína (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfano intravenoso (Busulfex®) ; busulfano oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatina (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU®) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 - implante (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucil (Leukeran®) ; cisplatina (Platinol®) ; cladribina (Leustatin®, 2-CdA®) ; clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (inyección Cytoxan®) ; ciclofosfamida (tableta Cytoxan®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; denileuquina diftitox (Ontak®) ,- dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ; doxorrubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®) ; doxorrubicina (inyección Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (Dromostanolone®) ; propionato de dromostanolona (Inyección - Masterone®) ; solución B de Elliott (Elliott's B Solution®) ; epirrubicina (Ellence®) ; epoetina alfa (Epogen®) ; erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etopósido (Etopophos®) ; etopósido, VP-16 (Vepesid®) ; exemestano (Aromasin®) filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina ( intraarterial ) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; luorouracilo, 5-FU (Adrucil®) ; fulvestrant (Faslodex®) gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; ozogamicina gemtuzumab (Mylotarg®) ; acetato de goserelina (implante Zoladex®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (implante Histrelin®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) ,- idarubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecano (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid®) ; letrozol (Femara®) ; leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®) ; acetato de leuprolida (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargen®) ; acetato de megestrol (Megace®) ; melfalano, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (tabletas Mesnex®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; nofetumomab (Verluma®) ; oprelvequina (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas por proteínas de paclitaxel (Abraxane®) ; palifermina (Kepivance®) ; pamidronato (Aredia®) ; pegademasa (Adagen (pegademasa bovina)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disódico (Alimta®) ,- pentostatina (Nipent®) ; pipobroman (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; porfímero sódico (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; rasburicasa (Elitek®) ; rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; sargramostim (Prokine®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; teniposida, VM-26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecano (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; tositumomab (Bexxar®) ; tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®) ; trastuzuraab (Herceptin®) ; tretinoína, ATRA (Vesanoid®) ; mostaza de uracilo (cápsulas Uracil Mustard®) ; valrrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®) .

Una discusión integral de las terapias actualizadas para el cáncer se encuentra en http://www.nci. ih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA (siglas en inglés para Administración de Alimentos y Medicamentos de EU) se encuentra en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y en el manual The Merck Manual, Ed. 17. 1999, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia .

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar la malaria en un sujeto que lo requiere; el método comprende la administración en secuencia o simultánea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un agente terapéutico adicional.

En otro aspecto de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un agente antimalárico.

Los ejemplos de agentes antimaláricos incluyen, pero no se limitan a, tratamientos para malaria, tales como atovaquona-proguanil (Malarone™) , artemter-lumefantrina (Coartem™) , sulfato de quinina, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, mefloquina (Larium™) , fosfato de cloroquina (Aralen™) , hidroxicloroquina (Plaquenil™) , fosfato de primaquina, gluconato de quinidina, pirimetamida, sulfadioxina, sulfonamidas , proguanil y Halofantrine™ .

Otra modalidad proporciona un uso simultáneo, separado o en secuencia de una preparación combinada.

Composiciones para administrar a un sujeto Los inhibidores de cinasa o sales farmacéuticas de estos se pueden formular en composiciones farmacéuticas para administrar a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor efectivo para tratar o prevenir una condición mediada por cinasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable, constituyen otra modalidad de la presente invención. En algunas modalidades, la condición mediada por cinasa es una condición mediada por colina cinasa.

El término "condición mediada por colina cinasa", como se usa en la presente descripción, se refiere a cualquier estado de enfermedad u otra condición dañina en donde se sabe que participa la colina cinasa. El término "condición o enfermedad mediada por colina cinasa" se refiere, además, a las condiciones o enfermedades que se alivian con el tratamiento con inhibidor de colina cinasa. Tales condiciones incluyen malaria y cáncer.

La cantidad exacta de compuesto requerida para el tratamiento variará de un sujeto a otro, dependiendo de las especies, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente específico, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan, preferentemente, en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Como se usa en la presente descripción, la expresión "forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad del agente físicamente distinta apropiada para el paciente a tratar. Sin embargo, se entenderá que el médico que atiende al paciente determinará, según su criterio, el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo determinado dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se trata y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, género y alimentación del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y el índice de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado y factores similares muy conocidos en la técnica médica. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero y, con la máxima preferencia, un ser humano .

En algunas modalidades, opcionalmente , estas composiciones comprenden, además, uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer.

Los ejemplos de agentes conocidos con los cuales pueden combinarse estas composiciones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias de combinación" y, además, en toda la descripción.

Modos de administración y formas de dosificación Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópicamente (tal como en forma de polvo, ungüento o gotas), bucal, como un rociador bucal o nasal o similares, dependiendo de la severidad de la infección que se trata. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la materia, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 , 3 -butilenglicol , dimetilformamida, aceites (particularmente, aceite de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la materia conocida con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de inger, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede usarse cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos, tales como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente, se prefiere reducir la velocidad de absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por medio del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco soluble en agua. Por lo tanto, la velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado parenteralmente se obtiene por medio de la disolución o suspensión del compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero específico empleado se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones de depósito inyectable se preparan, además, por medio del atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales .

Las composiciones para administración por vía rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse por el mezclado de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de estos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes amortiguadores .

Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la materia de la formulación farmacéutica. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden usarse, además, como cargas en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro con el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares .

Los compuestos activos pueden estar, además, en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y láminas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en la materia de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación pueden comprender, además, tal como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para tableteado y otros auxiliares para tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender, además, agentes amortiguadores. Opcionalmente , pueden contener agentes opacantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberan solamente el o los ingredientes activos o, preferentemente, la liberación se realiza en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente , de manera retardada. Los ejemplos de composiciones útiles que se pueden recubrir incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier preservante o amortiguador necesario. Dentro del alcance de esta invención se contemplan, además, las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos que tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o despacho del compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar mediante la provisión de una membrana de control de velocidad o por la dispersión del compuesto en un gel o matriz polimérica.

