ES2285409T3 - Derivados pirrol(2,3-b)piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor de crf. - Google Patents

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ES2285409T3 ES04701955T ES04701955T ES2285409T3 ES 2285409 T3 ES2285409 T3 ES 2285409T3 ES 04701955 T ES04701955 T ES 04701955T ES 04701955 T ES04701955 T ES 04701955T ES 2285409 T3 ES2285409 T3 ES 2285409T3
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en la que: R es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR6R7 o ciano; R2 y R3 junto con N forman: R4 es hidrógeno; R5 es un alquilo C1-C4, -OR6 o -NR6R7; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R9; R9 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R5, C(O)NR6R7, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R10; R10 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano; Z se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R5, -NR6R7, ciano y un grupo R8;

Description

Derivados pirrol[2,3-b]piridina sustituidos con heteroarilo como antagonistas del receptor del CRF.
La presente invención se refiere a derivados bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia.
El primer factor de liberación de corticotropina (CRF) se aisló a partir de hipotálamos ovinos y se identificó como un péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science, 213: 1394-1397,1981). Se ha descubierto que el CRF produce profundas alteraciones en la función endocrina, nerviosa y del sistema inmunológico. Se cree que el CRF es el regulador fisiológico principal de la corticotropina ("ACTH"), B-endorfina y otros péptidos derivados de la proopiomelanocortina ("POMC") de la adenohipófisis (Vale et al., Science, 213: 1394-1397, 1981).
Además de su papel en la estimulación de la producción de ACTH y POMC, el CRF parece ser uno de los neurotransmisores fundamentales del sistema nervioso central y desempeña un papel crucial en la integración de la respuesta global del cuerpo al estrés. La administración del CRF directamente al cerebro provoca respuestas conductuales, fisiológicas y endocrinas idénticas a las observadas en un animal expuesto a un entorno estresante. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos fármacos antidepresivos y/o ansiolíticos que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan hipersecreción de CRF.
Los primeros antagonistas del receptor de CRF eran péptidos (véase, por ejemplo, Rivier et al., patente de EEUU nº 4.605.642; Rivier et al., Science, 224: 889, 1984). Aunque estos péptidos establecieron que los antagonistas del receptor de CRF pueden atenuar las respuestas farmacológicas al CRF, los antagonistas del receptor de CRF peptídicos tienen los inconvenientes habituales de los agentes terapéuticos peptídicos, incluyendo la falta de estabilidad y una actividad oral limitada. En fechas más recientes, se ha informado acerca de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña.
El documento WO 95/10506 describe, entre otros, compuestos de fórmula general (A) con actividad antagonista del CRF general
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en la que Y puede ser CR_{29}; V puede ser nitrógeno, Z puede ser carbono, R_{3} puede corresponder a un derivado de amina, y R4 se puede tomar junto con R_{29} para formar un anillo de 5 miembros, y es -CH(R_{28}) cuando R_{29} es -CH(R_{30}). No hay ninguna descripción específica de compuestos que correspondan a esta definición.
El documento WO 95/33750 (y, de una manera análoga, los documentos WO01/53263 y EP773023) describe compuestos de fórmula general (B) que tienen actividad antagonista de CRF,
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2 
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en la que A e Y pueden ser nitrógeno y carbono, y B puede corresponder a un derivado de amina. No hay ninguna descripción específica de compuestos que correspondan a esta definición.
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La presente invención constituye una nueva selección del objeto inventivo de una solicitud de patente internacional presentada por el mismo solicitante WO 03/008412, que describe los compuestos de la siguiente fórmula general
C:
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3 
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y, en la especificación, se incluye la preparación de los siguientes compuestos:
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-il-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-metil-4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-benzonitrilo;
4-[6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-3-trifluorometilbenzonitrilo;
6-metil-1-(2-metil-4-trifluorometoxifenil)-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-(3-tiazol-2-ilpirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-4-(3-piridin-2-il-pirazol-1-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
4-[1,3']bipirazolil-1'-il-1-(2,4-bis-trifluorometilfenil)-6-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Debido al significado fisiológico del CRF, sigue siendo un objetivo deseable el desarrollo de moléculas pequeñas biológicamente activas que tengan una actividad de unión significativa al receptor de CRF y que sean capaces de antagonizar el receptor de CRF. Estos antagonistas del receptor de CRF podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades endocrinos, psiquiátricos y neurológicos, incluyendo trastornos relacionados con el estrés en
general.
Aunque se ha avanzado significativamente en la obtención de la regulación de CRF a través de la administración de antagonistas del receptor de CRF, sigue existiendo la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de CRF de molécula pequeña eficaces. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan estos antagonistas del receptor de CRF, así como métodos relacionados con el uso de las mismas para tratar, por ejemplo, trastornos relacionados con el estrés. La presente invención satisface estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.
En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores del factor de liberación de corticotropina (CRF).
