DE602004009295T2 - 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie - Google Patents

1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, bei denen es sich um Modulatoren des Glucosestoffwechsels handelt. Demgemäß sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung zweckdienlich für die Prophylaxe oder Behandlung von Stoffwechselstörungen und damit zusammenhängenden Komplikationen, wie z. B. Diabetes und Adipositas.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes mellitus ist eine ernste Krankheit, von der weltweit über 100 Millionen Menschen betroffen sind. In den USA gibt es über 12 Millionen Diabetiker, und jedes Jahr werden 600.000 neue Fälle diagnostiziert.
  • Diabetes mellitus ist ein Sammelbegriff der Diagnostik für eine Gruppe von Erkrankungen, die durch anomale Glucosehomöostase gekennzeichnet sind, was zu erhöhtem Blutzucker führt. Es gibt viele Arten von Diabetes, aber die häufigsten sind Typ I (auch als insulinabhängiger Diabetes mellitus oder IDDM bezeichnet) und Typ II (auch als nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus oder NIDDM bezeichnet).
  • Die Ätiologie der verschiedenen Arten von Diabetes ist nicht gleich; alle an Diabetes Leidenden haben aber zwei Dinge gemeinsam: eine Überproduktion von Glucose durch die Leber und kaum oder keine Fähigkeit, Glucose vom Blut in die Zellen zu transportieren, wo es zum Haupttreibstoff des Körpers wird.
  • Menschen, die nicht Diabetes haben, brauchen Insulin, ein in der Bauchspeicheldrüse gebildetes Hormon, um Glucose vom Blut in die Körperzellen zu transportieren.
  • Menschen, die an Diabetes leiden, produzieren jedoch entweder kein Insulin oder können das Insulin, das sie bilden, nicht effizient nutzen; folglich können sie Glucose nicht in ihre Zellen transportieren. So sammelt sich Glucose im Blut an und führt zu einem Zustand, der Hyperglykämie genannt wird, was im Laufe der Zeit ernste Gesundheitsprobleme verursachen kann.
  • Diabetes ist ein Syndrom mit miteinander in Zusammenhang stehenden metabolischen, vaskulären und neuropathischen Komponenten. Das metabolische Syndrom, das allgemein durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, umfasst Veränderungen im Kohlenwasserstoff-, Fett- und Proteinstoffwechsel, die durch fehlende oder auffällig verringerte Insulinsekretion und/oder ineffiziente Insulinwirkung verursacht werden. Das vaskuläre Syndrom besteht aus Anomalien in den Blutgefäßen, die zu kardiovaskulären, retinalen und renalen Komplikationen führen. Anomalien im peripheren und im autonomen Nervensystem sind ebenfalls Teil des Diabetessyndroms.
  • Menschen mit IDDM, die etwa 5 % bis 10 % der Diabetiker ausmachen, produzieren kein Insulin und müssen deshalb Insulin spritzen, um ihre Blutzuckerspiegel im normalen Bereich zu halten. IDDM ist durch geringe oder nicht nachweisbare endogene Insulinproduktionswerte gekennzeichnet, die durch die Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen der Bauchspeicheldrüse verursacht werden, das Kennzeichen, das IDDM am deutlichsten von NIDDM unterscheidet. IDDM, der früher Jugenddiabetes genannt wurde, betrifft junge und ältere Erwachsene gleichermaßen.
  • Etwa 90 bis 95 % der Diabetiker haben Typ II (oder NIDDM). Individuen mit NIDDM produzieren zwar Insulin, aber die Zellen in ihrem Körper sind insulinresistent: die Zellen reagieren nicht richtig auf das Hormon, sodass sich Glucose in ihrem Blut ansammelt. NIDDM ist gekennzeichnet durch ein relatives Ungleichgewicht zwischen endogener Insulinproduktion und dem Insulinbedarf, was zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führt. Im Gegensatz zu IDDM ist bei NIDDM immer eine gewisse endogene Insulinproduktion vorhanden; viele NIDDM-Patienten weisen normale oder sogar erhöhte Blutinsulinwerte auf, während andere NIDDM-Patienten unzureichende Insu linproduktion aufweisen (R. Rotwein et al., N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Die meisten Menschen, bei denen NIDDM diagnostiziert wird, sind 30 Jahre oder älter, und die Hälfte aller neuen Fälle ist 55 Jahre oder älter. Im Vergleich zu Weißen und Asiaten tritt NIDDM bei Ureinwohnern Amerikas, Afroamerikanern, Latinos und Hispaniern häufiger auf. Außerdem kann der Ausbruch schleichend oder sogar klinisch unauffällig erfolgen, was die Diagnose erschwert.
  • Die primäre krankhafte Veränderung bei NIDDM ist noch nicht geklärt. Oft wurde vorgeschlagen, dass zuerst eine primäre Insulinresistenz des peripheren Gewebes auftritt. Genetische epidemiologische Studien stützen diese Ansicht. Aber auch Anomalien bei der Insulinsekretion wurden als primärer Defekt bei NIDDM angeführt. Es ist wahrscheinlich, dass beide Phänomene stark zum Krankheitsverlauf beitragen (D. L. Rimoin et al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 3. Aufl., 1, 1401-1402 (1996)).
  • Viele Menschen mit NIDDM haben eine sitzende Lebensweise und sind adipös; sie wiegen etwa 20 % mehr als für ihre Größe und ihren Körperbau empfohlen wird. Außerdem ist Adipositas durch Hyperinsulinämie und Insulinresistenz, ein Merkmal, das sie mit NIDDM teilt, sowie Hypertension und Atherosklerose gekennzeichnet.
  • Adipositas und Diabetes gehören zu den häufigsten Gesundheitsproblemen von Menschen aus Industriegesellschaften. In Industrieländern weist ein Drittel der Bevölkerung ein Übergewicht von zumindest 20 % auf. In den USA ist der prozentuelle Anteil an adipösen Personen von 25 % Ende der 1970er auf 33 % Anfang der 1990er gestiegen. Adipositas ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für NIDDM. Es gibt unterschiedliche Definitionen von Adipositas, aber im Allgemeinen wird ein Individuum, das zumindest 20 % mehr wiegt, als für seine Größe und seinen Körperbau empfohlen wird, als adipös erachtet. Das Risiko, an NIDDM zu erkranken, verdreifacht sich bei Individuen mit einem Übergewicht von 30 %, und drei Viertel aller NIDDM-Patienten sind übergewichtig.
  • Adipositas, das aus einem Ungleichgewicht zwischen Kalorienaufnahme und Energieverbrauch resultiert, korreliert in Versuchstieren und -Personen stark mit Insulinresistenz und Diabetes. Die an Adipositas-Diabetes-Syndromen beteiligten molekularen Mechanismen sind jedoch noch nicht geklärt. Im frühen Entwicklungsstadium von Adipositas gleicht eine erhöhte Insulinsekretion die Insulinresistenz aus und schützt Patienten vor Hyperglykämie (Le Stunff et al., Diabetes 43, 696-702 (1989)). Nach einigen Jahrzehnten nimmt die β-Zell-Funktion jedoch ab und bei etwa 20 % der adipösen Bevölkerung tritt nicht-insulinabhängiger Diabetes auf (P. Pederson, Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) und (F. Brancati et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Angesichts seiner hohen Prävalenz in modernen Gesellschaften hat sich Adipositas so zum größten Risikofaktor für NIDDM entwickelt (J. O. Hill et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Die Faktoren, die einen Teil der Patienten für eine Veränderung in der Insulinsekretion als Reaktion auf Fettansammlung prädisponieren, sind jedoch noch nicht bekannt.
  • Ob jemand als übergewichtig oder adipös klassifiziert wird, wird normalerweise anhand des Body-Mass-Index (BMI) bestimmt, der berechnet wird, indem das Körpergewicht (kg) durch die das Quadrat der Körpergröße (m2) dividiert wird. Die Einheit des BMI ist somit kg/m2, und es ist so möglich, den BMI-Bereich zu berechnen, der in den einzelnen Jahrzehnten mit einer minimalen Mortalität assoziiert ist. Übergewicht ist als BMI im Bereich 25-30 kg/m2 definiert, und Adipositas als BMI über 30 kg/m2 (siehe nachstehende Tabelle). Das Problem dieser Definition ist, dass das Körpermassenverhältnis zwischen Muskeln und Fett (Fettgewebe) nicht berücksichtigt wird. Um dem Rechnung zu tragen kann Adipositas auch anhand des Körperfettgehalts definiert werden: mehr als 25 % oder 30 % bei Männern bzw. Frauen. GEWICHTSBEWERTUNG NACH DEM BODY-MASS-INDEX (BMI)
    BMI BEWERTUNG
    < 18,5 Untergewicht
    18,5-24,9 Normalgewicht
    25,0-29,9 Übergewicht
    30,0-34,9 Adipositas (Grad I)
    35,0-39,9 Adipositas (Grad II)
    > 40 Extreme Adipositas (Grad III)
  • Wenn der BMI steigt, erhöht sich das Risiko, an verschiedenen anderen Ursachen zu sterben, unabhängig von anderen Risikofaktoren. Die häufigsten Erkrankungen bei Adipositas sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere Hypertension), Diabetes (Adipositas fördert die Entstehung von Diabetes), Gallenblasenerkrankungen (insbesondere Krebs) und Fortpflanzungsstörungen. Die Forschung hat gezeigt, dass sogar eine mäßige Verringerung des Körpergewichts zu einer deutlichen Reduktion des Risikos führen kann, koronare Herzerkrankungen zu bekommen.
  • Verbindungen, die als Mittel gegen Adipositas vertrieben werden, umfassen Orlistat (XENICALTM) und Sibutramin. Orlistat (ein Lipase-Inhibitor), hemmt direkt die Fettabsorption und führt häufig zu einer hohen Inzidenz von unangenehmen (relativ harmlosen) Nebenwirkungen, wie z. B. Diarrhoe. Sibutramin (ein gemischter 5-HT/Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitor) kann bei manchen Patienten zu erhöhtem Blutdruck und zu erhöhter Herzfrequenz führen. Es wurde berichtet, dass die Serotonin-Freisetzer/Wiederaufnahmeinhibitoren Fenfluramin (PondiminTM) und Dexfenfluramin (ReduxTM) die Nahrungsmittelaufnahme und das Körpergewicht über einen längeren Zeitraum (über 6 Monate) verringern. Beide Produkte wurden aber nach Berichten über Hinweise auf Herzklappenanomalien im Zusammenhang mit ihrer Anwendung wieder vom Markt genommen. Demgemäß besteht Bedarf an der Entwicklung eines sichereren Mittels gegen Adipositas.
  • Adipositas führt auch zu einer deutlichen Erhöhung des Risikos, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bekommen. Koronarinsuffizienz, atheromatöse Erkrankungen und Herzinsuffizienz sind an der Spitze der Herz-Kreislauf-Probleme, die durch Adipositas ausgelöst werden. Es wird geschätzt, dass, wenn die gesamte Bevölkerung Idealgewicht hätte, das Risiko für Koronarinsuffizienz um 25 % abnehmen würde und das Risiko für Herzinsuffizienz und Schlaganfällen um 35 %. Die Inzidenz von Koronarerkrankungen verdoppelt sich bei Individuen unter 50 Jahren, die 30 % Übergewicht aufweisen. Diabetes-Patienten haben eine 30 % niedriger Lebensdauer. Ab einem Alter von 45 haben Personen mit Diabetes dreimal häufiger ernste Herzerkrankungen als Personen ohne Diabetes und ein fünfmal höheres Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Diese Ergebnisse betonen die Wechselbeziehung zwischen Risikofaktoren für NIDDM und koronaren Herzerkrankungen sowie den potentiellen Wert eines integrierten Ansatzes zur Vorbeugung dieser Leiden basierend auf der Vorbeugung von Adipositas (I. J. Perry et al., BMJ310, 560-564 (1995)).
  • Diabetes wurde auch mit dem Auftreten von Nierenerkrankungen, Augenerkrankungen und Problemen mit dem Nervensystem in Verbindung gebracht. Nierenerkrankungen, auch Nephropathien genannt, treten auf, wenn der „Filtermechanismus" der Niere beeinträchtigt ist und Proteine in übermäßigen Mengen in den Urin gelangen und schließlich die Niere versagt. Diabetes ist auch eine der Hauptursachen für Schädigungen der Retina auf der Hinterseite des Auges und ein erhöhtes Risiko für Katarakte und Glaukome. Und schließlich ist Diabetes auch mit Nervenschäden, insbesondere in den Beinen und Füßen, assoziiert, was die Fähigkeit, Schmerz zu empfinden, beeinträchtigt und zu ersten Infektionen beiträgt. Alles in allem sind diabetische Komplikationen eine der Haupttodesursachen in den USA.
  • In der WO 2004/000819 A1 (AstraZeneca AB) sind bestimmte Pyrimidin-2-carbonitrile und Triazin-2-carbonitrile beschrieben, die anscheinend als reversible Inhibitoren der Cysteinproteasen S, K, F, L und B wirken und anscheinend für die Behandlung von mit Cysteinproteasenaktivität assoziierten Erkrankungen, insbesondere mit Cathepsin S assoziierten Erkrankungen, zweckdienlich sind.
  • In der WO 2004/000843 A1 (AstraZeneca AB) sind bestimmte Purin- und Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrile beschrieben, die anscheinend als reversible Inhibitoren der Cysteinproteasen S, K, F, L und B wirken und anscheinend für die Behandlung von mit Cysteinproteasenaktivität assoziierten Erkrankungen, insbesondere mit Cathepsin S assoziierten Erkrankungen, zweckdienlich sind.
  • In der WO 03/077656 A1 (CIBA Specialty Chemical Holdings Inc.) sind bestimmte Aminopyrimidine beschrieben, die anscheinend für die antimikrobielle Behandlung von Oberflächen zweckdienlich sind.
  • In der WO 2004/029204 A2 (Merck & Co., Inc.) sind bestimmte substituierte Pyrimidine beschrieben, die anscheinend als Antagonisten und/oder inverse Agonisten des Cannabinoid-1-(CB1-)Rezeptors wirken und anscheinend als zentral wirkende Arzneimittel bei der Behandlung von Psychosen, Gedächtnisdefiziten, kognitiven Störungen, Migräne, Neuropathie, entzündlichen Nervenerkrankungen, einschließlich Multipler Sklerose und Guillain-Barré-Syndrom und der entzündlichen Folgeerscheinungen von Virusenzephalitis, Schlaganfällen und Kopftraumen, Angststörungen, Stress, Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Bewegungsstörungen, Schizophrenie, Missbrauch von verschiedenen Substanzen, Adipositas, Essstörungen, Asthma, Konstipation, chronischer intestinaler Pseudoobstruktion und Leberzirrhose zweckdienlich sind.
  • Norman et al., J. Med. Chem. 200, Bd. 43, 4288-4312 beschreiben die Herstellung und Prüfung einer Reihe von Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen und Analoga davon, die anscheinend als Antagonisten für den Y5-Rezeptor-Subtyp des Neuropeptids Y (NPY) wirken und eventuell für die Behandlung von Adipositas zweckdienlich sind.
  • Im US-Patent Nr. 6.187.777 (Norman et al.; Amgen, Inc.) ist eine Reihe von Pyrrolo[3,2-d]pyrimidinen und Analoga beschrieben, die anscheinend für die Modulation von Ernährungsverhalten, Adipositas, Diabetes, Krebs (Tumor), Entzündungserkrankungen, Depression, Stresserkrankungen und Alzheimer-Krankheit zweckdienlich sind.
  • In der WO 02/06274 A1 (American Home Products Corporation) ist eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die am besten als Phenylsulfonylverbindungen mit einem bestimmten stickstoffhältigen heterozyklischen Substituenten in para-Stellung beschrieben werden und anscheinend für die Behandlung von Stoffwechselstörungen in Zusammenhang mit Insulinresistenz oder Hyperglykämie (typischerweise mit Adipositas oder Glucoseintoleranz assoziiert), Atherosklerose, Magen-Darm-Erkrankungen, neurogenetischen Entzündungen, Glaukomen, okulärer Hypertension, häufigem Harnlassen und Typ-II-Diabetes zweckdienlich sind.
  • Im US-Patent Nr. 6.414.002 (Cheng et al., Bristol-Myers Squibb Company) ist eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die am besten als Phenyl- oder Pyridin-substituierte Pyrrole und Pyrazole beschrieben werden und anscheinend als Anti-Diabetes, hypolipidämische und Anti-Adipositas-Mittel zweckdienlich sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die an einen GPCR, der hierin als RUP3 bezeichnet wird, binden und seine Aktivität modulieren sowie Anwendungen dafür. Die Bezeichnung RUP3, wie sie hierin verwendet wird, umfasst die menschlichen Sequenzen, die unter der GeneBank Zugangsnummer XM_066873 zu finden sind, natürlich vorkommende Allelvarianten, Säugetier-Orthologe und rekombinante Mutanten davon. Ein bevorzugtes RUP3 zur Verwendung beim Screenen und Testen der Verbindungen der Erfindung ist in der Nucleotidsequenz der Seq.-ID Nr. 1 und der entsprechenden Aminosäuresequenz der Seq.-ID Nr. 2 bereitgestellt.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, wie sie in der Formel (Ia) dargestellt sind:
    Figure 00090001
    (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon, worin:
    A und B unabhängig voneinander C1-3-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist;
    D CR2R3 ist;
    V fehlt;
    W NR4, O oder S ist;
    X N oder CR5 ist;
    Y N oder CR6 ist;
    Z aus der aus C1-5-Acyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, Amino, Cyano, C4-8-Diacylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid, Formyl, Halogen, Heterocyclyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin C1-8-Alkyl und C1-5-Acyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus C2-4-Dialkylamino, Hydroxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert sind; oder
    Z aus Nitro, Amino, Formyl, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, [1,3]Dioxolan-2-yl, CH2OH, CH2N(CH3)2 und C(O)CH3 ausgewählt ist; oder
    Z eine Gruppe der Formel (A) ist:
    Figure 00090002
    (A) worin:
    R7 H, C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; und R8 H, Nitro oder Nitril ist; Ar1 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes jeweils gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist;
    R1 aus der aus H, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Amino, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Halogenalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist. In manchen Ausführungsformen ist R1 H oder Amino;
    R2 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; oder
    R2 C1-8-Alkyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind; oder
    R2 -Ar2-Ar3 ist, worin Ar2 und Ar3 unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus H, C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind; oder
    R2 eine Gruppe der Formel (B) ist:
    Figure 00100001
    (B) worin:
    R14 C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; und R1-5 F, Cl, Br oder CN ist;
    R2 eine Gruppe der Formel (C) ist:
    Figure 00100002
    (C) worin:
    G C=O, CR16R17, O, S, S(O) oder S(O)2 ist; worin R16 und R17 unabhängig voneinander H oder C1-8-Alkyl sind; und
    Ar4 Phenyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind;
    R3 H, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder Hydroxyl ist;
    R4 H oder C1-8-Alkyl ist;
    R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl oder Halogen sind;
    R9 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Amino, Arylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylamino, C2-6-Dialkylcarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Heterocyclyl, Heterocyclylsulfonyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Nitro, C4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy, Phenyl, Sulfonamid und Sulfonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy und Phenyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamide, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Heteroaryl, Heterocyclyl, Hydroxyl, Nitro und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind; oder
    R9 eine Gruppe der Formel (D) ist:
    Figure 00120001
    (D) worin:
    "p" und "r" unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R18 H, C1-5-Acyl, C2-6-Alkenyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamide, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin Heteroaryl und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind; und
    R10-R13 unabhängig voneinander aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder zwei benachbarte R10-R11-Gruppen gemeinsam mit Ar1 eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder heterozyklische Gruppe bilden, wobei die 5-, 6-oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist; wobei:
    Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht;
    Heteroaryl für Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, 1H-Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindolyl oder 1,2,3-Thiadiazol-4-yl steht.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung bei einem Patienten beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon umfassen.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Steuerung oder Senkung von Gewichtszunahme bei einem Patienten beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon umfassen.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist. In manchen Ausführungsform ist die Verbindung ein inverser Agonist.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung ist.
  • Außerdem sind hierin Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welche das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme beim Patienten steuert oder senkt.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Steuerung oder Senkung von Gewichtszunahme bei einem Patienten.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beschrieben sind, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beschrieben sind, zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  • In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, manget Hafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder ein metabolisches Syndrom.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen unter Beimischung zumindest einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutische annehmbaren Trägers.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A zeigt eine RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben. Ingesamt wurden zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe untersucht.
  • 1B zeigt die cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben.
  • 1C zeigt eine Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln.
  • 1D zeigt eine Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR.
  • 2A zeigt einen polyklonalen Anti-RUP3-Antikörper, der in Kaninchen gebildet wurde.
  • 2B zeigt die Expression von RUP3 in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln.
  • 3 zeigt funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro.
  • 4A zeigt einen RUP3-RNA-Blot.
  • 4B zeigt, dass ein RUP3-Agonist, Verbindung B84, cAMP-Produktion in HIT-Zellen mit einer vergleichbaren Stärke stimuliert wie der Adenylcyclaseaktivator Forskolin.
  • 4C zeigt, dass ein RUP3-Agonist, Verbindung B84, Insulinsekretion in HIT-Zellen, die 15 mM Glucose ausgesetzt wurden, mit einer vergleichbaren Stärke stimuliert wie der Adenylcyclaseaktivator Forskolin.
  • 4D zeigt zwei RUP3-Verbindungen, Verbindung A48 und A51 (Konzentration von 10 μM), und die erhöhte glucoseabhängige Insulinfreisetzung im Vergleich zu einer Kontrolle.
  • 5A zeigt die In-vivo-Wirkungen eines RUP3-Agonisten (Verbindung B70) auf die Glucose-Homöostase in Mäusen und insbesondere die dosisabhängige Wirkung eines RUP3-Agonisten auf die Senkung des Blutzuckers nach Glucose-Challenge.
  • 5B zeigt die akute Reaktion von db-Mäusen auf einen RUP3-Agonisten und Ex-4. 5B zeigt, dass Verbindung B70 und Ex-4 die Glucosespiegel im Vergleich zu einer Vehikelkontrolle deutlich senkt.
  • 6 zeigt ein repräsentatives Schema für die Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • DEFINITIONEN
  • In der wissenschaftlichen Literatur zum Thema Rezeptoren haben sich einige Begriffe durchgesetzt, um Liganden mit verschiedenen Auswirkungen auf Rezeptoren zu bezeichnen. Zur Klarheit und zum besseren Verständnis werden die folgenden Definitionen im gesamten Dokument dieses Patents verwendet.
  • AGONISTEN sind Gruppierungen, welche die intrazelluläre Reaktion aktivieren, wenn sie an den Rezeptor binden, oder die GTP-Bindung an Membranen fördern.
  • Als ABKÜRZUNGEN FÜR AMINOSÄUREN werden die in Tabelle 1 angeführten verwendet:
    TABELLE 1
    ALANIN ALA A
    ARGININ ARG R
    ASPARAGIN ASN N
    ASPARAGINSÄURE ASP D
    CYSTEIN CYS C
    GLUTAMINSÄURE GLU E
    GLUTAMIN GIN Q
    GLYCIN GLY G
    HISTIDIN HIS H
    ISOLEUCIN ILE I
    LEUCIN LEU L
    LYSIN LYS L
    METHIONIN MET M
    PHENYLALANIN PHE F
    PROLIN PRO P
    SERIN SER S
    THREONIN THR T
    TRYPTOPHAN TRP W
    TYROSIN TYR Y
    VALIN VAL V
  • CHEMISCHE GRUPPEN, GRUPPIERUNGEN ODER RESTE:
  • Der Begriff „C1-5-Acyl" bezeichnet einen Alkylrest, der an ein Carbonyl gebunden ist, worin Alkyl wie hierin definiert ist; Beispiele umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-5-Acyloxy" bezeichnet einen Acylrest, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist, worin Acyl wie hierin definiert ist; Beispiele umfassen Acetyloxy, Propionyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „C2-6-Alkenyl" bezeichnet einen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, worin zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden ist, wobei manche Ausführungsformen 2 bis 4 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 2 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 2 Kohlenstoffe aufweisen. Sowohl E- als auch Z-Isomere sind im Begriff „Alkenyl" enthalten. Außerdem umfasst der Begriff „Alkenyl" Di- und Trialkenyle. Wenn also mehr als eine Doppelbindung vorhanden ist, dann können die Bindungen alle E oder Z oder ein Gemisch aus E und Z sein. Beispiele für Alkenyl umfassen Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkoxy" bezeichnet hierin einen Alkylrest, wie er hierin definiert ist, der direkt an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy, Isobutoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-8-Alkyl" bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffen, wobei manche Ausführungsformen 1 bis 6, Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 1 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 1 oder 2 Kohlenstoffe umfassen. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, t-Amyl, n-Pentyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylcarboxamido" bezeichnet eine einzelne Alkylgruppe, die an ein Amid gebunden ist, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Das C1-5-Alkylcarboxamido kann durch die folgenden Formeln dargestellt sein:
    Figure 00180001
  • Beispiele umfassen N-Methylcarboxamid, N-Ethylcarboxamid, N-(Isopropyl)carboxamid und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-3-Alkylen" bezieht sich auf eine zweiwertige unverzweigte Kohlen wasserstoffgruppe, wie z. B. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylsulfinyl" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Sulfoxidrest der Formel -S(O)- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylsulfonamid" bezieht sich auf die Gruppen
    Figure 00190001
  • Der Begriff „C1-4-Alkylsulfonyl" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Sulfonrest der Formel -S(O)2- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylthio" bezeichnet einen Alkylrest, der an ein Sulfid der Formel -S- gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Methylsulfanyl (d. h. CH3S-), Ethylsulfanyl, Isopropylsulfanyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylthiocarboxamid" bezeichnet ein Thioamid der folgenden Formeln:
    Figure 00190002
  • Der Begriff „C1-4-Alkylthioureyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -NC(S)N-, worin einer oder beide der Stickstoffe mit der gleichen oder mit unterschiedlichen Alkylgruppen substituiert sind und Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele für Alkylthioureyl umfassen CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylureyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -NC(O)N, worin einer oder beide der Stickstoffe mit der gleichen oder mit unterschiedlichen Alkylgruppen substituiert sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Beispiele für Alkylureyl umfassen CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- und dergleichen.
  • Der Begriff „C2-6-Alkinyl" bezeichnet einen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei manche Ausführungsformen 2 bis 4 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen 2 bis 3 Kohlenstoffe und manche Ausführungsformen 2 Kohlenstoffe aufweisen. Beispiele für Alkinyl umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl und dergleichen. Der Begriff „Alkinyl" umfasst auch Di- und Triine.
  • Der Begriff „Amino" bezeichnet die Gruppe -NH2.
  • Der Begriff „C1-4-Alkylamino" bezeichnet einen Alkylrest, der an einen Aminorest gebunden ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" bezeichnet einen Rest eines aromatischen Rings mit 6 bis 10 Ringatomen. Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl.
  • Der Begriff „Arylalkyl" bezeichnet ein C1-C4-Alkylen, wie z. B. -CH2-, -CH2CH2- und dergleichen, das mit einer Arylgruppe weitersubstituiert ist. Beispiele für ein „Arylalkyl" umfassen Benzyl, Phenethylen und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylcarboxamido" bezeichnet eine einzelne Arylgruppe, die an das Amin eines Amids gebunden ist, worin Aryl wie hierin definiert ist. Ein Beispiel ist N-Phenylcarboxamid.
  • Der Begriff „Arylureyl" bezeichnet die Gruppe -NC(O)N-, worin einer der Stickstoffe mit Aryl substituiert ist.
  • Der Begriff „Benzyl" bezeichnet die Gruppe -CH2C6H5.
  • Der Begriff „Carbo-C1-6-alkoxy" bezieht sich auf einen Alkylester einer Carbonsäure, worin die Alkylgruppe C1-6 ist. Beispiele umfassen Carbomethoxy, Carboethoxy, Carboisopropoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Carboxamid" bezieht sich auf die Gruppe -CONH2.
  • Der Begriff „Carboxy" oder „Carboxyl" bezeichnet die Gruppe -CO2H; diese wird auch aus Carbonsäure bezeichnet.
  • Der Begriff „Cyano" bezeichnet die Gruppe -CN.
  • Der Begriff „C3-7-Cycloalkenyl" bezeichnet den Rest eines nichtaromatischen Rings mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffen und zumindest einer Doppelbindung; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-7-Cycloalkyl" bezeichnet den Rest eines gesättigten Rings mit 3 bis 6 Kohlenstoffen; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen" bezeichnet den Rest eines gesättigten Rings mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, der an ein C1-3-Alkylen wie hierin beschrieben gebunden ist; manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 5 Kohlenstoffe, manche Ausführungsformen enthalten 3 bis 4 Kohlenstoffe. Beispiele umfassen Cyclopropyl- CH2-, Cyclopropyl-CH2CH2-, Cyclobutyl-CH2-, Cyclopentyl-CH2-, Cyclohexyl-CH2-und dergleichen.
  • Der Begriff „C4-8-Diacylamino" bezeichnet eine Aminogruppe, die mit zwei Acylgruppen wie hierin definiert verbunden ist, worin die Acylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können, wie z. B.:
    Figure 00220001
  • Repräsentative Dialkylaminogruppen umfassen Diacetylamino, Dipropionylamino, Acetylpropionylamino und dergleichen.
  • Der Begriff „C2-6-Dialkylamino" bezeichnet ein Amino, das mit zwei gleichen oder unterschiedlichen Alkylresten substituiert ist, worin der Alkylrest wie hierin definiert ist. Manche Ausführungsformen sind C2-4-Dialkylaminogruppen. Beispiele umfassen Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Dialkylcarboxamido" oder „C1-4-Dialkylcarboxamid" bezeichnet zwei Alkylreste, die gleich oder unterschiedlich sind und an eine Amidogruppe gebunden sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Ein C1-4-Dialkylcarboxamido kann durch die folgenden Gruppen dargestellt sein:
    Figure 00220002
  • Beispiele für ein Dialkylcarboxamid umfassen N,N-Dimethylcarboxamid, N-Methyl-N-ethylcarboxamid und dergleichen.
  • Der Begriff „C2-6-Dialkylsulfonamid" bezieht sich auf eine der folgenden Gruppen:
    Figure 00230001
  • Der Begriff „C1-4-Dialkylthiocarboxamido" oder „C1-4-Dialkylthiocarboxamid" bezeichnet zwei Alkylreste, die gleich oder unterschiedlich sind und an eine Thioamidogruppe gebunden sind, worin Alkyl wie hierin definiert ist. Ein C1-4-Dialkylthiocarboxamido kann durch die folgenden Gruppen dargestellt sein:
    Figure 00230002
  • Beispiele für ein Dialkylcarboxamid umfassen N,N-Dimethylthiocarboxamid und N-Methyl-N-ethylthiocarboxamid und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Dialkylsulfonylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit zwei C1-4-Alkylsulfonylgruppen wie hierin definiert verbunden ist.