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación, rociado, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un receptáculo implantado. El término "parenteral" , como se usa en la presente descripción, incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión oleaginosa u acuosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la materia con el uso de agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden usar se incluye agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono o diglicéridos . Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas . Estas suspensiones o soluciones de aceite pueden contener, además, un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares usados comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mej oradores de la biodisponiblidad usados comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, pueden usarse, además, para los propósitos de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores usados comúnmente incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, se añaden, además, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, puede añadirse, además, ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse por medio del mezclado del agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse, además, tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se puede acceder fácilmente por medio de aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos .

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Además, se pueden usar parches transdérmicos tópicos .

Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en soluciones isotónicas, salinas estériles de pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en salina estéril isotónica de pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento, tal como petrolato.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse, además, por medio de un aerosol o inhalante nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en salina, para lo cual se usa alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes dispersantes o solublizantes convencionales.

La cantidad de inhibidor de cinasa que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única varía en función del huésped tratado, el modo específico de administración. Preferentemente, las composiciones deberían formularse de modo que se administre una dosis de 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones .

Además, debería entenderse que un régimen de tratamiento y dosis específica para un paciente determinado dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género, la alimentación, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la severidad de la enfermedad específica que se trata. La cantidad de inhibidor dependerá, además, del compuesto específico en la composición .

Administración con otro agente Dependiendo de las condiciones mediadas por la colina cinasa específicas que se van a tratar o prevenir, otros fármacos, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, se pueden administrar junto con los compuestos de la presente invención.

Estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, a partir del compuesto o composición que contiene el inhibidor de cinasas. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el inhibidor de cinasas en una sola composición.

Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar cáncer en un sujeto que necesita el tratamiento; el método comprende la administración en secuencia o simultánea de un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un agente contra el cáncer. En algunas modalidades, el agente anticancerígeno se selecciona de camptotecina, doxorrubicina, idarubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor de KSP o vorinostat .

Muestras biológicas Como inhibidores de cinasas, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles, además, en muestras biológicas. Un aspecto de la presente invención se relaciona con inhibir la actividad de la proteína cinasa en una muestra biológica, cuyo método comprende poner la muestra biológica en contacto con un compuesto de la Fórmula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente descripción, se refiere a una muestra in v ro o ex vivo que incluye, pero no se limita a, cultivos celulares o extractos de estos; material biopsado obtenido de un mamífero o extractos de este; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos. En algunas modalidades, la cinasa es colina cinasa. Más específicamente, la cinasa puede ser colina cinasa alfa (ChoKa) o colina cinasa beta ((????ß) .

La inhibición de la actividad de la cinasa en una muestra biológica es útil para una gran variedad de propósitos conocidos para un experto en la materia. Los ejemplos de los propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de especímenes biológicos.

Estudio de cinasas Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el estudio de cinasas (tales como la colina cinasa) en anomalías biológicas y patológicas; el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por las cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasa. Los ejemplos de tales usos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos tales como ensayos de enzimas y ensayos basados en células.

La actividad de los compuestos como inhibidores de cinasa se puede someter a ensayos in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de la cinasa o actividad de ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la cinasa y se puede determinar ya sea por radiomarcado del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y la determinación de la cantidad de radiomarcado unido o por la modalidad de un experimento de competencia en donde los inhibidores se incuban con la cinasa unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para analizar un compuesto usado en la presente invención como un inhibidor de colina cinasa se expone en los ejemplos a continuación.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para modular la actividad enzimática al poner un compuesto de la Fórmula I en contacto con una colina cinasa. Métodos de tratamiento En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno, en donde una cinasa está implicada en el estado de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno de la cinasa, en donde la inhibición de la actividad enzimática está implicada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática por unión a la cinasa. Otro aspecto proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad, condición o trastorno de la cinasa al inhibir la actividad enzimática de la cinasa con un inhibidor de cinasas.

En algunas modalidades, el inhibidor de cinasas es un inhibidor de colina cinasa. Más específicamente, el inhibidor de cinasas es un inhibidor de ChoKa.

Un aspecto de la presente invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la cinasa en un paciente; el método comprende administrar al paciente un compuesto de la Fórmula I, o una composición que comprende el compuesto .

En algunas modalidades, el método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de cáncer, un trastorno proliferativo, un trastorno gastroenterológico, un trastorno hematológico, un trastorno endocrinológico, un trastorno urológico, un trastorno cardiológico, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno respiratorio, un trastorno metabólico, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral, una enfermedad infecciosa o un trastorno de los huesos. En otras modalidades, la condición se selecciona de cáncer. En otras modalidades, la condición se selecciona de malaria.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la severidad de una enfermedad seleccionada de cáncer, un trastorno proliferativo, un trastorno gastroenterológico, un trastorno hematológico, un trastorno endocrinológico, un trastorno urológico, un trastorno cardiológico, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno respiratorio, un trastorno metabólico, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral, una enfermedad infecciosa o un trastorno de los huesos; el método comprende administrar a un sujeto que lo requiere una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto .

En ciertas modalidades, una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar esa enfermedad. De conformidad con el método de la presente invención, los compuestos y composiciones se pueden administrar con el uso de cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la severidad de esa enfermedad.

