ES2285409T3 - Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la que: R es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR6R7 o ciano; R2 y R3 junto con N forman: R4 es hidrógeno; R5 es un alquilo C1-C4, -OR6 o -NR6R7; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R9; R9 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R5, C(O)NR6R7, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R10; R10 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano; Z se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R5, -NR6R7, ciano y un grupo R8;
Description
Derivados pirrol[2,3-b]piridina
sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor del
CRF.
La presente invención se refiere a derivados
bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El primer factor de liberación de corticotropina
(CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como
un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science, 213:
1394-1397,1981). Se ha descubierto que el CRF
produce profundas alteraciones en la función endocrina, nerviosa y
del sistema inmunológico. Se cree que el CRF es el regulador
fisiológico principal de la corticotropina ("ACTH"),
B-endorfina y otros péptidos derivados de la
proopiomelanocortina ("POMC") de la adenohipófisis (Vale et
al., Science, 213: 1394-1397, 1981).
Además de su papel en la estimulación de la
producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los
neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y
desempeña un papel crucial en la integración de la respuesta global
del cuerpo al estrés. La administración del CRF directamente al
cerebro provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas
idénticas a las observadas en un animal expuesto a un entorno
estresante. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los
antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos fármacos
antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan
hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF
eran péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., patente de
EEUU nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224: 889, 1984).
Aunque estos péptidos establecieron que los antagonistas del
receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF,
los antagonistas del receptor de CRF peptídicos tienen los
inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos,
incluyendo la falta de estabilidad y una actividad oral limitada.
En fechas más recientes, se ha informado acerca de antagonistas del
receptor de CRF de molécula pequeña.
El documento WO 95/10506 describe, entre otros,
compuestos de fórmula general (A) con actividad antagonista del CRF
general
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\vskip1.000000\baselineskip
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en la que Y puede ser CR_{29}; V
puede ser nitrógeno, Z puede ser carbono, R_{3} puede corresponder
a un derivado de amina, y R4 se puede tomar junto con R_{29} para
formar un anillo de 5 miembros, y es -CH(R_{28}) cuando
R_{29} es -CH(R_{30}). No hay ninguna descripción
específica de compuestos que correspondan a esta
definición.
El documento WO 95/33750 (y, de una manera
análoga, los documentos WO01/53263 y EP773023) describe compuestos
de fórmula general (B) que tienen actividad antagonista de CRF,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A e Y pueden ser
nitrógeno y carbono, y B puede corresponder a un derivado de amina.
No hay ninguna descripción específica de compuestos que
correspondan a esta
definición.
\newpage
La presente invención constituye una nueva
selección del objeto inventivo de una solicitud de patente
internacional presentada por el mismo solicitante WO 03/008412, que
describe los compuestos de la siguiente fórmula general
C:
C:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y, en la especificación, se incluye
la preparación de los siguientes
compuestos:
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-benzonitrilo;
4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-3-trifluorometilbenzonitrilo;
6-metil-1-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-piridin-2-il-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
4-[1,3']bipirazolil-1'-il-1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Debido al significado fisiológico del CRF, sigue
siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas
biológicamente activas que tengan una actividad de unión
significativa al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar
el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF podrían
ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades
endocrinos, psiquiátricos y neurológicos, incluyendo trastornos
relacionados con el estrés en
general.
general.
Aunque se ha avanzado significativamente en la
obtención de la regulación de CRF a través de la administración de
antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en
la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña
eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas
que contengan estos antagonistas del receptor de CRF, así como
métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por
ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente
invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas
relacionadas.
En particular, la invención se refiere a nuevos
compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los
receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos, y sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R
- es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z;
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
\newpage
R_{2} y R_{3} junto con N
forman:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{4}
- es hidrógeno;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R_{9};
- R_{9}
- es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R_{5}, C(O)NR_{6}R_{7}, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R_{10};
- R_{10}
- es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano;
- Z
- se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, -NR_{6}R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
- n
- es un número entero de 1 a 2.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma y/o pueden administrarse en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Para revisar las sales adecuadas, véase
Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19.
De forma típica, una sal farmacéuticamente
aceptable puede prepararse con facilidad usando un ácido o base
deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar en el seno de
la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por
evaporación del disolvente.
Las sales de adición adecuadas se forman a
partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las
sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato,
nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato,
fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato,
succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato,
sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato,
p-toluensulfonato, metansulfónico, etansulfónico,
p-toluensulfónico e isetionato.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como
las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como
las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, incluyendo
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina,
diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Los expertos en la técnica de la química
orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar
complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los
cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como
solvatos. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un
"hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están
dentro del alcance de la invención.
Además, dentro del contexto de esta invención se
incluyen los profármacos.
Tal como se usa en la presente, el término
"profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del
cuerpo, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre, en su
forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos
farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella,
Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium
Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en
D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra, "Improved oral drug delivery:
solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced
Drug Delivery Reviews (1996), 19(2),
115-130, incorporándose cada uno de ellos en este
documento como referencia.
Los profármacos son cualquier vehículo unido
covalentemente que libera un compuesto de estructura (I) in
vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los
profármacos se preparan en general modificando grupos funcionales
de tal manera que se escinda la modificación, mediante una
manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto
de origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta
invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están
unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente,
se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por
tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero
sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos
funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de
estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH),
pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres
etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos
y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo
humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se
degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de
origen o su
sal.
sal.