  • Der Begriff „Ethinylen" bezieht sich auf die nachstehend dargestellte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung:
    Figure 00230003
  • Der Begriff „Formyl" bezieht sich auf die Gruppe -CHO.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkoxy" bezeichnet ein Halogenalkyl, wie es hierin definiert ist, das direkt an einen Sauerstoff gebunden ist, um Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy und dergleichen zu bilden.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, wie sie hierin definiert ist, worin das Alkyl mit einem Halogen bis zu vollständig substituiert ist, wie durch die Formel CnF2n+1 dargestellt ist; wenn mehr als ein Halogen vorhanden ist, dann kön nen diese gleich oder unterschiedlich sein und aus F, Cl, Br und I ausgewählt sein. Manche Ausführungsformen sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffen. Beispiele umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, 2,2,2-Trifluormethyl, Pentafluorethyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkylcarboxamid" bezeichnet eine Alkylcarboxamidogruppe, wie sie hierin definiert ist, worin das Alkyl mit einem Halogen bis zu vollständig substituiert ist, wie durch die Formel CnF2n+1 dargestellt ist, und „n" = 1, 2, 3 oder 4 ist. Wenn mehr als ein Halogen vorhanden ist, können diese gleich oder unterschiedlich sein und aus F, Cl, Br und I ausgewählt sein. Beispiele umfassen 2-Fluoracetyl, 2,2-Difluoracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2-Chlor-2,2-difluoracetyl, 3,3,3-Trifluorpropionyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropionyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkylsulfinyl" bezeichnet einen Halogenalkylrest, der an ein Sulfoxid der Formel -S(O)- gebunden ist, worin der Halogenalkylrest wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Trifluormethylsulfinyl, 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl, 2,2-Difluorethylsulfinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkylsulfonyl" bezeichnet ein Halogenalkyl, das an ein Sulfon der Formel -S(O)2- gebunden ist, worin Halogenalkyl wie hierin definiert ist. Beispiele umfassen Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethiylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „C1-4-Halogenalkylthio" bezeichnet einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. Beispiele umfassen Trifluormethylthio, 1,1-Difluorethylthio, 2,2,2-Trifluorethylthio und dergleichen.
  • Der Begriff „Halogen" bezeichnet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Todgruppe.
  • Der Begriff „C1-2-Heteroalkylen" bezieht sich auf ein C1-2-Alkylen, das an ein aus O, S, S(O), S(O)2 und NH ausgewähltes Heteroatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele umfassen die Gruppen der folgenden Formeln:
    Figure 00250001
    und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet ein aromatisches Ringsystem, das aus einem einzelnen Ring, zwei kondensierten Ringen oder drei kondensierten Ringen bestehen kann, die Kohlenstoffe und zumindest ein aus O, S und N ausgewähltes Ringheteroatom enthalten. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, 1H-Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindolyl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" bzw. „heterozyklisch" bezeichnet einen nichtaromatischen Kohlenstoffring (d. h. Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, wie sie hierin definiert sind), worin ein, zwei oder drei Ringkohlenstoffe durch ein Heteroatom, wie z. B. O, S, N, ersetzt sind, worin N gegebenenfalls mit H, C1-4-Acyl oder C1-4-Alkyl substituiert ist und Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls mit Oxo oder Thioxo substituiert sind, sodass sie eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bilden. Die heterozyklische Gruppe ist ein 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring. Beispiele für eine heterozyklische Gruppe umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Aziridin-1-yl, Aziridin-2-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-4-yl, Pyrrodinin-1-yl, Pyrrolidin-3-yl, [1,3]-Dioxolan-2-yl und dergleichen. Weitere Beispiele für heterozyklische Gruppen sind in den nachstehenden Tabellen 28, 2C, 2D, 2E, 2F und 2G dargestellt.
  • Der Begriff „Heterocyclylcarboxamido" bezeichnet eine heterozyklische Gruppe mit einem Ringstickstoff, worin der Ringstickstoff direkt an das Carbonyl gebunden ist und ein Amid bildet. Beispiele umfassen:
    Figure 00260001
    und dergleichen.
  • Der Begriff „Heterocyclylsulfonyl" bezeichnet eine heterozyklische Sulfonylgruppe mit einem Ringstickstoff, worin der Ringstickstoff direkt an eine SO2-Gruppe gebunden ist und ein Sulfonamid bildet. Beispiele umfassen:
    Figure 00260002
    und dergleichen.
  • Der Begriff „Hydroxyl" bezeichnet die Gruppe -OH.
  • Der Begriff „Hydroxylamino" bezeichnet die Gruppe -NHOH.
  • Der Begriff „Nitro" bezeichnet die Gruppe -NO2.
  • Der Begriff „C4-7-Oxocycloalkyl" bezeichnet ein C4-7-Cycloalkyl, wie es hierin definiert ist, worin einer der Ringkohlenstoffe durch ein Carbonyl ersetzt ist. Beispiele für C4-7-Oxocycloalkyl umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Oxocyclobutyl, 3-Oxocyclobutyl, 3-Oxocyclopentyl, 4-Oxocyclohexyl und dergleichen und sind durch die folgenden Strukturen dargestellt:
    Figure 00270001
  • Der Begriff „Perfluoralkyl" bezeichnet die Gruppe der Formel -CnF2n+1; anders gesagt ist ein Perfluoralkyl ein Alkyl, wie es hierin definiert ist, worin das Alkyl vollständig mit Fluoratomen substituiert ist und somit als Untergruppe von Halogenalkyl angesehen wird. Beispiele für Perfluoralkyle umfassen CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 und dergleichen.
  • Der Begriff „Phenoxy" bezeichnet die Gruppe C6H5O-.
  • Der Begriff „Phenyl" bezeichnet die Gruppe C6H5-.
  • Der Begriff „Sulfonsäure" bezeichnet die Gruppe -SO3H.
  • Der Begriff „Tetrazolyl" bezeichnet ein fünfgliedriges Heteroaryl der folgenden Formeln:
    Figure 00270002
  • In manchen Ausführungsformen ist die Tetrazolylgruppe an der 1- bzw. 5-Position weiter substituiert.
  • Der Begriff „Thiol" bezeichnet die Gruppe -SH.
  • CODON steht für eine Gruppe von drei Nucleotiden (oder Äquivalenten von Nucleotiden), die im Allgemeinen ein Nucleosid [Adenosin (A), Guanosin (G), Cytidin (C), Uri din (U) und Thymidin (T)] umfassen, das an eine Phosphatgruppe gebunden ist und bei Translation für eine Aminosäure kodiert.
  • ZUSAMMENSETZUNG steht für ein Material, das zumindest zwei Verbindungen oder zwei Komponenten umfasst; eine pharmazeutische Zusammensetzung kann, muss jedoch nicht, eine Zusammensetzung sein.
  • Die WIRKSAMKEIT EINER VERBINDUNG steht für eine Messung der Fähigkeit einer Verbindung, Rezeptorfunktionalität, im Gegensatz zur Rezeptorbindungsaffinität, zu hemmen oder zu stimulieren.
  • Ein KONSTITUTIV AKTIVIERTER REZEPTOR ist ein Rezeptor, der eine konstitutive Rezeptoraktivierung erfährt.
  • KONSTITUTIVE REZEPTORAKTIVIERUNG bedeutet Stabilisierung eines Rezeptors im aktiven Zustand auf andere Weise als durch Bindung des Rezeptors mit seinem endogenen Liganden oder einem chemischen Äquivalent davon.
  • KONTAKT oder KONTAKTIEREN bedeutet, dass die angegebenen Gruppierungen zusammengebracht werden, entweder in einem In-vitro-System oder in einem In-vivo-System.
  • ENDOGEN bedeutet, dass ein Material auf natürliche Weise von einem Säugetier produziert wird. ENDOGEN in Bezug auf den Begriff „Rezeptor" kann beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, bedeuten, dass er auf natürliche Weise von einem Säugetier (beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, einem Menschen) oder einem Virus produziert wird.
  • Der Begriff NICHTENDOGEN hingegen bedeutet in diesem Zusammenhang, dass etwas nicht auf natürliche Weise von einem Säugetier (beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, einem Menschen) oder einem Virus produziert wird. Das ist beispiels weise, nicht jedoch ausschließlich, ein Rezeptor, der in seiner endogenen Form nicht konstitutiv aktiv ist, durch eine Manipulation aber konstitutiv aktiv wird und hierein insbesondere als „nicht endogener, konstitutiv aktivierter Rezeptor" bezeichnet wird. Beide Begriffe können verwendet werden, um sowohl „In-vivo-„ als auch „In-vitro-Systeme" zu beschreiben. In einem Screening-Ansatz kann sich der endogene oder nichtendogene Rezeptor beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, auf ein In-vitro-Screening-System beziehen. Ein weiteres nicht einschränkendes Beispiel ist das Screenen einer Kandidatenverbindung mithilfe eines In-vivo-Systems, wenn das Genom eines Säugetiers so manipuliert wurde, dass es einen nichtendogenen, konstitutiv aktivierten Rezeptor umfasst.
  • INDIVIDUUM bezieht sich hierin auf ein beliebiges Tier, einschließlich Säugetieren, vorzugsweise Mäuse, Ratten, andere Nager, Kaninchen, Hunde, Katzen, Schweine, Rinder, Schafe, Pferde oder Primaten, insbesondere Menschen.
  • HEMMEN oder HEMMUNG in Bezug auf den Begriff „Reaktion" bedeutet, dass eine Reaktion in Gegenwart einer Verbindung im Vergleich zur Abwesenheit der Verbindung verringert oder verhindert wird.
  • INVERSE AGONISTEN sind Gruppierungen, welche die endogene Form des Rezeptors oder die konstitutiv aktivierte Form des Rezeptors binden und die durch die aktive Form des Rezeptors initiierte intrazelluläre Basisreaktion unter den normalen Basiswert der Aktivität, der in Abwesenheit von Agonisten oder partiellen Agonisten zu beobachten ist, senken oder die GTP-Bindung an Membranen verringern. Vorzugsweise wird die intrazelluläre Basisreaktion in Gegenwart des inversen Agonisten im Vergleich zur Basisreaktion in Abwesenheit des inversen Agonisten um zumindest 30 %, noch bevorzugter zumindest 50 %, insbesondere zumindest 75 %, gehemmt.
  • LIGAND steht für ein endogenes, natürlich vorkommendes Molekül, das für einen endogenen, natürlich vorkommenden Rezeptor spezifisch ist.
  • Der Begriff MODULIEREN oder MODULATION bezieht sich hierin auf eine Steigerung oder Verringerung der Menge, Qualität, Reaktion oder Wirkung einer/s bestimmten Aktivität, Funktion oder Moleküls.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die zumindest einen Wirkstoff umfasst, wodurch die Zusammensetzung für die Erforschung eines spezifizierten, wirksamen Ergebnisses in einem Säugetier (beispielsweise, nicht jedoch ausschließlich, einem Menschen) geeignet ist. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Wirkstoff das auf den Bedürfnissen der fachkundigen Person basierende gewünschte Ergebnis liefert, sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Verbindung der vorliegenden Erfindung
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate, wie sie in der Formel (Ia) dargestellt sind:
    Figure 00300001
    (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon, worin A, B, D, V, W, X, V, Z, Ar1 und R1 wie hierin vor- und nachstehend beschrieben definiert sind.
  • Es gilt anzumerken, dass bestimmte Merkmale der Erfindung, die der Klarheit halber im Zusammenhang mit separaten Ausführungsformen beschrieben sind, auch zusammen in einer einzigen Ausführungsform bereitgestellt sein können. Umgekehrt können verschiedene Merkmale der Erfindung, die der Kürze halber im Zusammen hang mit einer einzigen Ausführungsform beschrieben sind, separat oder in jeder beliebigen geeigneten Subkombination bereitgestellt sein können.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst N-Oxide von 1,2,3-trisubstituierten Aryl- und Heteroarylderivaten der Formel (Ia).
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate der Formel (Ia), worin W NR4 ist und Verbindungen durch die nachstehend angeführte Formel (Ib) dargestellt sein können:
    Figure 00310001
    (Ib) worin die einzelnen Variablen in Formel (Ib) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist R4 H. In manchen Ausführungsformen ist R4 CH3 oder CH2CH3.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate der Formel (Ia), worin W O (d. h. ein Sauerstoffatom) ist und Verbindungen durch die nachstehend angeführte Formel (Ic) dargestellt sein können:
    Figure 00310002
    (Ic) worin die einzelnen Variablen in Formel (Ic) die hierin erläuterte Bedeutung haben.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst 1,2,3-trisubstituierte Aryl- und Heteroarylderivate der Formel (Ia), worin W S ist und Verbindungen durch die nachstehend angeführte Formel (Id) dargestellt sein können:
    Figure 00320001
    (Id) worin die einzelnen Variablen in Formel (Id) die hierin erläuterte Bedeutung haben.
  • In allen Ausführungsformen fehlt V, und Verbindungen der Erfindung können durch die nachstehend angeführte Formel (Ij) dargestellt sein:
    Figure 00320002
    worin die einzelnen Variablen in Formel (Ij) die hierin erläuterte Bedeutung haben.
  • In manchen Ausführungsformen sind A und B beide Methylen, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sind und somit einen viergliedrigen stickstoffhältigen Ring bilden. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (Ik) dargestellt sein:
    Figure 00320003
    (Ik) worin die einzelnen Variablen in Formel (Ik) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-.
  • In manchen Ausführungsformen ist A Ethylen und B Methylen, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Me thylgruppen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (Im) dargestellt sein:
    Figure 00330001
    (Im) worin die einzelnen Variablen in Formel (Im) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-. In manchen Ausführungsformen ist R2 C1-4-Alkylsulfonyl.
  • In manchen Ausführungsformen ist A Propylen und B Methylen, worin A gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist und B gegebenenfalls mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (In) dargestellt sein:
    Figure 00330002
    (In) worin die einzelnen Variablen in Formel (In) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-.
  • In manchen Ausführungsformen sind A und B beide Ethylen, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (Io) dargestellt sein:
    Figure 00340001
    (Io) worin die einzelnen Variablen in Formel (Io) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-.
  • In manchen Ausführungsformen ist A Propylen und B Ethylen, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (Ip) dargestellt sein:
    Figure 00340002
    (Ip) worin die einzelnen Variablen in Formel (Ip) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-.
  • In manchen Ausführungsformen sind A und B beide Propylen, worin A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind. In manchen Ausführungsformen können Verbindungen der Erfindung durch die nachstehend angeführte Formel (Iq) dargestellt sein:
    Figure 00340003
    (Iq) worin die einzelnen Variablen in Formel (Iq) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen ist D -CHR2-.
  • In allen Ausführungsformen ist D CR2R3.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OC(O)CH3, OC(O)CH2CH3, OC(O)CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)CH3, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 und CO2CH2(CH2)2CH3 bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OC(O)CH3, OC(O)CH2CH3, OC(O)CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NH2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2, CO2CH2(CH2)2CH3 und CO2H bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2 und F bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Hydroxyl und F bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 C1-8-Alkyl oder Heteroaryl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH und CH2CH2CH2OH bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl und 1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl, 3-Ethyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazol-1-yl und 5-Ethyl-1,2,4-triazol-1-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-t-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl und 3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 aus der aus 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Isopropyl-1,2,4-oxa diazol-5-yl, 3-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl und 3-(t-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heteroaryl, das 5 Atome im aromatischen Ring umfasst und durch die folgenden Formeln dargestellt ist: TABELLE 2A
    Figure 00370001
    worin das 5-gliedrige Heteroaryl an eine beliebige verfügbare Position des Rings gebunden ist, so kann beispielsweise ein Imidazolylring an einem der Ringstickstoffe (d. h. Imidazol-1-yl-Gruppe) oder an einem der Ringkohlenstoffe (d. h. Imidazol-2-yl-, Imidazol-4-yl- oder Imidazol-5-yl-Gruppe) gebunden sein.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein 5-gliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen, C2-8-Dialkylamino, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4 - Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halgoenalkyl, C1-4-Halogenalkyl thio, Halogen, Heterocyclyl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein fünfgliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-8-Alkylsubstituenten substituiert ist; und R3 ist Wasserstoff.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein fünfgliedriges Heteroaryl, das gegebenenfalls mit CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH3, C(CH3)3 substituiert ist; und R3 ist Wasserstoff.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 eine kondensierte Heteroarylgruppe mit zwei aromatischen Ringen, worin zumindest einer ein Heteroarylring ist, wie z. B. Benzofuranyl, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Indol und Benzothiophenyl. In manchen Ausführungsformen ist R2 eine Benzofuran-2-yl-Gruppe.
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2B dargestellt ist. TABELLE 2B
    Figure 00380001
  • Es versteht sich, dass beliebige der in den Tabellen 2B bis 2E dargestellten heterozyklischen Gruppen an einen beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoff oder Ringstickstoff gebunden sein können, wenn dies durch die jeweilige Formel erlaubt ist. Beispielsweise kann eine 2,5-Dioxoimidazolidinyl-Gruppe an den Ringkohlenstoff oder an einen der beiden Ringstickstoffe gebunden sein, um eine der folgenden Formeln zu erhalten:
    Figure 00390001
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2C dargestellt ist. TABELLE 2C
    Figure 00390002
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2D dargestellt ist. TABELLE 2D
    Figure 00390003
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2E dargestellt ist. TABELLE 2E
    Figure 00400001
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2F dargestellt ist, worin die C1-6-Alkylgruppen an den jeweiligen Ringstickstoffatomen gleich oder unterschiedlich sein können. TABELLE 2F
    Figure 00400002
  • In manchen Ausführungsformen ist R2 ein Heterocyclyl, das beispielsweise durch die Formeln in Tabelle 2G dargestellt ist, worin die C1-6-Alkylgruppen an den jeweiligen Ringstickstoffatomen gleich oder unterschiedlich sein können. TABELLE 2G
    Figure 00400003
  • In manchen Ausführungsformen sind D CR2R3 und R2 -Ar2Ar3, wobei Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind. In manchen Ausführungsformen ist Ar2 ein Heteroaryl und Ar3 Phenyl. In manchen Ausführungsformen sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehende Formel (Ir) dargestellt:
    Figure 00410001
    (Ir) worin die einzelnen Variablen in Formel (Ir) die hierin erläuterte Bedeutung haben. In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel (Ir) auf, worin R3 H ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar2 ein Heteroaryl, das 5 Atome im aromatischen Ring umfasst und durch die folgenden Formeln dargestellt ist: TABELLE 3
    Figure 00420001
    worin das 5-gliedrige Heteroaryl an einer beliebigen verfügbaren Position des Rings gebunden ist, so kann beispielsweise ein Imidazolylring an einem der Ringstickstoffe (d. h. Imidazol-1-yl-Gruppe) oder an einem der Ringkohlenstoffe (d. h. Imidazol-2-yk-, Imidazol-4-yl- oder Imidazol-5-yl-Gruppe) gebunden sein, und Ar3 ist an ein beliebiges verbleibendes verfügbares Ringatom gebunden.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar2 ein Heteroaryl und Ar3 Phenyl. In manchen Ausführungsformen sind das Heteroaryl und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die aus der aus H, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist D CR2R3, und R2 weist die Formel (B) auf:
    Figure 00420002
    (B) worin:
    R14 C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; und R15 F, Cl, Br oder CN ist. In manchen Ausführungsformen ist R14 C1-8-Alkyl und R15 F, Cl oder CN.
  • In manchen Ausführungsformen ist D CR2R3, und R2 weist die Formel (C) auf:
    Figure 00430001
    (C) worin:
    G C=O, CR16R17, O, S, S(O) oder S(O)2 ist; worin R16 und R17 unabhängig voneinander H oder C1-8-Alkyl sind; und Ar4 Phenyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen weist R2 die Formel (C) auf, worin G C=O, CR16R17, O, S(O), S(O)2 ist; worin R16 und R17 unabhängig voneinander H oder C1-2-Alkyl sind; und Ar4 Phenyl oder Heteroaryl ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist G C=O, CH2 oder O. In manchen Ausführungsformen ist G S, S(O) oder S(O)2.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 2-Pyridyl.
  • In manchen Ausführungsformen sind Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die nachstehende Formel (1s) dargestellt:
    Figure 00440001
    (Is) worin die einzelnen Variablen in Formel (Is) die hierin erläuterte Bedeutung haben.
  • In manchen Ausführungsformen ist D CR2R3, R2 weist die Formel (C) auf, und G ist C=O, CR16R17 oder O. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4- Alkylthio, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 ein 5-gliedriges Heteroaryl, wie es beispielsweise in der obigen Tabelle 2A dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 ein 6-gliedriges Heteroaryl, wie beispielsweise die in Tabelle 4 dargestellten 6-gliedrigen Heteroaryle. TABELLE 4
    Figure 00460001
    worin die Heteroarylgruppe an einem beliebigen Ringkohlenstoff gebunden ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 2-Pyridyl. In manchen Ausführungsformen ist D CR2R3, R2 weist die Formel (C) auf, G ist CR16R17, und R16 und R17 sind unabhängig voneinander H oder C1-2-Alkyl.
  • In manchen Ausführungsformen ist D CR2R3, R2 weist die Formel (C) auf, und G ist S, S(O) oder S(O)2.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-Alkythioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3.5-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar4 ein 5-gliederiges Heteroaryl, wie es beispielsweise in der obigen Tabelle 2A dargestellt ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 ein 6-gliederiges Heteroaryl, wie es beispielsweise in der obigen Tabelle 4 dargestellt ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar4 aus der aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsform ist A4 2-Pyridyl.
  • In manchen Ausführungsformen ist R3 H.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus C1-5-Acyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, Amino, Cyano, C4-8-Diacylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid, Formyl, Halogen, Heterocyclyl und Nitro bestehenden Gruppe ausgewählt, worin C1-8-Alkyl und C1-5-Acyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus der aus C2-4-Dialkylamino, Hydroxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählten Gruppen substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z aus der aus Nitro, Amino, Formyl, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, 1,3-Dioxolan-2-yl, CH2OH, CH2N(CH3)2 und C(O)CH3 bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z eine heterozyklische Gruppe. In manchen Ausführungsformen ist Z eine 5-gliedrige heterozyklische Gruppe, die zwei Sauerstoffatome enthält.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit C2-4-Dialkylamino oder Hydroxy substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z 1,3-Dioxolan-2-yl.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z eine Formylgruppe.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z eine Gruppe -CH2OH.
  • In manchen Ausführungsformen ist Z eine Gruppe -CH2N(CH3)2.
  • In manchen Ausführungsformen weist Z die Formel (A) auf:
    Figure 00490001
    (A) worin:
    R7 H, C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; und R8 H, Nitro oder Nitril ist. In manchen Ausführungsformen ist R7 H oder C1-8-Alkyl.
  • In manchen Ausführungsformen ist R1 aus H, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Amino, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Halogenalkyl ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R1 H oder Amino.
  • In manchen Ausführungsformen ist R1 aus H, C1-8-Alkyl und Amino ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Aryl, das gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Heteroaryl. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Heteroaryl, das gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 ein Heteroaryl, das aus Tabelle 2A ausgewählt ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 ein Heteroaryl, das aus Tabelle 4 ausgewählt ist, oder ein N-Oxid davon. In manchen Ausführungsformen weisen Verbindungen der Erfindung die Formel (Iv) auf:
    Figure 00490002
    (Iv) worin A, B, D, V, W, X, Y, Z, R1, R9, R10, R11 und R12 die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Heteroaryl und R9 aus der aus H, C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Arylsulfonyl, C2-6-Dialkylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid und Carboxamid bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C≡CH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2N(Et)(CH3), S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, Amino, S(O)2Ph, N(CH3)2, N(CH3)(Et), N(Et)2 und C(O)NH2 bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl und C1-4-Halogenalkylthio bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus CN, CO2Me, CO2Et, S(O)2CH3, S(O)2CF3, N(CH3)2, N(Et)2, C(O)NHCH3, C(O)NHEt, C(O)N(CH3)2, OH, OCH3 und OEt bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Heterocyclyl, Heterocyclylsulfonyl, Heteroaryl, Hydroxy, C4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-5-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, Halogen und Sulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)CH(CH3)CH2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 und SCH2(CH2)2CH3 bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Amino, Arylsulfonyl, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und C1-4-Halogenalkylthio bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Phenylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2; OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 und SCH2CF3 bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Heterozyklen, Heteroaryl, C4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt. In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Propylpiperazin-1-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl, 2,4-Dioxothiazolidin-5-yl, 4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Ethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl und 3-Ethyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und 1,2,3-Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 C1-3-Alkyl oder C1-4-Alkoxy, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfoinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Heterocyclyl, Hydroxyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 C1-4-Alkylsulfonyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkxoy, Carboxamid, Heteroaryl, He terocyclyl und Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 C1-4-Alkylsulfonyl, das mit der Heteroarylgruppe substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und 1,2,3-Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Carboxamid, Carboxy, Cyano, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy oder Phenyl, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, Cyano, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, wie sie hierin beschrieben ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, die durch die in der obigen Tabelle 2B angeführten Formeln dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, die durch die in der obigen Tabelle 2D angeführten Formeln dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, die durch die in der obigen Tabelle 2E angeführten Formeln dar gestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, die durch die in der obigen Tabelle F angeführten Formeln dargestellt ist. In manchen Ausführungsformen ist R9 eine heterozyklische Gruppe, die durch die in der obigen Tabelle 2G angeführten Formeln dargestellt ist.
  • In manchen Ausführungsformen weist R9 die Formel (D) auf:
    Figure 00540001
    (D) worin:
    „p" und „r" unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R18 H, C1-5-Acyl, C2-6-Alkenyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamide, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen weist R9 die Formel (D) auf, worin „p" und „r" unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und R18 H, Carbo-C1-6-alkoxy, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind.
  • In manchen Ausführungsformen ist p = 0 und r = 0.
  • In manchen Ausführungsformen ist R18 Phenyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist p = 0 und r = 1.
  • In manchen Ausführungsformen ist R18 Carbo-C1-6-alkoxy oder Carboxy.
  • In manchen Ausführungsformen ist p = 0 und r = 0.
  • In manchen Ausführungsformen ist R18 Heteroaryl oder Phenyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus der aus C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sind. in manchen Ausführungsformen ist das Heteroaryl aus der aus 1H-Imidazol-4-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und 1,2,3-Thiadiazol-4-yl bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • In manchen Ausführungsformen ist p = 2 und r = 1. In manchen Ausführungsformen ist R18 H, C1-5-Acyl oder C1-8-Alkyl.
  • In manchen Ausführungsformen sind R10-R13 unabhängig voneinander C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy und -C1-4-Halogenalkyl.
  • In manchen Ausführungsformen sind ein oder zwei Gruppen R10-R13 unabhängig voneinander Halogen, In manchen Ausführungsformen ist eine Gruppe R10-R13 ein Halogen.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl und R9 in para-Stellung am Phenyl substituiert.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar, Phenyl, das gegebenenfalls mit R9, R10 und R11 substituiert ist. In manchen Ausführungsformen weisen die Verbindungen der Erfindung die Formel (Iw) auf:
    Figure 00560001
    (Iw) worin A, B, D, V, W, X, Y, Z, R1 die hierin vor- und nachstehend erläuterte Bedeutung haben, R9 Cyano, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxy, C2-5-Dialkylamino, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfonyl, Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, 5-gliedriges Heteroaryl, 6-gliedriges Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, worin das 6-gliedrige Heteroaryl gegebenenfalls ein N-Oxid ist, und R10 und R11 unabhängig voneinander H oder Halogen sind. In manchen Ausführungsformen ist R9 Cyano, Carbomethoxy, Carboethoxy, Carboisopropoxy, Carboxy, Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NH(CH3)2, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, Hydroxyl, OCH3, 1,2,4-Triazol-4-yl, Thiazol-2-yl, 3H-Imidazol-4-yl, 1H-Imidazol-2-yl, 1H-Imidazol-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, 1-Oxypyridin-2-yl, 1-Oxypyridin-3-yl, 1-Oxypyridin-4-yl oder 2-Oxooxazolidin-4-yl. In manchen Ausführungsformen ist R10 H und R11 F.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe mit der Phenylgruppe, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkylgruppe mit der Phenylgruppe und weisen eine der folgenden Formeln auf: TABELLE 5
    Figure 00570001
    worin „a" 1, 2 oder 3 ist, um ein 5-, 6- oder 7-gliedriges Cycloalkyl zu erhalten, das mit der Phenylgruppe kondensiert ist, wobei zwei der Ringkohlenstoffe von der Cycloalkyl- und der Phenylgruppe geteilt werden. In manchen Ausführungsformen ist das Cycloalkyl gegebenenfalls mit Halogen substituiert. In manchen Ausführungsformen ist das Halogen Fluor.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkenylgruppe mit der Phenylgruppe, weisen eine der Formeln aus Tabelle 5 auf und weisen zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Ringdoppelbindung auf, die nicht Teil der Phenylgruppe ist (d. h. Cycloalkenyl), z. B. 1H-Indenyl und Dihydronaphthyl. In manchen Ausführungsformen ist das Cycloalkenyl gegebenenfalls mit Halogen substituiert. In manchen Ausführungsformen ist das Halogen Fluor.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-, 6- oder 7-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Phenylgruppe und weisen eine der Formeln aus Tabelle 5 auf, worin ein oder mehrere Ring-Cycloalkylkohlenstoffe durch O, S, S(O), S(O)2, NH oder eine N-C1-4-Alkylgruppe ersetzt sind. In manchen Ausführungsformen ist die heterozyklische Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert. In manchen Ausführungsformen ist das Halogen Fluor.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Phenyl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen bildet die 5-gliedrige heterozyklische Gruppe gemeinsam mit der Phenylgruppe eine 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl- oder Benzo[1,3]dioxol-5-yl-Gruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 6-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen bildet die 6-gliedrige heterozyklische Gruppe gemeinsam mit der Phenylgruppe eine 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl- oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl-Gruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 7-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Phenylgruppe. In manchen Ausführungsformen bildet die 7-gliedrige heterozyklische Gruppe gemeinsam mit der Phenylgruppe eine 3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl-Gruppe.
  • In manchen Ausführungsformen ist Ar1 Heteroaryl, und zwei benachbarte Gruppen R10-R11 bilden eine 5-, 6- oder 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe mit der Heteroarylgruppe, worin die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 ein aus Tabelle 2A ausgewähltes Heteroaryl. In manchen Ausführungsformen ist Ar1 ein aus Tabelle 4 ausgewähltes Heteroaryl. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 5-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Heteroarylgruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 6-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Heteroarylgruppe. In manchen Ausführungsformen bilden die beiden benachbarten Gruppen eine 7-gliedrige heterozyklische Gruppe mit der Heteroarylgruppe.
  • In manchen Ausführungsformen ist R5 H, C1-8-Alkyl oder Halogen.
  • In manchen Ausführungsformen sind R5 und R6 unabhängig voneinander H oder F.
  • In manchen Ausführungsformen ist X N und Y CH.