De conformidad con otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer, un trastorno proliferativo, un trastorno gastroenterológico, un trastorno hematológico, un trastorno endocrinológico, un trastorno urológico, un trastorno cardiológico, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno respiratorio, un trastorno metabólico, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral, una enfermedad infecciosa o un trastorno de los huesos; los métodos comprenden la etapa de administrar a un paciente una de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un ser humano.

En algunas modalidades, el método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de un trastorno proliferativo, tal como cáncer, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno inflamatorio y un trastorno mediado inmunológicamente . En algunas modalidades, el método se usa para tratar o prevenir una condición seleccionada de cánceres, tales como cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón que incluyen adenocarcinoma pulmonar y cáncer pulmonar de células pequeñas; apoplejía, diabetes, mieloma, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística y enfermedad viral o cualquier enfermedad específica descrita en la presente descripción.

Ejemplos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a la luz de la descripción con el uso de las etapas generalmente conocidas para las personas con experiencia en la materia. Estos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (siglas en inglés para cromatografía de líquidos-espectrometría de masa) y NMR (siglas en inglés para resonancia magnética nuclear) . Los compuestos de la presente invención se pueden someter a prueba, además, de conformidad con estos ejemplos. Se debe comprender que las condiciones específicas que se muestran a continuación son únicamente ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las condiciones que pueden usarse para producir, analizar o evaluar los compuestos de la presente invención. Más bien, la presente invención incluye, además, condiciones conocidas para los expertos en esa materia para producir, analizar y evaluar los compuestos de la presente invención.

Métodos de HPLC Como se usa en la presente descripción, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de otra manera, el método de HPLC usado para obtener el tiempo de retención reportado es de la siguiente manera: Columna: columna ACE C8 , 4.6 x 150 mm Gradiente: acetonitrilo al 0-100 %+metanol 60:40 (Tris fosfato 20 mM) Velocidad de flujo: 1.5 ml/minuto Detección: 225 nm.

Métodos de HNMR Los espectros de """H-NMR se registraron a 400 MHz con el uso de un instrumento DPX 400.

Métodos de espectrometría de masas Método D Las muestras de espectrometría de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass Quattro Micro operado en modo MS único con ionización por electroatomización. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masas con el uso de cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometrías de masas consistía de acetato amónico 10 mM de pH 7 y una mezcla 1:1 de acetonitrilo-metanol , las condiciones de gradientes de columna son 5 %-100 % de acetonitrilo-metanol durante 3.5 minutos de tiempo de gradiente y 5 minutos de tiempo del ciclo en una columna ACE C8 de 3.0 x 75 mm. La velocidad de flujo es 1.2 ml/min.

Los compuestos de la Fórmula I se prepararon y se analizaron de la siguiente manera.

Ejemplo 1 2-fenil-l- (quinuclidin-3 - il ) etanona Método A Se disolvió quinuclidina-3 -carbonitrilo (1.11 g, 8.15 mmol) en tolueno (25 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de bencilmagnesio (16.81 g, 16.30 mi de solución 1.0 M en éter, 16.30 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante una hora. Después de esto, se agregó agua a la mezcla de reacción y se agitó durante una hora y, después, se permitió que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y, después, el pH se ajustó hasta 11 con el uso de NaOH 2 M. Se agregó EtOAc y la mezcla gelatinosa se filtró a través de celita. Las estratos se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (ISCO Companion™, columna de alúmina básica de 80 g, con elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-100 %) para producir el producto base como un sólido aceitoso marrón claro (1.21 g, rendimiento del 65 %) . Una parte del material se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 µ?, columna 100 Á, gradiente de 10 % - 95 % B (solvente A: TFA al 0.05 % en agua; solvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones se recolectaron y se pasaron a través de un cartucho de bicarbonato SPE y se liofilizaron para producir el compuesto base como un sólido amarillo (5.73 mg) . ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.38 (1H, brs) , 1.51 (1H, brs) , 1.66 (2H, brs), 2.20 (1H, s) , 2.42 (1H, vbrs) , 2.80-2.90 (5H, m) , 3.36 (1H, brd) , 3.75 (2H, . m) , 7.21 (2H, m) , 2.28-7.35 (3H, m) ; MS (ES+) 230.0.