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de la estructura (I) pueden tener uno o más átomos de
carbono asimétricos y pueden aparecer en forma de racematos,
mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diastereómeros
individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la
presente invención, incluyendo sus mezclas.
Cuando un compuesto de la invención contiene un
grupo alquenilo o alquenileno, también puede existir isomería cis
(Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros
individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado,
sus formas tautoméricas individuales, junto con sus mezclas.
La separación de los diaestereoisómeros o
isómeros cis y trans puede realizarse por técnicas convencionales,
por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o
H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica del agente. También puede
obtenerse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente
o por resolución, tal como H.P.L.C., del racemato correspondiente
usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización
fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante la
reacción del racemato correspondiente con un ácido o base
ópticamente activo adecuado, cuando sea apropiado.
Además, algunas de las formas cristalinas de los
compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se
incluyen en la presente invención.
La expresión alquilo C1-C6, tal
como se utiliza en la presente, como un grupo o una parte del grupo,
se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1
a 6 átomos de carbono; los ejemplos de estos grupos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
La expresión cicloalquilo C3-C7
significa un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de
carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los cicloalquilos
insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y
similares.
La expresión grupo cicloalquenilo
C3-C7 significa un anillo hidrocarbonado monocíclico
no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene de una a dos
insaturaciones, tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo y
similares.
El término "halógeno" se refiere a un átomo
de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión haloalquilo C1-C6 o
haloalquilo C1-C2 significa un grupo alquilo que
tiene uno o más átomos de carbono y en el que por lo menos un átomo
de hidrógeno se sustituye por halógeno, tal como, por ejemplo, un
grupo trifluorometilo y similares.
La expresión alquenilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que
contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono tales como, por ejemplo, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo o
3-hexenilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C1-C6
puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi o
metilprop-2-oxi y similares.
La expresión tioalquilo C1-C6
puede ser un grupo tioalquilo de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo,
tiosec-butilo, tioterc-butilo y similares.
La expresión grupo haloalcoxi
C1-C6 puede ser un grupo alcoxi
C1-C6 como se definió anteriormente, sustituido con
al menos un halógeno, preferiblemente flúor, como OCHF_{2} u
OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6
define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que
contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de
carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo,
1-butinilo, 1-pentinilo,
3-metil-1-butinilo y
similares.
El término arilo significa un resto carbocíclico
aromático, tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
\newpage
El término heteroarilo significa un anillo
heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene por lo menos
un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto los sistemas
de anillo monocíclicos como los bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen, pero
no se limitan a furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo,
pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo,
tetrazolilo, benzopirazolilo y quinazolinilo.
La expresión heterociclo aromático de
5-6 miembros significa un anillo heterocíclico
monocíclico 5-6 que es aromático y que contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y
azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de
nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos
incluyen algunos de los heteroarilos como se definió anteriormente.
El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o
átomo de carbono. Por tanto, la expresión incluye, pero no se
limita a furilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, pirimidinilo,
piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo,
imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo y similares. Puesto que estos
heterociclos aromáticos de 5-6 miembros pueden estar
sustituidos con grupos hidroxi, las posibles formas tautoméricas
también son parte de la presente invención.
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (lVa),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W es como se definió
anteriormente.
Los ejemplos específicos de compuestos de
fórmula general (lVa) se incluyen en la parte experimental.
Los compuestos preferidos según la invención
son:
6-metil-1-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirro-
lo[2,3-b]piridina;
lo[2,3-b]piridina;
6-metil-1-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]
piridina;
piridina;
1-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri-
dina;
dina;
N,N,4-trimetil-5-{6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-piri-
dinamina.
dinamina.
En general, los compuestos de estructura (I)
pueden fabricarse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica
conocidas por los expertos en la técnica, así como mediante los
métodos representativos indicados en los ejem-
plos.