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos, y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
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4 
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en la que:
R
es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z;
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
\newpage
R_{2} y R_{3} junto con N forman:
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5 
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R_{4}
es hidrógeno;
R_{5}
es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
R_{6}
es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R_{7}
es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R_{8}
es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R_{9};
R_{9}
es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R_{5}, C(O)NR_{6}R_{7}, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R_{10};
R_{10}
es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano;
Z
se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, -NR_{6}R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
n
es un número entero de 1 a 2.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma y/o pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para revisar las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
De forma típica, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse con facilidad usando un ácido o base deseado según sea apropiado. La sal puede precipitar en el seno de la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico e isetionato.
Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como solvatos. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, dentro del contexto de esta invención se incluyen los profármacos.
Tal como se usa en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en este documento como referencia.
Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, mediante una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. Por tanto, los ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero sin limitación) derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol, sulfhidrilo y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden emplearse ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos y similares. Los ésteres pueden ser activos por sí mismos y/o pueden hidrolizarse en condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos éster hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen aquellos que se degradan con facilidad en el cuerpo humano para dejar el ácido de origen o su
sal.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la estructura (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden aparecer en forma de racematos, mezclas racémicas y en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.
Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también puede existir isomería cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado, sus formas tautoméricas individuales, junto con sus mezclas.
La separación de los diaestereoisómeros o isómeros cis y trans puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica del agente. También puede obtenerse a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como H.P.L.C., del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, cuando sea apropiado.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
La expresión alquilo C1-C6, tal como se utiliza en la presente, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
La expresión cicloalquilo C3-C7 significa un anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; mientras que los cicloalquilos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares.
La expresión grupo cicloalquenilo C3-C7 significa un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono, que contiene de una a dos insaturaciones, tales como ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares.
El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión haloalquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C2 significa un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por halógeno, tal como, por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.
La expresión alquenilo C2-C6 define radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y similares.
La expresión tioalquilo C1-C6 puede ser un grupo tioalquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tiosec-butilo, tioterc-butilo y similares.
La expresión grupo haloalcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi C1-C6 como se definió anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, como OCHF_{2} u OCF_{3}.
La expresión alquinilo C2-C6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, 3-metil-1-butinilo y similares.
El término arilo significa un resto carbocíclico aromático, tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
\newpage
El término heteroarilo significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto los sistemas de anillo monocíclicos como los bicíclicos.
Los heteroarilos representativos incluyen, pero no se limitan a furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo, tetrazolilo, benzopirazolilo y quinazolinilo.
La expresión heterociclo aromático de 5-6 miembros significa un anillo heterocíclico monocíclico 5-6 que es aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen algunos de los heteroarilos como se definió anteriormente. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Por tanto, la expresión incluye, pero no se limita a furilo, tiofenilo, pirrolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo y similares. Puesto que estos heterociclos aromáticos de 5-6 miembros pueden estar sustituidos con grupos hidroxi, las posibles formas tautoméricas también son parte de la presente invención.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (lVa),
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en la que W es como se definió anteriormente.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula general (lVa) se incluyen en la parte experimental.
Los compuestos preferidos según la invención son:
6-metil-1-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirro-
lo[2,3-b]piridina;
6-metil-1-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]
piridina;
1-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri-
dina;
N,N,4-trimetil-5-{6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-piri-
dinamina.
En general, los compuestos de estructura (I) pueden fabricarse de acuerdo con las técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en la técnica, así como mediante los métodos representativos indicados en los ejem-
plos.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y solvatos se pueden preparar mediante los métodos generales esbozados a continuación. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Z, W, W_{1}, W_{2}, m y n tienen los significados que se han descrito previamente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se indique lo contrario.
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Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma conveniente, comenzando a partir de los compuestos de fórmula (IIIB), según el siguiente esquema 1:
Esquema 1
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en el que:
la etapa a
representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado del grupo que consiste en: halógeno o un resto reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferiblemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (IVB), mediante una reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
la etapa b
representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAI-H) al grupo hidroxi de los compuestos (VB);
la etapa c
representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (VIB);
la etapa d
representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VIIIB) mediante una reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
la etapa f
representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) al grupo hidroxi de los compuestos (IXB);
la etapa g
representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo hidroxi protegido de forma adecuada de los compuestos (XB) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
la etapa h
representa la reacción de Buchwald mediante acoplamiento con la amina RNH_{2} adecuada;
la etapa i
representa la reacción de desprotección para producir el grupo hidroxi de los compuestos (XIIB);
la etapa I
representa la ciclación intramolecular después de la conversión del grupo hidroxi de los compuestos (XIIB) en un grupo saliente adecuado (tal como bromuro, mediante una reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (I).