Los siguientes compuestos se prepararon, además, con el uso de una secuencia similar a la descrita en el Ejemplo 1: Compuesto 1-31: o- olil (quinuclidin-3 - il) metanona XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.75 - 1.81 (m, 2H) , 2.01 (t, J = 2.9 Hz, 1H) , 2.13 (t, J = 2.8 Hz , 1H) , 3.35 - 3.48 (m, 6H) , 3.86 - 3.89 (m, 1H) , 3.97 - 4.02 (m, 1H) , 7.28 - 7.35 (m, 2H) , 7.45 - 7.48 (m, 1?) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) y 13.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 230.9; Compuesto 1-7: ( 4 -metoxifenil) -quinuclidin-3 -il-metanona ? NMR (400 MHz , DMSO) d 1.23 (1H, brt) , 1.36-1.40 (1H, m) , 1.52-1.55 (1H, m) , 1.77-1.79 (1H, m) , 1.97 (1H, dd) , 2.60-2.78 (4H, m) , 2.87 (1H, dd) , 3.16 (1H, dd) , 3.59 (1H, brt), 3.85 (3H, s) , 7.04 (2H, d) , 7.94 (2H, d) ; MS (ES+) 246.0; Compuesto 1-8: 2 -naftil (quinuclidin-3 -il) metanona XH NMR (400 MHz , DMSO) d 1.23-1.30 (2H, m) , 1.43-1.49 (1H, m) , 1.56-1.61 (1H, m) , 1.83-1.89 (1H, m) , 2.08 (1H, brs) , 2.73-2.81 (3H, m) , 2.99 (1H, dd) , 3.20 (1H, dd) , 3.82 (1H, dd) , 7.61-7.69 (2H, m) , 7.98-8.04 (3H, m) , 8.15 (1H, d) , 8.64 (1H, s) ; MS (ES+) 266.0; Compuesto 1-9: (3 - fluorofenil) -quinuclidin-3 -il-metanona XH NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20-1.30 (1H, m) , 1.37-1.42 (1H, m) , 1.52-1.58 (1H, m) , 1.99-2.02 (1H, m) , 2.60-2.79 (4H, m) , 2.92 (1H, dd) , 3.15 (1H, dd) , 3.65 (1H, brdd) , 7.49 (1H, dt) , 67.60 (1H, dd) , 7.71 (1H, d) , 7.82 (1H, d) ; MS (ES+) 234.0; Compuesto 1-10: (4 - fluorofenil) -quinuclidin-3 -il-metanona MS (ES+) 234.0; Compuesto 1-32: p-tolil (quinuclidin-3 -il) metanona MS (ES+) 230.0; Compuesto 1-33: (3 -clorofenil) -quinuclidin-3-il-metanona MS (ES+) 250.0; Compuesto 1-11: (3 -cloro-4 - fluoro- fenil) -quinuclidin-3 -il - metanona ? NMR (400 MHz , DMSO) d 1.19-1.23 (1H, m) , 1.25-1.36 (1H, m) , 1.47-1.52 (1H, m) , 1.72-1.75 (1H, m), 2.59-2.75 (4H, m) , 2.88 (1H, t), 3.08 (1H, dd) , 3.62 (1H, brs) , 7.49 (1H, dt) , 7.89-7.93 (1H, m) , 8.05 (1H, d) ; MS (ES+) 268.0; Compuesto 1-12: (3 , 5-dimetoxifenil) -quinuclidin-3 -il-metanona MS (ES+) 276.0; Compuesto 1-13: (4 -propilfenil) -quinuclidin-3 -il-metanona MS (ES+) 258.0; Compuesto 1-14: (4 - fenil fenil) -quinuclidin-3 -il-metanona XH NMR (400 MHz , DMSO) d 1.20-1.30 (1H, m) , 1.39-1.46 (1H, m) , 1.53-1.60 (1H, m) , 1.78-1.85 (1H, m) , 2.02-2.08 (1H, m) , 2.60-2.68 (1H, m) , 2.69-2.80 (3H, m) , 2.89-2.96 (1H, m) , 3.20 (1H, dd) , 3.68 (1H, brt) , 7.44 (1H, t) , 7.52 (2H, t) , 7.75 (2H, d) , 7.82 (2H, d) , 8.04 (2H, d) ; MS (ES+) 292.0; Compuesto 1-15: 1, 3 -benzodioxol-5-il (quinuclidin-3 -il) metanona MS (ES+) 260.0; Compuesto 1-34: (4 -clorofenil) -quinuclidin-3 -il-metanona NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20-1.30 (1H, m) , 1.36-1.43 (1H, m) , 1.52-1.60 (1H, ra), 1.77-1.82 (1H, m) , 2.00-2.03 (1H, m) , 2.65-2.81 (4H, m) , 2.93 (1H, t), 3.17 (1H, dd) , 3.65 (1H, brt) , 7.60 (2H, d) , 7.96 (2H, d) ; MS (ES+) 250.0; Compuesto 1-16: (4-etilfenil) -quinuclidin-3-il-metanona MS (ES+) 244.0; Compuesto 1-17: 1-naftil (quinuclidin-3-il)metanona MS (ES+) 266.0; Compuesto 1-1: (4 -dimetilaminofenil) -quinuclidin-3-il-metanona NMR (400 MHz , DMSO) d 1.22 (1H, brt) , 1.42-1.46 (1H, m) , 1.49-1.56 (1H, m) , 1.72-1.80 (1H, m) , 1.96 (1H, s) , 2.60-2.64 (1H, m) , 2.70-2.86 (3H, m) , 3.01 (6H, s) , 3.16 (1H, dd) , 3.49 (1H, brt), 6.72 (1H, d) , 7.79 (1H, d) ; MS (ES+) 259.0.

Compuesto 1-18: (3 - fenilfenil) -quinuclidin-3 -il-metanona MS (ES+) 292.0; Compuesto 1-19: quinuclidin-3 -il- [4- (trifluorometoxi) fenil] metanona MS (ES+) 300.0; Compuesto 1-35: Fenil (quinuclidin-3-il)metanona XH NMR (400 MHz , CDCl3) d 1.70 - 1.83 (m, 2H) , 2.03 - 2.11 (m, 1H) , 2.20 - 2.28 (m, 1H) , 2.52 (qn, J = 2.9 Hz, 1H) , 3.24 - 3.30 (m, 1H) , 3.34 - 3.42 (m, 4H) , 4.00 - 4.05 (m, 2H) , 7.53 - 7.57 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.96 - 7.98 (m, 2H) y 12.75 (s, H) ppm; MS (ES+) 215.8; Compuesto 1-20: (4-terc-butilfenil) -quinuclidin-3 -il-metanona XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.36 (s, 9H) , 1.59 - 1.79 (ra, 3H) , 1.91 (s, 1H) , 2.80 (s, 1H) , 2.98 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 7.28 (s, H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H) y 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 273.2; Compuesto 1-21: (2 , 3-dimetilfenil) -quinuclidin-3-il-metanona XH NMR (400 MHz , CDCl3) d 1.78 - 1.87 (m, 2H) , 2.00 - 2.10 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.41 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.31 - 3.53 (m, 5H) , 3.77 - 3.80 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 5.7, 13.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H) y 11.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 245.2.