plos.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y
solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales
esbozados a continuación. En la siguiente descripción, los grupos R,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7},
R_{8}, R_{9}, R_{10}, Z, W, W_{1}, W_{2}, m y n tienen los
significados que se han descrito previamente para los compuestos de
fórmula (I) a menos que se indique lo contrario.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de forma conveniente, comenzando a partir de los compuestos de
fórmula (IIIB), según el siguiente esquema 1:
Esquema
1
en el
que:
- la etapa a
- representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado del grupo que consiste en: halógeno o un resto reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferiblemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (IVB), mediante una reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
- la etapa b
- representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAI-H) al grupo hidroxi de los compuestos (VB);
- la etapa c
- representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (VIB);
- la etapa d
- representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VIIIB) mediante una reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
- la etapa f
- representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) al grupo hidroxi de los compuestos (IXB);
- la etapa g
- representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo hidroxi protegido de forma adecuada de los compuestos (XB) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
- la etapa h
- representa la reacción de Buchwald mediante acoplamiento con la amina RNH_{2} adecuada;
- la etapa i
- representa la reacción de desprotección para producir el grupo hidroxi de los compuestos (XIIB);
- la etapa I
- representa la ciclación intramolecular después de la conversión del grupo hidroxi de los compuestos (XIIB) en un grupo saliente adecuado (tal como bromuro, mediante una reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (I).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar de forma conveniente según el siguiente esquema
2:
Esquema
2
en el
que:
- la etapa a'
- representa la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente adecuado L' de los compuestos (XIIIB) que, independientemente de L, tiene la misma definición (por ejemplo mesilato, mediante una reacción con MsCl y Et_{3}N);
- la etapa b'
- representa la conversión de L' en el derivado ciano de los compuestos (XIVB) mediante una reacción, por ejemplo, con KCN en un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF;
- la etapa c'
- representa la reducción del grupo ciano con un agente reductor adecuado (tal como BH_{3}-THF) al grupo amino del compuesto (XVB);
- la etapa d'
- representa la ciclación intramolecular de los compuestos (XVB) mediante un calentamiento en un disolvente adecuado (tal como NMP) a temperatura alta, o ciclación catalizada por cobre intramolecular;
- la etapa e'
- véase la etapa h anterior. La reacción se realiza con un haluro de arilo adecuado para producir los compuestos finales (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar de modo conveniente según el siguiente esquema
3:
Esquema
3
en el
que:
- la etapa a''
- representa la formación del resto pirrolidinona de los compuestos (XVIIIB), que formará el ciclo B presente en los compuestos finales (I), haciendo reaccionar los compuestos (XVIIB) con un derivado reactivo del ácido butírico, tal como cloruro de 4-clorobutirilo; seguido de una reacción de ciclación en condiciones básicas (por ejemplo KOtBu);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- la etapa b''
- representa la formación de amidina haciendo reaccionar los compuestos (XIXB) con 3-aminocrotonato y POCl_{3};
- la etapa c''
- representa la ciclación de los compuestos (XIXB) en condiciones básicas (por ejemplo, NaH) para producir el precursor de piridinona del ciclo A en los compuestos finales (I);
- la etapa d''
- representa la formación de un derivado reactivo (es decir, un grupo saliente, Lg) de la piridinona (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en triflato, halógeno, mesilato) de los compuestos (XXIB) mediante una reacción, por ejemplo, con anhídrido tríflico;
- la etapa e''
- representa el desplazamiento nucleofílico del grupo saliente de los compuestos (XXIB) para producir los compuestos yodados (XXIIB);
- la etapa f''
- representa la reacción de arilación con el derivado de pirazol adecuado mediante un procedimiento de reacción de acoplamiento catalizada por metal (por ejemplo, una reacción de Buchwald) para producir los compuestos finales (I).
Los compuestos de fórmula (IIIB), (VB), (XVIIB)
y (XXIIIB) son compuestos conocidos, o pueden prepararse según
métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
según los esquemas 1, 2 y 3 previos, una vez preparado el resto
reactivo heterocíclico según métodos conocidos por los expertos en
la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la
preparación del compuesto de la invención o su solvato puede ser
necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la
molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos
protectores adecuados para su uso según con la presente invención
son muy conocidos por los expertos en la técnica y se pueden
utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective
groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John
Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J.
Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos
protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo
acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos
protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo,
benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de
tipo uretano alifáticos (por ejemplo,
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por
ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Entre los ejemplos de
grupos adecuados protectores de oxígeno, se pueden incluir, por
ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o
terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales
como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres,
tales como acetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I),
utilizando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse
con facilidad juntamente con moléculas de disolvente mediante
cristalización o evaporación de un disolvente apropriado para dar
los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de
un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por
ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica
correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos
convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse
a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de
un procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la
fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico
diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra
normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables incluyen isótopos de hidrógeno,
carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F,
^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se
encuentran compuestos de la presente invención y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos, tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos
de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren
particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones),
y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT
(tomografía computerizada de emisión de fotones únicos), todos
útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la
sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir
^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una
mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in
vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto,
pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención
pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos
descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que se muestran a
continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por
un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.
Los antagonistas del receptor de CRF de la
presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de
CRF, incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en
el tratamiento de trastornos mediados por CRF o receptores de
CRF.
La eficacia de un compuesto como antagonista del
receptor de CRF puede determinarse mediante diversos métodos de
ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son
capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y
antagonizar las actividades asociadas con el CRF. Se puede valorar
la actividad como antagonista de CRF de un compuesto de estructura
(I) mediante uno o más ensayos generalmente aceptados para este
propósito, que incluyen, pero no se limitan a los ensayos descritos
por DeSouza et al. (J. Neuroscience, 7: 88, 1987) y
Battaglia et al. (Synapse, 1: 572, 1987).
El ensayo de unión a receptores de CRF se
realizó utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo
(SPA). El ligando se une a la preparación de membrana recombinante
que expresa los receptores de CRF que, a su vez, se unen a las
esferas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo. En la
parte experimental se describirán los detalles de los
experimentos.
Con referencia a las afinidades de unión al
receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de esta
invención tienen una Ki menor de 10 \muM. En una realización
preferida de esta invención, un antagonista del receptor de CRF
tiene una Ki que está en el intervalo entre 0,1 \muM y 10
\muM.
En una realización más preferida, el valor de Ki
es menor que 0,1 \muM. Como se indica con más detalle a
continuación, los valores de Ki de compuestos representativos de
esta invención se ensayaron mediante los métodos indicados en el
ejemplo 3.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que
están implicados receptores de CRF, en particular, en el tratamiento
o prevención de trastornos depresivos graves, incluyendo depresión
bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos graves aislados o
recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas, manifestaciones
catatónicas, manifestaciones melancólicas, manifestaciones atípicas
o al comienzo del posparto, el tratamiento de la ansiedad y el
tratamiento de los trastornos de pánico. La expresión ansiedad
incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con
o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales
o agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos de estrés incluyendo trastornos de estrés postraumático,
trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés agudo y
trastornos mixtos de ansiedad-depresión. Otros
trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la expresión
trastornos depresivos graves incluyen trastorno distímico de
aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas,
depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia
social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía,
con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de
ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el
alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides,
fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias;
trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de ajuste
con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos graves
también pueden ser el resultado de un trastorno médico general que
incluye, pero no se limita a infarto de miocardio, diabetes, aborto
natural o provocado, etc.
