JP2005514328A - ヘテロ二環式ｃｒｆアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

［式中：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、ニトロ、−ＮＲ_６Ｒ_７、シアノおよびＲ_８基から選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ_６Ｒ_７またはシアノであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であり；
Ｒ_３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であるか；あるいは
Ｒ_２およびＲ_３は、Ｎと一緒になって、５〜１４員のヘテロサイクルを形成し、これは１〜３個のＲ_１０基により置換されていてもよく；
Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ_６または−ＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｒ_６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_８は、５〜６員のヘテロサイクルであり、これは飽和であっても、または１〜３個の二重結合を含有していてもよく、１個以上のＲ_１１基により置換されていてもよく；
Ｒ_９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、これはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ_１０は、Ｒ_８基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、フェニルであり、これらは１〜４個のＲ_１１基により置換されていてもよく；
Ｒ_１１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｘは、炭素または窒素であり；
ｎは、１または２である］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、その製造方法、それを含んで成る医薬組成物および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）により介在される症状の治療におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、二環式誘導体、その製造法、それを含んでなる医薬組成物および治療におけるその使用に関する。

第１の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され、４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。
ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系機能を著しく変換させることが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、ベンドルフィン（Bendorphin）および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎的かつストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられる（Valeら, Science 213: 1394-1397,1981）。

ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣ産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の１つであると思われ、ストレスに対する体の全応答の統合において重大な役割を果たす。
脳にＣＲＦを直接投与することは、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を示す神経精神病学的障害の治療に有用でありうる新規な抗鬱剤および／または不安緩解剤を提供し得ることを示唆している。

第１のＣＲＦ受容体アンタゴニストはペプチドであった（例えば、Riverら、米国特許第４，６０５，６４２号；Riverら、Science 224: 889, 1984参照）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減少させることができることを確立したが、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠落および限定された経口活性を含む、ペプチド療法の通常の欠点を有する。より近年には、小型分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている。

ＷＯ９５／１０５０６は、とりわけ、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ａ）：

［式中、ＹはＣＲ２９であってもよく；Ｖは窒素であってもよく、Ｚは炭素であってもよく、Ｒ３はアミン誘導体に対応していてもよく、Ｒ４は、Ｒ２９と一緒になって、５員環を形成し、Ｒ２９が−ＣＨ（Ｒ３０）である場合は−ＣＨ（Ｒ２８）である］
で示される化合物を記載している。この定義に対応する化合物の具体的な開示はない。

また、ＷＯ９５／３３７５０は、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｂ）：

［式中、ＡおよびＹは窒素および炭素であってもよく、Bはアミン誘導体に対応していてもよい］
で示される化合物を記載している。この定義に対応する化合物の具体的な開示はない。

ＷＯ９８／０８８４６は、ＣＲＦアンタゴニスト活性を有する一般式（Ｃ）：

［Ａは炭素であってもよい、Ｇは窒素または炭素であってもよく、Ｂはアミノ誘導体であってもよく、他の基は上記と同意義である］
で示される化合物を記載している。

ＣＲＦの生理学的重要性のため、有意なＣＲＦ受容体結合活性を有し、ＣＲＦ受容体を拮抗することができる生物学的に活性な小分子の開発は、依然として望ましい目標のままである。かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストは、一般にストレス関連障害を含む、内分泌性、精神医学的および神経病学的症状または疾患の治療に有用であるだろう。

ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与によりＣＲＦ調節を達成するために有意に進行しているが、有効な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストの必要性が当該分野において残っている。また、かかるＣＲＦ受容体アンタゴニストを含有する医薬組成物ならびに、例えば、ストレス関連障害を治療するためのその使用に関する方法の必要性も存在する。本発明はこれらの必要性を満たし、他の関連した利点を提供する。

特に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体の強力かつ特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、ニトロ、−ＮＲ_６Ｒ_７、シアノおよびＲ_８基から選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
Ｒ_１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ_６Ｒ_７またはシアノであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であり；
Ｒ_３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であるか；あるいは
Ｒ_２およびＲ_３は、Ｎと一緒になって、５〜１４員のヘテロサイクルを形成し、これは１〜３個のＲ_１０基により置換されていてもよく；
Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ_６または−ＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｒ_６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_８は、５〜６員のヘテロサイクルであり、これは飽和であっても、または１〜３個の二重結合を含有していてもよく、１個以上のＲ_１１基により置換されていてもよく；
Ｒ_９は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_１０は、Ｒ_８基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、フェニルであり、これらは１〜４個のＲ_１１基により置換されていてもよく；
Ｒ_１１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７であり；
Ｘは、炭素または窒素；
ｎは、１または２］
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。

本発明の遊離塩基性アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野でよく知られた方法により調製することができ、有機および無機酸から形成することができる。適当な有機酸は、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。適当な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を含む。かくして、構造式（Ｉ）の「医薬上許容される塩」なる用語は、いずれかおよびすべての許容される塩形態を含むことを意図する。
溶媒和物は、例えば、水化物であってもよい。