Ejemplo 2 benzo [d] tiazol-2-il (quinuclidin-3-il) metanona Método A2 Se agregó 1 , 3 -benzotiazol (106.9 mg, 86.91 µ?, 0.79 mmol) gota a gota a una solución de cloro (etil ) magnesio (474.4 µ? de 2 M en THF, 0.9489 mmol) enfriada a 5 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos y, después, se trasladó a un tubo de microondas que contiene quinuclidina-3 -carbonitrilo (140 mg, 1.03 mmol). La mezcla se calentó hasta 120 °C durante 10 minutos en condiciones de microondas antes de agregar una solución acuosa de HCl 2 M y la mezcla se calentó adicionalmente a 100 °C durante 10 minutos en condiciones de microondas. Después de esto, la mezcla de reacción se basificó con solución acuosa de NaOH 6N y se extrajo en DCM. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [ aters Sunfire C18, 10 µ?, columna 100 Á, gradiente de 10 % - 95 % B (solvente A: TFA al 0.05 % en agua; solvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones se recolectaron para producir material que tenía un nivel de pureza de 85 %. Este residuo se sometió nuevamente a HPLC preparativa de fase inversa (como se mencionó anteriormente) con el uso de formiato amónico como regulador. Las fracciones se aislaron, se concentraron in vacuo, se disolvieron nuevamente en DCM, se neutralizaron y se concentraron nuevamente para producir el compuesto base como un sólido amarillo cristalino (2.9 mg, rendimiento del 1.35 %) . XH NMR (400 MHz , CDCl3) d 0.65 - 0.72 (m, 1H) , 1.18 -1.26 (m, 2H) , 1.47 - 1.57 (m, 1H) , 1.68 - 1.77 (m, 1H) , 2.23 (td, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H) , 2.61 - 2.69 (m, 1H) , 2.78 - 2.88 (m, 2H) , 2.96 - 3.02 (m, 1H) , 3.26 (dd, J = 6.4, 13.5 Hz, 1H) , 3.83 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.34 - 7.43 (m, 2H) , 7.80 -7.82 (m, 1H) y 8.00 (d, J = 7.7 Hz , 1H) ppm; MS (ES+) 273.1. Ejemplo 3 (5 -cloro-2 -metilfenil ) (quinuclidin-3 - il) metanona Método A3 Se agregó bromo- ( 5 -cloro- 2 -metil - fenil ) magne (6.87 mi de 0.25 M, 1.72 mmol) a una solución de quinuclidina-3 -carbonitrilo (156 mg, 1.145 mmol) en THF (7.8 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos en condiciones de microondas. Después de esto, se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se agregó agua (1 mi) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 15 minutos en condiciones de microondas. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y, después, el pH se ajustó hasta 11 con el uso de NaOH 2 M. Se agregó EtOAc y la mezcla gelatinosa se filtró a través de celita. Las estratos se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (x 2) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 µ?, columna 100 Á, gradiente de 10 % - 95 % B (solvente A: TFA al 0.05 % en agua; solvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones se recolectaron y se liofilizaron para producir la sal de TFA del compuesto base (25.1 mg, rendimiento del 5.45 %) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.76 - 1.80 (m, 2H) , 2.03 - 2.08 (m, 2H) , 2.15 (s, 1H) , 2.41 (q, J = 2.8 Hz , 1H) , 2.47 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 3.29 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 3.37 - 3.48 (m, 3H) , 3.81 (s, 1H) , 3.82 (dd, J = 3.5, 9.7 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 4.5, 12.9 Hz, 1H) , 7.27 - 7.29 (m, 1H) , 7.43 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) y 12.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 264.04.

El siguiente compuesto se preparó, además, con el uso de una secuencia similar a la descrita en el Ejemplo 3: Compuesto 1-24: (2 -metil-3 -piridil) -quinuclidin-3 -il-metanona XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 2.05 - 2.13 (m, 3H) , 2.38 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 2.66 (s, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 3.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.37 - 3.52 (m, 3H) , 3.82 - 3.83 (m, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 4.00 (dd, J = 2.3, 13.4 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 5.0, 7.9 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H) y 8.74 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 231.1.

Ejemplo 4 (4- (dimetilamino) -3-metilfenil) (quinuclidin-3 -il) metanona Método B Etapa 1 Clorhidrato de ácido (ls, 4s) -quinuclidina-3 - El quinuclidina-3 -carbonitrilo (120 g, 880 mmol, ca. de pureza al 90 %) se refluyó con solución acuosa de HCl al 37 % (1.6 1) durante 3 horas y, después, se permitió que enfriara hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a 80 °C in vacuo para producir un sólido marrón. Se agregó tolueno y se eliminó in vacuo. Esto se repitió dos veces (2 x 150 mi) para producir el producto secundario.

Etapa 2 Clorhidrato de cloruro de ( ls , 4s) -quinuclidina- El clorhidrato de ácido (ls, 4s) -quinuclidina-3 -carboxílico crudo (máx. 880 mmol) se mezcló con S0C12 (250 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora.

Después de esto, la mezcla se concentró in vacuo para producir un aceite. Se agregó tolueno y se eliminó in vacuo.

Esto se repitió dos veces (2 x 100 mi) para producir el producto secundario.