Los compuestos de la invención también son
útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos,
incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada,
esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y
esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son útiles como
analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor
traumático, tal como el dolor posoperatorio; dolor de avulsión
traumática, tal como plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor
artrítico como el que se produce en la osteoartritis, artritis
reumatoide o psoriática; dolor neuropático, tal como neuralgia
posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o
intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica,
neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia,
neuropatía relacionado con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia
geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja,
dolor del miembro fantasma; diversas formas de cefaleas, tal como
migraña, cefaleas de tensión agudas o crónicas, dolor
temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos;
odontalgia; dolor oncológico; dolor de origen visceral; dolor
gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones
deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis;
dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis
espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis
anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y
dolor talámico, tal como el dolor talámico tras accidentes
cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención también son
útiles para el tratamiento de la disfunción del apetito y la
ingestión de alimentos, y en circunstancias tales como la anorexia,
anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño incluyendo
disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del
ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos.
Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y
trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención son
también útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición
en personas sanas sin insuficiencias cognitivas y/o de la
memoria.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y
de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el
tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína,
fenciclidina (compuestos del tipo de la fenciclidina), o en el
tratamiento de la tolerancia y dependencia a opiáceos (por ejemplo,
cannabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de
la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o
fármacos relacionados con las anfetaminas (por ejemplo,
dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los
mismos.
Los compuestos de la invención son también
útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en
el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis
crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, íleo gástrico posoperatorio (POI),
enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) y lesiones inducidas por
fármacos antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades
inflamatorias de la piel, tales como herpes y eccema; enfermedades
inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e impulsos de
incontinencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular
trastornos alérgicos de la piel, tales como la urticaria, y de
trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como la
rinitis.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de vómitos, es decir náuseas, esfuerzos
para vomitar y vómitos. Los vómitos comprenden vómitos agudos,
vómitos retardados y vómitos anticipadores. Los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de vómitos inducidos de
cualquier manera. Por ejemplo, los vómitos pueden ser inducidos por
fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos del cáncer, tales
como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina,
lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo
dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y
bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y
5-fluorouracilo; vinca-alcaloides,
por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales
como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus
combinaciones; enfermedad de radiación; terapia de radiación, por
ejemplo del tórax o el abdomen, tal como en el tratamiento del
cáncer; venenos; toxinas, tales como las toxinas provocadas por
trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o
liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o
vírica; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad
del movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad
posoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad
gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de
miocardio o peritonitis; migrañas; aumento de la presión
intracraneal; disminución de la presión intracraneal (por ejemplo,
mal de altura); analgésicos opioides, tales como morfina; y
enfermedad de reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, abuso de
comida o bebida, acidez de estómago, amargor de estómago,
pirosis/regurgitación, tal como pirosis episódica, pirosis nocturna
y pirosis inducida por comidas, y dispepsia.
Los compuestos de la invención tienen un uso
particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales,
tales como el síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos
cutáneos, tales como psoriasis, pruritis y quemaduras solares;
enfermedades vasoespásticas, tales como angina, cefalea vascular y
enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo
cerebral tras una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes
y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila;
trastornos relacionados con una potenciación o supresión
inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades
reumáticas, tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de lesiones neurotóxicas que se producen tras
accidentes cerebrovasculares, accidentes cerebrovasculares
tromboembólicos, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos,
isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia,
anoxia y parada cardíaca por asfixia perinatal.
La invención proporciona, por consiguiente, un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables para su utilización en terapia, en
particular en medicina humana.
Como un aspecto adicional de la invención se
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal
o solvato farmacéuticamente aceptable para la preparación de un
medicamento destinado a su utilización en el tratamiento de
trastornos mediados por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional se
proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo
al ser humano, en particular para el tratamiento de un trastorno
mediado por CRF, que comprende la administración de una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible que, para su uso en terapia,
un compuesto de la invención pueda administrarse como agente
químico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando el agente está
mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico
adecuado seleccionado en función de la vía de administración
deseada y la práctica farmacéutica convencional.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de
la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable en asociación
con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El
vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido
de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y
no perjudiciales para el paciente que las recibe.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un
compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable,
en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente
aceptable. El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables"
en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la
formulación y no perjudiciales para el paciente que las recibe.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo
dicho proceso mezclar al menos un compuesto de la invención o su
derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo y/o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser de
uso humano o animal en medicina animal y veterinaria y comprenderán,
de forma típica, cualquiera o más de un diluyente, vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes
aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en la técnica
farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit.
1985). La elección del vehículo, excipiente o diluyente
farmacéutico puede seleccionarse en función de la vía de
administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Las
composiciones farmacéuticas pueden comprender como vehículo,
excipiente o diluyente (o además de éstos)
cualquier(cualesquiera) ligante(s),
lubricante(s), agente(s) de suspensión,
agente(s) de revestimiento y agente(s)
solubilizante(s) adecuado(s).