  • In manchen Ausführungsformen ist X N und Y CF.
  • In manchen Ausführungsformen ist X CH und Y N.
  • In manchen Ausführungsformen sind X und Y N.
  • In manchen Ausführungsformen sind X und Y CH.
  • In manchen Ausführungsformen ist X CH und Y CF.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die in Tabelle A, B, C, D und E dargestellten Verbindungen; diese Tabellen finden sich nachstehend, worin „(Ref)" eine Bezugsverbindung bezeichnet. TABELLE A
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    TABELLE B
    Figure 00800002
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    TABELLE C
    Figure 00980002
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    TABELLE D
    Figure 01020002
    TABELLE E
    Figure 01030001
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest eine Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Außerdem umfassen Verbindungen der Formel (Ia) alle pharmazeutisch annehmbaren Solvate, insbesondere Hydrate, davon. Die vorliegende Erfindung umfasst weiters Diastereomere sowie optische Isomere, beispielsweise Gemische von Enantiomeren, einschließlich racemischer Gemische, sowie einzelne Enantiomere und Diastereomere, die als Folge eine strukturellen Asymmetrie in bestimmten Verbindungen der Formel (Ia) entstehen. Eine Trennung der einzelnen Isomere oder eine selektive Synthese der einzelnen Isomere wird durch Anwendung verschiedener Verfahren erreicht, die auf dem Gebiet der Erfindung Tätigen allgemein bekannt sind.
  • INDIKATIONEN
  • Neben den oben genannten vorteilhaften Anwendungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin geoffenbart sind, sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Prophylaxe oder Behandlung weiterer Krankheiten von Nutzen. Nichteinschränkende Beispiele umfassen die folgenden.
  • Die wichtigsten Manifestationen von Typ-II-Diabetes sind gestörte Insulin-Signaltransduktion an den Zielgeweben („Insulinresistenz") und ein Defekt der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas bei der Sekretion eines angemessenen Maßes an In sulin als Reaktion auf ein hyperglykämisches Signal. Derzeitige Therapien zur Behandlung des Letzteren umfassen Inhibitoren des ATP-empfindlichen Kaliumkanals der β-Zellen, um die Freisetzung von endogenen Insulinspeichern auszulösen, oder die Verabreichung von exogenem Insulin. Keine davon führt jedoch zu eine exakten Normalisierung der Blutzuckerspiegel, und bei beiden besteht das Risiko, dass Hypoglykämie ausgelöst wird. Aus diesen Gründen besteht großes Interesse an der Entwicklung von Pharmazeutika, die auf glucoseabhängige Weise funktionieren, d. h. von die Glucose-Signaltransduktion potenzierenden Substanzen. Physiologische Signaltransduktionssysteme, die auf diese Weise funktionieren, wurden umfassend beschrieben und umfassen die Darmpeptide GLP1, GIP und PACAP. Diese Hormone wirken über ihren zugehörigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, um die Produktion von cAMP in β-Zellen des Pankreas zu stimulieren. Die cAMP-Erhöhung scheint bei Nahrungskarenz oder im präprandialen Zustand nicht zu einer Stimulierung von Insulinfreisetzung zu führen. Eine Reihe von biochemischen Zielen der cAMP-Signaltransduktion, einschließlich des ATP-empfindlichen Kaliumkanals, spannungsempfindlicher Kaliumkanäle und des Exozytosemechanismus, wird auf eine Weise modifiziert, dass die Insulinsekretionsreaktion auf einen postprandialen Glucosestimulus deutlich erhöht wird. Demgemäß würden auch Agonisten von neuen, auf ähnliche Weise funktionierenden β-Zell-GPCRs, einschließlich RUP3, die Freisetzung von endogenem Insulin stimulieren und folglich Normoglykämie bei Typ-II-Diabetes fördern.
  • Es wurde auch nachgewiesen, dass eine cAMP-Erhöhung, beispielsweise als Ergebnis einer GLP1-Stimulierung, β-Zell-Proliferation fördert, β-Zell-Tod hemmt und so die Inselmasse verbessert. Es ist zu erwarten, dass diese positive Auswirkung auf die β-Zell-Masse sich sowohl bei Typ-II-Diabetes, bei dem nicht ausreichend Insulin produziert wird, und Typ-I-Diabetes, bei dem β-Zellen durch eine unangemessene Autoimmunantwort zerstört werden, positiv auswirkt.
  • Außerdem ist allgemein anerkannt, dass sich Stoffwechselwerkrankungen negativ auf andere physiologische Systeme auswirken. Somit kommt es häufig zum gleichzeitigen Auftreten mehrerer Krankheiten (z. B. Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, man gelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Adipositas oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim „Syndrom X") oder von Sekundärkrankheiten, die offensichtlich aufgrund von Diabetes entstehen (z. B. Nierenkrankheiten, periphere Neuropathie). Folglich ist zu erwarten, dass eine wirksame Behandlung des Diabetesleidens sich auch vorteilhaft auf solche damit zusammenhängenden Erkrankungen auswirkt.
  • Weiters ist hierin ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung bei einem Patienten beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an den Patienten umfassen. In manchen Ausführungsformen sind die Stoffwechselstörung oder damit zusammenhängenden Komplikationen Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder ein metabolisches Syndrom. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Syndrom X. In manchen Ausführungsformen ist der Patient ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
  • Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Steuerung oder Senkung von Gewichtszunahme bei einem Patienten beschrieben, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon an den Patienten umfassen. In manchen Ausführungsformen ist der Patient ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 25 bis 45 auf. In manchen Ausfüh rungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis 45 auf.
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (Ia), wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
  • Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst. In manchen Ausführungsformen ist die Verbindung ein Agonist. In manchen Ausführungsform ist die Verbindung ein inverser Agonist.
  • Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung ist. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder ein metabolisches Syndrom. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-II-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hyperglykämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hyperlipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Hypertriglyceridämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-I-Diabetes. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Dyslipidämie. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Syndrom X. In manchen Ausführungsfor men ist der Patient ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch.
  • Außerdem ist hierin ein Verfahren zur Modulation eines RUP3-Rezeptors bei einem Patienten beschrieben, welches das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst, worin die Modulation des RUP3-Rezeptors die Gewichtszunahme beim Patienten steuert oder senkt. In manchen Ausführungsformen ist der Patient ein Säugetier. In manchen Ausführungsformen ist das Säugetier ein Mensch. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 25 bis 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis 45 auf.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung. In manchen Ausführungsformen ist die Stoffwechselstörung Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder ein metabolisches Syndrom.
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Steuerung oder Senkung von Gewichtszunahme bei einem Patienten. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 18,5 bis 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 25 bis 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 30 bis etwa 45 auf. In manchen Ausführungsformen weist der Mensch einen Body-Mass-Index von etwa 35 bis 45 auf.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mithilfe von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, beispielsweise mithilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Tests, als Agonisten oder inverse Agonisten identifiziert. Demgemäß umfassen veranschaulichende Beispiele für Verbindungen, die Agonisten sind, die folgenden:
    [6-(4-Benzolsulfonylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl](4-methansulfonylphenyl); {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}essigsäureethylester; (2-Fluorphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 1-[6-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; {6-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; {6-[4-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl)(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluormethylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}pyrimidin-4-yl)amin; {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(2-fluorphenyßamin; (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl){6-[4-(3-isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; {6-[4-(3-Ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(3-propyl-[1,2,4]oxadiaol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; {6-[4-(3-Cyclopropylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-4-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(pyrimidin-2-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 1-[6-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 4'-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; {6-[4-(2-Methoxyphenylsulfanyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-[1,2,4]-triazol-1-ylphenyl)amin; 4'-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']biphenyl-4-carbonsäureethylester; 4'-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']biphyridinyl-4-carbonsäureethylester; (4-Methoxy-2-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-yl- sulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon; 4-{4-[6-(4-Cyclopropylmethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoxymethylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 4-{4-[6-(4-Butoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 4-{4-[6-(4-Isobutoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; {1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}(4-fluorphenyl)methanon; (2,3-Difluorphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (2,4-Difluorphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 1-{2-Nitro-3-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]phenyl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 3'-Nitro-2'-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; 4-(4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin; 4-(4-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)cyclohexyl]pyrimidin; 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)cyclohexyl]pyrimidin; 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanylcyclohexyl)pyrimidin; 1-{6-[(Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-5-nitro-pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-6-[4-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-ylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Dimethylsulfamoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbon säureethylester; (4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon; 1-[6-(4-Cyclohexylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; [6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl](4-methansulfonylphenyl)amin; [5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl](4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; {5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfoanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (2-Fluorphenyl){6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl){6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; {6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (3-Methoxyphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(Morpholin-4-sulfonyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; Benzo[1,3]dioxoi-5-yl-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (4-Fluorphenyl)-{1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; [5-Nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl](4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (4-Fluorphenyl){1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; (4-Methansulfonylphenyl)[5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl){6-[4-(4-methoxyphenylsulfanynpiperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (2-Methoxyphenyl){5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Methansulfonylphenyl)(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluormethylphenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}pyrimidin-4-yl)amin; {6-[4-(3-Ethyl [1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl}-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; (6-{4-[5-(4-Fluorphenyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]piperidin-1-yl}-5-nitropyrimidin-4-yl)(4-methansulfonylphenyl)amin; (4-Methansulfonylphenyl)[5-nitro-6-(4-pyridin-2-ylmethylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; 1-{6-[4-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl)phenoxy}-5-nitropyrimidin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-propionylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Benzoyl-5-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 3'-Nitro-4'-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Dimethylsulfamoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(4,5-Dichlorimidazol-1-yl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; Benzo[1,3]dioxol-5-yl-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (4-Fluorphenyl){1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; (2,5-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 1-{5-Nitro-6-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbonitril; 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd; 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd; 4-[4-(3-Isopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-carbonsäure; [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]methanol; [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-ylmethyl]dimethylamin; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfinylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (4-Methansulfonylphenyl){5-nitro-6-[4-(4-trifluormethoxyphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; 4-[4-(3-Iso propyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; 1-{1-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}hexan-1-on; 1-{1-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}hexan-1-on; {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin; {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; [6-(4-Benzofuran-2-ylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl](4-methansulfonylphenyl)amin und 5-Nitro-4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl)-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin.
  • Veranschaulichende Beispiele für Verbindungen, die inverse Agonisten sind, umfassen die folgenden:
    1-{6-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)phenyl]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäuremethylester; 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)phenyl]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(5-Nitro-6-phenylethinylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(5-Nitro-6-m-tolylethinylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäuremethylester; 2,6-Dimethyl-4-[6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]morpholin; 1-{6-[4-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-sulfophenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4'-Methoxybiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 1-{5-Nitro-6-[4-(4-oxocyclohexyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-3-carbonsäureethyl ester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylamid; 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin; 1-[5-Acetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Diacetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl-oxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäure; 1-{5-Nitro-6-[2-(2-trifluormethylphenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{5-Nitro-6-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Di(methansulfonyl)amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Methyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2Hpyrazol-3-yloxy)pyrimidin4-yl]piperidin4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(2-oxobenzo[1,3]oxathiol-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{5-Amino-6-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{5-Amino-6-[4-(hydroxyphenylmethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Benzyloxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Bromphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Carbamoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)phenoxy]-5- nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; Propionsäure-1-[2-amino-5-formyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylester; 4-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperazin-1-carbonsäureethylester; 1-[6-(4'-Cyanobiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; {4-[6-(4‚4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; 3-{4-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester; 2-[6-(4,4-Difluorpiperidin-i-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]-5-ethansulfonylphenylamin; 4-(4-Cyclopentylphenoxy)-6-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin; 1-[6-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(4-Hydroxybenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Cyanomethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon; 4-(4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; 3-(4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)-3-oxopropionsäuremethylester; 4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-(4-Brompiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Brom-6-(2-methyl-5-trefluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureamid; 1-[5-Nitro-6-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3-Morpholin-4-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-tri fluormethoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; {4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; {4-Methoxy-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 5-Nitro-4-(4-propylpiperidin-1-yl)-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin; 3-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester; 5-Ethansulfonyl-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenylamin; Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; 1-[6-(4-Difluormethoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3-Ethinylphenoxy)-5-netropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-(3-Ethinylphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 1-[6-(3-Difluormethoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-[4-(4-Methylbenzyl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanynpiperidin-1-yl]pyrimidin; 1-[6-(4-Cyclopentylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-pyrrol-1-ylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-trifluormethylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]butan-2-on; 2'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)-(3-tri fluormethylbenzyl)amin; 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)(2-trifluormethylbenzyl)amin; [4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]phenylmethanon; (4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenynphenylmethanon; 1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (4-Fluorphenyl){4-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}methanon; 4-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2Hpyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 1-{5-Nitro-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenylamino]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(5-Nitro-6-phenylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(6-Naphthalin-2-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-[4-(2-Methoxyethyl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; 4-{4-[6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]butan-2-on; 3'-Nitro-4-propyl-4'-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl; 1-[3-(4-Benzoylphenoxy)-2-nitro-phenyl]piperidin-4-carbonsäureethylester; {4-[6-(4-Ethoxypiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-(4-fluorphenyl)methanon; 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-ol; 2-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}ethanol; 3-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}propionsäure; (1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)(4-fluorphenyl)methanon; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)(4-trifluormethylbenzyl)amin; 1-[5-Amino-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Amino-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Brom phenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(Methylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(6-Fiuor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-6-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(Furan-3-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (3-Fluorphenyl)[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (3-Methoxyphenyl)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; 1-{6-[(3-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Benzoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Bistrifluormethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Dimethoxybenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Heptylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 2'-(4-Benzoylphenylamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(4-pentylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(3-Carboxypropyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; [5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl] (3,4,5-trimethoxybenzyl)amin; (3,5-Dimethoxybenzyl)[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon; 1-[6-(3,5-Difluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Dichlorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Brom-4-trifluormethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(2-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(Ethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[(4-Chlorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Difluormethylbenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Cyanophenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-sec-Butylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{6-[4-(Cyanophenylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-{5-Nitro-6-[4-(4-trifluormethylphenoxy)phenylamino]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Benzolsulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethyl-3H-benzoimidazol-5-ylamino)pyrimidin4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(6-Benzofuran-5-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methoxyphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-6-furan-3-yl-5-nitropyrimidin; 1-[6-(3-Chlorphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; Naphthalin-1-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methylsulfanylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(2',4'-Dihydroxy-5-nitro[4,5']bipyrimidinyl-6-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(6-Dibenzothiophen-4-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethyl ester; 4-(2,4-Difluorphenoxy)-6-(4-ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin; 1-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}ethanon; 4-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}butan-2-on; 1-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}ethanon; {4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}phenylmethanon; 3-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester; (4-Fluorphenyl)[4-(3'-nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]methanon; 1-[6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(5-Nitro-6-thiophen-2-ylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Dichlorphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-(6-Dibenzofuran-4-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Acetylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(4-Ethansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-nitropyrimidin4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(3-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; 1-[6-(2-Fluorphenylethinyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester und 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Manche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen zumindest einer Verbindung gemäß einer der hierin geoffenbarten Ausführungsformen der Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger, die nicht hierin genannt sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung bekannt; siehe bei spielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl., Mack Publishing Co. (Oslo et al., Hrsg.) (1980) und die aktuellste Auflage.
  • Obwohl es möglich ist, dass eine zur Prophylaxe oder Behandlung bestimmte Verbindung der Erfindung in einer alternativen Verwendung als rohe oder reine Chemikalie verabreicht wird, liegt die Verbindung oder der aktive Bestandteil jedoch vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung oder Zusammensetzung vor, die weiters einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Erfindung stellt also außerdem pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern davon und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfassen. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Rezipienten nicht allzu schädlich sind.
  • Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können also zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünner in die Form von pharmazeutischen Formulierungen gebracht und zu Einheitsdosierungen verarbeitet werden, und in dieser Form können sie als Feststoffe, wie z. B. Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, Gele oder damit gefüllte Kapseln, vorliegen, die alle zur oralen Verwendung bestimmt sind, oder in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen daraus können her kömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen enthalten, mit oder ohne zusätzliche(n) aktive(n) Verbindungen oder Bestandteile(n), und solche Einheitsdosierungsformen können auch beliebige geeignete wirksame Mengen des aktiven Bestandteils entsprechend des gewünschten Tagesdosisbereichs, der eingesetzt werden soll, enthalten.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor, die eine bestimmte Menge des aktiven Bestandteils umfasst. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulate oder Suspensionen mit herkömmlichen Additiven, wie z. B. Lactose, Mannit, Maisstärke oder Gelatine; mit Bindemitteln, wie z. B. kristalliner Cellulose, Cellulosederivaten, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; mit Abbaumitteln, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylcellulose; und mit Gleitmitteln, wie z. B. Talk oder Magnesiumstearat. Der aktive Bestandteil kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger eingesetzt werden kann.
  • Bei Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia) kann die Dosis innerhalb weiter Bereiche variieren, und üblicherweise wird sie vom Arzt in jedem einzelnen Fall an die individuellen Bedingungen angepasst. Sie hängt beispielsweise von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit, vom Zustand des Patienten, von der eingesetzten Verbindung oder davon ab, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt werden oder eine Prophylaxe durchgeführt werden soll oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (Ia) weitere aktive Verbindungen verabreicht werden sollen. Repräsentative Dosen der vorliegenden Erfindung umfassen etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg, 0,01 mg bis etwa 750 mg, 0,01 mg bis etwa 500 mg, 0,01 bis etwa 250 mg, 0,01 mg bis etwa 200 mg, etwa 0,01 mg bis 150 mg, etwa 0,01 bis etwa 100 mg und etwa 0,01 mg bis etwa 75 mg. Über den Tag können mehrere Dosen verabreicht werden, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen benötigt werden, beispielsweise 2, 3 oder 4 Dosen. Je nach Individuum und Einschätzung des Arztes oder Betreuers kann es notwendig sein, die hierin beschriebenen Dosen nach oben oder unten abzuändern.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils oder eines aktiven Salzes oder Derivats davon, die zur Behandlung erforderlich ist, variiert nicht nur mit dem gewählten Salz sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Art des zu behandelnden Leidens und dem Alter und Zustand des Patienten und unterliegt letztendlich dem Ermessen des Arztes. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wissen im Allgemeinen, wie in einem Modellsystem, typischerweise einem Tiermodell, erhaltene In-vivo-Daten auf ein anderes, wie z. B. einen Menschen, extrapoliert werden. Typischerweise umfassen Tiermodelle die Nagetier-Diabetes-Modelle, die im nachstehenden Beispiel 6 beschrieben sind, sind aber nicht darauf beschränkt (weitere Tiermodelle wurden von Reed und Scribner in Diabetes, Obesity and Metabolism 1, 75-86 (1999) beschrieben). In manchen Fällen basieren diese Extrapolierungen lediglich auf dem Gewicht des Tiermodells im Vergleich zu einem anderen, wie z. B. einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, aber häufiger basieren diese Extrapolierungen nicht nur auf dem Gewicht, sondern umfassen verschiedene Faktoren. Repräsentative Faktoren umfassen Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung und medizinischen Zustand des Patienten, die Schwere der Krankheit, den Verabreichungsweg, pharmakologische Überlegungen, wie z. B. Aktivitäts-, Wirksamkeits-, Pharmakokinetik- und Toxikologieprofile der jeweils verwendeten Verbindung, ob ein Arzneimittelzufuhrsystem verwendet wird, ob ein akuter oder chronischer Krankheitszustand behandelt oder eine Prophylaxe durchgeführt wird oder ob zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (Ia) weitere aktive Verbindungen verabreicht werden und diese als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht werden. Das Dosierungsschema zur Behandlung einer Krankheit mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung wird in Übereinstimmung mit verschiedenen Faktoren gewählt, wie sie oben beschrieben sind. Somit kann das tatsächlich angewendete Dosierungsschema stark variieren und von einem bevorzugten Dosierungsschema abweichen, wobei Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung erkennen werden, dass Dosierungen und Dosie rungsschemata außerhalb dieser typischen Bereiche getestet und, falls angebracht, in den Verfahren dieser Erfindung verwendet werden können.
  • Die gewünschte Dosis wird am besten in einer Einzeldosis oder als geteilte Dosen, die in geeigneten Abständen, beispielsweise in zwei, drei, vier oder mehr Subdosen pro Tag, verabreicht werden. Die Subdosis selbst kann weiter unterteilt werden, beispielsweise in eine Reihe von diskreten, eher beliebig beabstandeten Verabreichungen. Die tägliche Dosis kann, vor allem wenn anscheinend relativ große Mengen erforderlich sind, in mehrere, beispielsweise 2, 3 oder 4, Teilverabreichungen unterteilt werden. Falls angemessen kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich sein, die angegebenen Tagesdosis nach oben oder unten abzuändern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedensten oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung wird offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als aktiven Bestandteil entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen können.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger entweder fest, flüssig oder ein Gemisch aus beiden sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Verdünner, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenabbaumittel oder Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit dem fein verteilten aktiven Bestandteil vorliegt.
  • In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit dem Träger mit der notwendigen Bindefähigkeit in geeigneten Anteilen vermischt und zur gewünschten Form und Größe gepresst.
  • Die Pulver und Tabletten können unterschiedliche Prozentsätze der aktiven Verbindung enthalten. Eine repräsentative Menge in einem Pulver oder einer Tablette kann 0,5 bis 90 Prozent der aktiven Verbindung enthalten; Fachleute wissen jedoch, wann Mengen außerhalb dieses Bereichs erforderlich sind. Geeignete Träger für Pulver und Tabletten sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein tiefschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Präparat" umfasst die Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bereitstellt, in welcher der aktive Bestandteil, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so gemeinsam damit eingesetzt wird. Gleichermaßen sind auch Stärkekapseln und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Gelatinekapseln, Pillen, Stärkekapseln und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Formen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird zuerst ein tiefschmelzendes Wachs, wie z. B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und dann wird der aktive Bestandteil homogen darin dispergiert, beispielsweise durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und so verfestigt.
  • Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die neben dem aktiven Bestandteil auch Träger umfassen, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
  • Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Flüssige parenterale Injektionspräparate können beispielsweise als Lösungen in einer wässrigen Polyethylen glykol-Lösungen formuliert werden. Injizierbare Präparate, beispielsweise sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen, können beispielsweise gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösungen und isotonische Natriumchloridlösungen. Außerdem sind sterile, gehärtete Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium geeignet. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige blande gehärtete Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Weiters finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionspräparaten Anwendung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert und in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit kleinem Volumen oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in verschiedenen Formen, beispielsweise als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, vorliegen und können Formulierungsmittel, wie z. B. Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ dazu kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknen aus einer Lösung, erhalten wird und vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, auf die ursprünglichen Konzentration verdünnt wird.
  • Wässrige Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Komponente in Wasser und, falls gewünscht, Zusetzen geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie z. B. natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen allgemein bekannten Suspensionsmitteln, hergestellt werden.
  • Auch feste Präparate, die kurz vor ihrer Verwendung in flüssige Präparate zur oralen Verabreichung übergeführt werden sollen, sind eingeschlossen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben der aktiven Komponente auch Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel und Löslichmacher umfassen.
  • Zur topischen Verabreichung auf der Epidermis können die Verbindungen der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden.
  • Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis hergestellt werden, zu der ein geeignetes Verdickungsmittel und/oder Geliermittel zugesetzt wird. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und umfassen im Allgemeinen auch ein(en) oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack umfassen, üblicherweise Saccharose oder Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Basis, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi, umfassen; und Mundwasser, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel direkt in der Nasenhöhle eingesetzt, beispielsweise mithilfe eines Tropfers, einer Pipette oder eines Sprays. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall kann diese mithilfe eines Tropfers oder eine Pipette erreicht werden, indem dem Patienten ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Falle eines Sprays kann diese beispielsweise mithilfe eines Dosierzerstäubungspumpsprays erreicht werden.
  • Die Verabreichung über die Atemwege kann auch mithilfe einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer unter Druck stehenden Verpackung und mit einem geeigneten Treibmittel bereitgestellt wird. Wenn die Verbindungen der Formel (Ia) oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, als Aerosole verabreicht werden, beispielsweise als nasale Aerosole oder durch Inhalation, kann dies beispielsweise mithilfe eines Sprays, eines Zerstäubers, eines Pumpzerstäubers, eines Inhalationsgeräts, eines Dosierinhalators oder eines Trockenpulverinhalators erfolgen. Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (Ia) als Aerosol können durch Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei ihrer Herstellung können beispielsweise Lösungen oder Dispersionen der Verbindungen der Formel (Ia) in Wasser, Wasser/Alkohol-Gemischen oder geeigneten Kochsalzlösungen mit herkömmlichen Additiven, z. B. Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsverstärkern zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Löslichmachern, Dispersionsmitteln und, falls geeignet, herkömmlichen Treibmitteln, wie beispielsweise Kohlendioxid, FCKWs, wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, verwendet werden. Das Aerosol enthält normalerweise auch ein Tensid, wie z. B. Lecithin. Die Arzneimitteldosis kann durch die Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • In Formulierungen, die zur Verabreichung über die Atemwege bestimmt sind, einschließlich intranasaler Formulierungen, weist die Verbindung normalerweise eine geringe Teilchengröße auf, beispielsweise im Bereich von 10 μm oder weniger. Solch eine Teilchengröße kann durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Falls erwünscht können For mulierungen verwendet werden, die auf eine verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils ausgerichtet sind.
  • Alternativ dazu können die aktiven Bestandteile in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise als Pulvergemisch der Verbindung in einer geeigneten Pulverbasis, beispielsweise Lactose, Stärke, Stärkederivaten, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Am besten bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosisform bereitgestellt werden, beispielsweise in Kapseln aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mithilfe eines Inhalators verabreicht wird.
  • Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In solch einer Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung drei diskrete Mengen des Präparats enthält, wie beispielsweise verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Außerdem kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, Stärkekapsel oder Pastille selbst sein, oder sie kann eine geeignete Anzahl davon in verpackter Form umfassen.
  • Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten zur intravenösen Verabreichung sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die rasch in vivo umgewandelt werden, um die Ausgangsverbindung der obigen Formel zu erhalten, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Erläuterung findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery System, A. C. S. Symposium Series, Bd. 14; und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
  • Kombinationstherapie/Prophylaxe
  • Die Verbindungen der Erfindung können, wie oben beschrieben, zwar als alleinige pharmazeutische Wirkstoffe verabreicht werden, aber sie können auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen Mitteln eingesetzt werden, die zu den als α-Glucosidase-Inhibitoren, Aldose-Reductase-Inhibitoren, Biguaniden HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, Fibratverbindungen, LDL-Katabolismus-Verstärker und Angiotensin-Konversionsenzym-(ACE-)Inhibitoren bekannten Arzneimittelgruppe gehören.
  • α-Glucosidase-Inhibitoren gehören zu jener Klasse von Arzneimitteln, die Verdauungsenzyme, wie z. B. α-Amylase, Maltase, α-Dextrinase, Sucrase usw., im Pankreas und/oder Dünndarm kompetitiv hemmen. Die reversible Hemmung durch α-Glucosidase-Inhibitoren führt zu einer Verzögerung, Senkung oder sonstigen Reduktion des Blutzuckerspiegels durch Verzögerung des Abbaus von Stärke und Zucker. Manche veranschaulichende Beispiele für α-Glucosidase-Inhibitoren umfassen Acarbose, N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)valiolamin (generische Bezeichnung: Voglibose), Miglitol und α-Glucosidase-Inhibitoren, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
  • Die Klasse der Aldose-Reductase-Inhibitoren sind Arzneimittel, welche das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der ersten Stufen im Polyol-Stoffwechselweg hemmen und diabetische Komplikationen verhindern oder stoppen. Beim hyperglykämischen Zustand bei Diabetes gelangt vermehrt Glucose in den Polyol-Stoffwechselweg und der als Folge intrazellulär akkumulierte, überschüssige Sorbit wirkt als Gewebetoxin und führt so zu Komplikationen wie diabetischer Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie. Beispiele für die Aldose-Reductase-Inhibitoren umfassen Tolurestat; Epalrestat; 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure; 2,7-Difluorspiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (generische Bezeichnung: Imirestat); 3-[(4-Brom-2-flurophenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)chinazolinessigsäure (generische Bezeichnung: Zenarestat); 6-Fluor-2,3- dihydro-2',5'-dioxospiro[4H-1-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-carboxamid (SNK-860); Zopolrestat; Sorbinil; und 1-[(3-Brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-16209) sowie auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Aldose-Reductase-Inhibitoren.
  • Die Biguanide sind eine Klasse von Arzneimitteln, die anaeroben Glucoseabbau stimulieren, die Empfindlichkeit in den peripheren Geweben gegenüber Insulin erhöhen, Glucoseabsorption aus dem Darm hemmen, hepatische Glykogenese unterdrücken und Fettsäureoxidation hemmen. Beispiele für Biguanide umfassen Phenformin, Metformin, Buformin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Biguanide.
  • Statinverbindungen gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, welche den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung von Hydroxymethylglutaryl-CoA-(HMG-CoA-)Reductase senken. HMG-CoA-Reductase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterin-Biosynthese. Ein Statin, das diese Reductase hemmt, senkt die Serum-LDL-Konzentration durch Hochregulierung der Aktivität von LDL-Rezeptoren und ist für die Entfernung von LDL aus dem Blut verantwortlich. Beispiele für die Statinverbindungen umfassen Rosuvastatin, Pravastatin und sein Natriumsalz, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren.
  • Squalensynthese-Inhibitoren gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese von Squalen senken. Beispiele für die Squalensynthese-Inhibitoren umfassen (S)-α-[Bis[2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)methoxy]phosphinyl]-3-phenoxybenzolbutansulfonsäure, Monokaliumsalz (BMS-188494) und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Squalensynthese-Inhibitoren.
  • Fibratverbindungen gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die den Blutcholesterinspiegel durch Hemmung der Synthese und Sekretion von Triglyceriden in der Leber und Aktivierung einer Lipoproteinlipase senken. Es ist bekannt, dass Fibrate durch Peroxisomproliferatoren aktivierte Rezeptoren aktivieren und Lipoprotein lipaseexpression induzieren. Beispiele für Fibratverbindungen umfassen Bezafibrat, Beclobrat, Binifibrat, Ciplofibrat, Clinofibrat, Clofibrat, Clofibrinsäure, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Nicofibrat, Pirifibrat, Ronifibrat, Simfibrat, Theofibrat und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Fibrate.
  • Enhancer des LDL-(Lipoprotein geringer Dichte)Katabolismus gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die den Blutcholesterinspiegel durch Erhöhung der Anzahl an LDL-(Lipoprotein geringer Dichte)Rezeptoren erhöhen, wobei Beispiele auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Enhancer des LDL-Katabolismus umfassen.
  • Angiotensin-Konversionsenzym-(ACE-)Inhibitoren gehören zu einer Klasse von Arzneimitteln, die teilweise den Blutzuckerwert sowie den Blutdruck senken, indem sie Angiotensin-Konversionsenzyme hemmen. Beispiele für die Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril; Ramipril, Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Ceronapril, Cilazapril, Enalaprilat, Fosinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Angiotensin-Konversionsenzym-Inhibitoren.