Etapa 3 (ls,4s)- N -metoxi- N -metilquinuclidina-3 - Se agregó trietilamina (400 mi 2.88 moles) gota a gota durante 30 minutos a una suspensión del clorhidrato de cloruro de (ls , 4s) -quinuclidina-3 -carbonilo crudo (máx. 880 mmol) y clorhidrato de N, O -dimetilhidroxilamina (100 g, 1.03 moles) en acetonitrilo (1 1) mientras se enfriaba hasta -10 °C con un baño de hielo-acetona. Se permitió que la suspensión se calentara hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Después de esto, la suspensión se filtró a través de un filtro de vidrio. Las sales se lavaron con acetonitrilo (2 x 150 mi) . Los filtrados combinados se concentraron in vacuo para producir un aceite marrón oscuro (86 g, c.a. pureza de 89 %) . El crudo se disolvió en CHC13 (1 1) y la solución resultante se lavó con solución acuosa de K2C03 saturada (400 mi) . La capa orgánica se separó y se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto secundario (51 g, rendimiento de 29 % durante 3 etapas. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.29-1.39 (m, 1H) ; 1.57-1.65 (m, 2H) ; 1.77-1.86 (m, 1H) ; 1.94-2.04 (m, 1H) ; 2.70-3.02 (m, 6H) ; 3.16 (m, 3H) ; 3.20-3.29 (m, 1H) ; 3.69 (s, 3H) ; MS (ES+) 199.0.

Etapa 4 (4- (dimetilamino) -3-metilfenil) (quinuclidin-3 - Se agregó terc-butil-litio (707.4 mg, 1.09 mi de 1.7 M, 1.84 mmol) gota a gota a una solución de 4-bromo-N, , 2-trimetil -anilina (188 mg, 0.8781 mmol) en THF (10 mi) enfriada a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante 15 minutos. Después de esto, una solución de N-metoxi-N-metil-quinuclidina-3-carboxamida (174.1 mg, 0.89 mmol) en THF (5 mi) se agregó gota a gota durante 10 minutos y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 18 horas. Después de esto, la reacción se templó con cloruro amónico acuoso y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 µ?, columna 100 Á, gradiente de 10 % - 95 % B (solvente A: TFA al 0.05 % en agua; solvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones se recolectaron y se liofilizaron para producir la sal de TFA del compuesto base (9.4 mg, rendimiento del 2.74 %) . 1H NMR (400 Hz, MeOD) d 1.73 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.45 (s, 6H) , 2.92 (d, J = 2.9 Hz, 6H) , 3.28 (s, 1H) , 3.32 -3.44 (m, 3H) , 3.79 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H) y 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 273.5.

Los siguientes compuestos se prepararon, además, con el uso de una secuencia similar a la descrita en el Método B : Compuesto 1-28: ( 1, 4 -dimetil-2 , 3 -dihidroquinoxalin- 6 -il) -quinuc1idin- 3 - i1 -metanona 1H NMR (400 Hz , CDC13) d 1.70 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.21 (m, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 3.04 (s, 3H) , 3.30 - 3.32 (m, 3H) , 3.36 - 3.46 (m, 4H) , 3.56 - 3.58 (m, 2H) , 3.92 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) y 7.37 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz , 1H) ppm; MS (ES+) 300.3; Compuesto 1-2: [4- (dietilamino) fenil] -quinuclidin-3-il-metanona XH NMR (400 MHz , CDCl3) d 1.23 (t, J = 7.1 Hz , 6H) , 1.71 (s, 1H) , 1.87 (dd, J = 2.8, 4.9 Hz, 1H) , 2.05 - 2.09 (m, 1H) , 2.22 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 2.49 (q, J = 2.9 Hz, 1H) , 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 3.38 - 3.49 (m, 4H) , 3.92 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 4.06 (dd, J = 5.0, 12.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H) y 11.27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 287.2; Compuesto 1-29: [4- (1-hidroxietil) fenil] -quinuclidin-3-il-metanona ? NMR (400 MHz, MeOD) d 1.44 - 1.48 (m, 3H) , 1.66 - 1.84 (m, 3H) , 2.05 - 2.13 (m, 2H) , 2.28 - 2.36 (m, 1H) , 2.46 - 2.47 (m, 1H) , 3.26 - 3.51 (m, 4H) , 3.97 - 4.02 (m, 1H) , 4.23 -4.27 (m, 1H) , 4.88 - 4.95 (m, 1H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz , 2H) y 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 260.2; Compuesto 1-3: (4-pirrolidin-l-ilfenil) -quinuclidin-3-il-metanona H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.22 (s, H) , 1.61 - 1.68 (m, 1H) , 1.81 - 1.88 (m, 1H) , 1.96 - 2.17 (m, 6H) , 2.43 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.15 - 3.23 (m, 1H) , 3.28 - 3.42 (m, 8H) , 3.82 - 3.86 (m, 1H) , 3.92 - 3.97 (m, 1H) , 6.56 (dd, J = 2.7, 11.7 Hz, 2H) , 7.84 - 7.87 (m, 2H) y 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 285.5; Compuesto 1-4: [4- (1-piperidil) fenil] -quinuclidin-3-il-metanona XH NMR (400 MHz , CDC13) d 1.73 - 1.77 (m, 7H) , 1.81 - 1.88 (m, 1H) , 2.03 - 2.11 (m, 1H) , 2.19 - 2.26 (m, 1H) , 2.49 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 3.26 - 3.40 (m, 1H) , 3.44 (d, J = 5.8 Hz, 8H) , 3.91 - 3.94 (m, 1H) , 4.06 (dd, J = 5.3, 13.0 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) y 11.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 300.7; Compuesto 1-30: ( -methyl -2 , 3 -dihydro-1 , 4 -benzoxazin-7 -yl) -quinuclidin-3-yl-methanone 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (s, 1H) , 7.53 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz , 1H) , 3.65 (s, 1H) , 3.57 - 3.55 (m, 1H) , 3.36 (t, J = 8.5 Hz , 2H) , 3.13 - 3.03 (m, 4H) , 2.93 - 2.92 (m, 1H) , 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.19 (q, J = 3.0 Hz, 1H) , 1.90 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 1.78 (s, 1H) , 1.61 (t, J = 2.6 Hz , 1H) y 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 271.3; Compuesto 1-5: (l-metilindolin-5-il) -quinuclidin-3-il-metanona ? NMR (400 MHz, CDCl3) d 11.38 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.04 (ra, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.45 (m, 6H) , 3.28 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.70 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 287.2.