En la composición farmacéutica pueden añadirse
conservantes, estabilizantes, tintes e incluso agentes
aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de
sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido
p-hidroxibenzoico. También pueden usarse
antioxidantes y agentes de suspensión.
Puede haber diferentes requisitos de
composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de
administración. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de
la presente invención puede formularse para administrarse usando
una minibomba o por una vía mucosa, por ejemplo, como una
pulverización nasal o aerosol para inhalación o una solución
ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula
en forma inyectable para la administración, por ejemplo, por una
vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la
formulación puede diseñarse para administrarse por ambas vías.
Cuando el agente se va a administrar por vía
mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debe permanecer
estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal;
por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica,
estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la
bilis.
Cuando sea apropiado, las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse por inhalación, en forma de un
supositorio o pesario, por vía tópica en forma de una loción,
disolución, crema, ungüento o polvo fino, mediante el uso de un
parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen
excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos,
por sí solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires,
disoluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo,
por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la
administración parenteral, las composiciones pueden usarse de la
mejor manera en forma de una disolución acuosa estéril que puede
contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o
monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre. Para la administración bucal o sublingual, las
composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas
que pueden formularse de manera convencional.
Para algunas realizaciones, los agentes de la
presente invención también pueden usarse junto con una
ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de
inclusión y complejos de otro tipo con moléculas de fármaco. La
formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina
pude modificar la solubilidad, velocidad de disolución,
biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de
fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina
generalmente son útiles para la mayoría de las formas de
dosificación y vías de administración. Como alternativa a la
formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina
puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo,
diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y
gamma-ciclodextrinas son las usadas de forma más
habitual y se describen ejemplos adecuados en los documentos
WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
En una realización preferida, los agentes de la
presente invención se administran por vía sistémica (tal como por
vía oral, bucal o sublingual), más preferiblemente por vía oral.
Por lo tanto, preferiblemente el agente está en
una forma adecuada para la administración oral.
Debe entenderse que no todos los compuestos
necesitan administrarse por la misma vía. De igual forma, si la
composición comprende más de un componente activo, esos componentes
pueden administrarse por diferentes vías.
Los compuestos de la invención pueden triturarse
usando procedimientos de trituración conocidos, tales como
trituración en húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado
para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación.
Las preparaciones finamente divididas (en forma de nanopartículas)
de los compuestos de la invención pueden prepararse por procesos
conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la solicitud de patente
internacional nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
\newpage
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o
cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes ligantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes
humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos
pueden revestirse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener
la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se
pueden presentar como un producto seco para su constitución con
agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones
líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales
fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil- o
propil-p-hidroxibenzoatos o ácido
sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales
tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según
sea
apropiado.
apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se
pueden formular de forma adecuada para proporcionar una liberación
controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o formularse de una manera
convencional.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para la administración parenteral por inyección en embolada
o infusión continua. Las formulaciones para inyectables se pueden
presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido.
Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada apirógena, antes
de su uso.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para la administración tópica en forma de ungüentos,
cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo,
gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y cremas se
pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la
adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los
ungüentos para la administración oftálmica se pueden fabricar de
manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Pueden
formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también
comprenda uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener
también un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular en composiciones rectales, tales como supositorios o
enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases de
supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como preparaciones depot. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por
vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De
esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden
formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por
ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo,
como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los
compuestos de la invención se pueden formular como disoluciones para
su administración a través de un dispositivo adecuado de
dosificación o de dosis unitaria o, como alternativa, como una
mezcla en polvo con un vehículo adecuado para su administración
utilizando un dispositivo de administración adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará
que pueda ser necesario realizar variaciones de rutina en la
dosificación, dependiendo de la edad y trastorno del paciente y la
dosis exacta se dejará, en último término, a discreción del médico o
veterinario encargado. La dosificación también dependerá de la vía
de administración y del compuesto concreto seleccionado.
Así, para la administración parenteral, una
dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo
de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg al día.
Para la administración oral, una dosis diaria estará comprendida,
de forma típica, dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, de
1 a 100 mg.
\newpage
En los intermedios y ejemplos, salvo que se
indique lo contrario:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en
un aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir.
Todas las temperaturas están en ºC. Los espectros de infrarrojos
fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los
espectros de resonancia magnética de protón (RMN de ^{1}H) fueron
registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se indican en
ppm campo abajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno, y
se asignan como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes
(dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La
cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck
AG Darmstaadt, Alemania). Se usan las siguientes abreviaturas en el
texto: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano,
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF =
N,N'-dimetilformamida, NMP =
N-metilpirrolidinona, DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina, DME = etilenglicol
dimetil éter, MeOH = metanol, Et_{3}N = trietilamina, TFA = ácido
trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H =
hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS =
hexametildisilazano de litio, DMA = dimetilacetamida, NMM =
N-metilmorfolina, DAST = trifluoruro de
(dietilamino)azufre, Tlc se refiere a cromatografía en capa
fina sobre placas de sílice, y secado se refiere a un disolución
secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a
temperatura ambiente.
Intermedio
1
El compuesto del título se preparó según un
procedimiento ya publicado: Mittelbach, Martin; Syntesis,
1988, 6, p.479-480.