  • Insulinsekretion-Enhancer gehören zu jener Klasse von Arzneimitteln, welche die Fähigkeit aufweisen, die Insulinsekretion durch β-Zellen des Pankreas zu fördern. Beispiele für die Insulinsekretion-Enhancer umfassen Sulfonylharnstoffe (SU, für engl. "sulfonyl urea"). Die Sulfonylharnstoffe (SU) sind Arzneimittel, welche die Insulinsekretion durch pankreatische β-Zellen durch Übertragung von Insulinsekretionssignalen über SU-Rezeptoren in den Zellmembranen fördern, Beispiele für die Sulfonylharnstoffe umfassen Tolbutamid; Chlorpropamid; Tolazamid; Acetohexamid; 4-Chlor-N-[(1-pyrolidinylamino)carbonyl]benzolsulfonamid (generische Bezeichnung: Glycopyramid) oder sein Ammoniumsalz; Glibenclamid (Glyburid); Gliclazid; 1-Butyl-3-metanilylharnstoff; Carbutamid; Glibonurid; Glipizid; Gliquidon; Glisoxepid; Glybuthiazol; Glibuzol; Glyhexamid; Glymidin; Glypinamid; Phenbutamid; Tolcyclamid, Glimepirid und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Insulinsekretion-Enhancer. Weitere Insulinsekretion-Enhancer umfassen N-[(4-(1-Methylethyl)cyclohexyl) carbonyl]-D-phenylalanin (Nateglinide); Calcium(2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)propionatdihydrat (Mitiglinid, KAD-1229); und andere auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Insulinsekretion-Enhancer.
  • Thiazolidindione gehören zu jener Klasse von Arzneimitteln, die besser als TZDs bekannt sind. Beispiele für Thiazolidindione umfassen Tosiglitazon, Pioglitazon und auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Thiazolidindione.
  • Manche Ausführungsformen der Erfindung umfassen eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit zumindest einem aus der aus einem α-Glucosidase-Inhibitor, einem Aldose-Reductase-Inhibitor, einem Biguanid, einem HMG-CoA-Reductase-Inhibitor, einem Squalensynthese-Inhibitor, einer Fibratverbindung, einem LDL-Katabolismus-Enhancer und einem Angiotensin-Konvertierungsenzym-Inhibitor bestehenden Gruppe ausgewählten Element umfasst. In einer weiteren Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem HMG-CoA-Reductase-Inhibitor. In einer weiteren Ausführungsform ist der HMG-CoA-Reductase-Inhibitor aus der aus Prevastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin und Lipitor bestehenden Gruppe ausgewählt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Kombination verwendet werden, indem die jeweiligen aktiven Bestandteile entweder alle gemeinsam oder einzeln wie oben beschrieben mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Verdünner usw. vermischt werden und das Gemisch oder die Gemische dann entweder oral oder nichtoral als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formel (Ia) in Form einer Kombinationstherapie oder als Prophylaxe gemeinsam mit einer anderen Wirkstoffverbindung verabreicht werden, dann können die Therapeutika als separate pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden, oder die Therapeutika können als eine einzige Zusammensetzung verabreicht werden.
  • Weitere Anwendungsmöglichkeiten
  • Hierin sind außerdem radioaktiv markierte Verbindungen der Formel (Ia) beschrieben, die nicht nur in Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen, sondern auch in Tests, sowohl in vitro als auch in vivo, zur Lokalisierung und Quantifizierung von RUP3 in Gewebeproben, einschließlich menschlicher, und zur Identifikation von RUP3-Liganden durch Hemmung der Bindung einer radioaktiv markierten Verbindung nützlich wären.
  • Weiters sind hierin RUP3-Tests beschrieben, die solche radioaktiv markierten Verbindungen umfassen.
  • Geeignete Radionuklide, die in Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf 3H (auch als T bezeichnet), 11C, 14C, 18F, 125I, 82Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 15O, 13N, 35S und 77Br. Welches Radionuklid in die betreffenden radioaktiv markierten Verbindungen eingebaut wird, hängt von der jeweiligen Anwendung dieser radioaktiv markierten Verbindung ab. Für In-vitro-RUP3-Markierung und Konkurrenztests sind somit Verbindungen am nützlichsten, die 3H 14O, 125I, 131I, 35S oder 82Br enthalten. Für Bildgebungsverfahren unter Verwendung von radioaktiven Substanzen sind normalerweise 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br und 77Br am nützlichsten.
  • Es versteht sich, dass „radioaktiv markiert" und „markierte Verbindung" für eine Verbindung der Formel (Ia) steht, in die zumindest ein Radionuklid eingebaut wurde; in manchen Ausführungsform ist das Radionuklid aus der aus 3H, 14O, 125I, 35S und 82Br bestehenden Gruppe ausgewählt; in manchen Ausführungsformen ist das Radionuklid 3H oder 14C. Außerdem versteht sich, dass alle in den Verbindungen der Erfin dung dargestellten Atome entweder das am häufigsten auftretende Isotop solcher Atome oder das seltenere Radioisotop oder nicht radioaktive Isotop sein können.
  • Syntheseverfahren zum Enbau von Radioisotopen in organische Verbindungen, einschließlich solcher, die für die Verbindungen der Erfindung anwendbar sind, sind auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt und umfassen den Einbau der Aktivitätswerte von Tritium in Zielmoleküle, beispielsweise wie folgt: A. Katalytische Reduktion mit Tritiumgas – Dieses Verfahren ergibt normalerweise Produkte mit hochspezifischer Aktivität und erfordert halogenierte oder ungesättigte Vorläufer. B. Reduktion mit Natriumborhydrid [3H] – Dieses Verfahren ergibt Produkte mit fast theoretischen spezifischen Aktivitäten. Es erfordert außerdem Vorläufer, die reduzierbare funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehyde, Ketone, Lactone, Ester und dergleichen, enthalten. D. Markierung durch Tritiumgaseinwirkung – Dieses Verfahren umfasst das Aussetzen von Vorläufern mit austauschbaren Protonen gegenüber Tritiumgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. E. N-Methylierung unter Verwendung von Methyliodid [3H] – Dieses Verfahren wird üblicherweise eingesetzt, um O-Methyloder N-Methyl-(3H)-Produkte zu bilden, indem geeignete Vorläufer mit Methyliodid (3H) mit hochspezifischer Aktivität behandelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht im Allgemeinen Aktivität mit hoher Spezifität, wie z. B. etwa 80-87 Ci/mmol.
  • Syntheseverfahren zum Einbau von Aktivitätswerten von 125I in Zielmoleküle umfassen: A. Sandmeyer- und ähnliche Reaktionen – Dieses Verfahren wandelt ein Aryloder Heteroarylamin in ein Diazoniumsalz, wie z. B. ein Tetrafluorboratsalz, und danach in eine 125I-markierte Verbindung um, wobei Na125I verwendet wird. Ein Verfahren wurde von D. G. Zhu und seinen Kollegen in J. Org. Chem. 67, 943-948 (2002) beschrieben. B. Ortho-125I-Iodinierung von Phenolen – Dieses Verfahren ermöglicht den Einbau von 125I an der ortho-Position eines Phenols, wie von T. L. und seinen Kollegen in J. Labeled Compd. Radiopharm. 42, 264-266 (1999) beschrieben wurde. C. Aryl- und Heteroarylbromidaustausch mit 125I – Dieses Verfahren ist im Allgemeinen ein Zweistufenverfahren. Die erste Stufe besteht in der Überführung des Aryl- oder Heteroarylbromids in das entsprechende Trialkylzinn-Zwischenprodukt, beispielsweise unter Verwendung einer Pd-katalysierten Reaktion [d. h. Pd(Ph3P)4] oder durch ein Aryl- oder Heteroaryllithium, und zwar in Gegenwart eines Trialkylzinnhalogenids oder Hexaalkyldizinns [z. B. (CH3)3SnSN(CH3)3]. Ein Verfahren wurde von M. D. Bas und seinen Kollegen in J. Labelled Compd. Radiopharm 44, 280-282 (2001) beschrieben.
  • Eine radioaktiv markierte RUP3-Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, kann in einem Screening-Test verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren/beurteilen. Ganz allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit beurteilt werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" an den RUP3-Rezeptor zu reduzieren. Demgemäß steht die Fähigkeit einer Testverbindung, mit der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I)" um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren in direktem Zusammenhang mit ihrer Bindungsaffinität.
  • Die markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden an den RUP3-Rezeptor. In einer Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC50 von weniger als etwa 500 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC50 von weniger als etwa 100 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC50 von weniger als etwa 10 μM auf, in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC50 von weniger als etwa 1 μM auf, und in einer anderen Ausführungsform weist die markierte Verbindung eine IC50 von weniger als etwa 0,1 μM auf.
  • Weitere Anwendungsmöglichkeiten der geoffenbarten Rezeptoren und Verfahren ergeben sich für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung unter anderem durch die vorliegende Beschreibung.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
  • BEISPIELE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Synthese werden durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • 96-Well-Membrantest auf RUP3 mit zyklischem AMP
  • Materialien:
    • 1) Testset „Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assay" von Perkin Elmer -- 96 Wells (SMP004B) und 125I-Tracer (NEX130), der mit dem Set geliefert wird. Im Kühlschrank in einem Behälter lagern, und die Flashplates keinem Licht aussetzen.
    • 2) Phosphocreatin – Sigma P-7936
    • 3) Creatinphosphokinase – Sigma C-3755
    • 4) GTP – Sigma G-8877
    • 5) ATP – Sigma A-2383
    • 6) IBMX – Sigma 1-7018
    • 7) Hepes – 1 M Lösung in destilliertem Wasser – Gibco Nr. 15630080
    • 8) MgCl2 – Sigma M-1028 – 1 M Lösung
    • 9) NaCl – Sigma – S6546 – 5 M Lösung
    • 10) Testset „Bradford Protein Assay" – Biorad Nr. 5000001
    • 11) Proclin 300 – Sigma Nr. 4-8126
  • Bindungspuffer – durch einen 45-μm-Nalgene-Filter filtrieren und im Kühlschrank aufbewahren. Alle Puffer und Membranen sollten während der Durchführung des Tests kühl gehalten werden (in einem Eiskübel).
    20 mM Hepes, pH 7,4
    1 mM MgCl2
    100 mM NaCl
    2 × Regenerationspuffer (Herstellung im Bindungspuffer):
    20 mM Phosphocreatin (1,02 mg/200 ml Bindepuffer)
    20 Einheiten Creatinphosphokinase (4 mg/200 ml)
    20 μM GTP (Herstellung von 10,46 mg/ml im Bindungspuffer und Zusatz von 200 μl/200 ml)
    0,2 mM ATP (22,04 mg/200 ml)
    100 mM IBMX (zuerst Lösung von 44,4 mg IBMX in 1 ml 100 % DMSO, dann Zusatz der gesamten Menge zu 200 ml Puffer).
  • Der Regenerationspuffer kann in Portionen von 40-45 ml aufgeteilt werden (in 50 ml fassenden sterilen Röhrchen) und bis zu 2 Monate lang eingefroren werden. Das Röhrchen wird dann einfach am Tag des Tests in einen Wasser mit Raumtemperatur enthaltenden Becher gegeben, um den Regenerationspuffer aufzutauen.
  • A. Testverfahren
    • 1) Mithilfe eines 8-Kanal-Pipettierers Matrix 1250 werden in alle 96 Wells 50 μl Regenerationspuffer pipettiert.
    • 2) 5 μl DMSO werden in Säule 1 sowie Säule 11 und 12 pipettiert.
    • 3) 50 μl cAMP-Standards werden wie folgt in die Säulen 11 und 12 pipettiert: 50 pmol/Well in Reihe A, 25 pmol/Well in Reihe B, 12,5 pmol/Well in Reihe C, 5 pmol/Well in Reihe D, 2,5 pmol/Well in Reihe E, 1,25 pmol/Well in Reihe F, 0,5 pmol/Well in Reihe G und 0 pmol/Well (nur Puffer) in Reihe H.
    • 4) 50 μl Verbindung aus den einzelnen Wells einer Verbindungsverdünnungsplatte für IC50-Bestimmungen werden nach dem folgenden Verdünnungsschema abpipettiert: Well H: 400 μM Verbindung (Endkonzentration der Verbindung in einem Reaktionsgemisch = 5/100 × 400 μM = 20 μM Well G: 1:10-Verdünnung von Well H (d. h. 5 μl Verbindung aus Well H + 45 μl 100 % DMSO) (Endkonzentration = 2 μM) Well F: 1:10-Verdünnung von Well G (Endkonzentration = 0,2 μM) Well E: 1:10-Verdünnung von Well F (Endkonzentration = 0,02 μM) Well D: 1:10-Verdünnung von Well E (Endkonzentration = 0,002 μM) Well C: 1:10-Verdünnung von Well D (Endkonzentration = 0,0002 μM) Well B: 1:10-Verdünnung von Well C (Endkonzentration = 0,00002 μM) Well A: 1:10-Verdünnung von Well B (Endkonzentration = 0,000002 μM) IC50- oder EC50-Werte werden in dreifacher Ausführung bestimmt. Eine Flashplate kann somit für 3 Verbindungen eingerichtet werden (d. h. die Säulen 2, 3 und 4 für Verbindung Nr. 1, die Säulen 5, 6 und 7 für Verbindung Nr. 2, und die Säulen 8, 9 und 10 für Verbindung Nr. 3).
    • 5) Zu allen Wells in den Säulen 2 bis 10 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. (Vor Beginn des Tests werden die gefrorenen Membran-Pellets für RUP3 und CMV (mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält, transfizierte Zellen) im Bindungspuffer suspendiert, üblicherweise in 1 ml Bindungspuffer pro Membranplatte. Die Membranen werden die gesamte Zeit über in Eis gehalten, und ein Polytron (Brinkmann-Polytron, Modell Nr. PT-3100) wird eingesetzt (Einstellung 6-7, 15-20 Sekunden), um eine homogene Membransuspension zu erhalten.) Die Proteinkonzentration wird mit einem Bradford-Proteintestsets gemäß den Anleitungen im Set bestimmt, wobei der mit dem Set gelieferte Standart als Bezug verwendet wird. Die Proteinkonzentration der Membranen wird mit einem Bindungspuffer eingestellt, sodass 50 μm Membranen = 15 μg Protein entsprechen (d. h. 0,3 mg/ml Protein).
    • 6) Zu den Wells, A, B, C und D in Säule 1 werden 50 μl RUP3-Membranen zugesetzt. Zu den Wells E, F, G und H werden 50 μl CMV-Membranen zugesetzt (CMV-Membranen weisen die gleiche Proteinkonzentration auf wie die RUP3-Membranen).
    • 7) Das Ganze wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Schütteln auf einem rotierenden Plattenschüttler inkubiert. Während des Schütteins mit einer Folie abdecken.
    • 8) Nach 1 Stunde werden (zu allen 96 Wells) 100 μl des 125I-Tracers in einem Detektionspuffer, der mit dem Flashplate-Set geliefert wird, und Proclin zugesetzt, die wie folgt hergestellt wurden: Pro 10 ml pro Flashplate werden pipettiert: 100 ml Detektionspuffer + 1 ml 125I + 0,2 ml Proclin (das Proclin hilft, die cAMP-Produktion zu stoppen). Bei weniger Platten wird eine geringere Menge Detektionspuffergemisch hergestellt.
    • 9) Die Platten auf einem Rotations-Plattform-Schüttler 2 Stunden lang schütteln, wobei die Platten mit einer Bleifolie abgedeckt werden.
    • 10) Die Platten werden mit den Kunststofffolien abgedichtet, die mit dem Flashplate-Set geliefert werden.
    • 11) Die Platten mithilfe eines TRILUX 1450 Microbeta Counters zählen. Der Zählvorgang wird laut den Angaben an der Tür des Zählers festgelegt.
    • 12) Die Daten werden auf dem Arena Database gemäß dem RUP3-Nichtfusions-IC50EC50-96-Well-cAMP-Membrantest analysiert, und die Verbindungszahlen und die Konzentrationen der Verbindungen müssen vom Anwender eingegeben werden.
  • B. Membran-Cyclase-Kriterien
    • 1) Signal-Rausch-Verhältnis Ein angemessenes Signal-Rausch-Verhältnis für RUP3 kann von 4 bis 6 variieren. Die Roh-cmp-Werte betragen etwa 1800 bis 2500 für RUP3 und 3500-4500 für CMV. Die cmp (oder letztendlich die pmol cAMP/Well) können nicht außerhalb der Standardkurve liegen und sollten sich nicht dem Well A der Standardkurve (50 pmol/Well) und Well H (kein cAMP) nähern. Im Allgemeinen liegen die pmol cAMP, die von einem RUP3-Rezeptor produziert werden bei etwa 11 bis 13 pmol/Well (für 15μg/Well Protein), und für CMV zwischen 2 und 3 pmol/Well (für 15 μg Protein/Well).
    • 2) Standardkurve: Die Neigung sollte linear verlaufen, und die Fehlerbalken für Zweitbestimmungen sollten sehr klein sein. Die Rezeptor- und CMV-Kontrollen können nicht von der Standardkurve abweichen, wie oben beschrieben ist. Wenn die Rezeptorkontrollen über das obere Ende der Standardkurve hinausgehen, d. h. über 50 pmol/Well oder mehr betragen, dann muss das Experiment unter Einsatz von einer geringeren Proteinmenge wiederholt werden. Solch ein Fall ist jedoch mit vorübergehend transfizierten RUP3-Membranen (10 μg DNA/15 cm Platte, unter Verwendung von 60 μl Lipofectamin, und Herstellung von Membranen 24 Stunden nach der Transfektion) bisher nicht aufgetreten.
    • 3) Die IC50- oder EC50-Kurve sollte bei 100 % (+ oder – 20 %) der Kontroll-RUP3-Membranen an der Spitze verlaufen und bis zu 0 (oder bis zu 20 %) nach unten verlaufen. Der Standardfehler der Dreifachbestimmungen sollte + oder – 10 % betragen.
  • C. Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen
  • HIT-T15 (ATCC CRL Nr. 1777) ist eine immortalisierte insulinproduzierende Hamster-Zelllinie. Diese Zellen exprimieren RUP3 und können deshalb verwendet werden, um die Fähigkeit von RUP3-Liganden zu bewerten, cAMP-Akkumulation mittels seines endogen exprimierten Rezeptors zu stimulieren oder zu hemmen. Bei diesem Test werden Zellen bis zu 80 % Konfluenz gezüchtet und dann in einer 96-Well-Flashplate (50.000 Zellen/Well) verteilt, um cAMP mittels eines „cAMP Flashplate Assay" nachzuweisen (NEN, Kat.-Nr. SMP004). Kurz gesagt werden Zellen in AnticAMP-Antikörper-beschichtete Wells gegeben, die entweder ein Vehikel, den/die Testliganden in einer Konzentration von Interesse oder 1 μM Forskolin enthalten. Letzteres ist ein direkter Aktivator von Adenylylcyclase und dient als positive Kontrolle für die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Nach 1 Stunde Inkubation, um eine Stimulierung von cAMP zu ermöglichen, wird ein 125I-cAMP enthaltendes Detektionsgemisch zu jedem Well zugesetzt, und die Platte wird eine weitere Stunde inkubieren gelassen. Dann werden die Wells abgesaugt, um ungebundenes 125I-cAMP zu entfernen. Gebundenes 125I-cAMP wird mithilfe eines Wallac Microbeta Counters nachgewiesen. Die cAMP-Menge in den einzelnen Proben wird anhand eines Vergleichs mit einer Standardkurve bestimmte, die erhalten wurde, indem bekannte Konzentrationen von cAMP in einige Wells auf der Platte gegeben wurden.
  • D. Stimulierung von Insulinsekretion in HIT-T15-Zellen
  • Es ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in HIT-T15-Zellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 3 mM auf 15 mM geändert wird. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähigkeit getestet werden, glucoseabhängige Insulinsekretion (GSIS) in HIT-T15-Zellen zu stimulieren. Bei diesem Test werden 30.000 Zellen/Well 2 Stunden lang in einer 12-Well-Platte in einem Kulturmedium inkubiert, das 3 mM Glucose und kein Serum enthält. Dann wird das Medium ausgetauscht; in die Wells wird entweder ein Medium mit 3 mM oder 15 mM Glucose gegeben, und in beiden Fällen enthält das Medium entweder ein Vehikel (DMSO) oder einen RUP3-Liganden in einer Konzentration von Interesse. In manche Wells wird ein Medium mit 1 μM Forskolin als positive Kontrolle gegeben. Alle Bedingungen werden dreifach getestet. Die Zellen werden 30 Minuten lang inkubiert, und die Menge an Insulin, die in das Medium sekretiert wird, wird mittels ELISA bestimmt, wobei ein entweder Set von Peninsula Laborstories (Kat.-Nr. ELIS-7536) oder Crystal Chem Inc. (Kat.-Nr. 90060) verwendet wird.
  • E. Stimulierung von Insulinsekretion in isolierten Ratten-Langerhans-Inseln
  • Wie bei HIT-T15-Zellen ist bekannt, dass die Stimulierung von cAMP in isolierten Ratten-Inselzellen zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, wenn die Glucosekonzentration im Kulturmedium von 60 mg/dl auf 300 mg/dl verändert wird. RUP3 ist ein endogen exprimierter GPCR in den insulinproduzierenden Zellen von Ratten-Inselzellen. Somit können RUP3-Liganden auch auf ihre Fähigkeit getestet werden, GSIS in Ratten-Inselzellkulturen zu stimulieren. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt.
    • A. Für die einzelnen Testbedingungen werden 75-150 Inselzelläquivalente (IEQ) mithilfe eines Seziermikroskops ausgewählt. Das Ganze wird über Nacht in glucosearmem Kulturmedium inkubiert. (Optional.)
    • B. Die Inselzellen werden gleichmäßig in drei Proben unterteilt, wobei jede Probe 25-40 Inselzelläquivalente enthält. Das Ganze wird in sterile 40-μm-Mesh-Zellsiebe in Wells einer 6-Well-Platte gegeben, die 5 ml eines glucosearmen Krebs-Ringer-Puffer-(KRB-)Testmediums enthalten.
    • C. 30 Minuten lang (1 Stunde lang, wenn der Schritt über Nacht ausgelassen wird) bei 37°C und 5 % CO2 inkubieren. Die Überstände aufbewahren, wenn eine positive Kontrolle für den RIA erwünscht ist.
    • D. Die Siebe mit den Inselzellen werden in neue Wells mit 5 ml/Well glucosearmem KRB gegeben. Dies ist die zweite Vorinkubation und dient dazu, restliches oder verschlepptes Insulin aus dem Kulturmedium zu entfernen. 30 Minuten lang inkubieren.
    • E. Die Siebe werden zu den nächsten Wells (Low 1) mit 4 oder 5 ml glucosearmem KRB gebracht. 30 Minuten lang bei 37°C inkubieren. Die Überstände werden in schwach bindende Polypropylenröhrchen gegeben, die zu Identifikationszwecken vorher markiert wurden, und kalt gestellt.
    • F. Die Siebe werden in glucosereiche Wells (300 mg/dl, was 16,7 mM entspricht) gegeben. Wie oben inkubieren und Überstände abnehmen. Die Inselzellen werden in ihren Sieben in glucosearmem Medium gespült, um restliches Insulin zu entfernen. Wenn die Spülflüssigkeit zu Analysezwecken gesammelt werden soll, nur einen Spülwell pro Bedingung (d. h. Dreifachbestimmungen) verwenden.
    • G. Die Siebe werden in die endgültigen Wells mit einem glucosearmen Testmedium gegeben (Low 2). Wie zuvor inkubieren und Überstände abnehmen.
    • H. Während das Ganze kalt gehalten wird, die Überstände bei 1800 U/min 5 Minuten lang bei 4-8°C zentrifugieren, um kleine Inselzellen/Inselzellstücke zu entfernen, die durch das 40-mm-Mesh-Sieb gefallen sind. Alles bis auf die unteren 0,5-1 ml entfernen und in doppelter Ausfertigung in vormarkierte schwach bindende Röhrchen geben. Einfrieren und bei < –20°C lagern, bis die Insulinkonzentrationen bestimmt werden können.
    • I. Insulinbestimmungen erfolgen wie oben oder werden von Linco Labs als Dienstleistung durchgeführt, wobei ihr Ratten-Insulin-RIA (Kat.-Nr. RI-13K) eingesetzt wird.
  • Beispiel 2
  • A. RT-PCR-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1A)
  • Eine RT-PCR wurde verwendet, um die Gewebeverteilung von RUP3 zu bestimmen. Die für die PCR eingesetzten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
    ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (Vorwärts-Primer) (Seq.-ID Nr. 3);
    ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (Rückwärts-Primer) (Seq.-ID Nr. 4);
    und die menschlichen Mehrfachgewebe-cDNA-Panels (MTC, Clontech) wurden als Matrizen eingesetzt (1 ng cDNA pro PCR-Amplifikation). Zweiundzwanzig (22) menschliche Gewebe wurden analysiert. Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 min lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 min lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
  • Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 466 Basenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert. Eine geringe Expression wurde auch in Subregionen des Hirns nachgewiesen.
  • B. cDNA-Dot-Blot-Analyse von RUP3-Expression in menschlichen Geweben (1B)
  • Die Ergebnisse aus der RT-PCR-Analyse wurden durch eine cDNA-Dot-Blot-Analyse weiter bestätigt. Bei diesem Test wurde eine Dot-Blot-Membran, die cDNA aus 50 menschlichen Geweben enthielt (Clontech), mit einer mit 32P radioaktiv markierten DNA-Sonde hybridisiert, die von menschlichen RUP3 abgeleitete Sequenzen enthielt. Hybridisierungssignale wurden im Pankreas und in fötaler Leber nachgewiesen, was vermuten lässt, dass diese Gewebe RUP3 exprimieren. In anderen analysierten Geweben wurde keine signifikante Expression gefunden.
  • C. Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln (1C)
  • Eine weitere Analyse von RUP3 durch RT-PCR mit isolierten menschlichen Langerhans-Inseln zeigte eine stabile Expression von RUP3 in Langerhans-Inseln, nicht aber in Kontrollproben auf.
  • D. Analyse von RUP3-Expression mit cDNAs von Ratten durch RT-PCR (1D)
  • Die RUP3-Expression wurde mit cDNAs von Ratten weiters mittels eines RT-PCR-Verfahrens analysiert. Gewebe-cDNAs, die für diesen Test eingesetzt wurden, wurden von Clontech erhalten, mit Ausnahme der Hypothalamus- und Langerhans-InselcDNAs, die im Haus hergestellt wurden. Die Konzentrationen der einzelnen cDNA- Proben wurden mittels einer Kontroll-RT-PCR-Analyse des Haushaltsgens GAPDH normalisiert, bevor die RUP3-Expression getestet wurde. Die für die PCR verwendeten Oligonucleotide wiesen die folgenden Sequenzen auf:
    Ratten-RUP3 („rRUP3") Vorwärts: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (Seq.-ID Nr. 5)
    rRUP3 Rückwärts: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (Seq.-ID Nr. 6).
  • Die PCR wurde mithilfe eines Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc.; laut den Anleitungen des Herstellers) in einer 50-μl-Reaktion wie folgt durchgeführt: Schritt 1, 95°C, 4 min lang; Schritt 2, 95°C, 1 min lang; Schritt 3, 60°C, 30 s lang; Schritt 4, 72°C, 1 min lang; Schritt 5, 72°C, 7 min lang. Die Schritte 2 bis 4 wurden 35-mal wiederholt.
  • Die resultierenden PCR-Reaktionen (15 μl) wurden auf ein 1,5-%-Agarosegel aufgetragen, um die RT-PCR-Produkte zu analysieren, und ein spezifisches, 547 Basenpaare großes Fragment, das RUP3 darstellte, wurde aus cDNA mit Pankreas-Ursprung spezifisch amplifiziert, was ein ähnliches Expressionsprofil wie beim Menschen ergab. Vor allem ist anzumerken, dass in Isolierten Inselzellen und im Hypothalamus eine stabile Expression vorhanden war.
  • Beispiel 3
  • RUP3-Proteinexpression ist auf die β-Zelllinie von Langerhans-Inseln beschränkt (2)
  • A. Ein polyklonaler Anti-RUP3-Antikörper wurde in Kaninchen hergestellt (2A)
  • Kaninchen wurden mit einem antigenen Peptid mit einer von Ratten-RUP3 („rRUP3") abgeleiteten Sequenz immunisiert. Die Peptidsequenz war RGPERTRESAYHIVTISHPELDG und wies in der entsprechenden Region 100 % Identität mit Maus-RUP3 auf. Ein Cysteinrest wurde am N-terminalen Ende dieses antigenen Peptids einge baut, um die K1H-Vernetzung zu vereinfachen, bevor die Injektion am Kaninchen vorgenommen wurde. Die resultierenden Antiseren („Anti-rRUP3") und die entsprechenden Präimmunseren („Prä-rRUP3") wurden in Immunblotting-Tests (Spuren 1 bis 4) auf ihre Immunreaktivität auf Maus-RUP3 getestet. Bei diesem Test konnte das GST-RUP3-Fusionsprotein leicht von den Anti-rRUP3-Antiseren erkannt werden (Spur 4), nicht aber von den Präimmunseren (Spur 2). Das Immunreaktivitätssignal konnte effizient eliminiert werden, als der Immunblotting-Test in Gegenwart von überschüssigem antigenem Peptid durchgeführt wurde (Spur 6).
  • B. RUP3-Expression in insulinproduzierenden β-Zellen von Langerhans-Inseln (2B)
  • Ratten-Pankreas wurde mit 4 % Paraformaldehyd (PFA) in PBS perfundiert und in einem OCT-Einbettungsmedium eingebettet. 10-μm-Schnitte wurden hergestellt, auf Glasträgern fixiert und mit entweder Prä-rRUP3 (2B, Feld a) oder mit Anti-rRUP3-Antiseren (2B, Felder c und e) immungefärbt, gefolgt von einer zweiten Färbung mit Esel-Antikaninchen-IgG, das an das Fluorochrom Cy-3 konjugiert war. Jeder Schnitt wurde außerdem gleichzeitig zuerst mit einem monoklonalen Anti-Insulin-Antikörper gefärbt (Santa Cruz, 2B, Felder b und d) und als zweites mit an FITC konjugiertem Esel-Antimaus-IgG, oder mit einem Ziegen-Antiglucagon-Antikörper (Santa Cruz, 2B, Feld f) und an FITC gekoppeltem Esel-Antiziegen-IgG gefärbt. Immunfluoreszenzsignale wurde unter einem Fluoreszenzmikroskop untersucht. Es wurde herausgefunden, dass RUP3 in insulinproduzierenden Zellen exprimiert wird (Felder c und d), nicht jedoch in Glucagon-produzierenden Zellen (Felder e und f). Diese Daten zeigen, dass RUP3 in β-Zellen, nicht jedoch in α-Zellen der Ratten-Langerhans-Inseln exprimiert wird. Analoge Ergebnisse wurden erhalten, als Maus-Pankreas-Schnitte auf RUP3-Expression untersucht wurden.