以下の本明細書における本発明の化合物に対する言及は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される溶媒和物と共にその医薬上許容される酸付加塩を含む。

加えて、また、プロドラッグも本発明の内容に含まれる。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合、インビボで構造式（Ｉ）で示される化合物を放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾を慣例の操作によるか、またはインビボで開裂して親化合物を生じるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表例は、（限定するものではないが）構造式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いてもよい。

立体異性体に関して、構造式（Ｉ）で示される化合物は、キラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および別個のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。かかるすべての異性体形態は、その混合物を含み、本発明に含まれる。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在していてもよく、それは本発明に含まれる。

本明細書で用いられる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルなる用語は、一の基または基の一部であっても、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、例えばかかる基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルまたはヘキシルを含む、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基なる用語は、３〜７個の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方で不飽和のシクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。

ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
ハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロＣ１−Ｃ２アルキルなる用語は、１個以上の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基、例えばトリフルオロメチル基等を意味する。

Ｃ２−Ｃ６アルケニルなる用語は、１個以上の二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニル等を定義する。

Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシ等でありうる。
ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ基なる用語は、少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている上記と同意義のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、例えばＯＣＨＦ_２またはＯＣＦ_３でありうる。

Ｃ２−Ｃ６アルキニルなる用語は、１個以上の三重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を定義し、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル等を含む。

アリールなる用語は、芳香族カルボサイクリック基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を癌ゆする、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクル環を意味し、単環および二環式系を含む。

代表的なヘテロアリールは、（限定するものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキナゾリニルを含む。

５〜１４員のヘテロサイクルなる用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい）を含有する、５〜７−員の単環式または７〜１４−員の多環式ヘテロサイクル環を意味し、ヘテロサイクルがベンゼン環に縮合した二環式環ならびに三環式（およびそれ以上）ヘテロサイクリック環を含む。ヘテロサイクルは、いずれのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。ヘテロサイクルは、上記と同意義のヘテロアリールを含む。かくして、上記した芳香族ヘテロアリールに加えて、ヘテロサイクルは、また、（限定するものではないが）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。

５〜６員のヘテロサイクルは、上記した定義に従って、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子（ここに、窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてもよい）を含有する、５〜６員の単環式ヘテロサイクリック環を意味する。ヘテロサイクルは、上記と同意義のヘテロアリールを含む。ヘテロサイクルは、いずれのヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。かくして、該用語は、（限定するものではないが）モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。

本発明の代表的な化合物は、下記構造式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：

で示される化合物を含む。

上記した式（Ｉ）で示される化合物の定義に従って、ｎが１である場合の一の好ましい具体例において、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは構造式（Ｉａ）を有し、ｎが２である場合、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、構造式（Ｉｂ）を有し、ここに、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が上記と同意義である。

さらなる本発明の代表的な化合物は：
Ｒ_２およびＲ_３がＮと一緒になって、１〜３個の上記と同意義であるＲ_１０基により置換されていてもよい、５〜１４員のヘテロサイクリック基を形成している、一般式（Ｉ）で示される化合物を含む。

Ｘの選択に応じて、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）：

［式中、ＮＲ_２Ｒ_３基は、１〜３個のＲ_８基により置換されていてもよい、５〜６員のヘテロサイクリック基である］
で示される化合物を含む。

特に、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）：

［式中、Ｒ_１、ＲおよびＲ_８は、上記と同意義である］
で示される化合物を含む。
かかる化合物の例は、実験項において報告する。

本発明のさらにより好ましい具体例は、限定するものではないが、Ｒ_１はＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_４は水素であり；および
Ｒは、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−メチル−６−ジメチル−アミノピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イルおよび３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イルから選択されるアリール基である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）で示される化合物を含む。

本発明による好ましい化合物は以下のものを含む：
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
６−メチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−５−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン；
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−［１，３’］ビピラゾリル−１’−イル−１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。

一般的には、構造式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に公知の有機合成法ならびに実施例に示す代表的な方法により製造することができる。

式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、下記に概説する一般的な方法により調製することができる。以下の記載において、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１およびｎは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。