Intermedio
2
A una disolución de
2-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol
(7,71 g, 1,05 eq) en DMF anhidra (61 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera
de N_{2}, se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (2,03 g, 1,05
eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0ºC y después
durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió el
intermedio 1 (11,34 g, 48,0 mmol) como una disolución en DMF
anhidra (35 ml) a 0ºC y la disolución resultante se calentó a 110ºC
durante 3 horas. Después la reacción se detuvo con agua, se extrajo
con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar 7,02 g del compuesto del
título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (d,
1H), 7,91 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50
(q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
EM (m/z): 349 [MH^{+}].
Intermedio
3
A una disolución del intermedio 2 (1,5 g,
4,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml), a -78ºC, bajo una
atmósfera de N_{2}, se le añadió DIBAI-H 1,0 M en
ciclohexano (12,9 ml, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a -78ºC y a continuación durante 1 hora a temperatura
ambiente. Después la reacción se detuvo con una disolución saturada
de sal de Rochelle, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 1,02 g
del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d,
1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,65
(s, 2H), 4,0 (sa , 1H), 2,60 (s, 3H).
EM (m/z): 307
[M]^{+}.
Intermedio
4
A una disolución del intermedio 3 (150
mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml), a temperatura
ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió el peryodinano
de Dess Martin (237 mg, 1,12 eq) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación la reacción se
detuvo con una disolución de 0,5 g de tiosulfato de sodio disuelto
en una disolución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con
EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
cHex/EtOAc 1:1) para dar 124 mg del compuesto del título
como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 10,4 (s,
1H), 8,0-7,9 (2d, 2H), 7,40 (2d, 2H), 7,10 (s, 1H),
2,70 (s, 3H).
EM (m/z): 305 [MH^{+}].
Intermedio
5
A una disolución de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (4,24 g, 3 eq) en THF anhidro
(20 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió
n-BuLi 1,6 M en ciclohexano (7,73 ml, 12,37 mmol) y
la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y después se
agitó durante 15 min. A continuación se añadió una disolución del
intermedio 4 (1,25 g, 4,1 mmol) en THF anhidro (15 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después
la reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 4:1)
para dar 961 mg del compuesto del título como un sólido
blanco (mezcla E:Z = 3:2, utilizada como tal en la siguiente
etapa).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}) producto principal E:
\delta 7,90 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,00 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,60 (s,
3H).
EM (m/z): 333 [MH^{+}].
Intermedio
6
A una disolución del intermedio 5 (936
mg, 2,8 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió HCl 6 N (21 ml, 45
eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas. A continuación la reacción se detuvo con NaHCO_{3}
acuoso saturado hasta alcanzar pH=7, se extrajo con EtOAc, se lavó
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y
se concentró al vacío para dar 893 mg del compuesto del
título como un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente
etapa sin mayor purificación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,80 (s,
1H), 7,90-7,80 (2d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),
7,0 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
EM (m/z): 319 [MH^{+}].
Intermedio
7
A una disolución del intermedio 6 (903
mg, 2,84 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se le añadieron CeCl_{3}
(700 mg, 1 eq) y NaBH_{4} (107 mg, 1 eq) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación la
reacción se detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró al vacío para dar 848 mg del compuesto del
título como un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente
etapa sin mayor purificación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,00 (m,
2H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,70
(s, 3H).
EM (m/z): 321 [MH^{+}].
Intermedio
8
A una disolución del intermedio 7 (840
mg, 2,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se le añadieron
2,6-lutidina (0,67 ml, 2,2 eq) y triflato de
terc-butildimetilsililo (0,89 ml, 1,5 eq) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A
continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de
NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al
vacío. El producto se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 3:2) para dar 950 mg
del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,20 (d,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,05
(t, 2H), 2,55 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), -0,10 (s, 6H).
EM (m/z): 435 [MH^{+}].
\newpage
Intermedio
9
A una disolución del intermedio 8 (68 mg,
0,16 mmol) en DME anhidro (2 ml) se le añadieron
Pd_{2}(dba)_{3} (15 mg, 0,1 eq),
2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo
(17 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (90 mg, 3 eq) y el intermedio
14 (37 mg, 1,2 eq), y la mezcla de reacción se sometió a una
irradiación de microondas (150 W, 100ºC, 413,68 kPa) durante dos
ciclos de 20 min. A continuación la reacción se detuvo con una
disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se
lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 99:1)
para dar 22 mg del compuesto del título como una espuma
amarilla.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,40 (d,
1H), 7,85 (sa, 1H), 7,75 (sa, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,90
(d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,76 (t, 2H),
2,36 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Intermedio
10
Al igual que en el intermedio 9, excepto
que se utilizó el intermedio 19
(2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinamina)
en lugar del intermedio 14
(6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
EM (m/z): 537 [MH^{+}].
Intermedio
11
Al igual que en el intermedio 9, excepto
que se utilizó
2,6-bis(metiloxi)-3-piridinamina
en lugar del intermedio 14
(6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,70 (d,
1H); 7,86 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,60
(s, 1H); 6,32 (d, 1H); 4,15 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,88 (s, 3H);
2,47 (sa, 1H); 2,77 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 0,82 (s, 12H).
EM (m/z): 553 [MH^{+}].
Intermedio
12
Al igual que en el intermedio 9, excepto
que se utilizó el intermedio 16
(N^{2},N^{2},4-trimetil-2,5-piridindiamina)
en lugar del intermedio 14
(6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta
8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d,
1H), 7,07 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,10
(s, 6H), 2,98 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,85 (s, 9H),
0,00 (s, 6H).