Ejemplo 5 [3-bromo-4- (dimetilamino) fenil] -quinuclidin-3-il-metanona Método C Se agregó NBS a una suspensión de (4-dimet ilaminofenil ) -quinuclidin- 3 - il -metanona en PEG-400 y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa [Waters Sunfire C18, 10 µ?, columna 100 Á, gradiente de 10 % - 95 % B (solvente A: TFA al 0.05 % en agua; solvente B: CH3 CN) durante 16 minutos a 25 ml/min] . Las fracciones se recolectaron y se liofilizaron para producir la sal de TFA del compuesto base (22.6 mg, rendimiento del 16.2 %) . H NMR (400 MHz , CDCl3) d 1.77 (m, 2H) , 2.11 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 2.98 (s, 6H) , 3.31 (m, 1H) , 3.45 (s, 4H) , 3.93 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 7.84 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz , 1H) , 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H) y 11.61(s, 1H) ppm; MS (ES+) 337.0.

El siguiente compuesto se preparó, además, con el uso de una secuencia similar a la descrita en el Ej em lo 5 : Compuesto 1-26: [3 , 5-dibromo-4- (dimeti lamino) fenil] -quinuclidin- 3 - i 1 -me anona ? NMR (400 MHz , CDCl3) d 1.74 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 2.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 2.97 (s, 6H) , 3.39 (m, 5H) 3.86 (s, 1H) , 3.97 (s, 1H) , 8.06 (s, 2H) y 13.34 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.0.

Datos analíticos Ensayo de colina cinasa alfa Los compuestos de la presente invención se evaluaron como inhibidores de colina cinasa alfa con el uso de los siguientes ensayos.

Ensayo de inhibición de colina cinasa alfa Se preparó una solución reguladora de ensayos que consistía de Tris-HCl 100 mM (pH 7.5), KC1 100 mM y MgCl2 10 mM. Un regulador de enzimas que contiene reactivos hasta concentraciones de ensayos finales de 290 µ? de NADH, fosfoenolpiruvato 2.4 mM, 60 µ9/p?1 de piruvato cinasa, 20 ug/ml de lactato deshidrogenasa, 200 µ? de sustrato de cloruro de colina y enzima colina cinasa alfa 20 nM se preparó en regulador de ensayos. A 32 µ? de este regulador de enzimas, en una placa de 96 pocilios, se agregó 2 µ? de solución base de VRT en DMSO. Se permitió que la mezcla se equilibrara durante 10 minutos a 25 °C. La reacción enzimática se inició por la adición de 32 µ? de solución base de ATP preparada en el regulador de ensayos hasta una concentración de ensayos final de 400 µ?. Los datos de velocidad inicial se determinaron a partir de la velocidad de cambio de absorbancia a 340 nM (correspondiente al consumo estequiométrico de NADH) con el uso de un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 15 minutos a 25 °C. Para cada determinación de IC50, 12 puntos de datos que cubren el intervalo de concentración de VRT de 0 - 100 µ? se obtuvieron por duplicado (las soluciones estándar de DMSO se prepararon a partir de una solución estándar inicial de VRT de 10 mM con diluciones en serie posteriores de 1:2.5). Los valores de IC50 se calcularon a partir de los datos de velocidad iniciales con el uso del paquete de programas Prism (Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA) .

Generalmente, los compuestos de la presente invención son efectivos para inhibir la colina cinasa alfa. Los compuestos preferidos mostraron valores de IC50 menores que 0.1 µ? (1-1/ 1-3 y 1-5) . Los compuestos preferidos mostraron valores de IC50 entre 0.1 µ? y 1 µ? (1-2, 1-4, 1-8, 1-13, 1-16, 1-20, 1-25, 1-27, 1-28, 1-30 y 1-36). Otros compuestos preferidos mostraron un valor de IC50 entre 1 µ? y 50 µ (1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-14, 1-15, 1-17, I-18, 1-19, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-26, 1-29, 1-31, 1-32, I-33, 1-34 y 1-35) .

Expresión y purificación de colina cinasa alfa La hChoKal ( 1-V457) (NP_001268) se optimizó por codones para E. coli y se clonó en un vector pGEX-2T modificado. La proteína ChoKal con etiqueta de GST recombinante se produjo en la cepa BL21(DE3) de E. coli. Después de cultivar los cultivos celulares a 37 °C hasta alcanzar una OD60o = 1/ los cultivos se indujeron con IPTG 1 mM durante 16 h a 30 °C y las células se recolectaron como un comprimido (8500 rpm, 4 °C, 20 min.). La proteína se purificó con el uso de purificación por afinidad de glutatión seguida por la exclusión por tamaño por medio de Superdex-200 26/60 (GE Healthcare) . Ver Malito, Enrico y otros; "Journal of Molecular Biology" , volumen 364, ejemplar 2, páginas 136-151 (noviembre de 2006) .