式（ＩＩａ）で示される化合物は、慣用的には、下記スキーム１に従って調製することができる：

［式中：
工程ａは、ハロゲンまたはスルホン酸の活性残基（例えば、メシラート、トシラート）から成る群から選択される脱離基Ｌ、好ましくは塩素を、化合物（ＩＩＩ）のアミンに、塩基性条件下で適当なアミンＮＲ_２Ｒ_３と反応させることにより変換することを表し；
工程ｂは、エステル基を適当な還元剤（例えば、ＤＩＢＡｌ−Ｈ）で、化合物（ＩＶ）のヒドロキシに還元することを表し；
工程ｃは、ヒドロキシを、適当な酸化剤（例えば、デス・マーチンペルヨウダイド）で、化合物（Ｖ）のアルデヒド基に酸化することを表し；
工程ｄは、通常の条件下でＷｉｔｔｉｇ反応し、エノールエーテルの形成を介して、ついで、酸加水分解（工程ｅ）により化合物（ＶＩＩ）のアルデヒド基を形成することを表し；
工程ｆは、アルデヒド基を、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４）で、化合物（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ基に還元することを表し；
工程ｇは、ヒドロキシ基を化合物（ＩＸ）の適当な保護基（例えば、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）に変換することを表し；
工程ｈは、適当なアミンＲＮＨ_２とのカップリングによるバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）反応を表し；
工程ｉは、脱保護反応により化合物（ＸＩ）のヒドロキシ基を得ることを表し；
工程ｌは、化合物（ＸＩ）のヒドロキシ基を適当な脱離基（例えば臭素；ＣＢｒ_４およびＰＰｈ_３との反応による）に変換した後加熱することにより分子内環化して最終化合物（ＩＩａ）を得ることを表す］

別法として、式（ＩＩａ）で示される化合物は下記スキーム２に従って慣用的に調製することができる：

［式中：
工程ａ’は、Ｌから独立して同様の定義を有する化合物（ＸＩＩ）の適当な脱離基Ｌ’（例えばメシラート；Ｅｔ_３Ｎ中ＭｓＣｌとの反応による）に変換することを表し；
工程ｂ’は、Ｌ’を、化合物（ＸＩＩＩ）のシアノ誘導体に、例えば、非プロトン両性溶媒、例えばＤＭＦ中のＫＣＮと反応させることにより変換することを表し；
工程ｃ’は、シアノ基を、適当な還元剤（例えば、ＢＨ_３−ＴＨＦ）で、化合物（ＸＩＶ）のアミノ基に還元することを表し；
工程ｄ’は、適当な溶媒（例えば、ＮＭＰ）中、高温で加熱することにより、化合物（ＸＩＶ）を分子内環化させることを表し；
工程ｅ’は、アルデヒド基を、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４）で、化合物（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ基に変換すること表し；
工程ｆ’は前記した工程ｈに対応する］

式（ＩＩｂ）で示される化合物は、下記スキーム３に従って慣用的に調製することができる：

［式中：
工程ａ’’は上記した工程ｄに対応し；
工程ｂ’’は上記した工程ｅに対応し；
工程ｃ’’は上記した工程ｆに対応し；
工程ｄ’’は上記した工程ｇに対応し；
工程ｅ’’は上記した工程ｈに対応し；
工程ｆ’’は上記した工程ｉに対応し；
工程ｇ’’は上記した工程ｌに対応する］

式（ＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または文献で公知の方法に従って調製することができる。
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）で示される化合物は、一旦、当該分野で公知の方法に従ってヘテロサイクリック反応性残基を調製して、上記したスキーム１、２および３に従って調製することができる。

適当なヒドロキシ保護基の例としては、トリヒドロカルビルシリルエーテル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、よく知られた標準的な方法（例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, Edited by J F W McOmie (Plenum Press, 1973）に記載の方法）により除去することができる。例えば、Pgがt-ブチルジメチルシリル基である場合、これはトリエチルアミントリヒドロフルオライドで処理することにより除去することができる。

また、医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む他の塩から、慣用的な方法を用いて調製することもできる。
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と結合して容易に単離することができ、対応する溶媒和物を与える。

一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物を分割することにより得ることができる。かくして、必要とするエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法により、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物から得ることができる。

また、本発明は、同位体標識化合物を含み、これは、１以上の原子が、通常自然において見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されたこと以外は、式Ｉ以下において示された化合物と同一である。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを含む。
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃのような放射性同位体を組み入れた化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出能の容易さのために特に好ましい。^１１Ｃおよび^８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉは、ＳＰＥＣＴ（単光子放出電子化断層撮影）において特に有用であり、全てのものは脳画像において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性によるある種の治療的利点、例えば、インビボで半減期を増加させるか、または投与必要量を減少させることができ、したがって、いくらかの状況において好ましい。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下記の実施例において開示される方法を行うことにより調製することができる。

本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２受容体を含むＣＲＦ受容体部位で活性を示し、ＣＲＦまたはＣＲＦ受容体により媒介される症状の治療に用いることができる。

ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ法により測定することができる。本発明の適当なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその受容体への特異的結合を阻害することができ、ＣＲＦに付随する活性を拮抗することができる。構造式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性に関して、（限定するものではないが）DeSouzaら、J. Neuroscience 7:88, 1987およびBattagliaら、Synapse 1:572, 1987により開示されているアッセイを含む、この目的のための１種以上の一般的に許容されるアッセイにより評価することができる。