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Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de forma conveniente según el siguiente esquema 2:
Esquema 2
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en el que:
la etapa a'
representa la conversión del grupo hidroxi en un grupo saliente adecuado L' de los compuestos (XIIIB) que, independientemente de L, tiene la misma definición (por ejemplo mesilato, mediante una reacción con MsCl y Et_{3}N);
la etapa b'
representa la conversión de L' en el derivado ciano de los compuestos (XIVB) mediante una reacción, por ejemplo, con KCN en un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF;
la etapa c'
representa la reducción del grupo ciano con un agente reductor adecuado (tal como BH_{3}-THF) al grupo amino del compuesto (XVB);
la etapa d'
representa la ciclación intramolecular de los compuestos (XVB) mediante un calentamiento en un disolvente adecuado (tal como NMP) a temperatura alta, o ciclación catalizada por cobre intramolecular;
la etapa e'
véase la etapa h anterior. La reacción se realiza con un haluro de arilo adecuado para producir los compuestos finales (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de modo conveniente según el siguiente esquema 3:
Esquema 3
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en el que:
la etapa a''
representa la formación del resto pirrolidinona de los compuestos (XVIIIB), que formará el ciclo B presente en los compuestos finales (I), haciendo reaccionar los compuestos (XVIIB) con un derivado reactivo del ácido butírico, tal como cloruro de 4-clorobutirilo; seguido de una reacción de ciclación en condiciones básicas (por ejemplo KOtBu);
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la etapa b''
representa la formación de amidina haciendo reaccionar los compuestos (XIXB) con 3-aminocrotonato y POCl_{3};
la etapa c''
representa la ciclación de los compuestos (XIXB) en condiciones básicas (por ejemplo, NaH) para producir el precursor de piridinona del ciclo A en los compuestos finales (I);
la etapa d''
representa la formación de un derivado reactivo (es decir, un grupo saliente, Lg) de la piridinona (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en triflato, halógeno, mesilato) de los compuestos (XXIB) mediante una reacción, por ejemplo, con anhídrido tríflico;
la etapa e''
representa el desplazamiento nucleofílico del grupo saliente de los compuestos (XXIB) para producir los compuestos yodados (XXIIB);
la etapa f''
representa la reacción de arilación con el derivado de pirazol adecuado mediante un procedimiento de reacción de acoplamiento catalizada por metal (por ejemplo, una reacción de Buchwald) para producir los compuestos finales (I).
Los compuestos de fórmula (IIIB), (VB), (XVIIB) y (XXIIIB) son compuestos conocidos, o pueden prepararse según métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según los esquemas 1, 2 y 3 previos, una vez preparado el resto reactivo heterocíclico según métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o su solvato puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para su uso según con la presente invención son muy conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Entre los ejemplos de grupos adecuados protectores de oxígeno, se pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres, tales como acetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), utilizando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad juntamente con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropriado para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante el uso de un procedimiento de HPLC quiral.
La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los indicados en la fórmula (I) y siguientes, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{36}Cl, ^{123}I y ^{125}I.
Dentro del alcance de la presente invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos ^{125}I son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones únicos), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula I y siguientes de esta invención pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente adquirible.
Los antagonistas del receptor de CRF de la presente invención demuestran actividad en el sitio del receptor de CRF, incluyendo los receptores CRF 1 y CRF 2, y pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos mediados por CRF o receptores de CRF.
La eficacia de un compuesto como antagonista del receptor de CRF puede determinarse mediante diversos métodos de ensayo. Los antagonistas de CRF adecuados de esta invención son capaces de inhibir la unión específica del CRF a su receptor y antagonizar las actividades asociadas con el CRF. Se puede valorar la actividad como antagonista de CRF de un compuesto de estructura (I) mediante uno o más ensayos generalmente aceptados para este propósito, que incluyen, pero no se limitan a los ensayos descritos por DeSouza et al. (J. Neuroscience, 7: 88, 1987) y Battaglia et al. (Synapse, 1: 572, 1987).
El ensayo de unión a receptores de CRF se realizó utilizando la técnica homogénea de proximidad de centelleo (SPA). El ligando se une a la preparación de membrana recombinante que expresa los receptores de CRF que, a su vez, se unen a las esferas de SPA revestidas con aglutinina de germen de trigo. En la parte experimental se describirán los detalles de los experimentos.
Con referencia a las afinidades de unión al receptor de CRF, los antagonistas del receptor de CRF de esta invención tienen una Ki menor de 10 \muM. En una realización preferida de esta invención, un antagonista del receptor de CRF tiene una Ki que está en el intervalo entre 0,1 \muM y 10 \muM.
En una realización más preferida, el valor de Ki es menor que 0,1 \muM. Como se indica con más detalle a continuación, los valores de Ki de compuestos representativos de esta invención se ensayaron mediante los métodos indicados en el ejemplo 3.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central en los que están implicados receptores de CRF, en particular, en el tratamiento o prevención de trastornos depresivos graves, incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos graves aislados o recurrentes con o sin manifestaciones psicóticas, manifestaciones catatónicas, manifestaciones melancólicas, manifestaciones atípicas o al comienzo del posparto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de los trastornos de pánico. La expresión ansiedad incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales o agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastornos de estrés postraumático, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de estrés agudo y trastornos mixtos de ansiedad-depresión. Otros trastornos de estados de ánimo incluidos dentro de la expresión trastornos depresivos graves incluyen trastorno distímico de aparición temprana o tardía y con o sin manifestaciones atípicas, depresión neurótica, trastornos de estrés postraumático y fobia social; demencia de tipo Alzheimer, de aparición temprana o tardía, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo; y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos graves también pueden ser el resultado de un trastorno médico general que incluye, pero no se limita a infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o provocado, etc.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos, incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada y esquizofrenia residual.
Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático, tal como el dolor posoperatorio; dolor de avulsión traumática, tal como plexo braquial; dolor crónico, tal como dolor artrítico como el que se produce en la osteoartritis, artritis reumatoide o psoriática; dolor neuropático, tal como neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionado con SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, dolor del miembro fantasma; diversas formas de cefaleas, tal como migraña, cefaleas de tensión agudas o crónicas, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en racimos; odontalgia; dolor oncológico; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor de nervios atrapados; dolor de lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor lumbar, por ejemplo estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de las cicatrices; picores; y dolor talámico, tal como el dolor talámico tras accidentes cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de la disfunción del apetito y la ingestión de alimentos, y en circunstancias tales como la anorexia, anorexia nerviosa y bulimia.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño incluyendo disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otra manera.
Además los compuestos de la invención son también útiles como potenciadores de la memoria y/o de la cognición en personas sanas sin insuficiencias cognitivas y/o de la memoria.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la tolerancia a numerosas sustancias y de la dependencia de las mismas. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos del tipo de la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia y dependencia a opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o fármacos relacionados con las anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos.
Los compuestos de la invención son también útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en el asma, gripe, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, íleo gástrico posoperatorio (POI), enfermedad del intestino inflamatoria (IBD) y lesiones inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como cistitis e impulsos de incontinencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel, tales como la urticaria, y de trastornos alérgicos de las vías respiratorias, tales como la rinitis.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de vómitos, es decir náuseas, esfuerzos para vomitar y vómitos. Los vómitos comprenden vómitos agudos, vómitos retardados y vómitos anticipadores. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de vómitos inducidos de cualquier manera. Por ejemplo, los vómitos pueden ser inducidos por fármacos, tales como agentes quimioterapéuticos del cáncer, tales como agentes alquilantes, por ejemplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; vinca-alcaloides, por ejemplo etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones; enfermedad de radiación; terapia de radiación, por ejemplo del tórax o el abdomen, tal como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas, tales como las toxinas provocadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; embarazo; trastornos vestibulares, tales como enfermedad del movimiento, vértigo, mareos y enfermedad de Meniere; enfermedad posoperatoria; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo infarto de miocardio o peritonitis; migrañas; aumento de la presión intracraneal; disminución de la presión intracraneal (por ejemplo, mal de altura); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, abuso de comida o bebida, acidez de estómago, amargor de estómago, pirosis/regurgitación, tal como pirosis episódica, pirosis nocturna y pirosis inducida por comidas, y dispepsia.
Los compuestos de la invención tienen un uso particular en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable (IBS); trastornos cutáneos, tales como psoriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas, tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral, tal como vasoespasmo cerebral tras una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con una potenciación o supresión inmunológica, tales como lupus eritematoso sistémico, y enfermedades reumáticas, tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de lesiones neurotóxicas que se producen tras accidentes cerebrovasculares, accidentes cerebrovasculares tromboembólicos, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglucemia, hipoxia, anoxia y parada cardíaca por asfixia perinatal.
La invención proporciona, por consiguiente, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para su utilización en terapia, en particular en medicina humana.
Como un aspecto adicional de la invención se proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento destinado a su utilización en el tratamiento de trastornos mediados por CRF.
En un aspecto alternativo o adicional se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo al ser humano, en particular para el tratamiento de un trastorno mediado por CRF, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como agente químico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando el agente está mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado en función de la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente que las recibe.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente que las recibe.
Además, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar al menos un compuesto de la invención o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser de uso humano o animal en medicina animal y veterinaria y comprenderán, de forma típica, cualquiera o más de un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). La elección del vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse en función de la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como vehículo, excipiente o diluyente (o además de éstos) cualquier(cualesquiera) ligante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento y agente(s) solubilizante(s) adecuado(s).
En la composición farmacéutica pueden añadirse conservantes, estabilizantes, tintes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.
Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de administración. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administrarse usando una minibomba o por una vía mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o una solución ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula en forma inyectable para la administración, por ejemplo, por una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para administrarse por ambas vías.
Cuando el agente se va a administrar por vía mucosa a través de la mucosa gastrointestinal, debe permanecer estable durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos detergentes de la bilis.
Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por inhalación, en forma de un supositorio o pesario, por vía tópica en forma de una loción, disolución, crema, ungüento o polvo fino, mediante el uso de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, por sí solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes, o pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, las composiciones pueden usarse de la mejor manera en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes sales o monosacáridos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden administrarse en forma de comprimidos o grageas que pueden formularse de manera convencional.