Si bien hemos descrito varias modalidades de la esta invención, es evidente que los ejemplos básicos proporcionados pueden modificarse para obtener otras modalidades que emplean los compuestos, métodos y procesos de esta invención. Por lo tanto, debe mencionarse que el alcance de esta invención estará definido por las reivindicaciones anexas más que por las modalidades específicas representadas por vía del ejemplo en la presente descripción.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, reclama como propiedad lo contenido en las siguient reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este; caracterizado porque Y se une a cualquier átomo de carbono del anillo de quinuclidina y es independientemente alifático de Ci-3, -CF3, -CN, halo, =0, -OH, -0 (alifático de Ci-3) , NH2 o NH (alifático de C1-3) ; n es 0-4; L es un alquilo de Ci-2; m es 0 o 1; Q1 es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; caracterizado porque Q1 se sustituye, opcionalmente , con casos p de J1 y se fusiona, opcionalmente, con Q2; Q2 es un anillo aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, caracterizado porque Q2 se sustituye, opcionalmente , con casos z de J2; J1 es -Cl, -F, -Br, -NR2R3, -OCF3, -O(alifático de Ci_4) , -metilo, -etilo, -tere-butilo, -propilo, -CF3, -CN o fenilo, caracterizado porque J1 se sustituye, independiente y opcionalmente, con 1-3 casos de halo, -O(alifático de C1-4) , -CN o -OH; R2 es H o alquilo de Ci-6; R3 es H o alquilo de Ci-6; o R2 y R3, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; p es 0, 1, 2 o 3, caracterizado porque p no es 0 cuando m es 0, y p es por lo menos 2 cuando Q1 es un fenilo, J1 es Cl o metilo, y Q2 está ausente; J2 es alquilo de Ci_3, halo o CF3; y z es 0, 1, 2 o 3. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Q1 se selecciona independientemente de fenilo, tiazolilo o piridinilo . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Q1 se selecciona de los siguientes compuestos: 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Q1 es fenilo. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque J1 es NR2R3. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-6 y R3 es alquilo de Ci-6. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6, caracterizado porque R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque J1 es pirrolidinilo . 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque J1 es piperidinilo . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque J1 es etilo o tere-butilo. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque Q2 está ausente . 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque Q1 se fusiona a Q2. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Q2 es benzo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Q2 se fusiona a Ql para formar naftaleno. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque J2 es alquilo de Ci-3 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque J2 es metilo. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Q2 es un anillo no aromático de 5 o 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Q2 se selecciona independientemente de pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o dioxolilo. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Q fusionado a Q forma Qx-Q2 y se selecciona de los siguientes compuestos: reivindicación 20, caracterizado porque Q2 se selecciona pirrolidinilo o morfolinilo. 23. El compuesto de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porque Q2 se selecciona los siguientes compuestos: 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque J2 se sustituye con alquilo de Ci-3. 25. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos: 1-15 1-16 1-17 I-30 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 27. Un compuesto para inhibir la colina cinasa, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos : I-6 I-7 I-8 106 I-36 28. El compuesto de conformidad con reivindicación 30, caracterizado porque se selecciona de siguientes compuestos: 1-1 I-2 I-3 I-4 I-5 29. Una composición, caracterizada porque comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 30. Un método para inhibir la actividad de la cinasa en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente: a. una composición de conformidad con la reivindicación 32; o, b. una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 31. Un método para inhibir la actividad de la cinasa en una muestra biológica; caracterizado porque comprende poner la muestra biológica en contacto con: a. una composición de conformidad con la reivindicación 32; o, b. una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 o 34, caracterizado porque la cinasa es ChoK. 33. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la cinasa es ChoKa. 34. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la cinasa es ????ß . 35. Un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o condición de un paciente seleccionada de cáncer, un trastorno proliferativo, un trastorno gastroenterológico, un trastorno hematológico, un trastorno endocrinológico, un trastorno urológico, un trastorno cardiológico, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, un trastorno respiratorio, un trastorno metabólico, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente , una enfermedad viral, una enfermedad infecciosa o un trastorno de los huesos; caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente: a. un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; o, b. una composición de conformidad con la reivindicación 32. 36. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque comprende la etapa adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresivo, un factor neurotrófico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar trastornos perjudiciales para los huesos, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos de la sangre o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia, en donde; el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que se trata; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación única o separadamente de la composición como parte de una forma de dosis múltiples. 37. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la enfermedad es cáncer o malaria. 38. Un método para tratar malaria en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente : a. una composición de conformidad con la reivindicación 32; o, b. una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 39. Un método para tratar cáncer en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente : a. una composición de conformidad con la reivindicación 32; o, b. una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 40. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el cáncer se selecciona de melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cáncer seleccionado de cáncer de colon, de mama, gástrico, ovárico, cervical, pulmonar, del sistema nervioso central (CNS) , renal, de la próstata, de la vejiga o pancreático. 41. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula II: Fórmula I caracterizado porque L, m, Y, n, Q1, Q2, J1, J2, z y p son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19; el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 2-a: 2-a con un compuesto de la Fórmula i, ¡ ; en condiciones adecuadas para producir una reacción de adición nucleofílica, caracterizado porque G es un metal o haluro metálico. 42. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I : Fórmula I caracterizado porque L, m, Y, n, Q1, Q2, J1, J2, z y p son como se definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31; el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3 -a: con un compuesto de la Fórmula iii: III en condiciones adecuadas para producir una reacción de desplazamiento, en donde G es litio o un haluro metálico, funcionalizar el producto de la etapa a) para formar un compuesto de la Fórmula I . 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-b: con un compuesto de la iv en condiciones de desplazamiento adecuadas para formar el compuesto de la Fórmula 3a. 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende hacer reaccionar compuesto de la Fórmula 3-c: 3-c en condiciones adecuadas para producir una reacción de adición nucleofílica para formar un compuesto de la Fórmula 3-b. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 3-d: en condiciones adecuadas de hidrólisis para formar el compuesto de la Fórmula 3-c.