ＣＲＦ受容体結合アッセイを、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）と同種の方法を用いることにより行った。リガンドは、ＣＲＦ受容体を発現する組換え膜産生物に結合し、ついで、小麦胚凝集素被覆されたＳＰＡビーズに結合する。実験項において該実験の詳細を開示するだろう。
ＣＲＦ受容体結合アフィニティーに関して、本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、１０μｍ未満のＫｉを有する。

本発明の化合物は、ＣＲＦ受容体が関連する中枢神経系障害の治療に有用である。両極性鬱病、単極性鬱病、精神病特徴、緊張病特徴、鬱病特徴、非定型特徴または分娩後発症を伴うかまたは伴わない単発性または再発性の主要な抑鬱性エピソードを含む主要な抑鬱性障害の治療または予防、不安の治療およびパニック障害の治療において特に有用である。主要な抑鬱性障害なる用語に含まれる他の気分障害は、初期または後期発症を伴い、かつ、非定型特徴、神経症的鬱病、外傷後ストレス障害および対人恐怖症を伴うかまたは伴わない気分変調障害；初期または後期発症を伴い、かつ、鬱病的気分を伴うアルツハイマー型の痴呆；鬱病的気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘導される気分障害；鬱病型の統合失調性感情障害；および鬱病的気分を伴う適応障害を含む。また、主要な抑鬱性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを含む一般的な医学的症状からも生じうる。

また、本発明の化合物は、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺統合失調症を含む、統合失調性感情障害の治療または予防において有用である。

本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特に、それらは、術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性剥離痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬関節炎において生じるような関節痛のような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、結合組織炎、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法により誘発されるニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状湾曲神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻想肢痛のような神経障害性の痛み；偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、群発性頭痛のような種々の形態の頭痛；歯痛；癌痛；内臓器官の痛み；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツ創傷痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、背骨狭窄症；脱出円板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛のような視床痛の治療に有用である。

また、本発明の化合物は、食欲および摂食の機能不全の治療、ならびに食欲不振、拒食症および過食症の状況において有用である。
また、本発明の化合物は、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日周期リズム障害を含む睡眠障害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および不特定の認識障害を含む。

さらに、また、本発明の化合物は、認識および／または記憶の欠損を伴わない健康なヒトにおける記憶および／または認識の強化剤としても有用である。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。

また、本発明の化合物は、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および非ステロイド性抗炎症剤誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症の治療に有用である。

また、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、特に、皮膚のアレルギー性障害、例えば蕁麻疹、および気道のアレルギー性障害、例えば鼻炎の治療に有用である。

また、本発明の化合物は、嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を含む。本発明の化合物は、いかなる方法誘発された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、癌化学療法剤のような薬剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他の薬剤；およびその組み合わせ；放射線宿酔；放射線療法、例えば癌の治療における胸部または腹部の照射；毒物；代謝障害または感染症、例えば胃炎により生じる毒素、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、めまい、めまいおよびメニエール疾患；術後の疾患；胃腸閉塞症；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ；および胃−食道逆流疾患、胃酸過多、食物または飲料の過度の満足；酸性胃、胸やけ（sour stomach）、胸やけ（waterbrash）／逆流、胸焼け、例えば一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事誘発胸焼けおよび消化不良により誘発されうる。

本発明の化合物は、胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギナ、血管性頭痛およびレーノー病；脳虚血、例えばクモ膜下出血後の脳血管痙攣；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症およびエオシン好性肝蛭症；免疫増強または抑制関連障害、例えば全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ性疾患、例えば結合組織炎；および咳の治療に特に有用である。

本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止の後の神経毒性傷害の治療に有用である。

したがって、本発明は、治療、特にヒトの医薬において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
また、本発明のさらなる態様として、ＣＲＦにより介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。

別のまたはさらなる態様において、ヒトを含む哺乳類の治療、特に、ＣＲＦにより介在される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。

治療への言及が、予防ならびに確立された兆候の緩和を含むことを意図することは明らかだろう。
式（Ｉ）で示される化合物は、そのままの化学物質として投与されてもよいが、好ましくは、活性成分は医薬処方として提供される。

したがって、また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの有利な経路により投与するために処方された医薬組成物を提供する。好ましくは、かかる組成物は、医薬、特にヒトの医薬において用いるのに適した形態であり、有利には、１つ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方することができる。

かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（眼および鼻を含む）、デポーまたは直腸投与用に、または吸入もしくは通気法（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適した形態に処方することができる。

経口投与に関して、医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、予備糊化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、慣用的な方法により調製される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によってコートすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製剤として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬上許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を用いて、慣用的な方法により調製することができる。また、該調製物は、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の放出が制御されるように処方することができる。
バッカル投与に関しては、組成物は、錠剤の形態であっても、または慣用的な方法で処方されていてもよい。

本発明の化合物は、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、単位投与形態、例えば添加された保存料を含む、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提供することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような形成剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元するための粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、局所投与用に、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアロゾルまたは滴剤（例えば、目、耳または鼻用滴剤）の形態に処方することができる。例えば、軟膏およびクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて無菌法で製造することができる。