Para algunas realizaciones, los agentes de la presente invención también pueden usarse junto con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de otro tipo con moléculas de fármaco. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina pude modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las usadas de forma más habitual y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
En una realización preferida, los agentes de la presente invención se administran por vía sistémica (tal como por vía oral, bucal o sublingual), más preferiblemente por vía oral.
Por lo tanto, preferiblemente el agente está en una forma adecuada para la administración oral.
Debe entenderse que no todos los compuestos necesitan administrarse por la misma vía. De igual forma, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por diferentes vías.
Los compuestos de la invención pueden triturarse usando procedimientos de trituración conocidos, tales como trituración en húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (en forma de nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la solicitud de patente internacional nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
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Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden revestirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, metil- o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea
apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular de forma adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o formularse de una manera convencional.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyectables se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada apirógena, antes de su uso.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para la administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenda uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones depot. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden formular como disoluciones para su administración a través de un dispositivo adecuado de dosificación o de dosis unitaria o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para su administración utilizando un dispositivo de administración adecuado.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg al día. Se apreciará que pueda ser necesario realizar variaciones de rutina en la dosificación, dependiendo de la edad y trastorno del paciente y la dosis exacta se dejará, en último término, a discreción del médico o veterinario encargado. La dosificación también dependerá de la vía de administración y del compuesto concreto seleccionado.
Así, para la administración parenteral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de 1 a 80 mg al día. Para la administración oral, una dosis diaria estará comprendida, de forma típica, dentro del intervalo de 1 a 300 mg, por ejemplo, de 1 a 100 mg.
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Ejemplos
En los intermedios y ejemplos, salvo que se indique lo contrario:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir. Todas las temperaturas están en ºC. Los espectros de infrarrojos fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de ^{1}H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se indican en ppm campo abajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Se usan las siguientes abreviaturas en el texto: EtOAc = acetato de etilo, cHex = ciclohexano, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, Et_{2}O = éter dietílico, DMF = N,N'-dimetilformamida, NMP = N-metilpirrolidinona, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina, DME = etilenglicol dimetil éter, MeOH = metanol, Et_{3}N = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio, DMAP = dimetilaminopiridina, LHMDS = hexametildisilazano de litio, DMA = dimetilacetamida, NMM = N-metilmorfolina, DAST = trifluoruro de (dietilamino)azufre, Tlc se refiere a cromatografía en capa fina sobre placas de sílice, y secado se refiere a un disolución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente.
Intermedio 1
2 4-dicloro-6-metil-3-piridincarboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según un procedimiento ya publicado: Mittelbach, Martin; Syntesis, 1988, 6, p.479-480.
Intermedio 2
2-cloro-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-piridincarboxilato de etilo
A una disolución de 2-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol (7,71 g, 1,05 eq) en DMF anhidra (61 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadió NaH al 60% en aceite mineral (2,03 g, 1,05 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0ºC y después durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añadió el intermedio 1 (11,34 g, 48,0 mmol) como una disolución en DMF anhidra (35 ml) a 0ºC y la disolución resultante se calentó a 110ºC durante 3 horas. Después la reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar 7,02 g del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
EM (m/z): 349 [MH^{+}].
Intermedio 3
{2-cloro-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil}metanol
A una disolución del intermedio 2 (1,5 g, 4,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml), a -78ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadió DIBAI-H 1,0 M en ciclohexano (12,9 ml, 3,0 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC y a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después la reacción se detuvo con una disolución saturada de sal de Rochelle, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 1,02 g del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,0 (sa , 1H), 2,60 (s, 3H).
EM (m/z): 307 [M]^{+}.
Intermedio 4
2-cloro-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-piridincarbaldehído
A una disolución del intermedio 3 (150 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió el peryodinano de Dess Martin (237 mg, 1,12 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación la reacción se detuvo con una disolución de 0,5 g de tiosulfato de sodio disuelto en una disolución saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 1:1) para dar 124 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 10,4 (s, 1H), 8,0-7,9 (2d, 2H), 7,40 (2d, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,70 (s, 3H).
EM (m/z): 305 [MH^{+}].
Intermedio 5
2-cloro-6-metil-3-[(E)-2-(metiloxi)etenil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]piridina
A una disolución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (4,24 g, 3 eq) en THF anhidro (20 ml), a 0ºC, bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió n-BuLi 1,6 M en ciclohexano (7,73 ml, 12,37 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y después se agitó durante 15 min. A continuación se añadió una disolución del intermedio 4 (1,25 g, 4,1 mmol) en THF anhidro (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después la reacción se detuvo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 4:1) para dar 961 mg del compuesto del título como un sólido blanco (mezcla E:Z = 3:2, utilizada como tal en la siguiente etapa).
NMR (^{1}H, CDCl_{3}) producto principal E: \delta 7,90 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
EM (m/z): 333 [MH^{+}].