  • Beispiel 4
  • Funktionelle Aktivitäten von RUP3 in vitro (3)
  • Es wurde herausgefunden, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, indem 293-Zellen mit (1) einem CRE-Luciferase-Reporter, worin die Fähigkeit zur Stimulierung der Produktion von Glühwürmchen-Luciferase von einer cAMP-Erhöhung in Zellen abhängt, und (2) einem Expressionsplasmid, das für die menschliche Form von RUP3 kodiert, cotransfiziert wurden (3A). Es gilt anzumerken, dass mit einem Expressionsplasmid, das keine RUP3-Sequenzen enthält („CMV” in 3A), cotransfizierte Zellen, sehr wenig Luciferase-Aktivität erzeugen, während Zellen, die mit einem Expressionsplasmid transfiziert sind, das für RUP3 kodiert („RUP3” in 3A), eine zumindest 10fache Steigerung der Luciferase-Aktivität aufweisen. Dies zeigt, dass RUP3 die Produktion von cAMP stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird. Diese Eigenschaften von RUP3 bleibt über verschiedene Spezies hinweg erhalten, das Hamster-RUP3 Luciferase-Aktivität stimuliert, wenn es in 293-Zellen eingeführt wird, und zwar auf die gleiche Weise wie für menschliches RUP3 beschrieben wurde (3B).
  • Es wurde festgestellt, dass eine Erhöhung von cAMP in insulinproduzierenden Zellen des Pankreas dazu führt, dass diese Zellen eine verstärkte Fähigkeit zur Sekretion von Insulin aufweisen, wenn die Glucosekonzentrationen steigen. Um zu testen, ob RUP3 verstärkte glucoseabhängige Insulinfreisetzung vermitteln könnte, wurde ein menschliches RUP3 enthaltender Retrovirus verwendet, um Tu6-Zellen zu bilden, die hohe Werte an RUP3 exprimieren. Tu6-Zellen produzieren Insulin, exprimieren aber keine nennenswerten Mengen an RUP3 und weisen normalerweise keine Steigerung der Insulinfreisetzung auf, wenn vermehrt Glucose im Kulturmedium vorhanden ist. Wie in 3C dargestellt, sind Tu6-Zellen, die mit einem Kontrollvirus transduziert sind, der keinen Rezeptor enthält, immer noch in der Lage, Insulin zu produzieren, weisen aber keine Steigerung der Insulinsekretion auf, wenn die Konzentration von Glucose im Kulturmedium von 1 mM auf 16 mM geändert wird. Im Gegen satz dazu weisen Tu6-Zellen, die mit einem RUP3-hältigen Retrovirus transduziert sind, eine signifikante glucoseabhängige Insulinsekretion auf (3C).
  • Beispiel 5
  • Funktionelle Aktivitäten von RUP3-Agonisten in vitro (4)
  • Um zu zeigen, dass RUP3-Agonisten endogen exprimiertes RUP3 in insulinproduzierenden Zellen stimulieren, können zwei In-vitro-Modelle verwendet werden. Beim ersten werden RUP3-Agonsiten eingesetzt, um HIT-T15-Zellen zustimulieren, die RUP3 mit signifikanter Stärke exprimieren, wie im Northern-Blot aus 4A zu sehen ist. Außerdem weisen diese Zellen bekannterweise einer erhöhte glucoseabhängige Insulinfreisetzung auf, wenn intrazelluläre cAMP-Konzentrationen erhöht werden. In dem in 4B dargestellten Beispiel stimuliert der Agonist Verbindung B84 cAMP-Produktion in HIT-Zellen, und zwar mit einer Stärke, die mit jener des Adenylcyclase-Aktivators Forskolin vergleichbar ist. Dies zeigt, dass Verbindung B84 ein sehr stabiler Stimulator von cAMP in HIT-T15-Zellen ist. In dem in 4C dargestellten Beispiel stimuliert Verbindung B84 auch Insulinsekretion in HIT-Zellen, die 15 mM Glucose ausgesetzt sind, wiederum mit einer Stärke, die mit der des Adenylasecyclase-Aktivators Forskolin vergleichbar ist. Dies zeigt, dass Verbindung B84 ein sehr stabiler Potentiator von Insulinsekretion in HIT-T15-Zellen ist.
  • Isolierte Ratten-Inselzellen stellen das andere In-vitro-Modell dar, das verwendet wurde, um die Wirksamkeit von RUP3-Agonisten nachzuweisen. Bei diesem Modell wird nicht davon ausgegangen, dass Wirkstoffe, die cAMP induzieren, Insulinsekretion stimulieren, wenn die Glucosekonzentrationen gering sind (z. B. 60 mg/dl). Wenn jedoch die Glucosekonzentrationen erhöht werden (z. B. auf 300 mg/dl), dann wird erwartet, dass diese Wirkstoffe die Insulinsekretion auf Werte erhöhen, die über denen von Glucose alleine liegen. In dem in 4D dargestellten Beispiel erhöhten beide RUP3-Agonisten (Verbindung 48 und 51 bei einer Konzentration von 10 μM) die glucoseabhängige Insulinfreisetzung. Außerdem war der Grad der Steigerung vergleichbar mit jenem bei 25 nM GLP-1, ein Darmhormon, das bekannterweise auf diese Weise auf Langerhans-Inseln wirkt.
  • Beispiel 6
  • In-vivo-Wirkungen von RUP3-Agonisten auf die Glucose-Homöostase in Mäusen
  • A. Oraler Glucosetoleranztest (oGTT) (5A)
  • 8 Wochen alte männliche C57bl/5N-Mäuse wurden 18 Stunden lang nicht gefüttert und willkürlich in Gruppen (n = 11) zur Verabreichung eines RUP3-Agonisten (Verbindung B70) in den angegebenen Dosen oder von Kontroll-Extendin-4 (Ex-4, 1 μg/kg), ein GLP-1-Peptid-Analogon, das bekannterweise glucoseabhängige Insulinsekretion, stimuliert, eingeteilt. Die Verbindung B70 wurde intraperitoneal verabreicht. Dreißig Minuten nach Verabreichung von Testverbindung und Kontroll-Ex-4 wurde den Mäusen oral Dextrose verabreicht, und zwar in einer Dosis von 5 g/kg. Die Blutzuckerspiegel wurde zu den angegebenen Zeitpunkten mithilfe eines Glucometer Elite XL (Bayer) bestimmt. 5A zeigt die mittlere Glucosekonzentration von elf Tieren in den einzelnen Behandlungsgruppen. Diese Ergebnisse zeigten, dass der RUP3-Agonist, Verbindung B70, den Blutzucker bei Mäusen nach Provokation mit Glucose auf dosisabhängige Weise senkte.
  • B. Akute Reaktion von db-Mäusen auf einen RUP3-Agonisten (5B)
  • 10 Wochen alte männliche db-Mäuse (C57BL/KsOlahsd-Leprdb, diabetisch, Harlan) wurden willkürlich in Gruppen (n = 6) zum Erhalt eines Vehikels (orale Verabreichung), von Verbindung B70 (60 mg/kg, orale Verabreichung) oder EX-4 (1 μg/kg, intraperitoneal) eingeteilt. Nach der Verabreichung der Verbindung wurde die Fütterung eingestellt, und die Blutzuckerspiegel wurden zu den in 5B angegebenen Zeitpunkten bestimmt. Eine Verringerung des Blutzuckers zu einem bestimmten Zeitpunkt wurde als Prozentsatz vom ursprünglichen Blutzuckerwert ausgedrückt, und zwar als Mittel wert von sechs Tieren in jeder Gruppe. Diese Tiere wiesen Blutzuckerwerte (in sattem Zustand) von 300-400 mg/dl auf, was deutlich höher war als bei nichtdiabetischen Wildtyp-Tieren. Eine Behandlung mit Verbindung B70 oder Ex-4 verringerte die Glucosewerte im Vergleich zur Vehikelkontrolle signifikant, wie in 5 zu sehen ist. Diese Daten zeigten, dass der RUP3-Agonist wirksam zur Verbesserung der Glucose-Homöostase bei diabetischen Tieren ist.
  • Beispiel 7
  • CRE-Luciferase-Test in 293-Zellen
  • 293-Zellen wurden in 96-Well-Gewebekulturplatten mit einer Konzentration von 20.000 Zellen pro Well ausplattiert. Am folgenden Tag wurden die Zellen mit einem Gemisch aus ACRE-Luc (Stratagene, Kat.-Nr. 219076), dem angegebenen Expressionsplasmid und pEGFP-N1 (Clontech, Kat.-Nr. 6085-1) in einem Verhältnis von 5:1:0,25 unter Einsatz des Reagens Lipofectamin (Invitrogen, Kat.-Nr. 18324-020) gemäß den Anleitungen des Herstellers transfiziert. pEGFP-N1 kodiert für ein „grün fluoreszierendes Protein" und wurde als Kontrolle eingesetzt, um sicherzugehen, dass die meisten Zellen erfolgreich transfiziert wurden. Nach 24-48 Stunden wurden die Zellen in situ mit 100 μl/Well wiederhergestelltem Luclite-Puffer (Luclite Reporter Gene Assay Kit, Packard, Kat.-Nr. 6016911) gemäß den Anleitungen des Herstellers lysiert. Nach 10 min Inkubation im Dunkeln wurde die Lumineszenz mithilfe eines TRILUX 1450 Microbeta Counters (Wallac) gemessen.
  • Beispiel 8
  • Bildung von stabilen Tu6/RUP3-Linien
  • Um Tu6-Zellen zu produzieren, die RUP3 stark exprimieren, wurde ein Retrovirus gebildet, der eine Expressionskassette für RUP3 trug. Kurz gesagt wurde eine für RUP3 kodierende Sequenz in den retroviralen Vektor pLNCX2 (Clontech, Kat.-Nr. 6102-1) kloniert. Die amphotrope Verpackungszelllinie PT-67 (Clontech, K1060-D) wurde dann unter Verwendung von Lipofectamin mit entweder dem Ausgangsvektor pLNCX2 oder pLNCX2/RUP3 transfiziert, und stabile Linien wurden anhand der Richtlinien des PT-67-Verkäufers erhalten. Retrovirushältiger Überstand wurde gewonnen, indem Medien von den resultierenden stabilen Linien gemäß den Anleitungen des Herstellers abgenommen wurden. Tu6-Zellen in einer 10-cm-Schale wurden dann mit einem Retrovirus infiziert, indem sie 24 h lang in einer Lösung von 1 ml viralem Überstand/9 ml Kulturmedium mit 40 μg/ml Polypren inkubiert wurden. Das Medium wurde dann durch ein Kulturmedium mit 300 μg/ml G428 ersetzt. G428-resistente Klone wurde schließlich mithilfe der neomycinresistenten Genkassette erzeugt, die im pLNCX2-Vektor vorhanden war, was eine erfolgreiche Integration des Retrovirus in das Tu6-Genom aufzeigt. Die Expression von RUP3 in den G428-resistenten Tu6/RUP3-Kolonien wurde durch einen Northern Blot bestätigt.
  • Beispiel 9
  • Insulinsekretion, stabile Tu6-Linien
  • Um die Insulinsekretion von insulinproduzierenden Nagetier-Zeltlinien zu messen, wurden zuerst Zellen über Nacht in einem serumfreien, glucosearmen Medium kultiviert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen in das gleiche Medium, ergänzt mit entweder 1 mM oder 16 mM Glucose, gegeben. Nach einer 4-ständigen Inkubation wurde das Medium gewonnen und mithilfe eines Rat Insulin Enzyme-Immunoassay (EIA) Systems (Amersham Pharmacia Biotech, Kat.-Nr. RPN 2567) auf seinen Insulingehalt analysiert. Typischerweise wurde der Test unter Einsatz mehrerer Verdünnungen eines Probenmediums durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Probenmessungen innerhalb der Grenzen der Standardkurve (die unter Verwendung bekannter Mengen an Insulin erhalten wurde) liegen, wie vom Hersteller empfohlen wird.
  • Beispiel 10
  • RUP3-RNA-Blot
  • Um die Expression von RUP3 in insulinproduzierenden Zellen oder Nicht-Inselzellen zu bestimmen, wurden die folgenden Zeltlinien erhalten und gemäß den Richtlinien der American Type Culture Collection oder des angeführten Lieferanten kultiviert.
    Zeltlinie Lieferant Kat.-Nr.
    HIT-T15 American Type Culture Collection CRL-1777
    NIT-1 American Type Culture Collection CRL-2055
    RIN-5F American Type Culture Collection CRL-2058
    Tu-6 Ole Madsen, Hagedorn Res. Lab. k. A.
    αTC-9 American Type Culture Collection CRL-2350
    RIN-14B American Type Culture Collection CRL-2059
    ARIP American Type Culture Collection CRL-1674
    AR42J American Type Culture Collection CRL-1492
    Panc-1 American Type Culture Collection CRL-1469
    BxPc-3 American Type Culture Collection CRL-1687
    293 Q-Biogene AES0503
    NIH-3T3 American Type Culture Collection CRL-1658
  • Gesamt-RNA wurde unter Einsatz von TRIZOL (Invitrogen, Kat.-Nr. 15596-018) aus jeder dieser Zelllinien isoliert, einer Elektrophorese durch ein Agarose/Formaldehyd-Gel unterzogen, und ein RNA-Blot wurde mithilfe herkömmliche molekularbiologischer Verfahren durchgeführt. Eine radioaktiv markierte RUP3-Sonde, die der Kodiersequenz von RUP3 voller Länge entsprach, wurde mithilfe eines Prime-It II Random Primer Labeling Kit (Stratagene, Kat.-Nr. 300385) hergestellt. Die denaturierte Sonde, 10 ml ExpresssHyb-Lösung (Clontech, Kat.-Nr. 8015-2) und der RNA-Blot wurden gemäß herkömmlicher molekularbiologischer Verfahren in einem Hybridisierungsofen inkubiert, gewaschen, und ein Film wurde damit belichtet.
  • Beispiel 11
  • Rezeptorbindungstest
  • Neben den hierin beschriebenen Verfahren besteht eine weitere Möglichkeit zur Beurteilung einer Testverbindung in der Bestimmung von Bindungsaffinitäten zum RUP3-Rezeptor. Diese Art von Test erfordert im Allgemeinen einen radioaktiv markierten Liganden an den RUP3-Rezeptor. Stehen keine bekannte Liganden für den RUP3-Rezeptor und radioaktive Markierungen dafür zur Verfügung, können Verbindungen der Formel (Ia) mit einem Radioisotop markiert und in einem Test zur Beurteilung der Affinität einer Testverbindung für den RUP3-Rezeptor eingesetzt werden.
  • Eine radioaktiv markierte RUP3-Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, kann in einem Screening-Test eingesetzt werden, um Verbindungen zu identifizieren/bewerten. Allgemein gesagt kann eine neu synthetisierte oder identifizierte Verbindung (d. h. eine Testverbindung) auf ihre Fähigkeit bewertet werden, die Bindung der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" an den RUP3-Rezeptor zu verringern. Demgemäß hängt die Fähigkeit, mit der „radioaktiv markierten Verbindung der Formel (Ia)" oder dem radioaktiv markierten RUP3-Liganden um die Bindung an den RUP3-Rezeptor zu konkurrieren, direkt mit der Bindungsaffinität der Testverbindung zum RUP3-Rezeptor zusammen.
  • TESTVORSCHRIFT ZUR BESTIMMUNG DER REZEPTORBINDUNG FÜR RUP3:
  • A. RUP-3-REZEPTOR-HERSTELLUNG
  • 293-Zellen (menschliche Niere, ATCC), die vorübergehend mit 10 μg menschlichem RUP3-Rezeptor und 60 μl Lipofectamin (pro 15-cm-Schale) transfiziert waren, wurden 24 Stunden lang in der Schale gezüchtet (75 % Konfluenz), wobei das Medium einmal ausgetauscht wurde, und mit 10 ml/Schale Hepes-EDTA-Puffer (20 mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4) entfernt. Die Zellen wurden dann in einer Zentrifuge Beckman Coulter 20 Minuten lang bei 17.000 U/min zentrifugiert (JA-25.50-Rotor).
  • Danach wurde das Pellet in 30 mM Hepes + 1 mM EDTA, pH 7,4 resuspendiert und mit einem 50-ml-Dounce-Homogenisator homogenisiert und erneut zentrifugiert. Nachdem der Überstand entfernt worden war, wurden die Pellets bei –80°C gelagert, bis sie im Bindungstest eingesetzt wurden. Bei Verwendung im Test wurden die Membranen 20 Minuten lang auf Eis aufgetaut, wonach 10 ml Inkubationspuffer (20 mM Hepes, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7,4) zugesetzt wurden. Die Membranen wurden dann gewirbelt, um das rohe Membranpellet zu resuspendieren, und mit einem Homogenisator Brinkmann PT-3100 Polytron 15 s lang bei Einstellung 6 homogenisiert. Die Konzentration des Membranproteins wurde mithilfe des BRL-Bradford-Proteintests bestimmt.
  • B. BINDUNGSTEST
  • Für die Gesamtbindung wird ein Gesamtvolumen von 50 μl passend verdünnter Membranen (verdünnt in einem Testpuffer, umfassend 50 mM Tris HCl (pH 4,7), 10 mM MgCl2 und 1 mM EDTA enthielt; 5-50 um Protein) zu 96-Well-Polypropylen-Mikrotiterplatten zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 100 μl Testpuffer und 50 μl radioaktiv markiertem RUP3-Liganden. Für nichtspezifische Bindung werden 50 μl Testpuffer anstelle von 100 μl zugesetzt, und weitere 50 μl 10 μM kaltes RUP3 werden zugesetzt, bevor 50 μl radioaktiv markierter RUP3-Ligand zugesetzt werden. Die Platten werden dann bei Raumtemperatur 16-120 Minuten lang inkubiert. Die Bindungsreaktion wird beendet, indem die Testplatten durch eine Filtrationsplatte Microplate Devices GF/C Unifilter mit einem Brandell-96-Well-Platten-Harvester filtriert werden, gefolgt von einem Waschschritt mit kaltem 50 mM Tris HCl, pH 7,4 mit 0,9 % NaCl. Dann wird der Boden der Filtrationsplatte abgedichtet, 50 μl Optiphase Supermix werden zu jedem Well zugesetzt, die Oberseite der Platten werden abgedichtet, und die Platten werden in einem Szintillationszähler Trilux MicroBeta gezählt. Für Verbindungskonkurrenzstudien werden anstelle von 100 μl Testpuffer 100 μl passend verdünnte Testverbindung zu geeigneten Wells zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 50 μl radioaktiv markiertem RUP3-Ligand.
  • C. BERECHNUNGEN
  • Die Testverbindungen werden anfangs bei 1 und 0,1 μM getestet, und dann bei einer Reihe von Konzentrationen, die so gewählt sind, dass die mittlere Dosis etwa 50 % Hemmung einer Radio-RUP3-Liganden-Bindung bewirken würde (d. h. IC50). Spezifische Bindung in Abwesenheit einer Testverbindung (BO) entspricht der Differenz aus Gesamtbindung (BT) minus nichtspezifischer Bindung (NSB), und genauso entspricht die spezifische Bindung (in Gegenwart einer Testverbindung) (B) der Differenz aus Verdrängungsbindung (BD) minus nichtspezifischer Bindung (NSB). Die IC50 wird aus einer Inhibitionsreaktionskurve bestimmt, d. h. einem Logit-Log-Plot von % B/BO über der Konzentration der Testverbindung.
  • Ki wird anhand der Cheng-Prustoff-Gleichung berechnet: Ki = IC50/(1 + [L]/KD)worin [L] die Konzentration eines Radio-RUP3-Liganden ist, der im Test eingesetzt wird, und Kp die Dissoziationskonstante eines Radio-RUP3-Liganden ist, die unabhängig unter den gleichen Bindungsbedingungen bestimmt wird.
  • CHEMISCHE BEISPIELE SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • BEISPIEL 12
  • Die angeführten Synthesen für Verbindungen der Formel (Ia) sind in 6 dargestellt, worin die Symbole gleich definiert sind wie in der vorliegenden Beschreibung. Die Herstellung von N-Oxiden ist auf dem Gebiet der Erfindung wohlbekannt, welche Pyridine, Pyrimidine und dergleichen umfassen, nicht jedoch auf diese beschränkt sind. Beispielsweise können N-Oxide bei normalem oder erhöhtem Druck, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie z. B. Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure (mCPBA), Ozon, Sauerstoff und dergleichen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. Chloroform, Dichlor methan, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, oder Gemischen davon hergestellt werden.
  • Chemie: Protonenkernresonanz-(1H-NMR-)Spektren wurden auf einem Varian Mercury Vx-400 erstellt, das mit einem automatisch umschaltbaren Probenkopf für 4 Kerne und einem z-Gradienten ausgestattet war, oder auf einem Bruker Avance-400, das mit einem QNP (Quad Nucleus Probe) oder einem BBI (Broad Band Inverse) und einem z-Gradienten ausgestattet war. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben, wobei das Restlösungsmittelsignal als Referenz verwendet wurde. NMR-Abkürzungen werden wie folgt verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit. Mikrowellenbestrahlungen wurden unter Verwendung eines Smith-Synthesizers (Personal Chemistry) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Kieselgel 60 F254 (Merck) durchgeführt, präparative Dünnschichtchromatographie (präg. DC) wurde auf PK6F-Kieselgel-60-A-1-mm-Platten (Whatman) durchgeführt, und Säulenchromatographie wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm durchgeführt (Merck). Das Verdampfen wurden im Vakuum auf einem Buchi-Rotationsverdampfer durchgeführt. Celite 545® wurde bei den Palladium-Filtrationen eingesetzt.
  • LCMS-Spektren: 1) PC: HPLC-Pumpen: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A VP, Shimadzu Inc.; UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Massenspektrometer: API 150 EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-Pumpen: LC-8A VP, Shimadzu Inc.; HPLC-Systemregler: SCL-10A vp; Shimadzu Inc. UV-Detektor: SPD-10A VP, Shimadzu Inc.; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson INC.; Massenspektrometer: API 150EX mit Turbo-Ion-Spray-Quelle, AB/MDS Sciex Software: Masschrom 1.5.2.
  • Verbindung A1
  • 1-[6-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester: Allgemeines Verfahren 1.
  • Ein Gemisch aus 1-(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carbonsäureethylester (63 mg, 0,2 mmol), 4-Imidazol-1-ylphenol (42 mg, 0,26 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,26 mmol, 1 Äquivalent) in wasserfreiem DMF (1 ml) wurde über Nacht auf 90°C erhitzt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 1:1), um 1-[6-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester [A1] als gelben Festestoff zu erhalten (80 mg, 92 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,55-7,59 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,90-8,92 (m, 1H). Genaue für C21H22N6O5 berechnete Masse 438,17, gefunden 439,2 (MH+).
  • Das Zwischenprodukt 1-(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidine-4-carbonsäureethylester wurde durch das folgende allgemeine Verfahren 2 hergestellt.
  • Allgemeines Verfahren 2: Zusatz von substituierten Piperidinen zu Dichlor-5-nitropyrimidin.
  • Die Verbindung 2,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (500 mg, 2,57 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dazu wurde Diisopropylethylamin (0,54 ml, 3,08 mmol) zugesetzt, gefolgt vom Zutropfen einer Lösung von Piperidin-4-ethylester (3,69 mmol) in Dichlormethan (5 ml). Das Gemisch wurde 1 h lang bei 0 °C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) ergab die Verbindung A1a, 1-(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester als gelben Feststoff (466 mg, 60 %). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,57-1,63 (m, 2H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,17 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,84-3,89 (m, 2H), 8,46 (s, 1H).
  • Genaue für C11H13ClN4O5 berechnete Masse 300,06, gefunden 301,2 (MH+).
  • Die Verbindungen A2-A155 wurden auf die gleiche Weise hergestellt wie oben für Verbindung A1 beschrieben.
  • Verbindung A2
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester.
  • Allgemeines Verfahren 3:
  • 4,6-Dichlor-5-nitropyrimidin (5,00 g, 25,7 mmol) und Diisopropylethylamin (7,66 ml, 43,9 mmol) wurden in Dichlormethan (17,0 ml) gelöst. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt, und in Dichlormethan (17,0 ml) gelöstes 4-Ethylesterpiperidin (3,33 ml, 43,9 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 30 min wurde das gewünschte Produkt durch LCMS m/z 315 (M+H–) bestimmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Rohprodukt wurde in Dioxan (20 ml) gelöst, Diisopropylethylamin (6,31 ml, 36,22 mmol) und 2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-3-hydroxypyrazol (3,60 g, 21,73 mmol) wurden nacheinander zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang auf 90°C erhitzt. Aufarbeitung ergab ein rohes rotes Öl.
  • Reinigung durch Flashchromatographie (0-35 % Diethylether/Hexan). Ausbeute 58,47 % gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,34 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 2,72 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,18 (t, 3H).
    LCMS (ESI) m/z 444,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A3
  • 1-(6-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Nach dem allgemeinen Verfahren [Verfahren 1] wurde die Verbindung A3 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Bezugsverbindung A4
  • 1-[6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Nach dem allgemeinen Verfahren [Verfahren 1] wurde die Verbindung A4 als brauner Feststoff erhalten (65 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 81,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Genaue für C18H18N6O6 berechnete Masse 414,13, gefunden 415,3 (MH+).
  • Verbindung A5
  • 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester:
  • [Verfahren 1]
  • Flashchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) ergab Verbindung A5 als gelben Feststoff (250 mg, 65 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,62-2,70 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,22 (s, 1H). Genaue für C22H24N4O8 berechnete Masse 472,16, gefunden 473,4 (MH+).
  • Verbindung A6
  • 1-[5-Amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimid in-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester:
  • Allgemeines Verfahren 4:
  • A2 (100 mg, 0,225 mmol) wurde in Ethanol (8,0 ml) gelöst, 5 % Pd/C (0,1 mmol) wurden unter Rühren zum Reaktionsbehälter zugesetzt. Dann wurde das Gemisch mit Wasserstoff gespült, und nach 15 min wurde das gewünschte Produkt A6 durch LCMS nachgewiesen. Filtration, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab einen Feststoff, der durch Filtration durch einen Silicapfropfen unter Verwendung von 50 % Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel gereinigt wurde. Ausbeute 32,13 %. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,34 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 3,70 (s, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 2,72 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,17 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 415,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A7
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 5:
  • A6 (50 mg, 0,12 mmol) und Diisopropylamin (0,83 ml, 0,476 mmol) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (2,0 ml) gelöst, und überschüssiges (CF3CO)2O wurde bei 0°C zugetropft. Das Ganze wurde 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch RP-HPLC. Ausbeute 46 % weißer Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,36 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,89 (d, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 1,97 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,17 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 511,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A8
  • Propionsäure-1-[2-amino-5-formyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylester;
  • Allgemeines Verfahren 6:
  • 4,6-Dichlor-2-amino-5-formylpyrimidin (1,90 g, 9,89 mmol) und Diisopropylethylamin (3,30 ml, 18,95 mmol) wurden in wasserfreiem 1,4-Dioxan (25,0 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf einem Eisbad gerührt, und in Dioxan (25,0 ml) gelöstes 4-Ethylesterpiperidin (1,46 ml, 9,47 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und nach 30 min wurde das gewünschte Produkt durch LCMS m/z 313 (M+H+) nachgewiesen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der rohe Rückstand wurde in Dioxan (20 ml) gelöst, wozu Diisopropylethylamin (6,31 ml, 36,22 mmol) und 2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-ol (3,95 g, 23,77 mmol) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde anschließend 18 h lang auf 90°C erhitzt. Wässrige Aufarbeitung ergab einen blassorangen Feststoff. Umkristallisation aus Ether und Hexan, gefolgt von Filtration ergab weiße Kristalle. Ausbeute 50,28 %, 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 9,90 (s, 1H); 7,42 (d, 2H); 6,76 (s, 1H); 4,09 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 443 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A9
  • 4-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperazin-1-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch Flashchromatographie (5-30 % Ethylacetat/Hexan). Ausbeute 33 % gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,38 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,29 (m, 2H) 1,18 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 446,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A10
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäuremethylester;
  • [Verfahren 3].
  • Flashchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1) ergab Verbindung A10 als gelben Feststoff (173 mg, 30%). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,80-1,88 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,94-4,06 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). Genaue für C16H17F3N6O5 berechnete Masse 430,12, gefunden 431,4 (MH+).
  • Bezugsverbindung A11
  • 2,6-Dimethyl-4-[6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]morpholin;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch Flashchromatographie (0-30 % Ethylacetat/Hexan). Ausbeute 57 % gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,37 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,62 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,12 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 403 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A12
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-3-carbonsäu reethylester;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch Flashchromatographie (0-50 % Ethylacetat/Hexan). Ausbeute 50 % gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,36 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,58 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,57 (m, 1H); 1,17 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 445 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A13
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylamid;
  • [Verfahren 1].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 16 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3 δ (ppm): 8,17 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 1,88 (m, 4H).
    LCMS (ESI) m/z 416,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A14
  • 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Biotage) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (7:3) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,23 (s, 1H, Pyrimidin); 7,78 (d, 2H), 7,40-7,35 (dd, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 1,30 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H24N6O5: m/z 453,2 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A15
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin;
  • [Verfahren 3].
  • Das Produkt wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (7:3) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H, Pyrimidin); 6,45 (s, 1H); 3,80 (s, 3H, CH3), 3,60-3,50 (m, 4H); 1,75-1,60 (m, 5H). LCMS (ESI) für C14H15F3N6O3: m/z 373 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A16
  • 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 7:
  • 1-(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester 1 (0,22 g, 0,63 mmol) und 2-(Trifluormethanol)benzylalkohol (0,11 g, 1,26 mmol) wurden bei Raumtemperatur in DMF gelöst. Natriumhydrid (30 mg, 1,26 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang bei 40°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 10 % wässr. HCl verdünnt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative LCMS gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,63 (t, 2H); 7,55 (t, 1H); 7,39 (t, 1H); 5,63 (s, 2H); 4,13 (q, 2H); 3,95 (d, 2H); 3,14 (t, 2H); 2,54 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,24 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H21F3N4O5: m/z 454 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A17
  • 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3:1, Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,22 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,58 (t, 2H); 7,49 (t, 1H); 5,52 (s, 2H); 4,15 (q, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C21H23F3N4O5: m/z 469 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A18
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3:1, Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,62 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 5,52 (s, 2H); 4,11 (q, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H21F3N4O5: m/z 454 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A19
  • 1-[5-Brom-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 8.