ローションは、水性または油性基剤を用いて処方することができ、一般的には、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有するだろう。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方することができ、また、１つ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。また、これらは保存剤を含有していてもよい。

また、本発明の化合物は、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物に処方することができる。

また、本発明の化合物は、デポー剤として処方することもできる。かかる長時間作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内に）によるか、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な重合性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方することができる。

鼻腔内投与に関して、本発明の組成物は、適当な定量または単一投与量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方することができる。

本発明の化合物の提案される投与量は、１日あたり１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣用的に変更させる必要があり、結局、正確な投与量は主治医または獣医の判断であるだろうことは明らかだろう。また、投与量は、投与経路および特定の選択される化合物にも依存するだろう。
かくして、非経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１日あたり１〜約１００ｍｇ、好ましくは１〜８０ｍｇの範囲であるだろう。経口投与に関しては、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇの範囲内であるだろう。

実施例
中間体および実施例において、特記しない限り：
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で測定し、補正していない。すべての温度は℃を意味する。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として用いたＭｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt、Germany）で行った。下記の略語を本文において用いる：ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２＝ジクロロメタン、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン、ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｔｌｃはシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し；ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温を意味する。

中間体１
２，４−ジクロロ−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル
すでに公開されている方法に従って標題化合物を調製した：Mittelbach, Martin; Synthesis, 1988, 6, p.479-80。

中間体２
２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル
無水ＤＭＦ（６１ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−トリアゾール（７．７１ｇ、１．０５等量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、鉱油中６０％のＮａＨ（２．０３ｇ、１．０５等量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間、ついで、室温で１時間撹拌した。ついで、中間体１（１１．３４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液として０℃で加え、溶液を１１０℃で３時間加熱した。ついで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、７．０２ｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.91 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
MS (m/z): 349 [MH]⁺

中間体３
［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の中間体２（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で１．０Ｍのシクロヘキサン（１２．９ｍＬ、３．０等量）中のＤＩＢＡｌ−Ｈ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、ついで、室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ロッシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、１．０２ｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.65 (S, 2H), 4.0 (bs, 1H), 2.60 (s, 3H)
MS (m/z): 307 [M]⁺

中間体４
２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下室温で、デス・マーチンペルヨウダイド（２３７ｍｇ、１．１２等量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解した０．５ｇのチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、１２４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 10.4 (s, 1H), 8.0-7.9 (2d, 2H), 7.40 (2d, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 305 [MH]⁺

中間体５
２−クロロ−３−（２−メトキシ−ビニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロライド（４．２４ｇ、３等量）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、シクロヘキサン（７．７３ｍｌ、１２．３７ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加え、反応混合物を室温にし、ついで、１５分間撹拌した。ついで、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体４（１．２５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、９６１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た（Ｅ：Ｚ＝３：２の混合物、次の工程に用いた）。
NMR (¹H, CDCl₃) 主にＥ生成物：δ 7.90 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
MS (m/z): 333 [MH]⁺

中間体６
［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアルデヒド
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体５（９３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＨＣｌ（２１ｍｌ、４５等量）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７までクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８９３ｍｇの標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 9.80 (s, 1H), 7.90-7.80 (2d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 319 [MH]⁺

中間体７
２−［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体６（９０３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ_３（７００ｍｇ、１等量）およびＮａＢＨ_４（１０７ｍｇ、１等量）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８４８ｍｇの標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.00 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 321 [MH]⁺

中間体８
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の中間体７（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．６７ｍｌ、２．２等量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０．８９ｍｌ、１．５等量）を加え、反応混合物を１５時間室温で撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、９５０ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.10 (s, 6H)
MS (m/z): 435 [MH]⁺

中間体９
（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体８（２４０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（６０ｍｇ、０．３等量）、Ｋ_３ＰＯ_４（３１７ｍｇ、３等量）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（０．１７ｍｌ、２等量）を加え、反応混合物に２０分間マイクロ波を照射（１５０Ｗ、１００℃、６０ｐｓｉ）した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により精製して、１８０ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)
MS (m/z): 628 [MH]⁺

中間体１０
２−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体９（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（０．１８７ｍｌ、３等量）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、１８０ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.45 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.85 (2d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)
MS (m/z): 514 [MH]⁺

中間体１１
メタンスルホン酸２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イルメチルエステル
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の中間体３（３０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下−２５℃で、Ｅｔ_３Ｎ（２８０μＬ、２等量）およびＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（１２０μＬ、１．５等量）を加えた。反応混合物を−２５℃で２時間、ついで、−５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ６：４から１：１）により精製して、８８ｍｇの標題化合物を無色の油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H ), 7.14 (d, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (m/z): 385 [MH]⁺, Cl

中間体１２
［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１１（８８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、ＫＣＮ（１５ｍｇ、１等量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水および１ＭのＮａＯＨで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色固体（６０ｍｇ）として得、さらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.92 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.78 (s, 3H)
MS (m/z): 316 [MH]⁺, Cl