Intermedio 6
{2-cloro-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil}acetaldehído
A una disolución del intermedio 5 (936 mg, 2,8 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió HCl 6 N (21 ml, 45 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación la reacción se detuvo con NaHCO_{3} acuoso saturado hasta alcanzar pH=7, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 893 mg del compuesto del título como un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,80 (s, 1H), 7,90-7,80 (2d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
EM (m/z): 319 [MH^{+}].
Intermedio 7
2-{2-cloro-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-3-piridinil}etanol
A una disolución del intermedio 6 (903 mg, 2,84 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se le añadieron CeCl_{3} (700 mg, 1 eq) y NaBH_{4} (107 mg, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. A continuación la reacción se detuvo con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 848 mg del compuesto del título como un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,00 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,70 (s, 3H).
EM (m/z): 321 [MH^{+}].
Intermedio 8
2-cloro-3-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]piridina
A una disolución del intermedio 7 (840 mg, 2,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se le añadieron 2,6-lutidina (0,67 ml, 2,2 eq) y triflato de terc-butildimetilsililo (0,89 ml, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 3:2) para dar 950 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,20 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), -0,10 (s, 6H).
EM (m/z): 435 [MH^{+}].
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Intermedio 9
3-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-6-metil-N-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-piridinamina
A una disolución del intermedio 8 (68 mg, 0,16 mmol) en DME anhidro (2 ml) se le añadieron Pd_{2}(dba)_{3} (15 mg, 0,1 eq), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo (17 mg, 0,3 eq), K_{3}PO_{4} (90 mg, 3 eq) y el intermedio 14 (37 mg, 1,2 eq), y la mezcla de reacción se sometió a una irradiación de microondas (150 W, 100ºC, 413,68 kPa) durante dos ciclos de 20 min. A continuación la reacción se detuvo con una disolución acuosa de NH_{4}Cl saturado, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 99:1) para dar 22 mg del compuesto del título como una espuma amarilla.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,40 (d, 1H), 7,85 (sa, 1H), 7,75 (sa, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Intermedio 10
3-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-6-metil-N-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H- pirazol-1-il]-2-piridinamina
Al igual que en el intermedio 9, excepto que se utilizó el intermedio 19 (2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinamina) en lugar del intermedio 14 (6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
EM (m/z): 537 [MH^{+}].
Intermedio 11
N-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-3-(2-{[1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pira- zol-1-il]-2-piridinamina
Al igual que en el intermedio 9, excepto que se utilizó 2,6-bis(metiloxi)-3-piridinamina en lugar del intermedio 14 (6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,70 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,32 (d, 1H); 4,15 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 2,47 (sa, 1H); 2,77 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 0,82 (s, 12H).
EM (m/z): 553 [MH^{+}].
Intermedio 12
N^{5}-{3-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2-piridinil)-N^{2},N^{2},4- trimetil-2,5-piridindiamina
Al igual que en el intermedio 9, excepto que se utilizó el intermedio 16 (N^{2},N^{2},4-trimetil-2,5-piridindiamina) en lugar del intermedio 14 (6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina).
RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,98 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
EM (m/z): 550 [MH^{+}].
Intermedio 13
6-(metiloxi)-3-nitro-2-(trifluorometil)piridina
A una disolución de 2-cloro-3-nitro-5-metoxipiridina (500 mg, 2,6 mmol) en DMA (5 ml), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Cu (1 g, 6 eq) y CF_{2}Br_{2} (500 \mul, en gran exceso). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 8 hr. La suspensión marrón obtenida se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron al vacío y el producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} al 100%) para producir el compuesto del título (316 mg, 53%) como un aceite marrón.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,35 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 4,3 (s, 3H).
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Intermedio 14
6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinamina
A una disolución del intermedio 13 (98 mg, 0,44 mmol) en MeOH (10 ml), a temperatura ambiente, se le añadió Pd/C al 10% (30 mg, al 30% en p/p), y la suspensión resultante se sometió a una hidrogenación (1 atm) durante 2 hr. El paladio se retiró mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) para producir el compuesto del título (37 mg, 44%) como un aceite rojo.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,10 (d, 1H); 6,56 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,82-3,55 (sa, 2H).
Intermedio 15
N,N,4-trimetil-5-nitro-2-piridinamina
A 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (2,78 g, 16,1 mmol), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadió Me_{2}NH 2 N/THF (55,4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2 hr. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El compuesto del título bruto se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación (2,97 g, rendimiento cuantitativo).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,99 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,2 (s, 6H), 2,62 (s, 3H).
EM (m/z): 182 [MH^{+}].
Intermedio 16
N^{2},N^{2},4-trimetil-2,5-piridindiamina
A una suspensión del intermedio 15 (2,97 g, 16,31 mmol) en una mezcla 1:1 de MeOH/H_{2}O (100 ml), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Fe (3,19 g, 3,5 eq) y NH_{4}Cl (3,04 g, 3,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 1,5 hr. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH. El producto bruto se evaporó hasta la sequedad y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo aún más con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 9:1 \rightarrow 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (340 mg, 14%)
RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 7,52 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,17 (sa, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,03 (s, 3H).