EM (m/z): 550 [MH^{+}].
Intermedio
13
A una disolución de
2-cloro-3-nitro-5-metoxipiridina
(500 mg, 2,6 mmol) en DMA (5 ml), a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de N_{2}, se le añadieron Cu (1 g, 6 eq) y
CF_{2}Br_{2} (500 \mul, en gran exceso). La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC durante 8 hr. La suspensión marrón
obtenida se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron al vacío y el producto bruto se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100%) para producir el compuesto del
título (316 mg, 53%) como un aceite marrón.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,35 (d,
1H), 7,2 (d, 1H), 4,3 (s, 3H).
\newpage
Intermedio
14
A una disolución del intermedio 13 (98
mg, 0,44 mmol) en MeOH (10 ml), a temperatura ambiente, se le añadió
Pd/C al 10% (30 mg, al 30% en p/p), y la suspensión resultante se
sometió a una hidrogenación (1 atm) durante 2 hr. El paladio se
retiró mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía
de resolución rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5)
para producir el compuesto del título (37 mg, 44%) como un
aceite rojo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,10 (d,
1H); 6,56 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,55 (sa,
2H).
Intermedio
15
A
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(2,78 g, 16,1 mmol), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
N_{2}, se le añadió Me_{2}NH 2 N/THF (55,4 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 2 hr. Se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua.
Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y
el disolvente se evaporó. El compuesto del título bruto se
utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación (2,97 g,
rendimiento cuantitativo).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,99 (s,
1H), 6,24 (s, 1H), 3,2 (s, 6H), 2,62 (s, 3H).
EM (m/z): 182 [MH^{+}].
Intermedio
16
A una suspensión del intermedio 15 (2,97
g, 16,31 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH/H_{2}O (100 ml), a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron
Fe (3,19 g, 3,5 eq) y NH_{4}Cl (3,04 g, 3,5 eq). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 1,5 hr. La mezcla se filtró y el
sólido se lavó con MeOH. El producto bruto se evaporó hasta la
sequedad y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Las fases se
separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente
se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1
\rightarrow 7:3) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (340 mg, 14%)
RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta
7,52 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,17 (sa, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,03 (s,
3H).
EM (m/z): 152 [MH^{+}].
Intermedio
17
A una disolución de
6-metilpiridin-2-ol
(2,5 g, 0,023 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron
Ag_{2}CO_{3} (6 g, 1,5 eq.) y Mel (5,6 ml, 4 eq). La disolución
se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, después se filtró el
Ag_{2}CO_{3} y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica
se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante
una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc/cHex
2:8) para dar el compuesto del título (1,9 mg, 67%) como un
sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,4 (t, 1H),
6,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
Intermedio
18
Al intermedio 17 (1,95 g, 0,015 mol) a
temperatura ambiente se le añadió HNO_{3} al 60% (7 ml). La mezcla
se hizo marrón rojiza con generación de calor y NO_{2}. Entonces
se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (7 ml). La disolución se
agitó a 80 ºC durante la noche. En la mezcla de reacción enfriada se
vertió agua helada (70 ml) y la disolución se neutralizó con
CaCO_{3}. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y
los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el
disolvente se evaporó hasta la sequedad para producir el
compuesto del título (2,25 g, 86%) como un sólido amarillo.
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 8,3 (d, 1H); 6,8
(d, 1H); 4 (s, 3H); 2,7 (s, 3H).
Intermedio
19
A una disolución del intermedio 18 (2 g,
0,012 mol) en H_{2}O/MeOH 1:1 (40 ml), se le añadieron NH_{4}Cl
(2,2 g, 3,5 eq.) y polvo de Fe (2,3 g, 3,5 eq.). La mezcla de
reacción se agitó a 80ºC durante 16 hr. Entonces se retiró el Fe
mediante filtración y se lavó con MeOH. El MeOH se evaporó, se
añadió H_{2}O y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50
ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente
se evaporó hasta la sequedad para producir el compuesto del
título (1,35 g, 81%) como un aceite marrón.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,9 (d, 1H),
6,4 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,33 (s,3H).
Ejemplo
1-1
A una disolución del intermedio 21 (10
mg, 0,021 mmol) en DMF anhidra (1,5 ml) a temperatura ambiente se le
añadieron Et_{3}N (12 \mul, 4 eq) y MsCl (4 \mul, 2 eq). La
disolución se agitó a 56ºC durante 4 hr. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(5 ml) y la reacción se extinguió con H_{2}O (3 ml). La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 2 ml) y los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los
sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se evaporó
hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1) para producir el compuesto del
título (2 mg, 21%) como una espuma blanca.
Ejemplo
1-2
A una disolución del intermedio 22 (126
mg, 0,030 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Et_{3}N
(0,0167 ml, 4 eq), PPh_{3} (310 mg, 4 eq) e l_{2} (305 mg, 4
eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Entonces se añadió agua (10 ml) y la disolución se extrajo con
EtOAc (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, los sólidos se retiraron mediante filtración y el
disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido
de esta manera se purificó mediante una cromatografía de resolución
rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar 5,9 mg del
compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo
1-3
A una disolución del intermedio 23 (46
mg, 0,105 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Et_{3}N
(73 \mul, 5 eq), PPh_{3} unido a polímero (174 mg, 5 eq) y
CBr_{4} (174 mg, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadió agua (10 ml) y
la disolución se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se retiraron mediante
filtración y el disolvente se evaporó al vacío. El producto
bruto obtenido de esta manera se purificó mediante una cromatografía
de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar 14 mg
del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo
1-4
A una disolución del intermedio 24 (45
mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron l_{2}
(50,8 mg, 2 eq), PPh_{3} (52,4 mg, 2 eq) y Et_{3}N (27 \mul,
2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2,5 hr y se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de
sílice, EtOAc/MeOH 95:5 \rightarrow EtOAc/NH_{3} 7:3 (0,5 M en
MeOH)) para producir el compuesto del título como un sólido
amarillo (3 mg, 10%).