中間体１３
２−［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミン
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体１２（８１０ｍｇ、２．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下室温で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１０．３ｍＬ、４等量）を加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。Ｅｔ_２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（７．７μＬ、３等量）を室温で加え、溶液を２時間還流温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ６：４）により精製した。標題化合物を淡黄色固体（６９０ｍｇ）として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.42 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H ), 7.07(d, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.0 (bs, 2H)
MS (m/z): 320 [MH]⁺, Cl

中間体１４
６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１３ｍＬ）中の中間体１３（６４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下室温でＥｔ_３Ｎ（１．１２ｍＬ、４等量）を加えた。反応混合物を１１０℃で７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製した。白色固体（１８７ｍｇ）として標題化合物を得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.65 (bs, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS (m/z): 284 [MH]⁺

中間体１５
２−クロロ−３−（３−メトキシ−アリル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（メトキシ−メチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（８３３ｍｇ、３等量）の撹拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下０℃で、１．６Ｍのヘキサン（１．５０ｍｌ、３等量）中ｎ−ＢｕＬｉを加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、ついで、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体６（２５８ｍｇ、１等量）の溶液を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して、２２０ｍｇの標題化合物をｔｒａｎｓおよびｃｉｓ（６０／４０）ビニルエーテル（黄色油、７８％）の分離できない混合物として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
MS (m/z): 347 [MH]⁺, 1 Cl

中間体１６
３−［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアルデヒド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１５（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、６ＮのＨＣｌ（１２ｍｌ、６７．５等量）を加え、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の溶液を反応混合物にｐＨ＝７になるまで加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗標題化合物（３３５ｍｇ）をさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 9.84 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.103.30 (m, 4 H), 2.55 (s, 3H)
MS (m/z): 333 [M+1]⁺, 1Cl

中間体１７
３−［２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール
無水ＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１６（３３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ_３（２４７ｍｇ、１等量）およびＮａＢＨ_４（３８ｍｇ、１等量）を、Ｎ_２雰囲気下室温で加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ中に溶解し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）して、２７７．４ｍｇの標題化合物を透明油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (bt, 1H), 2.04 (m, 2H)
MS (m/z): 335 [M+1]⁺, 1Cl

中間体１８
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−クロロ−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体１７（２７７．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６２１ｍｇ、１１等量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３５０ｍｇ、２．８等量）および触媒量のＤＭＡＰをＮ_２雰囲気下０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、３４７ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.006 (s, 6H)
MS (m/z): 449 [M]⁺, 1Cl

中間体１９
（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
Ｐｄ（ｄｂａ）_３（１７ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２０ｍｇ、０．３等量）およびＫ_３ＰＯ_４（１０３ｍｇ、２．７等量）を含むバイアルに、Ｎ_２雰囲気下室温で、無水ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の中間体１８（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液および乾燥ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（８２ｍｇ、２等量）の溶液を加えた。反応混合物に以下の観測パラメータでマイクロ波を５回（３×１０分＋３０分＋６０分）照射した：Ｐ＝１１０Ｗ；Ｔ＝１００℃、ｐ＝１８ｐｓｉ。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／Ｅｔ_２Ｏ ７：３）により精製して、４９ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.58 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.8 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)
MS (m/z): 642 [M+1]⁺

中間体２０
３−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１９（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ・３ＨＦ（０．０４６ｍＬ、３等量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して３４．６ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.73 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H)
MS (m/z): 528 [M+1]⁺

中間体２１
２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［３−（３−ブロモ−プロピル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の中間体２０（３４．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ_４（４４ｍｇ、２等量）およびＰＰｈ_３（３４ｍｇ、２等量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、２５．７ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.6 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.3 (m, 2H)
MS (m/z): 590 [M]⁺, 1Br; 510 [M-Br]⁺

中間体２２
４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体８（１８６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３９ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（４７ｍｇ、０．３等量）、Ｋ_３ＰＯ_４（２４６ｍｇ、２．６等量）および３−メチル−４−アミノベンゾニトリル（１１３ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物に２０分間マイクロ波を照射（１５０Ｗ、１００℃、６０ｐｓｉ）した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して、６１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.30 (d, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
MS (m/z): 531 [MH]⁺

中間体２３
４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２２（６１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（０．０５６ｍｌ、３等量）を加え、反応混合物を１５時間室温で撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、４６ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.39 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
MS (m/z): 417 [MH]⁺

中間体２４
４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体８（１０６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２７ｍｇ、０．３等量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４０ｍｇ、２．７等量）および３−トリフルオロメチル−４−アミノベンゾニトリル（９１ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物に２０分間マイクロ波を照射（１５０Ｗ、１００℃、６０ｐｓｉ）した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製し、単離したいくらかの副反応物のアニリンをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記で得られた混合物（１２０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（０．０６３ｍｌ、３等量）を加え、反応物を室温で１５時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、４０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.81 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (t, 1H)
MS (m/z): 471 [MH]⁺