  • Ein Gemisch aus 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (150 mg, 0,37 mmol) und NBS (65 mg, 0,37 mmol) in DMF (3 ml) wurde 2 Tage lang bei 60°C gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Natriumthiosulfat gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) ergab Verbindung A19 als weißen Feststoff (100 mg, 57 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 1H), 3,17 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,22-4,33 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). Genaue für C17H19BrF3N5O3 berechnete Masse 477,06, gefunden 478,0 (MH+).
  • Verbindung A20
  • 1-[5-Acetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
    • und
  • Verbindung A21
  • 1-[5-Diacetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Allgemeines Verfahren 9:
  • Ein Gemisch aus Verbindung A6 (100 mg, 0,24 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,1 ml, 1 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde drei Tage lang auf 60°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Flashchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 1:1) ergab Verbindung A20a (7 mg, 7 %) und A20b (40 mg, 34 %) beide als gelbes Öl. Verbindung A20a 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,33 (t, 3H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,06-4,22 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). Genaue für C19H24F3N6O4 berechnete Masse 456,17, gefunden 457,2 (MH+). Verbindung A20b 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (t, 3H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,06-4,22 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). Genaue für C21H25F3N6O5 berechnete Masse 498,18, gefunden 499,4 (M+H+).
  • Verbindung A22
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäure;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung eines Teils des Rohprodukts durch HPLC. Ausbeute 8,58 % gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,33 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,59 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A23
  • 1-{5-Nitro-6-[2-(2-trifluormethylphenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9:1, Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 7,45 (m, 4H); 4,16 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,89 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C21H23F3N4O5: m/z 468 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A24
  • 1-{5-Nitro-6-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9:1, Vol./Vol.) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 7,45 (m, 4H); 4,16 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,89 (t, 2H); 3,08 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C21H23F3N4O5: m/z 468 (M+H+, 100 %)
  • Verbindung A25
  • 1-[5-Di-(Methansulfonyl)amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 10:
  • Verbindung A6 (150 mg, 0,36 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst. Dazu wurden DIEA (0,125 ml) und Methansulfonsäureanhydrid (94 mg, 0,54 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gequencht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde im Vakuum getrocknet und durch HPLC gereinigt, um Verbindung A25 als gelben Feststoff zu erhalten (24 mg, 12 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,50 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 4,17 (q, 2H), 4,44-4,55 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). Genaue für C19H25F3N6O5S2 berechnete Masse 570,12, gefunden 571,3 (MH+).
  • Verbindung A26
  • 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Biotage) unter Verwendung von 10 % Hexan/Ethylacetat gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 8 (ppm): 8,16 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 4,16 (q, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,21 (t, 2H); 2,97 (s, 9H); 2,90 (s, 9H); 2,63 (m, 1H); 2,02 (m, 2H); 1,85 (m, 4H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H19F3N4O5: m/z 440 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A27
  • 1-[5-Methyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 11.
  • Ein Gemisch aus A19 (100 mg, 0,21 mmol), Methylborsäure (25 mg, 0,42 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (15 mg, 0,021 mmol) und Kaliumcarbonat (87 mg, 0,62 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff auf 100°C erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Flashchroma tographie (Hexan:Ethylacetat = 3:1) ergab Verbindung A27 als Öl (20 mg, 23 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57-2,62 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). Genaue für C18H22F3N5O3 berechnete Masse 413,17, gefunden 414,4 (MH+).
  • Verbindung A28
  • 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Biotage) unter Verwendung von 10 % Hexan/Ethylacetat gereinigt. Ausbeute 74 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,14 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,26 (d, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H19F3N4O5: m/z 440 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A29
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 1].
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Biotage) unter Verwendung von 10 % Hexan/Ethylacetat gereinigt. Ausbeute 58 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,01 (s, 1H); 7,47 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 4,16 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,09 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H191F3N4O5: m/z 440 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A30
  • 1-(6-(4-Fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Ausbeute 0,016 g, 16 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,10 (m, 4H); 4,18 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (m 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 391 (M+H+, 100%).
  • Verbindung A31
  • 1-[6-(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 3].
  • Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Biotage) unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (7:3) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,23 (s, 1H, Pyrimidin); 5,97 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,30 (t, 3H). LCMS (ESI) für C17H22N6O5: m/z 391,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A32
  • 1-[6-(4-Bromphenoxy)-5-n itropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 50:50]. Ausbeute 0,010 g, 9 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,03 (d, 2H); 4,17 (q, 2H); 4,02 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,29 (m, 3H) LCMS (ESI) m/z 452,453 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A33
  • 1-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Ausbeute 0,009 g, 9 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 407 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A34
  • 1-[6-(4-Carbamoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 1a:
  • Ein Gemisch aus Verbindung 7 (63 mg, 0,2 mmol), 4-Hydroxybenzolcarboxamid (35 mg, 0,26 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,26 mmol) in DMF (1 ml) wurde mittels Mikrowellen 2 min lang auf 80°C erhitzt. Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A34 als gelber Feststoff erhal ten (65 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (t, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,82-3,96 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H). Genaue für C19H21N5O6 berechnete Masse 415,15, gefunden 416,2 (MH+).
  • Verbindung A35
  • 1-{6-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A35 als gelber Feststoff erhalten (71 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C21H26N4O6 berechnete Masse 430,19, gefunden 431,4.
  • Verbindung A36
  • 1-[6-(4-Cyclopentylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A36 als gelber Feststoff erhalten (58 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,58-1,92 (m, 8H), 1,98-2,15 (m, 4H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,00 (Quintett, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,18 (s, 1H). Genaue für C23H28N4O5 berechnete Masse 440,21, gefunden 441,2 (MH+).
  • Verbindung A37
  • 1-[5-Nitro-6-(4-pyrrol-1-ylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A37 als gelber Feststoff erhalten (77 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,36 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,18 (s, 1H). Genaue für C22H23N5O5 berechnete Masse 437,17, gefunden 438,2 (MH+).
  • Verbindung A38
  • 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A38 als gelber Feststoff erhalten (70 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). Genaue für C25H24N4O6 berechnete Masse 476,17, gefunden 477,2 (MH+).
  • Verbindung A39
  • 1-{6-[4-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A39 als gelber Feststoff erhalten (51 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,13 (s, 1H). Genaue für C24H24N4O8S berechnete Masse 528,13, gefunden 529,2 (MH+).
  • Verbindung A40
  • 1-(6-(4'-Cyanobiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A40 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,61-7,78 (m, 6H), 8,19 (s, 1H). Genaue für C25H23N5O5 berechnete Masse 473,17, gefunden 473,3 (MH+).
  • Verbindung A41
  • 1-[6-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A41 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,14 (q, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,35 (s, 2H). Genaue für C20H25N5O7S berechnete Masse 479,15, gefunden 480,0 (MH+).
  • Verbindung A42
  • 1-{6-(4-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A42 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,14 (q, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,77 (s, 2H). Genaue für C22H22N6O6 berechnete Masse 466,16, gefunden 467,2 (MH+).
  • Verbindung A43
  • 1-[5-Nitro-6-(4-sulfophenoxy)pyrimidin-4-yl]pperidin-4-carbonsau reethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A43 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,14 (q, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 4,05 (q, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,20 (s, 1H). Genaue für C18H19N4O8SNa berechnete Masse 474,08, gefunden 475 (M+H+).
  • Verbindung A44
  • 1-(5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A44 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00- 2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,17 (s, 2H), 8,69 (s, 1H). Genaue für C20H21N7O5 berechnete Masse 439,16, gefunden 440,4 (MH+).
  • Verbindung A45
  • 1-[6-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A45 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C20H23N5O6 berechnete Masse 429,16, gefunden 430,3 (MH+).
  • Verbindung A46
  • 1-{6-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A46 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H), 7,94 (dd, 2H), 8,19 (s, 1H). Genaue für C26H23N5O7 berechnete Masse 517,16, gefunden 518,3 (MH+).
  • Verbindung A47
  • 1-[6-(4'-Methoxybiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A47 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C25H26N4O6 berechnete Masse 478,19, gefunden 479,2 (MH+).
  • Verbindung A48
  • 1-{6-[4-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl)-phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A48 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 5,16 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 8,16 (s, 1H). Genaue für C21H22N6O7 berechnete Masse 470,15, gefunden 471,1 (MH+).
  • Verbindung A49
  • 4-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 54,71 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,29 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,71 (m, 2H); 2,11 (m, 2H); 2,01 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 409,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A50
  • 1-{5-Nitro-6-[4-(4-oxocyclohexyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A50 als gelber Feststoff erhalten (45 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-2,05 (m, 6H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C24H283N4O6 berechnete Masse 468,2, gefunden 469,2 (MH+).
  • Verbindung A51
  • 1-{5-Nitro-6-[4-(3-oxo-butyl)-phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A51 als gelber Feststoff erhalten (61 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C22H26N4O6 berechnete Masse 442,19, gefunden 443,0 (MH+).
  • Verbindung A52
  • 1-(5-Nitro-6-(4-propionylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsau reethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A52 als gelber Feststoff erhalten (70 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,01 (q, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,21 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,17 (s, 2H). Genaue für C21H24N4O6 berechnete Masse 428,17, gefunden 429,3 (MH+).
  • Verbindung A53
  • 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A53 als gelber Feststoff erhalten (57 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,22 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 7,28 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). Genaue für C20H20N6O5S berechnete Masse 456,12, gefunden 457,2 (MH+).
  • Verbindung A54
  • 1-{6-(4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A54 als gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 3,05 (t, 0,5H), 3,22 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,96-4,03 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,55 (t, 0,5H), 7,07 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,15 (s, 1H). Genaue für C20H24N4O6 berechnete Masse 416,17, gefunden 417,3 (MH+).
  • Verbindung A55
  • {4-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon;
  • Allgemeines Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 1a.
  • Flash-Säulenchromatographie [Hexan:Ethylacetat = 1:1] ergab das Zwischenprodukt als gelbes Öl (444 mg, 84 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,40 (s, 1H); 3,70 (sb, 4H); 2,1 (t, 4H). Genaue für C9H9ClF2N4O2 berechnete Masse 278,04, LCMS (ESI) m/z 279,3 (M+H+, 100 %).
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A55 als gelben Feststoff (26 mg, 59 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,25 (s, 1H); 7,90 (dd, 2H); 7,80 (dd, 2H); 7,61 (td, 1H); 7,50 (td, 2H); 7,26 (d, 2H); 3,75 (sb, 4H); 2,15 (qu, 4H). Genaue für C22H18F2N4O4 berechnete Masse 440,13, LCMS (ESI) m/z 441,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A56
  • 3-{4-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A56 als gelben Feststoff (10 mg, 24 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,21 (s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,75 (sb, 4H); 2,15 (q, 4H); 2,00 (sb, 3H). Genaue für C19H18F2N4O6 berechnete Masse 436,12, LCMS (ESI) m/z 437,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A57
  • 2-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]-5-ethansulfonylphenylamin;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A57 als gelbes Öl (31 mg, 70 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,35 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 3,78 (s, 4H); 3,16 (q, 2H); 2,20 (q, 4H); 1,21 (sb, 3H). Genaue für C17H19F2N5O5S berechnete Masse 443,11, LCMS (ESI) m/z 444,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A58
  • 4-(4-Cyclopentylphenoxy)-6-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A58 als gelben Feststoff (20 mg, 50 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,21 (s, 1H); 7,25 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 3,70 (s, 4H); 3,03 (q, 1H); 2,10 (sb, 4h); 1,80 (d, 2H); 1,71 (t, 2H); 1,60 (sb, 4H). Genaue für C20H22F2N4O3 berechnete Masse 404,17, LCMS (ESI) m/z 405,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A59
  • 1-[6-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A59 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Verbindung A60
  • 1-{6-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A60 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Verbindung A61
  • 1-{6-(4-(4-Hydroxybenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A61 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Verbindung A62
  • 1-[6-(4-Cyanomethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A62 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Bezugsverbindung A63
  • (4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon;
  • Allgemeines Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 1a. Flashsäulenchromatographie [Methanol:Dichlormethan = 1:9] ergab das Monochlorverbindungszwischenprodukt als rotes Öl (124 mg, 35 %). Genaue für C11H16ClN5O4S berechnete Masse 349,06, LCMS (ESI) m/z 350,1 (M+H+, 100 %). [Verfahren 1a]. Flashsäulenchromatographie [Hexan:Ethylacetat = 2:1, dann Methanol:Dichlormethan = 1:9] ergab Verbindung A63 als gelbes Öl (7 mg, 14 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (d, 2H); 7,91 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 7,60 (d, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,21 (t, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,71 (db, 6H); 3,31 (sb, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,00 (s, 2H). Genaue für C24H25N5O6S berechnete Masse 511,15, LCMS (ESI) m/z 512,1 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A64
  • 4-(4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • Flashsäulenchromatographie [Hexan:Ethylacetat = 2:1 dann Methanol:Dichlormethan = 1:9] ergab Verbindung A64 als gelbes Öl (6 mg, 13 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,21 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 3,63 (s, 4H); 3,20 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80 (t, 2H); 2,61 (sb, 4H); 2,18 (s, 3H). Genaue für C21H27N5O6S berechnete Masse 477,17, LCMS (ESI) m/z 478,1 (M+H+, 100%).
  • Bezugsverbindung A65
  • 3-(4-{6-[4-(2-Methansulfonylethyl)piperazin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)-3-oxopropionsäuremethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Flashsäulenchromatographie [Hexan:Ethylacetat = 2:1 dann Methanol:Dichlormethan = 1:9] ergab Verbindung A65 als gelbes Öl (7 mg, 14 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 4,01 (d, 2H); 3,73 (s, 7H); 3,10 (sb, 5H). Genaue für C21H25N5O8S berechnete Masse 507,14, LCMS (ESI) m/z 508,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A66
  • 4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-triffuormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt vom allgemeinen Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab A66 als gelben Feststoff. Ausbeute: 18 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,10 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 3,95 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 1,62 (m, 3H); 1,14 (m, 2H); 0,85 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 387 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A67
  • 4-(4-Brompiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt vom allgemeinen Verfahren 3].
  • Endreinigung durch HPLC ergab einen orangen Feststoff. Ausbeute 22 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,31 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,41 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,66 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 1,98 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 453 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A68
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • Ergab Verbindung A68 als gelben Feststoff (501 mg, 55 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,25 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,13 (dt, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,07 (td, 2H); 1,82 (d, 2H); 1,63-1,56 (m, 1H); 1,40-1,22 (m, 6H); 0,93 (t, 3H). Genaue für C17H21F3N6O3 berechnete Masse 414,16, LCMS (ESI) m/z 415,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A69
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureamid;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 16 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,17 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 1,88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 416,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A70
  • 1-[5-Nitro-6-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A70 als gelber Feststoff erhalten (43 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). Genaue für C21H20N4O7 berechnete Masse 440,13, gefunden 441,3 (MH+).
  • Verbindung A71
  • 1-[5-Nitro-6-(2-oxobenzo[1,3]oxath iol-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A71 als gelber Feststoff erhalten (34 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,14 (s, 1H). Genaue für C19H18N4O7S berechnete Masse 446,09, gefunden 447,0 (MH+).
  • Bezugsverbindung A72
  • 1-[6-(9H-Carbazol-2-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A72 als gelber Feststoff erhalten (89 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). Genaue für C24H23N5O5 berechnete Masse 461,17, gefunden 462,3 (MH+).
  • Bezugsverbindung A73
  • 1-(5-Nitro-6-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A73 als gelber Feststoff erhalten (84 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 4H), 8,16 (s, 1H). Genaue für C25H22N4O6 berechnete Masse 474,15, gefunden 475,1 (MH+).
  • Verbindung A74
  • 1-{5-Amino-6-(4-(3-oxobutyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Allgemeines Verfahren 12:
  • A51 (348 mg, 0,786 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, Palladium auf Aktivkohle (10 Gew.-% – Degussa-Typ) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit H2 gespült. Dann wurde die Reaktion durch LCMS überwacht, und nach Beendigung wurde das Rohprodukt durch Celite und Aktivkohle filtriert. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A74 als hellgelbes Öl. Ausbeute: 26 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, (ppm): 8,14 (s, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,38 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,88 (d, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,14 (d, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,30 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 413,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A75
  • 1-[6-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 13:
  • A74 (61 mg, 0,148 mmol) und Diisopropylethylamin (84 ml, 0,484 mmol) wurden in Dichlormethan gelöst und Trifluoressigsäureanhydrid (0,51 ml, 0,363 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und LCMS zeigte das gewünschte Produkt an. Reinigung durch HPLC ergab ein hellgelbes Öl. Ausbeute 72,97 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,21 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,20 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 4,15 (m, 4H); 3,13 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,99 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,26 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 509,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A76
  • 1-{5-Amino-6-[4-(hydroxyphenylmethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 12].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein 01. Ausbeute 8 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,05 (s, 1H); 7,38 (m, 8H); 7,12 (d, 2H); 5,86 (s, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,99 (s, 2H); 3,80 (d, 2H); 2,94 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,09 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,29 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A77
  • 1-[6-(2-Benzoyl-5-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A77 als gelber Feststoff erhalten (52 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,35-4,05 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). Genaue für C24H32N6O6S berechnete Masse 532,21, gefunden 533,3 (MH+).
  • Verbindung A78
  • 1-[6-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A78 als gelben Feststoff (63 mg, 61 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 3,95 (dt, 2H); 3,15 (td, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,95 (dt, 2H); 1,77 (td, 2H); 1,19 (t, 3H). Genaue für C17H18ClN5O5 berechnete Masse 407,10, LCMS (ESI) m/z 408,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A79
  • 1-(6-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A79 als Öl erhalten (46 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 8,16 (s, 1H). Genaue für C19H20N4O7 berechnete Masse 416,13, gefunden 417,0 (MH+).
  • Verbindung A80
  • 1-(6-(4-Benzyloxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A80 als gelber Feststoff erhalten (25 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 4H), 7,27-7,41 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). Genaue für C25H26N4O6 478,19, gefunden 479,1 (MH+).
  • Verbindung A81
  • 1-[6-(3-Morpholin-4-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A81 als Öl erhalten (84 %). 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,20-3,35 (m, 6H), 3,82-3,84 (m, 2H), 3,98-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C22H27N5O6 berechnete Masse 457,20, gefunden 458,3 (MH+).
  • Verbindung A82
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A82 als gelber Feststoff erhalten (32 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C19H19F3N4O5S berechnete Masse 472,1, gefunden 473,1 (MH+).
  • Verbindung A83
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A83 als gelber Feststoff erhalten (79 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 4,02-4,05 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C19H19F3N4O6 berechnete Masse 456,13, gefunden 457,1 (MH+).
  • Verbindung A84
  • 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 13].
  • Reinigung durch HPLC. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,79 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,13 (d, 2H); 4,09 (m, 4H); 3,11 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 543,5 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A85
  • {4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon;
  • Allgemeines Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 3.
  • Zwischenprodukt: 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,26 (s, 1H); 4,035 (d, 2H); 2,94 (td, 2H); 1,73 (dt, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,27 (m, 2H); 1,18 (m, 2H); 1,12 (dd, 2H); 0,84 (t, 3H). Genaue für C12H17ClN4O2 berechnete Masse 284,10, LCMS (ESI) m/z 285,0 (M+H+, 100 %).
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A85 als gelbes Öl (77 mg, 69 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,01 (s, 1H); 7,71 (dd, 2H); 7,62 (dd, 2H); 7,41 (tt, 1H); 7,30 (dt, 2H); 7,07 (dt, 3H); 3,92 (d, 2H); 2,86 (td, 2H); 1,62 (dd, 2H); 1,39 (m, 1H); 1,14 (dt, 2H); 1,06 (t, 2H); 1,06 (q, 2H); 0,72 (t, 3H). Genaue für C25H26N4O4 berechnete Masse 446,20, LCMS (ESI) m/z 447,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A86
  • {4-Methoxy-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A86 als oranges Öl (67 mg, 57 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,88 (s, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,37 (tt, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,22 (t, 2H); 6,71 (dd, 1H); 6,625 (d, 1H); 3,81 (d, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,81 (td, 2H); 1,58 (dd, 2H); 1,36 (m, 1H); 1,16 (dt, 2H); 1,06 (td, 2H); 1,01 (dd, 2H); 0,73 (t, 3H). Genaue für C26H28N4O5 berechnete Masse 476,21, LCMS (ESI) m/z 476,9 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A87
  • 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A87 als gelben Feststoff (62 mg, 59 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,08 (s, 1H); 7,13 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 4,00 (d, 2H); 2,96 (td, 2H); 2,82 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,07 (s, 3H); 1,71 (dd, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,27 (m, 2H); 1,17 (m, 4H); 0,83 (t, 3H). Genaue für C22H28N4O4 berechnete Masse 412,21, LCMS (ESI) m/z 413,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A88
  • 5-Nitro-4-(4-propylpiperidin-1-yl)-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A88 als gelben Feststoff (61 mg, 56 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,56 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,02 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,03 (d, 2H); 2,96 (td, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,27 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 0,84 (t, 3H). Genaue für C20H22N6O3S berechnete Masse 426,15, LCMS (ESI) m/z 427,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A89
  • 3-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A89 und A89a [Enol] als gelben Feststoff (12 mg, 4 mg, 18 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): A89: 8,08 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 4,02 (d, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,96 (td, 2H); 1,72 (dd, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,26 (m, 2H); 1,17 (m, 4H); 0,83 (t, 3H). A89a: 8,08 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 7,75 (dd, 2H); 7,12 (dd, 2H); 5,57 (s, 1H); 4,02 (d, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,96 (t, 2H); 1,72 (d, 2H); 1,51 (m, 1H); 1,26 (m, 2H); 1,18 (m, 4H); 0,83 (t, 3H). Genaue für C22H26N4O6 berechnete Masse 442,19, LCMS (ESI) m/z 443,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A90
  • 5-Ethansulfonyl-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenylamin;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A92 als gelben Feststoff (60 mg, 53 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 3,13 (td, 2H); 3,04 (q, 2H); 1,81 (d, 2H); 1,59 (m, 1H); 1,28 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 0,84 (t, 3H). Genaue für C20H27N6O6S berechnete Masse 449,17, LCMS (ESI) m/z 450,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A91
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbonitril;
  • 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril (254 mg, 1,47 mmol) wurde in DMF (3 ml) gelöst. K2CO3 (203 mg, 1,47 mmol) und Phenoxymethylsulfon (253 mg, 1,47 mmol) wurden bei 0°C zur Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang gerührt. Das Ende der Reaktion wurde durch DC bestimmt (EtOAc:Hex = 1:1, Rf = 0,82). Nach Abschluss der Reaktion wurden das Oxodiimidazol (340 mg, 1,47 mmol) und K2CO3 (406 mg, 2,94 mmol) bei 0°C zur Reaktion zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktion auf 40°C erhitzt und 1 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, in H2O (50 ml) gegossen und mit EtOAc (50 ml, zweimal) extrahiert. Das EtOAc wurde über MgSO2 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über SiO2 (EtOAc:Hex = 1:1, Rf = 0,39) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (523 mg; 76,1 %) zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 8,32 (1H, s), 8,02 (2H, J = 4,3 Hz, d), 8,00 (2H, J = 4,3 Hz, d), 4,68 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,83 (2H, J = 17 Hz, d), 1,25 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 469,4, 384,9, 357,2.
  • Das Ausgangsmaterial, 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril, das bei der Herstellung von Verbindung A91 eingesetzt wurde, wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 5-Formyl-4,6-dichlorpyrimidin (3,6 g, 20,3 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde eine Lösung von NH2OH·HCl (1,41 g, 20,3 mmol) in H2O (30 ml) zugesetzt, gefolgt von AcONa (1,67 g, 20,3 mmol), und zwar bei Raumtemperatur. Nach 2 h Rühren wurde die Reaktion mit H2O (50 ml, zweimal) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das EtOAc wurde im Vakuum eingeengt, um die rohe Iminohydroxyverbindung (3,51 g, 90,2 %) zu erhalten. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Die Iminohydroxyverbindung (3,51 g, 18,3 mmol) wurde bei 0°C in SOCl2 (20 ml) gelöst und 30 min lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktion portionsweise in H2O (100 g) gegossen und 30 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit H2O (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril (2,99 g, 91 %) zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 8.53 ppm; LCMS: nicht nachweisbar.
  • Bezugsverbindung A92
  • 1-[6-(4-Difluormethoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7].
  • Der Rückstand wurde durch präparative LCMS gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,19 (s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 6,47 (m, 1H); 5,43 (s, 2H); 4,12 (q, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 1,76 (m 2H); 1,23 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H22F2N4O6: m/z 452 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A93
  • 1-[6-(3-Difluormethoxybenzyloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 7]:
  • Der Rückstand wurde durch präparative LCMS gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,16 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,08 (q, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 1,74 (m 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H22F2N4O6: m/z 452 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A94
  • 2-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}ethanol;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein bräunliches Öl. Ausbeute 21 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,50 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 4,37 (d, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 3,33 (t, 2H); 1,82 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A95
  • 3-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}propionsäure;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen bräunlichen Feststoff. Ausbeute 21 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 4,07 (d, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,01 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 1,28 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 459 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A96
  • 4-[4-(4-Methylbenzyl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 3].
  • Reinigung durch Flashchromatographie ergab ein gelbes Öl. Ausbeute 29 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,25 (s, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,04 (m, 2H); 6,51 (s, 1H); 4,12 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 2,57 (d, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,83 (m, 3H); 1,33 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 477 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A97
  • 4-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 und 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein bräunliches Öl. Ausbeute 30 %. LCMS (ESI) m/z 438 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A98
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin;
  • [Verfahren 2 und 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen orangen Feststoff. Ausbeute 77 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,29 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,02 (m, 2H); 6,54 (s, 1H); 3,82 (m, 7H); 2,09 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z 533,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A99
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin;
  • [Verfahren 2 und 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab A99 als braunes Öl. Ausbeute 12 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,31 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 4,22 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 2.40 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,72 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 482,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A100
  • 4'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A100 als gelben Feststoff (43 mg, 41 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,84 (d, 1H); 7,81 (s, 2H); 7,73 (d, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,41 (q, 2H); 7,17 (d, 2H); 6,57 (d, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,48 (dt, 2H); 3,03 (td, 2H); 2,50 (m, 5H); 1,96 (dd, 2H); 1,81 (td, 2H); 1,21 (t, 3H). Genaue für C26H25N3O6 berechnete Masse 475,17. LCMS (ESI) m/z 476,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A101
  • 3'-Nitro-4'-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A101 als gelbes Öl (49 mg, 49 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,89 (d, 1H); 7,21 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,60 (d, 1H); 4,19 (q, 2H); 3,56 (dt, 2H); 3,12 (td, 2H); 2,91 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 2,59 (t, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,04 (dd, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,30 (t, 3H). Genaue für C23H27N3O6 berechnete masse 441,19. LCMS (ESI) m/z 442,5 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A102
  • 4'-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A102 als gelben Feststoff (28 mg, 27 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,03 (d, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,65 (d, 1H); 4,19 (q, 2H); 3,57 (dd, 2H); 3,12 (td, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,05 (dd, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,30 (t, 3H). Genaue für C23H25N3O8 berechnete Masse 471,16. LCMS (ESI) m/z 472,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A103
  • 4'-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A103 als braunen Feststoff (61 mg, 57 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,83 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,45 (d, 2H); 3,16 (m, 4H); 2,69 (m, 1H); 1,93 (d, 2H); 1,69 (t, 2H); 1,18 (t, 3H); 1,12 (t, 3H). Genaue für C21H26N4O7S berechnete Masse 478,15. LCMS (ESI) m/z 479,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A104
  • 4'-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A104 als braunes Öl (64 mg, 65 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,85 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,53 (dd, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,41 (dd, 2H); 4,20 (q, 2H); 3,56 (d, 2H); 3,13 (td, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,06 (dd, 2H); 1,90 (td, 2H); 1,30 (t, 3H). Genaue für C22H23N5O5 berechnete Masse 437,17. LCMS (ESI) m/z 438,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A105
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-trifluormethylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein oranges Öl. Ausbeute 41 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,31 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 4,22 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,72 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 481,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A106
  • 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab A106 als orangen Feststoff. Ausbeute 55 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,28 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,34 (m, 2H); 6,53 (s, 1H); 4,03 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,42 (m, 1H); 3,33 (m, 2H); 2,09 (m, 3H); 1,74 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 481,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A107
  • 1-[6-(3-Acetylenylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 50 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,12 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,06 (m, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,03 (s, 1H); 2,56 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,20 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H20N4O5: m/z 396 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A108
  • 1-6-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 42 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,00 (s, 1H); 7,06 (m, 3H); 4,02 (q, 2H); 3,86 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,87 (m, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,12 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H18ClFN4O5: m/z 424 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A109
  • 1-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 34 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,14 (s, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,89 (m, 2H); 4,14 (q, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,24 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H18F2N4O5: m/z 408 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A110
  • 1-[6-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 41 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,07 (s, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,02 (t, 1H); 4,09 (q, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H18BrFN4O5: m/z 468 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A111
  • 4-(3-Acetylenylphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 28 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,07 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,19 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,01 (s, 1H); 2,93 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,28 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 0,83 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H22N4O3: m/z 366 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A112
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 39 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,04 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 4,01 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,49 (m, 1H); 1,28 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 0,82 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H20ClFN4O3: m/z 394 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A113
  • 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 54 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,04 (s, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 2,94 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,49 (m, 1H); 1,28 (m, 2H); 1,16 (m, 4H); 0,82 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H20F2N4O3: m/z 378 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A114
  • 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 62 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,12 (t, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,59 (m, 1H); 1,36 (m, 2H); 1,26 (m, 4H); 0,93 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H20BrFN4O3: m/z 438 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A115
  • 3'-Nitro-2'-[4-(3-oxo-butyl)-phenoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 2:
  • Monochlor-Zwischenprodukt als gelbes Öl (128 mg, 80 % Ausbeute). Genaue für C15H13ClN2O4 berechnete Masse 320,06, LCMS (ESI) m/z 320,8 (M+H+, 100 %). [Verfahren 1a]. HPLC ergab Verbindung A119 als gelbes Öl (44 mg, 50 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,30 (d, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,40 (d, 1H); 4,34 (q, 2H); 3,95 (dt, 2H); 3,36 (td, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,96 (t, 2H); 2,74 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,20 (dt, 2H); 2,05 (td, 2H); 11,44 (t, 3H). Genaue für C23H27N3O6 berechnete Masse 441,19. LCMS (ESI) m/z 442,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A116
  • 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A116 als gelbes Öl (34 mg, 32 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,09 (d, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,15 (d, 1H); 3,80 (d, 2H); 3,06 (td, 2H); 2,91 (t, 2H); 2,77 (t, 2H); 1,77 (d, 2H); 1,51 (m, 1H); 1,36-1,22 (m, 6H); 0,8 (t, 3H). Genaue für C23H29N3O4 berechnete Masse 411,22. LCMS (ESI) m/z 412,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A117
  • 2'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A117 als gelbes Öl (37 mg, 39 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,24 (d, 1H); 7,97 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,57 (t, 2H); 7,27 (d, 2H); 6,36 (d, 1H); 4,23 (q, 2H); 3,87 (dt, 2H); 3,23 (td, 2H); 2,66-2,60 (m, 1H); 2,08 (dt, 2H); 1,92 (td, 2H); 1,33 (t, 3H). Genaue für C26H25N3O6 berechnete Masse 475,17. LCMS (ESI) m/z 476,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A118
  • 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und durch präparative DC gereinigt [SiO2; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 37 mg, 48 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8,36 (d, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,11 (m, 3H); 6,95 (m, 3H); 4,12 (Heptett, 1H); 3,94 (tt, 2H); 3,33 (m, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,75 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 480 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A119
  • [4-(3'-N itro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]phenylmethanon;
  • Allgemeines Verfahren 2:
  • Monochlor-Zwischenprodukt als gelbes Öl (142 mg, 80 % Ausbeute). Genaue für C18H11ClN2O4 berechnete Masse 354,04, LCMS (ESI) m/z 355,2 (M+H+, 100 %). [Verfahren 1a]. HPLC ergab Verbindung A119 als gelben Feststoff (26 mg, 29 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,33 (d, 1H); 8,07 (d, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,77 (m, 1H); 7,65 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 6,44 (d, 1H); 3,96 (d, 2H); 3,28 (td, 2H); 1,95 (d, 2H); 1,71-1,65 (m, 1H); 1,51-1,38 (m, 6H); 1,1 (t, 3H). Genaue für C26H27N3O4 berechnete Masse 445,20. LCMS (ESI) m/z 446,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A120
  • 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on;
  • [Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 1].