Todos los datos analíticos se exponen en la
tabla 1-1 siguiente.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
\newpage
Se determinó la afinidad de unión a CRF in
vitro mediante la capacidad que poseen los compuestos para
desplazar el ^{125}I-oCRF y
^{125}I-sauvagina para SPA CRF1 y CRF2,
respectivamente, de receptores CRF humanos recombinantes expresados
en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO). Para la
preparación de membranas, se recogieron células CHO a partir de
matraces T confluentes en tampón de SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM;
MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4) en tubos de centrífuga de 50 ml, se
homogeneizaron con un Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante
5 min a 4ºC: centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se
resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó como antes.
El experimento de SPA se realizó en un Optiplate
mediante la adición de 100 \mul de la mezcla de reactivo a 1
\mul de la dilución del compuesto (disolución de DMSO al 100%) por
pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el tampón SPA,
esferas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5
\mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2, respectivamente) y 50 pM de
radioligando.
La placa se incubó durante la noche (>18
horas) a temperatura ambiente y se leyó con el contador Topcount de
Packard con un protocolo de recuento de ^{125}I de
WGA-SPA.
Los compuestos de la invención se caracterizaron
en un análisis funcional para la determinación de su efecto
inhibidor. Células CRF-CHO humanas se estimularon
con CRF y se evaluó la activación de los receptores midiendo la
acumulación de cAMP.
Las células CHO obtenidas a partir de un matraz
T confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se
dispensaron en una placa de 96 pocillos, 25.000 c/pocillo, 100
\muL/pocillo y se incubaron durante la noche. Después de la
incubación el medio se sustituyó por 100 \mul de tampón cAMP IBMX
calentado a 37ºC (KCI 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5
mM, CaCl_{2} 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; glucosa 1 g/l, pH 7,4
añadido mediante BSA 1 mg/ml e IBMX 1 mM) y 1 \mul de dilución del
antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos más de incubación a
37ºC en un incubador de placas sin CO_{2}, se añadió 1 \mul de
dilución del agonista en DMSO puro. Como antes, la placa se incubó
durante 10 minutos y después se midió el contenido de AMPc celular
utilizando el kit Amersham RPA 538.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin
limitarse a las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en
esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si
cada publicación individual se indicara específica e
individualmente para ser incorporada a la presente como referencia
como si estuviera expuesta en su totalidad.
Se entenderá que la presente invención cubre
todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos en la presente memoria anteriormente.
La solicitud de la que forman parte esta
descripción y reivindicaciones puede utilizarse como base para la
prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las
reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden estar
dirigidas a cualquier característica o combinación de
características descritas en la presente. Pueden tomar la forma de
reivindicaciones de producto, composición, proceso o uso y pueden
incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes
reivindicaciones.
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula general (I), incluyendo
sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables
en la
que:
- R
- es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z;
- R_{1}
- es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto con N
forman:
- R_{4}
- es hidrógeno;
- R_{5}
- es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
- R_{6}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{7}
- es hidrógeno o alquilo C1-C6;
- R_{8}
- es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R_{9};
- R_{9}
- es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R_{5}, C(O)NR_{6}R_{7}, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R_{10};
- R_{10}
- es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano;
- Z
- se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, -NR_{6}R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
- n
- es un número entero de 1 a 2.
2. Compuestos de fórmula (IVa) según la
reivindicación 1,
en la que W se define como R en la
reivindicación
1.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 2
seleccionados del grupo que consiste en:
6-metil-1-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pi-
rrolo[2,3-b]piridina;
rrolo[2,3-b]piridina;
6-metil-1-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]
piridina;
piridina;
1-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri-
dina;
dina;
N,N,4-trimetil-5-{6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-piridinamina.
4. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
las siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
- la etapa a
- representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado de un grupo que consiste en: halógeno o un resto reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferiblemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (IV), mediante una reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
- la etapa b
- representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAI-H) al grupo hidroxi de los compuestos (V);
- la etapa c
- representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (VI);
- la etapa d
- representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VIII) mediante una reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
- la etapa f
- representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) al grupo hidroxi de los compuestos (IX);
- la etapa g
- representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (X) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
- la etapa h
- representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina RNH_{2} adecuada;
- la etapa i
- representa la reacción de desprotección para producir el grupo hidroxi de los compuestos (XII);
- la etapa I
- representa la ciclación intramolecular por calentamiento después de la conversión del grupo hidroxi del los compuestos (XII) en un grupo saliente adecuado (tal como bromo, por reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (I).
5. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el CRF
(factor de liberación de corticotropina).
6. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de IBS (enfermedad del intestino
irritable) e IBD (enfermedad del intestino inflamatoria).
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de trastornos
mediados por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, mezclado con uno o más
vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
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