中間体２５
［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体８（１１０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下室温で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（２８ｍｇ、０．３等量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１４５ｍｇ、２．７等量）および２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリン（９７ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物に２０分間マイクロ波を照射（１５０Ｗ、１００℃、６０ｐｓｉ）した。ついで、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、８０ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 8.05 (d, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.023 (s, 6H)
MS (m/z): 590 [MH]⁺

中間体２６
２−［６−メチル−２−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノール
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２５（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（６６μＬ、８等量）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、４８ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.91 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15-6.95 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)

実施例１
構造式（ＩＩＩａ）：

で示される代表的な化合物の合成

実施例１−１
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の中間体１０（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下室温で、ＣＢｒ_４（５２ｍｇ、２等量）およびＰＰｈ_３（４１ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、１８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。

別法として：
実施例１−１
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
クリンプ・キャップマイクロ波容器中のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．２ｍｇ、０．１等量）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（３．８ｍｇ、０．３等量）およびＫ_３ＰＯ_４（２０ｍｇ、２．８等量）の混合物に、無水ＤＭＥ（１ｍＬ）中の中間体１４（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼン（６μＬ、１等量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。反応混合物に２周期（２×１０分）、以下の観測パラメータでマイクロ波を照射した：Ｐ＝１５０Ｗ；Ｔ＝１００℃、ｐ＝６０ｐｓｉ。ついで、水（１ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製した。標題化合物を無色の油（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）として得た。

実施例１−２
３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の中間体２３（４４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ_４（７１ｍｇ、２等量）およびＰＰｈ_３（６０ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、１８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。

実施例１−３
４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の中間体２４（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ_４（５６ｍｇ、２等量）およびＰＰｈ_３（４５ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、１３ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。

実施例１−４
６−メチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の中間体２６（４８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ_４（６６ｍｇ、２等量）およびＰＰｈ_３（５３ｍｇ、２等量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）により精製して、１０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。

実施例１−５
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体２８（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＣＢｒ_４（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．１等量）およびトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．１等量）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ついで、水（１０ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製して、５．２ｍｇのＶＳＡＦ／６２７４／４／１を無色油として得た。

実施例１−６
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体２の調製における２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トリアゾールの代わりに４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン（J.Org.Chem., 1984, 269-276）を用いて実施例１−１と類似の方法で調製した。

実施例１−７
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体２の調製における２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トリアゾールの代わりに２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（市販されている）を用いて実施例１−１と類似の方法で調製した。

実施例１−８
４−［１，３’］ビピラゾリル−１’−イル−１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間体２の調製における２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トリアゾールの代わりに、１’Ｈ−［１，３’］ビピラゾリル（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン：J.Heterocycl.Chem., 1983, 1629-1639; ついで、 J.Heterocycl.Chem., 1989, 733-738）を用いて実施例１−１と類似の方法で調製した。

すべての分析データを下記表１−１に示す：

実施例２
構造式（ＩＩＩｂ）：

で示される代表的化合物の合成
すべての分析データは以下の表２−１に示す。

実施例２−１
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−５−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン
無水Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中の中間体２１（２４．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２μＬ、２等量）を、Ｎ_２雰囲気下で加えた。反応混合物に１０分間以下の観測パラメータでマイクロ波を照射した：Ｐ＝９０Ｗ；Ｔ＝９９℃、ｐ＝６ｐｓｉ。ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄（３×）し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＣＸカラム（溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ（２５％）中の濃ＮＨ_４ＯＨ溶液で所望の生成物を溶出した）により精製して、１８．４ｍｇの標題化合物を白色泡沫体
として得た。

実施例３
ＣＲＦ結合活性
ＣＲＦ結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現される組み換えヒトＣＲＦ受容体から、それぞれＣＲＦ１およびＣＲＦ２ ＳＰＡに関する^１２５Ｉ−ｏＣＲＦおよび^１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅを置換する化合物の能力により、インビトロで測定した。膜調製物に関して、密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、５０ｍＬ遠心分離チューブ中のＳＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、２ｍＭのＥＤＴＡ；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４．）中に回収し、ポリトロン（Polytron）で均質化し、遠心分離（５分間４℃で５０’０００ｇ：ＪＡ２０ローターを備えたBeckman遠心分離器）した。ペレットを上記したように再び懸濁し、均質化し、遠心分離した。
ＳＰＡ実験を、オプティプレート（Optiplate）中で、１００μＬの試薬混合物を、１ウェルあたり１μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ溶液）に添加することにより行った。アッセイ混合物を、ＳＰＡ緩衝液、ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）および膜（それぞれ、ＣＲＦ１およびＣＲＦ２に関して、５０および５μｇの蛋白質／ｍＬ）および５０ｐＭの放射性リガンドを混合することにより調製した。
プレートを室温で一晩（＞１８時間）インキュベートし、ＷＧＡ−ＳＰＡ ^１２５Ｉ計数プロトコールでPackard Topcountを用いて読み取った。