  • Ausbeute 0,173 g, 83 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,30 (s, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 6,93 (m, 2H); 4,75 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 1,95 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 403 (M+H+, 100 %) [Verfahren 1a]. Verbindung A120 wurde durch einen Kieselgelpfropfen gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,067 g, 85 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,12 (s, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,15 (m, 2H); 6,97 (m, 4H); 3,72 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,70 (m, 3H); 2,08 (m, 4H); 1,97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 531 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A121
  • 4-(4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on;
  • [Verfahren 1].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 52 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,11 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 4,06 (d, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,81 (m, 4H); 1,28 (m, 2H); 0,84 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 453 (M+H+, 100 %).
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab eine gelben Feststoff. Ausbeute 62 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 4,02 (d, 2H); 3,22 (m, 3H); 2,83 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,10 (m, 5H); 1,04 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 453,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A122
  • (4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon;
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 68 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,04 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,61 (d, 2H); 7,41 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 3,92 (d, 2H); 3,13 (m, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,83 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 487,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A123
  • 1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A123 als gelben Feststoff (85 mg, 86 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (s, 1H); 7,79 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,96 (dt, 2H); 3,15 (td, 2H); 2,59-2,52 (m, 1H); 1,96 (dt, 2H); 1,77 (td, 2H); 1,19 (t, 3H). Genaue für C25H23FN4O6 berechnete Masse 494,16, LCMS (ESI) m/z 495,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A124
  • (4-Fluorphenyl)-{4-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}methanon;
  • [Verfahren 1].
  • HPLC ergab Verbindung A124 als gelben Feststoff (69 mg, 84 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,10 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,09 (tt, 2H); 4,03 (d, 2H); 2,96 (td, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,51 (m, 1H); 1,37 (m, 2H); 1,21 (m, 2H); 1,15 (m, 2H); 0,83 (t, 3H). Genaue für C25H25FN4O4 berechnete Masse 464,19, LCMS (ESI) m/z 465,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A125
  • 4-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein gelbes Öl. Ausbeute 38 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,16 (s, 1H); 6,38 (s, 1H); 3,98 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,21 (m, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,08 (m, 2H); 1,89 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A126
  • 4-(4-Methoxymethylpiperid in-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC ergab A126 als gelbes Öl. Ausbeute 21 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,05 (s, 1H); 6,30 (s, 1H); 3,93 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 1,69 (m, 3H); 1,15 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 417 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A127
  • 4-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab A127 als gelben Feststoff. Ausbeute 19 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,04 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 6,91 (d, 2H); 3,98 (d, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,14 (d, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,02 (s, 3H); 1,74 (m, 3H); 1,20 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 414,45 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A128
  • 4-[4-(2-Methoxyethyl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen orangen Feststoff. Ausbeute 41 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,11 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 3,97 (d, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 1,69 (m, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,16 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 431,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A129
  • 4-{4-[6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]-phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 1a]
  • A129 wurde durch HPLC gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,30 (q, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,00 (s, 3H) 1,70 (m, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,00 (t, 2H). LCMS (ESI) für C22H28N4O5: m/z 429,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A130
  • 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin;
  • [Verfahren 1a]
  • A130 wurde durch semipräparative HPLC gereinigt, was das reine Produkt in einer Ausbeute von 73 % ergab. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,67 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,88 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 2,14 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). LCMS (ESI) für C20H17F2N5O3S: m/z 445 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A131
  • (4-Methoxy-2-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon;
  • [Verfahren 1a]
  • Reinigung durch semipräparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 38 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,62 (m, 3H); 7,46 (m, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,72 (d, 1H); 4,05 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,82 (s, 3H, -OCH3); 3,22 (m, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,70 (m, 2H). LCMS (ESI) für C28H25N5O5S: m/z 543 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A132
  • 4-(2,4-Difluorphenoxy)-6-(4-ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 1].
  • Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um ein gelbes Öl zu erhalten (35,4 mg, 27 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,20 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H20FN4O4: m/z 395,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A133
  • 4-{4-[6-(4-Cyclopropylmethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 2 gefolgt von Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 53 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,97 (s, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,84 (d, 2H); 3,92 (d, 2H); 3,13 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,70 (m, 3H); 1,13 (m, 2H); 0,85 (m, 1H); 0,34 (m, 2H); 0,01 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 455,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A134
  • 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoxymethylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 2 gefolgt von 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 22 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,03 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 3,98 (d, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,16 (d, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,76 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,74 (m, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,19 (m, 2H); 0,78 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 443,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A135
  • 1-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}ethanon;
  • [Verfahren 1a].
    • Ausbeute 12 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,03 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 3,99 (d, 2H); 3,21 (t, 3H); 3,13 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 1,75 (m, 3H); 1,19 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 387 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A136
  • 4-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}butan-2-on;
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 1 wurde Verbindung A136 als gelbes Öl erhalten (70 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,70 (t, 3H), 1,04-1,17 (m, 7H), 1,53 (d, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,54-2,70 (m, 6H), 3,10 (d, 2H), 6,36 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,04 (t, 1H). Genaue für C24H30N2O4 berechnete Masse 410,22, gefunden 411,2 (MH+).
  • Verbindung A137
  • 1-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}ethanon;
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 1 wurde Verbindung A137 als gelber Feststoff erhalten (11 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H), 1,17-1,28 (m, 7H), 1,64 (d, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,88 (d, 2H). Genaue für C22H26N2O4 berechnete Masse 382,19, gefunden 383,3 (MH+).
  • Verbindung A138
  • {4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}phenylmethanon;
  • Das Monofluor-Zwischenprodukt wurde durch Verfahren 2 hergestellt. Es wurde als gelber Feststoff erhalten (88 % Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,88 (t, 3H), 1,24-1,33 (m, 7H), 1,71 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,23 (d, 2H), 6,77 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,30 (d, 1H). Genaue für C14H19FN2O2 berechnete Masse 266,14, gefunden 297,0 (MH+).
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 2 wurde Verbindung A138 als gelbes Öl erhalten (72 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,75 (t, 3H), 1,10-1,24 (m, 7H), 1,59-1,62 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,68 (d, 2H). Genaue für C27H28N2O4 444,20, gefunden 445,1 (MH+).
  • Verbindung A139
  • 3-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester;
  • [Verfahren 1].
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A139 als gelber Feststoff erhalten (6 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,71 (t, 3H), 0,99-1,16 (m, 7H), 1,54 (m, 2H), 2,33-2,35 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,74 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,83 (d, 2H). Genaue für C24H28N2O6 berechnete Masse 440,19, gefunden 399,2 (MH+).
  • Verbindung A140
  • 4-{4-[6-(4-Butoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein gelbes Öl. Ausbeute 41 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,03 (s, 1H); 7,08 (d, 2H); 6,89 (d, 2H); 3,97 (d, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,16 (d, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 2,63 (t, 2H); 2,02 (s, 3H); 1,74 (m, 1H); 1,70 (d, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,22 (m, 4H); 0,78 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 457 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A141
  • 4-{4-[6-(4-Isobutoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab ein gelbes Öl. Ausbeute 45 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,11 (s, 1H); 7,17 (d, 2H); 6,98 (d, 2H); 4,06 (d, 2H); 3,23 (t, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,00 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,81 (m, 4H); 1,28 (m, 2H); 0,84 (t, 6H). LCMS (ESI) m/z 457 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A142
  • (4-Fluorphenyl)-[4-(3'-nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]methanon;
  • Das allgemeine Verfahren 2 ergab das Monochlor-Zwischenprodukt als gelbe Kristalle (484 mg, 66 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,21 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 3,62 (d, 2H); 3,09 (td, 2H); 1,89 (d, 2H); 1,61 (m, 1H); 1,50-1,34 (m, 6H); 1,03 (t, 3H). Genaue für C13H18ClN3O2 berechnete Masse 283,11, LCMS (ESI) m/z 284,3 (M+H+, 100 %).
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A142 als gelbbraunen Feststoff (34 mg, 37 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,83 (d, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,75 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 3,51 (d, 2H); 2,97 (td, 2H); 1,73 (dd, 2H); 1,49-1,42 (m, 1H); 1,31-1,17 (m, 6H); 0,84 (t, 3H). Genaue für C26H26FN3O4 berechnete Masse 463,19, LCMS (ESI) m/z 464,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A143
  • 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]butan-2-on;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A143 als gelben Feststoff (57 mg, 70 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7,75 (d, 1H); 7,11 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,46 (d, 2H); 3,46 (d, 2H); 2,90 (td, 2H); 2,81 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 2,07 (s, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,43-1,38 (m, 1H); 1,29-1,16 (m, 6H); 0,83 (t, 3H). Genaue für C23H29N3O4 berechnete Masse 411,22, LCMS (ESI) m/z 412,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A144
  • 3'-Nitro-4-propyl-4'-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl;
  • [Verfahren 1a].
  • HPLC ergab Verbindung A144 als gelben Feststoff (46 mg, 56 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,62 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 6,49 (d, 1H); 3,43 (d, 2H); 2,89 (td, 2H); 1,66 (d, 2H); 1,42-1,35 (m, 1H); 1,25-1,11 (m, 6H); 0,79 (t, 3H). Genaue für C21H24N6O3 berechnete Masse 408,19, LCMS (ESI) m/z 409,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A145
  • 1-{2-Nitro-3-[4-(3-oxo-butyl)phenoxy]phenyl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Das Monofluor-Zwischenprodukt wurde gemäß Verfahren 2 hergestellt. Es wurde als gelber Feststoff erhalten (90 % Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,73-2,79 (t, 2H), 3,18-3,22 (m, 2H), 4,08 (q, 2H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H). Genaue für C1-4H17FN2O4 berechnete Masse 296,12, gefunden 297,2. Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung A145 als gelbes Öl erhalten (61 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,19 (t, 3H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,30-2,33 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 6H), 3,18-3,22 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,16 (t, 1H). Genaue für C24H28N2O6 berechnete masse 440,19, gefunden 441,1 (MH+).
  • Verbindung A146
  • 1-[3-(4-Benzoylphenoxy)-2-nitrophenyl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 2].
  • Das Zwischenprodukt wurde als gelber Feststoff erhalten (90 % Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,77-1,93 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,73-2,79 (t, 2H), 3,18-3,22 (m, 2H), 4,08 (q, 2H), 6,77-6,86 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H). Genaue für C1-4H17FN2O4 berechnete Masse 296,12, gefunden 297,2 (MH+). Nach dem allgemeinen Verfahren 1 wurde Verbindung A146 als gelber Feststoff erhalten (44 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (t, 3H), 1,80-1,91 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,22-3,25 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,76 (d, 2H). Genaue für C27H26N2O6 berechnete Masse 474,18, gefunden 475,2 (MH+).
  • Verbindung A147
  • {4-[6-(4-Ethoxypiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-(4-fluorphenyl)methanon;
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 24 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, (ppm): 8,03 (s, 1H); 7,66 (m, 4H); 7,07 (m, 2H); 6,98 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,39 (q, 2H); 3,25 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,06 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 467 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A148
  • 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-ol
  • [Verfahren 3].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 35 % gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,26 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,82 (s, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,31 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,41 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 389 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A149
  • 1-[6-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 1a].
  • Das Gemisch wurde durch HPLC gereinigt, um Verbindung A149 als gelben Feststoff zu erhalten (57 mg, 70 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,97-4,03 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,17 (s, 1H). Genaue für C20H22N4O6 berechnete Masse 414,15, gefunden 415,2 (MH+).
  • Verbindung A150
  • (1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)-(4-fluorphenyl)methanon
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 40 % eines gelben Feststoffs als TFA-Salz. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,0 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,01 (m, 2H); 7,91 (m, 2H); 7,76 (m, 4H); 7,19 (m, 2H); 7,09 (m, 4H); 4,06 (d, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,25 (m, 2H); 1,88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 545,4 M+H+, 100 %).
  • Verbindung A151
  • 4-(4-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on
  • [Verfahren 1a].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 62 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,25 (s, 1H); 8,04 (m, 2H); 7,26 (m, 4H); 7,10 (d, 2H); 4,19 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,35 (m, 2H); 2,96 (t; 2H); 2,83 (t, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,00 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 493,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A152
  • 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin
  • [Verfahren 1a].
  • Das Rohprodukt wurde in DMF gelöst und durch HPLC gereinigt. Gelber Feststoff. Ausbeute 66 mg, 72 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,43 (m, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,94 (tt, 2H); 7,49 (ddd, 1H); 7,28 (tt, 2H), 7,15 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 4,10 (Heptett, 1H); 3,96 (tt, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,15 (m, 2H); 1,75 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A153
  • 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin
  • [Verfahren 1a].
  • Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und durch HPLC gereinigt. Gelber Feststoff Ausbeute 85 mg, 87 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,41 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,79 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 4,02 (m, 3H); 3,37 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,20 (m, 2H); 1,78 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A154
  • 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin
  • [Verfahren 1a].
  • Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und durch HPLC gereinigt. Gelber Feststoff. Ausbeute 80 mg, 83 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,97 (s, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,21 (m, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,08 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,16 (Heptett, 1H); 3,06 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 487 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A155
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 1a].
  • Gelber Feststoff (92 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,13 (s, 1H). Genaue für C19H20F3N5O4S berechnete Masse 471,45, gefunden 472,1 (MH+).
  • Verbindung A156
  • 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin
  • Unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens wurde Verbindung A156 hergestellt. Das Rohgemisch wurde durch Flashchromatographie gereinigt und mit 50 % Ethylacetat/Hexan eluiert, um Verbindung A156 zu erhalten (316,5 mg, 67,8 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,24 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,17 (q, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,28 (d, 6H). LCMS (ESI) für C24H29N5O6S: m/z 516,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A157
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd
  • Verbindung A156 wurde unter Verwendung von wässr. HCl in einem Gemisch aus Aceton/Acetonitril hydrolysiert, um Verbindung A157 zu erhalten (30,0 mg, 93,72 %); 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,3 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,00 (q, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,27 (d, 6H). LCMS (ESI) für C22H25N5O5S: m/z 472, 2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A158
  • 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin
  • Weißer Feststoff, 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,07 (q, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,33 (d, 6H); LCMS (ESI) für C25H27N7O4S: m/z 522,3 (M+H+, 100 %).
  • Das Zwischenprodukt 4-Chlor-5-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin wurde durch das folgende Verfahren hergestellt: Phosphoroxychlorid (200 ml, 2184,8 mmol) wurde in DMF bei 0°C zugetropft (zusätzlicher Trichter) und 1 h lang gerührt, mit 4,6-Dihydroxypyridimidin (50,0 g, 446,1 mmol) versetzt, und eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das heterogene Gemisch wurde 3 h lang rückflusserhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform und Diethylether extrahiert, mit Natriumbicarbonat gewaschen, und unter Hochvakuum eingeengt. Das resultierende Gemisch wurde auf Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt, um 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd als gelben Feststoff zu erhalten (54,0 g). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3 δ (ppm): 10,3 (s, 1H, Aldehyd), 8,7 (s, 1H, Pyrimidin).
  • Die Verbindung 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbaldehyd (8,6 g, 0,049 mmol), wasserfreies Ethylenglykol (8,2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (150 mg) wurden in Benzol (200 ml) eingemischt und 3 h lang rückflusserhitzt. Dann wurde das Ganze im Hochvakuum eingeengt, mit Chloroform, Wasser, Natriumbicarbonat und Natriumchlorid aufgearbeitet und eingeengt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt, um 4,6-Dichlor-5-[1,3]dioxolan-2-ylpyrimidin zu erhalten (8,86 g, 82,5 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,8 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,3 (m, 2H,), 4,1 (m, 2H).
  • Zu einem Gemisch aus 4,6-dichlor-5-[1,3]dioxolan-2-ylpyrimidin (100,0 mg, 0,45 mmol) und zugesetztem Kaliumcarbonat (80,62 mg, 0,45 mmol) in DMF (5 ml), das auf 0°C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylphenol (DMF) zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, um 4-Chlor-5-[1,3]dioxolan-2-yl-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin zu erhalten. LCMS (ESI) für C15H11ClN4O3S: m/z 362,9 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A159
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd
  • Weißer Feststoff (18,01 mg, 25,9 %); 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,7 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,07 (q, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,33 (d, 6H). LCMS (ESI) für C23H23N7O3S: m/z 478,2 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung A160
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-carbonsäure
  • Weißer Feststoff (3,8 mg, 13,63 %); 1H-NMR, 400 MHz, MeOD, δ (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,13 (d, 2H) 8,06 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (q, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,32 (d, 6H); LCMS (ESI) für C23H23N7O4S: m/z 494,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A161
  • [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]methanol
  • Gelber Feststoff (17,5 mg, 85,03 %); 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (q, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,34 (d, 6H); LCMS (ESI) für C23H25N7O3S: m/z 480,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A162
  • [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-ylmethyl]dimethylamin
  • Weißer Feststoff (4,2 mg, 15,83 %), LCMS (ESI) für C25H30N8O2S: m/z 507,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A163
  • 4-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-yloxy)-5-nitropyrimidin
  • Verbindung A163 wurde nach dem allgemeinen Verfahren unter Zusatz von Amin zu Pyrimidin hergestellt; gelber Feststoff (82 mg, 81 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,60 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,79 (d, 1H); 4,12 (db, 2H); 3,39-3,29 (m, 3H); 3,26 (s, 3H); 2,22 (db, 2H); 2,06-2,02 (m, 2H); 1,36 (s, 9H). Genaue für C21H25N7O6S berechnete Masse 503,16, LCMS (ESI) m/z 504,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung A164
  • 4-(4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)-2-methylpyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-6-(4-methansulfonylphenoxy)-2-methylpyrimidin-5-carbonitril (80,0 mg, 0,25 mmol) und 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin (107,1 mg, 0,50 mmol) in DMF (1 ml) wurde Kaliumcarbonat (68,3 mg, 0,50 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde über Nacht mit Ethylacetat/Hexan kristallisiert und abfiltriert, um Verbindung A164 als gelben Feststoff zu erhalten (30,6 mg). LCMS (ESI) für C23H26N6O4S: m/z 483,3 (M+H+, 100 %), 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,00 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,34 (d, 6H).
  • Verbindung A165
  • 1-(4-(4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-yl]ethanon
  • Zu einer Lösung von 1-[4-Chlor-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-yl]ethanon (0,21 mmol, 70 mg) und 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin (0,21 mmol, 49 mg) in N,N-Dimethylformamid (500 μl) wurde Kaliumcarbonat (0,21 mmol, 29 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 150 s lang bei 100°C Mikrowellen ausgesetzt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Dann wurde die Reaktion mit Wasser versetzt, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung A165 als weißen Feststoff (20 mg, 20 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,24 (s, 1H); 8,01 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 4,02 (m, 2H); 3,22 (m, 3H); 3,10 (m, 1H); 3,08 (s, 3H); 2,69 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,02 (m, 2H); 1,35 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 486,3 (M+H+, 100 %).
  • BEISPIEL 13
  • SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Bezugsverbindung B1
  • 1-{6-((Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 14.
  • Das Ausgangsmaterial, {6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester, wurde durch das allgemein Verfahren 2 hergestellt. Ein Gemisch aus 6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester (63 mg, 0,2 mmol), Amin (1,1 Äqu., 33 mg, 0,22 mmol) und Kaliumcarbonat (1,1 Äqu., 31 mg, 0,22 mmol) in DMF (1 ml) wurde in einem Smith-Mikrowellensynthesizer 3 min lang bei 100°C gerührt. HPLC-Reinigung ergab Verbindung B1 als gelbes Öl. (59 mg, 54 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 6,63 (d, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,79 (s, 2H); 4,51 (d, 2H); 3,99 (q, 2H) 3,70 (dt, 2H); 3,10 (td, 2H); 2,48 (m, 1H); 1,88 (dt, 2H); 1,70 (td, 2H); 1,09 (t, 3H). Genaue für C20H23N5O6 berechnete Masse 429,16, LCMS (ESI) m/z 430,0 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B2
  • 1-[5-Nitro-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und eine Reinigung des Filtrats durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 28 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,71 (m, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,10 (s, 2H); 6,42 (s, 2H); 4,56 (d, 2H); 4,02 (q, 2H); 3,71 (s, 6H); 3,69 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,91 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,12 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H29N5O7: m/z 475 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B3
  • (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)(3-trifluormethylbenzyl)amin
  • [Verfahren 14].
  • Das Produkt wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,65 (s); 8,05 (s, 1H, Pyrimidin); 7,65 (d, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,50 (m, 4H), 1,80 (s, NH); 1,75-1,60 (m, 5H).
  • Bezugsverbindung B4
  • 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • Der Rückstand wurde durch einen Kieselgelpfropfen filtriert [SiO2; EtOAc/Hexan; 50:50], und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ausbeute 0,143 g, 50 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (m, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 5,01 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B5
  • 1-(5-Nitro-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 10:90]. Ausbeute 0,227 g, 73 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,69 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 4,87 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (m, 3H).
  • Bezugsverbindung B6
  • 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 10:90]. Ausbeute 0,177 g, 65 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,69 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 4,87 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (m, 3H).
  • Bezugsverbindung B7
  • (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)(2-trifluormethylbenzyl)amin
  • [Verfahren 14].
  • Das Produkt wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,65 (s); 8,05 (s, 1H, Pyrimidin); 7,65 (d, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,50 (m, 4H), 1,80 (s, NH), 1,75-1,60 (m, 5H).
  • Bezugsverbindung B8
  • (5-Nitro-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-yl)(4-trifluormethylbenzyl)amin
  • Das Produkt wurde durch präparative DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat/Dichlormethan (8:1:1) gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,05 (s); 8,05 (s, 1H, Pyrimidin); 7,70 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 4,90 (s, 2H); 3,40 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 6H).
  • Bezugsverbindung B9
  • 1-[5-Amino-6-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 15.
  • Disubstitutiertes 5-Nitropyrimidin (180 mg, 0,4 mmol) wurde in Ethylacetat (5 ml) gelöst und mit N2-Gas gespült. Palladium-Katalysator [5 %, Pd/C] wurde zugesetzt, und Wasserstoffgas wurde in das Gemisch eingeleitet. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ausbeute 0,158 g, 94 %. Weißer Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,69 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 4,87 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 424 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B10
  • 1-[5-Amino-6-(4-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 15].
    • Ausbeute 0,121 g, 72 %. Weißer Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (s, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,46 (d, 2H); 4,75 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 424 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B11
  • 1-[6-(4-Bromphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Allgemeines Verfahren 16.
  • [6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester (415 mg, 1,32 mmol) und 4-Bromanilin (309 mg, 1,80 mmol) wurden in wasserfreiem 1,4-Dioxan (0,5-1 ml) gelöst und in einem abgedichteten Mikrowellen-Reaktionsröhrchenbei 250°C 300 s lang bestrahlt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch einen Kieselgelpfropfen geleitet [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,070 g, 12 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,98 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,77 (m, 1H); 1,97 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 451,452 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B12
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
    • Ausbeute 0,010 g, 14 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,11 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,69 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 1,97 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 440 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B13
  • 1-[6-(Methylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16]
    • Ausbeute 0,062 g, 93 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,09 (s, 1H); 7,33 (m, 2H); 7,17 (m, 3H); 4,14 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,26 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 386 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B14
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
    • Ausbeute 0,066 g, 92 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,09 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 456 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B15
  • 1-[6-(4-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
    • Ausbeute 0,071 g, 100 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,01 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B16
  • 1-[6-(3,5-Difluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
    • Ausbeute 0,066 g, 89 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,13 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,29 (m, 2H); 6,60 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 408 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B17
  • 1-[6-(3,5-Dichlorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
    • Ausbeute 0,023 g, 33 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,08 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,15 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 440 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B18
  • 1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,063 g, 70 %. Oranges Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,96 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 6,81 (m, 2H); 5,98 (s, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 416 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B19
  • 1-[6-(2-Brom-4-trifluormethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Kieselgelpfropfen geführt [SiO2; EtOAc/Hexan; 10:90]. Ausbeute 0,020 g, 24 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,21 (s, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 4,09 (m, 2H); 3,85 (m, 3,85); 3,18 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 535,536 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B20
  • 1-[6-(2-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,016 g, 22 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,11 (s, 1H); 8,16 (m, 2H); 7,15 (m, 3H); 4,16 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B21
  • 1-[6-(3-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Kieselgelpfropfen geleitet [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,034 g, 43 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,12 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B22
  • 1-{6-[(2-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,018 g, 23 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,09 (s, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,27 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 404 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B23
  • 1-[6-(Ethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,008 g, 8 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (s, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 4,14 (m, 4H); 3,86 (m, 2H); 3,14 (m, 5H); 2,57 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,24 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 400 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B24
  • 1-{6-[(4-Chlorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,008 g, 8 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,10 (s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,26 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 420 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B25
  • 1-[6-(4-Difluormethylbenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B25 als gelbes Öl (58 mg, 64 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,48 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 4,72 (d, 2H); 4,10 (q, 2H); 3,80 (dt, 2H); 3,25 (td, 2H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (dt, 2H); 1,84 (td, 2H); 1,19 (t, 3H). Genaue für C20H23F2N5O5 berechnete Masse 451,17, LCMS (ESI) m/z 452,1 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B26
  • 1-{6-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B26 als gelben Feststoff (62 mg, 56 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,86 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 4,75 (d, 2H); 4,25 (q, 2H); 3,96 (dt, 4H); 3,87 (dt, 2H); 3,38 (td, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,15 (dt, 2H); 1,98 (td, 2H); 1,35 (t, 3H). Genaue für C21H25N5O6 berechnete Masse 443,18, LCMS (ESI) m/z 444,6 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B27
  • 1-{6-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B27 als gelben Feststoff (62 mg, 56 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,86 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 6,89 (d, 1H); 4,75 (d, 2H); 4,25 (q, 2H); 3,96 (dt, 4H); 3,87 (dt, 2H); 3,38 (td, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,15 (dt, 2H); 1,98 (td, 2H); 1,35 (t, 3H). Genaue für C21H25N5O6 berechnete Masse 443,18, LCMS (ESI) m/z 444,6 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B28
  • 1-(6-[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B28 als gelben Feststoff (62 mg, 57 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,47 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 4.62 (d, 2H); 4,50 (t, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,81 (dt, 2H); 3,15 (d, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,95 (dt, 2H); 1,77 (td, 2H); 1. 19 (t, 3H). Genaue für C21H25N5O5 berechnete Masse 427,19, LCMS (ESI) m/z 428,1 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B29
  • 1-{6-[(6-Fluor-4H-benzo[1,3]dioxin-8-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B29 als gelben Feststoff (77 mg, 67 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,92 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,58 (dd, 1H); 5,22 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,68 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 3,19 (td, 2H); 2,57 (m, 1H); 1,96 (dt, 2H); 1,79 (td, 2H); 1,19 (t, 3H). Genaue für C21H24FN5O6 berechnete Masse 461,17, LCMS (ESI) m/z 462,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B30
  • 1-[6-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,069 g, 71 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 6 (ppm): 9,96 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,04 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 4,22 (m, 6H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,26 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 444 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B31
  • 1-{6-(4-(Morpholin-4-sulfonyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,030 g, 29 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,29 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,74 (d, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,75 (m, 3,75); 3,27 (m, 2H); 3,02 (m, 6H); 2,66 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,28 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 521 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B32
  • 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,069 g, 74 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,06 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,04 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 452 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B33
  • 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Präparative DC [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,048 g, 50 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,87 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,28 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 452 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B34
  • 1-[6-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-6-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Präparative DC [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,021 g, 22 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,23 (s, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,57 (m, 1H); 4,05 (q, 2H); 3,79 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,15 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 460 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B35
  • 1-{6-[(Furan-3-ylmethyl)amino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung 635 als gelben Feststoff (46 mg, 61 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,71 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 4,59 (d, 2H); 4,11 (q, 2H); 3,82 (dt, 2H); 3,26 (td, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,00 (dt, 2H); 1,84 (td, 2H); 1,20 (t, 3H). Genaue für C17H21N5O5 berechnete Masse 375,15, LCMS (ESI) m/z 376,1 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B36
  • 1-{6-[2-(4-Methoxyphenoxy)ethylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B36 als gelben Feststoff (77 mg, 69 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,22 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 6,90 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,19 (t, 2H); 4,04 (q, 2H); 3,93 (dt, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,39 (td, 2H); 2,72 (m, 1H); 2,11 (dt, 2H); 1,94 (td, 2H); 1,30 (t, 3H). Genaue für C21H27N5O6 berechnete Masse 445,20, LCMS (ESI) m/z 446,2 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B37
  • 1-{6-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • HPLC ergab Verbindung B37 als gelben Feststoff (63 mg, 54 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,47 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,01 (dd, 2H); 6,80 (dd, 1H); 4,08 (q, 2H); 3,84 (dt, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,13 (td, 2H); 3,03 (t, 2H); 2,54 (m, 5H); 1,94 (dt, 2H); 1,76 (td, 2H); 1,18 (t, 3H). Genaue für C23H28N6O5 berechnete Masse 468,21 (ESI) m/z 469,2, 100 %).
  • Verbindung B38
  • (3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin;
  • [Verfahren 16].