EM (m/z): 152 [MH^{+}].
Intermedio 17
2-metil-6-(metiloxi)piridina
A una disolución de 6-metilpiridin-2-ol (2,5 g, 0,023 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Ag_{2}CO_{3} (6 g, 1,5 eq.) y Mel (5,6 ml, 4 eq). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, después se filtró el Ag_{2}CO_{3} y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc/cHex 2:8) para dar el compuesto del título (1,9 mg, 67%) como un sólido blanco.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,4 (t, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
Intermedio 18
2-metil-6-(metiloxi)-3-nitropiridina
Al intermedio 17 (1,95 g, 0,015 mol) a temperatura ambiente se le añadió HNO_{3} al 60% (7 ml). La mezcla se hizo marrón rojiza con generación de calor y NO_{2}. Entonces se añadió H_{2}SO_{4} concentrado (7 ml). La disolución se agitó a 80 ºC durante la noche. En la mezcla de reacción enfriada se vertió agua helada (70 ml) y la disolución se neutralizó con CaCO_{3}. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se evaporó hasta la sequedad para producir el compuesto del título (2,25 g, 86%) como un sólido amarillo.
RMN (^{1}H, DMSO): \delta 8,3 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4 (s, 3H); 2,7 (s, 3H).
Intermedio 19
2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinamina
A una disolución del intermedio 18 (2 g, 0,012 mol) en H_{2}O/MeOH 1:1 (40 ml), se le añadieron NH_{4}Cl (2,2 g, 3,5 eq.) y polvo de Fe (2,3 g, 3,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 hr. Entonces se retiró el Fe mediante filtración y se lavó con MeOH. El MeOH se evaporó, se añadió H_{2}O y la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó hasta la sequedad para producir el compuesto del título (1,35 g, 81%) como un aceite marrón.
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,9 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,33 (s,3H).
Ejemplo 1 Síntesis de compuestos representativos de estructura (I)
Ejemplo 1-1
6-metil-1-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pi- rrolo[2,3-b]piridina
A una disolución del intermedio 21 (10 mg, 0,021 mmol) en DMF anhidra (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron Et_{3}N (12 \mul, 4 eq) y MsCl (4 \mul, 2 eq). La disolución se agitó a 56ºC durante 4 hr. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se extinguió con H_{2}O (3 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 2 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1) para producir el compuesto del título (2 mg, 21%) como una espuma blanca.
Ejemplo 1-2
6-metil-1-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pi- ridina
A una disolución del intermedio 22 (126 mg, 0,030 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Et_{3}N (0,0167 ml, 4 eq), PPh_{3} (310 mg, 4 eq) e l_{2} (305 mg, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadió agua (10 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 6:4) para dar 5,9 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 1-3
1-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri- dina
A una disolución del intermedio 23 (46 mg, 0,105 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron Et_{3}N (73 \mul, 5 eq), PPh_{3} unido a polímero (174 mg, 5 eq) y CBr_{4} (174 mg, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces se añadió agua (10 ml) y la disolución se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, los sólidos se retiraron mediante filtración y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto obtenido de esta manera se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, cHex/EtOAc 7:3) para dar 14 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 1-4
N,N,4-trimetil-5-{6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2- piridinamina
A una disolución del intermedio 24 (45 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadieron l_{2} (50,8 mg, 2 eq), PPh_{3} (52,4 mg, 2 eq) y Et_{3}N (27 \mul, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 hr y se evaporó hasta la sequedad. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH 95:5 \rightarrow EtOAc/NH_{3} 7:3 (0,5 M en MeOH)) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (3 mg, 10%).
Todos los datos analíticos se exponen en la tabla 1-1 siguiente.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
10 
\newpage
Ejemplo 2 Actividad de unión a CRF
Se determinó la afinidad de unión a CRF in vitro mediante la capacidad que poseen los compuestos para desplazar el ^{125}I-oCRF y ^{125}I-sauvagina para SPA CRF1 y CRF2, respectivamente, de receptores CRF humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovario de hámster chino (CHO). Para la preparación de membranas, se recogieron células CHO a partir de matraces T confluentes en tampón de SPA (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4) en tubos de centrífuga de 50 ml, se homogeneizaron con un Polytron y se centrifugaron (50.000 g durante 5 min a 4ºC: centrífuga Beckman con rotor JA20). El sedimento se resuspendió, se homogeneizó y se centrifugó como antes.
El experimento de SPA se realizó en un Optiplate mediante la adición de 100 \mul de la mezcla de reactivo a 1 \mul de la dilución del compuesto (disolución de DMSO al 100%) por pocillo. La mezcla de ensayo se preparó mezclando el tampón SPA, esferas WGA SPA (2,5 mg/ml), BSA (1 mg/ml) y membranas (50 y 5 \mug de proteína/ml para CRF1 y CRF2, respectivamente) y 50 pM de radioligando.