実施例４
ＣＲＦ機能アッセイ
本発明の化合物を、その阻害効果の測定のための機能アッセイで特徴付けた。ヒトＣＲＦ−ＣＨＯ細胞をＣＲＦで刺激し、ｃＡＭＰの蓄積を測定することにより、受容体活性化を評価した。
密集ＴフラスコからのＣＨＯ細胞を、Ｇ４１８を含まない培養培地で再び懸濁し、９６ウェルプレート、２５’０００ｃ／ウェル、１００μＬ／ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を３７℃に温めた１００μＬのｃＡＭＰ ＩＢＭＸ緩衝液（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび１ｍＭのＩＢＭＸを添加した、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１５４ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．３ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２；１ｇ／Ｌのグルコース、ｐＨ７．４）およびニートＤＭＳＯ中の１μＬのアンタゴニスト希釈物で置換した。プレートインキュベーター中ＣＯ_２無しで、３７℃でさらに１０分インキュベーションを行った後、ニートＤＭＳＯ中の１μＬのアゴニスト希釈物を加えた。上記したように、プレートを１０分間インキュベートし、ついで、ｃＡＭＰ細胞含有量をAmersham ＲＰＡ５３８キットを用いることにより測定した。

限定するものではないが、本明細書中に引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲内に含むと理解されるべきである。
記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかの後願に関して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定することなしに、特許請求の範囲に含まれうる。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、ニトロ、−ＮＲ_６Ｒ_７、シアノおよびＲ_８基から選択される１〜４個の基により置換されていてもよく；
   Ｒ_１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ_６Ｒ_７またはシアノであり；
   Ｒ_２は、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であり；
   Ｒ_３は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＲ_９基であるか；あるいは
   Ｒ_２およびＲ_３は、Ｎと一緒になって、５〜１４員のヘテロサイクルを形成し、これは１〜３個のＲ_１０基により置換されていてもよく；
   Ｒ_４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
   Ｒ_５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＲ_６または−ＮＲ_６Ｒ_７であり；
   Ｒ_６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
   Ｒ_７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
   Ｒ_８は、飽和であっても、または１〜３個の二重結合を含有していてもよく、１個以上のＲ_１１基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロサイクルであり；
   Ｒ_９は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
   Ｒ_１０は、Ｒ_８基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、フェニルであり、これらは１〜４個のＲ_１１基により置換されていてもよく；
   Ｒ_１１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７であり；
   Ｘは、炭素または窒素であり；
   ｎは、１または２である］
   で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. Ｒ_２およびＲ_３が、Ｎと一緒になって、１〜３個のＲ_１０基により置換されていてもよい５〜１４員のヘテロサイクリック基を形成する請求項１記載の化合物。
3. 一般式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは、請求項１の記載と同意義である］
   で示される請求項１記載の化合物。
4. 一般式（ＩＩａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_３は、請求項１の記載と同意義である］
   で示される請求項３記載の化合物。
5. ＮＲ_２Ｒ_３基が、１〜３個のＲ_８基により置換されていてもよい５−６員のヘテロサイクリック基である請求項４記載の化合物。
6. 一般式（ＩＩＩａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_４およびＲ_８は、請求項１の記載と同意義である］
   で示される請求項５記載の化合物。
7. 一般式（Ｉｂ）：
   

   

   ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは、請求項１の記載と同意義である］
   で示される請求項１記載の化合物。
8. 一般式（ＩＩＩｂ）：
   

   

   ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_３は、請求項１の記載と同意義である］
   で示される請求項７記載の化合物。
9. Ｒ_１がＣ１−Ｃ３アルキル基またはハロＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ_４が水素である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
10. Ｒが、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−トリフルオロメチル、２，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２，４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２−メチル−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、２，６−ビスメトキシ−ピリジン−３−イルおよび３−クロロ−５−トリクロロメチル−ピリジン−２−イルから選択されるアリールである請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
11. １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    ３−メチル−４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
    ４−［６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
    ６−メチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−５−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン；
    １−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−トリアゾール−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−モルホリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    ４−［１，３’］ビピラゾリル−１’−イル−１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    から成る群から選択される請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
12. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
13. ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物の使用。
14. 鬱病および不安症の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１３記載の化合物の使用。
15. ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において用いるための医薬の製造における、請求項１４記載の化合物の使用。
16. ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療において用いるための、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物。
17. 鬱病および不安症の治療において用いるための、請求項１６記載の化合物。
18. ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療において用いるための、請求項１７記載の化合物。
19. 請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物を、１つまたはそれ以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
20. ヒトを含む哺乳類の治療、特にＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）により介在される症状の治療方法であって、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
21. 鬱病および不安症の治療における、請求項２０記載の方法であって、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
22. ＩＢＳ（過敏性腸疾患）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の治療における、請求項２１記載の方法であって、有効量の請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。