La placa se incubó durante la noche (>18 horas) a temperatura ambiente y se leyó con el contador Topcount de Packard con un protocolo de recuento de ^{125}I de WGA-SPA.
Ejemplo 3 Ensayo funcional de CRF
Los compuestos de la invención se caracterizaron en un análisis funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células CRF-CHO humanas se estimularon con CRF y se evaluó la activación de los receptores midiendo la acumulación de cAMP.
Las células CHO obtenidas a partir de un matraz T confluente se resuspendieron con medio de cultivo sin G418 y se dispensaron en una placa de 96 pocillos, 25.000 c/pocillo, 100 \muL/pocillo y se incubaron durante la noche. Después de la incubación el medio se sustituyó por 100 \mul de tampón cAMP IBMX calentado a 37ºC (KCI 5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, NaCl 154 mM, HEPES 5 mM, CaCl_{2} 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM; glucosa 1 g/l, pH 7,4 añadido mediante BSA 1 mg/ml e IBMX 1 mM) y 1 \mul de dilución del antagonista en DMSO puro. Después de 10 minutos más de incubación a 37ºC en un incubador de placas sin CO_{2}, se añadió 1 \mul de dilución del agonista en DMSO puro. Como antes, la placa se incubó durante 10 minutos y después se midió el contenido de AMPc celular utilizando el kit Amersham RPA 538.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente para ser incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos en la presente memoria anteriormente.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y reivindicaciones puede utilizarse como base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, proceso o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Compuestos de fórmula general (I), incluyendo sus estereoisómeros, profármacos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
11
en la que:
R
es piridina, que puede estar sustituida con 1 a 4 grupos Z;
R_{1}
es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halógeno, NR_{6}R_{7} o ciano;
R_{2} y R_{3} junto con N forman:
12
R_{4}
es hidrógeno;
R_{5}
es un alquilo C1-C4, -OR_{6} o -NR_{6}R_{7};
R_{6}
es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R_{7}
es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R_{8}
es tiazolilo sustituido con 1 a 3 grupos R_{9};
R_{9}
es hidrógeno, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C3-C7, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -C(O)R_{5}, C(O)NR_{6}R_{7}, fenilo que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos R_{10};
R_{10}
es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C2, halógeno, nitro, hidroxi, haloalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 o ciano;
Z
se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C(O)R_{5}, -NR_{6}R_{7}, ciano y un grupo R_{8};
n
es un número entero de 1 a 2.
2. Compuestos de fórmula (IVa) según la reivindicación 1,
13
en la que W se define como R en la reivindicación 1.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 2 seleccionados del grupo que consiste en:
6-metil-1-[6-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pi-
rrolo[2,3-b]piridina;
6-metil-1-[2-metil-6-(metiloxi)-3-piridinil]-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]
piridina;
1-[2,6-bis(metiloxi)-3-piridinil]-6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piri-
dina;
N,N,4-trimetil-5-{6-metil-4-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-piridinamina.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
14
en las que
la etapa a
representa la conversión del grupo saliente L, seleccionado de un grupo que consiste en: halógeno o un resto reactivo de ácido sulfónico (por ejemplo mesilato, tosilato), preferiblemente cloruro, en el grupo amino de los compuestos (IV), mediante una reacción con la amina adecuada NR_{2}R_{3} en condiciones básicas;
la etapa b
representa la reducción del grupo éster con un agente reductor adecuado (tal como DIBAI-H) al grupo hidroxi de los compuestos (V);
la etapa c
representa la oxidación del grupo hidroxi con un agente oxidante adecuado (tal como peryodinano de Dess-Martin) al grupo aldehído del compuesto (VI);
la etapa d
representa la formación del grupo aldehído de los compuestos (VIII) mediante una reacción de Wittig en las condiciones habituales, a través de la formación del enol éter seguida por hidrólisis ácida (etapa e);
la etapa f
representa la reducción del grupo aldehído con un agente reductor adecuado (tal como NaBH_{4}) al grupo hidroxi de los compuestos (IX);
la etapa g
representa la conversión del grupo hidroxi en el grupo protector adecuado de los compuestos (X) (tal como TBS: terc-butildimetilsililo);
la etapa h
representa la reacción de Buchwald por acoplamiento con la amina RNH_{2} adecuada;
la etapa i
representa la reacción de desprotección para producir el grupo hidroxi de los compuestos (XII);
la etapa I
representa la ciclación intramolecular por calentamiento después de la conversión del grupo hidroxi del los compuestos (XII) en un grupo saliente adecuado (tal como bromo, por reacción con CBr_{4} y PPh_{3}) para dar los compuestos finales (I).
5. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de IBS (enfermedad del intestino irritable) e IBD (enfermedad del intestino inflamatoria).
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el CRF (factor de liberación de corticotropina).
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 3, mezclado con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
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