  • Präparative DC [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,003 g, 3 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,78 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,00 (m, 4H); 3,71 (m, 2H); 2,86 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,12 (m, 2H); 1,03 (m, 6H); 0,69 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 414 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B39
  • (3-Fluorphenyl)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,007 g, 9 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,11 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 6,82 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,04 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,56 (m, 1H); 1,29 (m, 2H); 1,20 (m, 4H); 0,86 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 360 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B40
  • (3-Methoxyphenyl)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,002 g, 2 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 6 (ppm): 10,04 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,04 (m, 1H); 6,67 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,49 (m, 1H); 1,27 (m, 2H); 1,19 (m, 4H); 0,84 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 404 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B41
  • 1-{6-[(3-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,023 g, 30 %. Hellbraunes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,13 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,88 (m, 3H); 4,13 (q, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,19 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,24 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 404 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B42
  • 1-[6-(4-Benzoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,059 g, 65 %. Hellgelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,31 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,82 (m, 4H); 7,61 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,08 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 476 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B43
  • 1-{6-[4-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-ylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 50:50]. Ausbeute 0,055 g, 56 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,09 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,31 (d, 2H); 5,29 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,63 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,01 (m, 6H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,25 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B44
  • 1-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 50:50]. Ausbeute 0,032 g, 37 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,21 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,83 (m, 4H); 4,09 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 450 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B45
  • 1-[6-(4-Dimethylsulfamoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 40:60]. Ausbeute 0,060 g, 57 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,20 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,79 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,64 (s, 6H); 2,57 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,20 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 479 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B46
  • 1-[6-(3-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 2:3 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 75 mg, 84 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,15 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,24 (m, 2H); 7,11 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 4,10 (q, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,82 (s, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,62 (Heptett, 1H); 2,09 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 401 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B47
  • 1-[6-(2-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 15:85 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 56 mg, 63 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,57 (s, 1H); 8,41 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 4,21 (q, 2H); 3,92 (m, 5H); 3,25 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,24 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 401 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B48
  • 1-[6-(3,5-Bistrifluormethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch Flashchromatographie [Kieselgel Gel 60; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 89 mg, 80 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 10,23 (s, 1H); 8,20 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,68 (Heptett, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,30 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 507 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B49
  • 1-[6-(2,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 61 mg, 64 %. Oranger Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,61 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,62 (dd, 1H); 4,17 (q, 2H); 3,92 (m, 5H); 3,80 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 2,63 (Heptett, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 431 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B50
  • 1-[6-(3,5-Dimethoxybenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 14].
  • Semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 28 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,85 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 6,73 (d, 2H); 6,63 (t, 1H); 4,96 (d, 2H); 4,40 (q, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,03 (s, 6H); 3,45 (m, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,26 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,50 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H29N5O7: m/z 475 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B51
  • [5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl](3,4,5-trimethoxybenzyl)amin;
  • [Verfahren 14].
  • Semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 16 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,81 (m, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 6,39 (s, 2H); 4,53 (d, 2H); 3,76 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,66 (s, 3H); 3,01 (m, 2H); 1,68 (d, 2H); 1,12 (m, 6H); 0,72 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H31N5O5: m/z 445 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B52
  • (3,5-Dimethoxybenzyl)[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin;
  • [Verfahren 14].
  • Semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 20 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,66 (m, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 6,54 (d, 2H); 6,43 (t, 1H); 4,76 (d, 2H); 3,96 (m, 1H); 3,83 (s, 6H); 3,12 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,38 (m 2H); 1,30 (m 4H); 0,95 (t, 3H). LCMS (ESI) für C21H29N5O4: m/z 415 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B53
  • (4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 42 mg, 51 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,3 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,87 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 7,59 (m, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 4,22 (Heptett, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,45 (dt, 2H); 2,26 (m, 2H); 1,86 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 513 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B54
  • (4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,057 g, 68 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,24 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,74 (m, 4H); 7,52 (m, 2H); 7,42 (m, 4H); 6,95 (m, 2H); 4,78 (m, 1H); 3,64 (m, 4H); 2,02 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 564 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B55
  • 1-[6-(4-Cyanophenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,035 g, 40 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,19 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 1,97 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,19 (m, 3H) LCMS (ESI) m/z 397 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B56
  • 1-[6-(3,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,070 g, 73 %. Oranger Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,84 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 6,60 (d, 2H); 6,10 (t, 1H); 3,954 (q, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,58 (s, 6H); 3,01 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 1,82 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,05 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 432 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B57
  • 1-(6-(4-sec-Butylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piporidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,088 g, 93 %. Oranges Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,10 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,63 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,27 (m, 6H); 0,86 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 428 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B58
  • 1-(6-(4-Heptylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,092 g, 89 %. Oranges Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,05 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,22 (m, 2H), 2,60 (m, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,27 (m, 13H); 0,87 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 470 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B59
  • 2'-(4-8enzoylphenylamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester.
  • Allgemeines Verfahren 17.
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-3-nitropyridin (77 mg, 0,4 mmol), 4-benzoylanilin (1,0 Äqu., 79 mg, 0,4 mmol) und Kaliumcarbonat (1,4 Äqu., 78 mg, 0,56 mmol) in DMF (1 ml) wurde unter Bestrahlung mit Mikrowellen 30 min lang bei 150°C in einem verschlossenen Behälter gerührt. HPLC ergab die Zwischenverbindung 2-[4-Benzoylanilino]-4-dichlor-3-nitropyridin als braunen Feststoff (58 mg, 41 % Ausbeute). Genaue für C18H12ClN3O3 berechnete Masse 353,06, LCMS (ESI) m/z 353,6 (M+H+, 100 %).
  • [Verfahren 14].
  • RP-HPLC ergab Verbindung B59 als orangen Feststoff (26 mg, 27 % Ausbeute). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,55 (s, 1H); 7,89 (d, 3H); 7,74 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,46 (t, 2H); 7,32 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 4,12 (q, 2H); 3,63 (d, 2H); 3,26 (t, 2H); 2,63-2. 58 (m, 1H); 2,04 (d, 2H); 1,94 (td, 2H); 1,21 (t, 3H). Genaue für C26H26N4O5 berechnete Masse 474,19, LCMS (ESI) m/z 475,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B60
  • 1-[5-Nitro-6-(3,4 5-trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperid in-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 42 mg, 41 %. Oranges Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,97 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 6,77 (s, 2H); 4,08 (q, 2H); 3,81 (m, 11H); 3,17 (t, 2H); 2,58 (Heptett, 1H); 1,97 (t, 2H); 1,78 (q, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 462 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B61
  • 1-[5-Nitro-6-(4-pentylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 79 mg, 81 %. Gelbes Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,99 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,12 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,83 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,55 (m, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,24 (m, 7H); 0,81 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 442 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B62
  • 1-{6-(4-(3-Carboxypropyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 67 mg, 67 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,08 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 4,18 (q, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,68 (m, 3H); 2,40 (t, 2H); 2,06 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 458 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B63
  • 1-{6-[4-(Cyanophenylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Trockenes rohes B63 wurde mittels Biotage Horizon 2 gereinigt [12+M-Säule; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 93 mg, 87 %. Gelber Film. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,13 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,64 (tt, 2H); 7,36 (m, 7H); 5,31 (s, 1H); 4,17 (q, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,66 (Heptett, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 486 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B64
  • 1-[6-(4-Cyclohexylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Rohes B64 wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 55 mg, 55 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (ppm): 9,99 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,38 (tt, 2H); 7,16 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,56 (Heptett, 1H); 2,43 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,79 (m, 8H); 1,31 (m, 2H), 1,20 (t, 5H). LCMS (ESI), m/z 453 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B65
  • 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Rohes B65 wurde durch Flashchromatographie gereinigt [Kieselgel 60; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 53 mg, 55 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,42 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,79 (tt, 2H); 7,71 (tt, 2H); 4,17 (q, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,66 (Heptett, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,27 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 438 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B66
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch Flashchromatographie [Kieselgel 60; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 34 mg, 31 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,72 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,98 (m, 4H); 4,10 (q, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,60 (Heptett, 1H); 1,99 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,19 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 503 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B67
  • 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch Flashchromatographie [Kieselgel 60; 30:70 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 39 mg, 39 %. Gelber Feststoff 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,48 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,08 (tt, 2H); 7,80 (tt, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,66 (Heptett, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,28 (t, 3H).
  • Verbindung B68
  • [6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch HPLC [semipräp.]. Ausbeute 13 mg, 17 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,13 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,73 (m, 4H); 3,79 (m, 2H); 3,3 (q, 2H); 3,11 (d, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 1,77 (m, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,02 (m, 3H). LCMS (ESI), m/z 436 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B69
  • [5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC [SiO2; 50:50 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 27 mg, 27 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,17 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,73 (tt, 2H); 7,63 (tt, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,24 (m, 6H); 0,85 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 408 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B70
  • {5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Das Rohprodukt wurde durch HPLC gereinigt. Ausbeute 52 mg, 55 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,18 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,37 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,72 (tt, 2H); 7,63 (tt, 2H); 7,43 (ddd, 1H); 7,12 (tt, 1H); 6,94 (m, 1H); 4,15 (Heptett, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 476 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B71
  • (2-Fluorphenyl)-{6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin;
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 33 mg, 38 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,01 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,28 (m, 1H); 7,16 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,33 (Heptett, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,05 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 399 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B72
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin;
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff. Ausbeute 15,2 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,5 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,2 (dd, 4H); 4,26 (d, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,5 (d, 2H); 2,33 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 460,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B73
  • {6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff. Ausbeute 11 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 3,84 (d, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,09 (d, 2H); 1,90 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 449,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B74
  • 1-{5-Nitro-6-[4-(4-trifluormethylphenoxy)phenylamino]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,057g, 56 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,23 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,72 (m, 4H); 7,20 (m, 4H); 4,30 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 2,78 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 532 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B75
  • {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluorphenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Das gewünschte Produkt wurde mittels LCMS nachgewiesen: m/z 414 (M+H+). Reinigung durch RP-HPLC. Ausbeute 69 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,00 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,09 (m, 1); 7,12 (m, 3H); 3,97 (d, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,26 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 1,29 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 414 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B76
  • {6-[4-(2-Methoxyphenylsulfanyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)amin;
  • [Verfahren 16].
  • Ausbeute 43 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,98 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); ); 7,91 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,20 (m, 1H); 7,09 (m, 2H); 6,70 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,51 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 505 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B77
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • Rohes B77 wurde durch Flashchromatographie gereinigt [Kieselgel 60; 50:50 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 49 mg, 50 %. Gelber Feststoff 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,25 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,85 (m, 4H); 7,64 (tt, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,11 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 487 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B78
  • (3-Methoxyphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Das rohe Gemisch wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; 20:80 EtOAc/Hexan]. Ausbeute 70 mg, 87 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,25 (s, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,60 (ddd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 4,33 (Heptett, 1H); 4,01 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,54 (m, 2H); 2,36 (m, 2H); 1,98 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 439 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B79
  • Benzo[1,3]dioxol-5-yl-(5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin.
  • [Verfahren 16].
  • Der Rückstand wurde durch präparative DC gereinigt [SiO2; EtOAc/Hexan; 20:80]. Ausbeute 0,005 g, 6 %. Gelbes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,92 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,72 (m, 1H); 5,92 (s, 2H); 3,87 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,27 (m, 2H); 1,18 (m, 4H); 0,84 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 386 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B80
  • (4-Fluorphenyl)-{1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 56 %. Gelber Feststoff TFA-Salz. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 11,61 (s, 3H); 10,3 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,01 (m, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,74 (d, 2H); 7,19 (t, 2H); 4,07 (d, 2H); 3,67 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 2,05 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 489.4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B81
  • [5-Nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin
  • [Verfahren 16].
  • Das Produkt fiel als gelber Feststoff aus dem Rohprodukt aus. Es wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Ausbeute 36 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,17 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,10 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 7,66 (d, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,29 (m, 3H); 3,89 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 2,06 (m; 2H); 1,71 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 475,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B82
  • (4-Fluorphenyl)-{1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitrpyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 17 %. Rotes Öl. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 9,92 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,79 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,02 (m, 4H); 3,86 (d, 2H); 3,46 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 1,86 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 440,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B83
  • 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen orangen Feststoff. Ausbeute 30 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm):, 8,34 (s, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,68 (d, 3H); 7,04 (s, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,11 (s, 3H); 4,06 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,22 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,41 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 452 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B84
  • (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(4-phenylsu lfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch HPLC ergab einen gelben Feststoff. Ausbeute 9 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,0 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,68 (d, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 3,73 (d, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 2,87 (s, 3H); 1,91 (m, 2H); 1,55 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 486 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B85
  • (4-Methansulfonylphenyl)-(5-nitro-6-[4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (68 mg, 72 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,60 (t, 1H); 6,87 (t, 1H); 6,73 (d, 1H); 5,29 (m, 1H); 3,76-3,70 (m, 2H); 3,56-3,51 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,10-2,05 (m, 2H); 1,95-1,90 (m, 2H). Genaue für C21H22N6O5S berechnete Masse 470,14, LCMS (ESI) m/z 471,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B86
  • (6-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • [Verfahren 16] ergab Verbindung B86 als gelben Feststoff (58 mg, 60 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 6,92 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,71-3,65 (m, 2H); 3,54-3,51 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 1,99-1,91 (m 2H). Genaue für C22H22FN5O5S berechnete Masse 487,13, LCMS (ESI) m/z 488,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B87
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-4-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • Verfahren 16 ergab Verbindung B87 als gelben Feststoff (56 mg, 60 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,68 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,26 (d, 2H); 4,96 (m, 1H); 3,76-3,69 (m, 2H); 3,62-3,57 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,21-2,15 (m 2H); 2,03-1,99 (m, 2H). Genaue für C21H22N6O5S berechnete Masse 470,14, LCMS (ESI) m/z 471,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B88
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyrimidin-2-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • Verfahren 16 ergab Verbindung B88 als gelben Feststoff (69 mg, 73 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,52 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 6,96 (t, 1H); 5,34 (m, 1H); 3,79-3,72 (m, 2H); 3,58-3,52 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,14-2,08 (m 2H); 2,02-1,93 (m, 2H). Genaue für C20H21N7O5S berechnete Masse 471,13, LCMS (ESI) m/z 472,0 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B89
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • Verfahren 16 ergab Verbindung B89 als gelben Feststoff (52 mg, 54 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,1 (s, 1H); 8,56 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 3,92-3,89 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 3,44-3,38 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,26-2,22 (m 2H); 1,94-1,88 (m, 2H). Genaue für C21H22N6O4S2 berechnete Masse 486,11, LCMS (ESI) m/z 487,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B90
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[4-(4-methoxyphenylsulfanyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin
  • Verfahren 16 ergab Verbindung B90 als gelben Feststoff (50 mg, 49 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 7,34 (d, 2H); 6,79 (d, 2H); 3,86-3,83 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,22-3,12 (m, 3H); 2,99 (s, 3H); 1,99-1,95 (m 2H); 1,66-1,57 (m, 2H). Genaue für C23H25N5O5S2 berechnete Masse 515,13, LCMS (ESI) m/z 516,1 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B91
  • [6-(4-8enzolsulfonylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Verfahren 16 ergab Verbindung B91 als gelben Feststoff (51 mg, 50 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 7,79 (d, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,53 (t, 1H); 4,01 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,08-3,04 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,08-2,04 (m 2H); 1,82-1,78 (m, 2H). Genaue für C22H23N5O6S2 berechnete Masse 517,11, LCMS (ESI) m/z 518,3 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B92
  • {4-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}essigsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Ergab Verbindung B92 als gelben Feststoff (45 mg, 48 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,81 (d, 2H); 4,21 (q, 2H); 3,86-3,83 (m, 6H); 3,46-3,43 (m, 4H); 3,00 (s, 3H); 1,23 (t, 3H). Genaue für C19H24N6O6S berechnete Masse 464,15, LCMS (ESI) m/z 465,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B93
  • (2-Fluorphenyl)-{5-nitro-6-(4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und durch präparative DC gereinigt [SiO2; 15:85 EtOAc/Hexan]. Gelber Feststoff. Ausbeute 7 mg, 10 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,07 (s, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,43 (ddd, 1H); 7,07 (m, 4H); 6,94 (m, 1H); 4,15 (Heptett, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 1,79 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 427 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B94
  • 2-Methoxyphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Reinigung durch präparative DC. [SiO2; 15:85 EtOAc/Hexan]. Gelber Feststoff. Ausbeute 42 mg, 56 %. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,51 (s, 1H); 8,36 (d, 2H); 8,10 (s, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,03 (ddd, 1H); 6,87 (d, 1H); 4,14 (Heptett, 1H); 3,85 (m, 5H); 3,35 (m, 2H); 2,17 (m, 2H); 1,78 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 438 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B95
  • (4-Methansulfonylphenyl)-(5-nitro-6-{4-(3-(3-trifluormethylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}pyrimidin-4-yl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 16 wurde Verbindung B95 als gelber Feststoff erhalten (61 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,06-2,10 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,96-3,99 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (dd, 4H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C25H22F3N7O5S berechnete Masse 589,1, gefunden 590,4 (MH+).
  • Verbindung B96
  • {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 16 wurde Verbindung B96 als gelber Feststoff erhalten (31 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (t, 3H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,96-3,99 (m, 2H), 7,84 (dd, 4H), 8,14 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C20H23N7O5S berechnete Masse 473,1, gefunden 474,2 (MH+).
  • Bezugsverbindung B97
  • (6-{4-[5-(4-Fluorphenyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]piperidin-1-yl}-5-nitropyrimidin-4-yl)(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 16 wurde Verbindung B97 als gelber Feststoff erhalten (93 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,06-2,10 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,96-3,99 (m, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,96 (dd, 4H), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H). Genaue für C24H22FN7O5S berechnete Masse 539,14, gefunden 540,3 (MH+).
  • Verbindung B98
  • (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(4-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren 16 wurde Verbindung B98 als gelber Feststoff erhalten (95 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,36-1,47 (m, 2H), 1,69-1,72 (m, 2H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 2H), 3,91-3,94 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,85 (dd, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,17 (dt, 1H), 8,82 (d, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C22H24N6O4S berechnete Masse 468,1, gefunden 469,4 (MH+).
  • Verbindung B99
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B99 hergestellt. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,38 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,47 (2H, J = 4,3 Hz, d), 7,23 (2H, J = 4,3 Hz, d), 4,50 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,18 (2H, m), 1,79 (2H, m) 1,83 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 436,3, 351,9, 324,4, 270,2.
  • Verbindung B100
  • 1-{6-[4-(4,5-Dichlorimidazol-1-yl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (40 mg, 49 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,28 (t, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). Genaue für C21H21C12N7O4 berechnete Masse 506,34, gefunden 506,2 (MH+).
  • Verbindung B101
  • Benzo[1,3]dioxol-5-yl-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Oranger Feststoff (9 mg, 14 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,91 (s, 1H). Genaue für C24H24N4O8S berechnete Masse 452,49, gefunden 453,2 (MH+).
  • Verbindung B102
  • (4-Fluorphenyl)-{1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (16 mg, 44 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,89 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 7,10 (m, 5H), 7,92 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 10,06 (s, 1H). Genaue für C24H24N4O8S berechnete Masse 439,41, gefunden 440,3 (MH+).
  • Verbindung B103
  • {1-[6-(Benzo[1‚3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl)-(4-fluorphenyl)methanon
  • [Verfahren 16].
  • Oranger Feststoff (20 mg, 53 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,89 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,92 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 9,91 (s, 1H). Genaue für C23H20FN5O5 berechnete Masse 465,43, gefunden 466,3 (MH+).
  • Verbindung B104
  • (2,3-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (5 mg, 8 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 10,05 (s, 1H). Genaue für C20H18F2N5O2S 444,46, gefunden 444,9 (M+H+).
  • Verbindung B105
  • (2,4-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (12 mg, 19 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,91 (s, 1H). Genaue für C20H18F2N6O2S berechnete Masse 444,46, gefunden 445,4 (M+H+).
  • Verbindung B106
  • (2,5-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (3 mg, 5 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,78 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 10,25 (s, 1H). Genaue für C20H18F2N6O2S berechnete Masse 444,46, gefunden 445,3 (M+H+).
  • Verbindung B107
  • 1-[6-(4-Benzolsulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (32 mg, 39 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,22 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,20 (t, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,78 (d, 2H), 7,90 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 10,19 (s, 1H). Genaue für C24H25N5O6S 511,55, gefunden 512,3 (MH+).
  • Verbindung B108
  • 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethyl-3H-benzoimidazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (11 mg, 14 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,40 (t, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,26 (m, 2H), 10,40 (s, 1H). Genaue für C20H20F3N7O4 berechnete Masse 479,41, gefunden 480,3 (MH+).
  • Verbindung B109
  • 1-{5-Nitro-6-(3-(1‚1‚2,2-tetrafluorethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 16].
  • Gelber Feststoff (65 mg, 84 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,36 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,26 (q, 2H), 6,02 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). Genaue für C20H21F4N5O5 berechnete Masse 487,40, gefunden 488,2 (MH+).
  • Verbindung B110
  • {6-[4-(4-Iodphenoxy)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Gelber Feststoff; Ausbeute 82,6 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,50 (m, 2H); 6,64 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 1,96 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 596 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B111
  • (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B111 als gelber Feststoff erhalten (38 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ 10,3 (s, 1H); 8,74 (t, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 3,95-3,92 (m, 2H); 3,33-3,27 (m, 2H); 3,29-3,23 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 3,03-2,96 (m, 1H); 2,19-2,11 (m, 2H); 2,03-1,96 (m, 2H); 1,26 (d, 6H). Genaue für C21H24FN7O5S berechnete Masse 505,15, LCMS (ESI) m/z 506,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B112
  • {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren Wurde Verbindung B112 als gelber Feststoff erhalten (31 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,25 (t, 3H), 2,06-2,10 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,96-3,99 (m, 2H), 7,84 (dd, 4H), 8,14 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C20H23N7O5S berechnete Masse 473,1, gefunden 474,2 (MH+).
  • Verbindung B113
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-(4-(3-propyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B113 als gelber Feststoff erhalten (44 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 10,2 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,83 (d, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,32-3,29 (m, 2H); 3,26-3,23 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,19-2,15 (m, 2H); 2,01-1,95 (m, 2H); 1,69 (se, 2H); 0,91 (t, 3H). Genaue für C21H25N7O5S berechnete Masse 487,16, LCMS (ESI) m/z 488,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B114
  • {6-[4-(3-Cyclopropylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B114 als gelber Feststoff erhalten (45 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ 10,2 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,87 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,34-3,30 (m, 2H); 3,30-3,27 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,57 (d, 2H); 2,21-2,17 (m, 2H); 2,04-1,96 (m, 2H); 1,06-1,02 (m, 1H); 0,53-0,48 (m, 2H); 0,25-0,16 (m, 2H). Genaue für C22H25N7O5S berechnete Masse 499,16, LCMS (ESI) m/z 500,5 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B115
  • {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B115 als gelber Feststoff erhalten (76 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ 10,2 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,85 (dd, 4H); 3,92 (d, 2H); 3,27 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,25 (d, 6H). LCMS (ESI) m/z 488 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B116
  • {6-[4-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B116 als gelber Feststoff erhalten (83,6 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ 10,2 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,86 (dd, 4H); 3,90 (d, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,27 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,13 (m, 2H); 1,98 (m, 3H); 0,97 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 486 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung B117
  • (4-Methansulfonylphenyl)(5-nitro-6-{4-[3-(3-trifluormethylphenyl)[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}pyrimidin-4-yl)amin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren wurde Verbindung B117 als gelber Feststoff erhalten (61 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,06-2,10 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,31-3,38 (m, 3H), 3,96-3,99 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (dd, 4H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C25H22F3N7O5S berechnete Masse 589,1, gefunden 590,4 (MH+).
  • Verbindung B118
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfinylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Verbindung B99 wurde unter Verwendung von mCPBA selektiv oxidiert, um Verbindung B118 als Sulfoxid zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,65 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,63 (2H, m), 4,52 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,04 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,18 (2H, m), 1,79 (2H, m) 1,18 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 468,4, 384,1, 356,2, 302,1.
  • Verbindung B119
  • (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(4-trifluormethoxyphenoxy)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}amin
  • Ein Gemisch aus Verbindung (6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)(4-methansulfonylphenyl)amin (400 mg, 1,22 mmol), 4-(4-Trifluormethoxyphenoxy)piperidin (399 mg, 1,34 mmol) und Kaliumcarbonat (336 mg, 2,44 mmol) in DMF (8 ml) wurde in einem Ölbad 2 h lang auf 60°C erhitzt. Das rohe Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit Wasser gequencht. Dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gespült und im Vakuumofen getrocknet, um das Produkt B119 als gelben Feststoff zu erhalten (604 mg, 90 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 2,01-2,08 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,64-3,66 (m, 2H), 3,73-3,75 (m, 2H), 4,62-4,66 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,93 (dd, 4H), 8,21 (s, 1H), 10,2 (s, 1H). Genaue für C23H22F3N5O6S berechnete Masse 553,1, gefunden 554,3 (MH+).
  • Verbindung B120
  • 4-(4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Verbindung B99 wurde unter Verwendung von mCPBA oxidiert, um Verbindung B120 als das Sulfon zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,86 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,93 7,84 (4H, m), 4,54 (2H, m), 3,50-3,39 (3H, m), 3,21 (3H, s) 3,05 (1H, m), 2,21 (2H, m), 1,83 (2H, m) 1,27 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 452,1, 437,2, 368,1, 340,0.
  • Verbindung B121
  • 1-{1-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}hexan-1-on
  • Das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin ergab Verbindung 121; 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,48 (s, NH); 8,84 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,75 (m, 2H); 3,98 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,06 (s, CH3); 2,69 (m, 1H); 2,48 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,89 (t, 3H); LCMS (ESI) für C22H28FN5O5S: m/z 493 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B122
  • 1-{1-(6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}hexan-1-on
  • Das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin ergab Verbindung 122; 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, NH); 8,20 (s, 1H); 7,92 (m, 4H); 3,98 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,06 (s, CH3); 2,69 (m, 1H); 2,48 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,89 (t, 3H); LCMS (ESI) für C22H29N5O5S: m/z 476 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B123
  • {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin
  • Das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin ergab Verbindung B123 als gelbes Öl (40 mg, 51 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,4 (s, NH); 8,83 (t, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,76 (t, 2H); 4,01 (d, 2H); 3,41-3,34 (m, 2H); 3,32-3,28 (m, 1H); 3,08 (s, 3H); 2,27-2,22 (m, 2H); 2,11-2,04 (m, 2H); 3,36 (s, 9H). Genaue für C23H27FN6O5S berechnete Masse 518,17, LCMS (ESI) m/z 520,4 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B124
  • {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin ergab Verbindung 124 als gelben Feststoff, Ausbeute 90 %; 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,2 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,97 (d, 2H); 7,76 (d, 2H); 4,02 (d, 2H); 3,44 (m, 3H); 3,2 (s, 3H); 2,27 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 1,37 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 502 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B125
  • [6-(4-Benzofuran-2-yl-piperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin
  • Das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin ergab Verbindung B125 als gelben Feststoff (82 mg, 91 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 1,00 (s, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,27 (d, 1H); 7,32 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,97 (s, 1H). Genaue für C20H21F2N7O3 berechnete Masse 493,53, gefunden 494,4 (M+H+)
  • Verbindung B126
  • 4-(3-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-6-(4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril
  • Verbindung B126 wurde als Feststoff erhalten (90 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ: 1,34 (d, 6H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 3,06 (Heptett, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,30-3,34 (m, 1H), 3,46-3,50 (m, 2H), 4,70-4,77 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H). Genaue für C22H24FN7O3S berechnete Masse 485,2, gefunden 486,3 (MH+).
  • Verbindung B127
  • {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)amin
  • Verbindung B127 wurde durch das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Pyridinylsulfon zu Pyrimidin hergestellt, um einen Feststoff zu erhalten (4 mg, 4 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,5 (s, NH); 8,86 (s, 1H); 8,74 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 4,02-3,99 (m, 2H); 3,40-3,28 (m, 3H); 3,11 (s, 3H); 3,11-3,06 (m, 1H); 2,26-2,22 (m, 2H); 2,09-2,03 (m, 2H); 1,33 (d, 6H). Genaue für C20H24N8O5S berechnete Masse 488,16, LCMS (ESI) m/z 489,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B128
  • (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin
  • Verbindung B128 wurde unter Einsatz des allgemeinen Verfahrens zur Oxidation eines Sulfids zum Sulfon hergestellt; gelber Feststoff (9 mg, 36 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,3 (s, NH); 8,25 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 7,92 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 4,00 (db, 2H); 3,41-3,29 (m, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,10-3,07 (m, 1H); 2,26-2,24 (m, 2H); 2,10-2,02 (m, 2H); 1,34 (d, 6H). Genaue für C21H24FN7O5S berechnete Masse 505,15, LCMS (ESI) m/z 506,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B129
  • {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)amin
  • Verbindung B129 wurde unter Einsatz des allgemeinen Verfahrens zur Oxidation eines Sulfids zum Sulfon hergestellt; gelber Feststoff (6 mg, 67 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 10,3 (s, NH); 8,93 (s, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 4,00 (db, 2H); 3,41-3,31 (m, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,08 (qu, 1H); 2,27-2,23 (m, 2H); 2,10-2,04 (m, 2H); 1,33 (d, 6H). Genaue für C20H24N8O5S berechnete Masse 488,16, LCMS (ESI) m/z 489,2 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B130
  • 4-(2,3-Difluorphenylamino)-6-(4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 4,6-dichlorpyrimidin-5-carbonitril (254 mg, 1,47 mmol) und 2,3-Difluoranilin (190 mg, 1,47 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 0°C K2CO3 (203 mg, 1,47 mmol) zugesetzt. Das Ende der Reaktion wurde mittels DC überwacht (EtOAc:Hex 1:1, Rf = 0,90). Nach Beendigung der Reaktion wurden 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin (340 mg, 1,47 mmol) und K2CO3 (406 mg, 2,94 mmol) bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktion auf 40°C erhitzt und 1 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, in H2O (50 ml) gegossen und mit EtOAc (50 ml, zweimal) extrahiert. Das EtOAc wurde über MgSO2 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über SiO2 gereinigt (EtOAc:Hex = 1:1, Rf = 0,49), um Verbindung B130 zu erhalten (501 mg; 76,7 %). 1H-NMR (DMSO-d5): 9,60 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,45-7,29 (3H, m), 4,64 (2H, m), 3,59-3,52 (4H, m), 3,41-3,49 (2H, m), 2,29-2,25 (2H, b), 1,96-1,86 (2H, m), 1,39 (6H, d) ppm. LCMS: 426,43.
  • Verbindung B131
  • 4-(2,5-Difluorphenylamino)-6-(4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlorpyrimidin-5-carbonitril (254 mg, 1,47 mmol) und 2,5-Difluoranilin (190 mg, 1,47 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei 0°C K2CO3 (203 mg, 1,47 mmol) zugesetzt. Das Ende der Reaktion wurde durch DC überwacht (EtOAc:Hex = 1:1, Rf = 0,90). Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurden 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin (340 mg, 1,47 mmol) und K2CO3 (406 mg, 2,94 mmol) bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktion auf 40°C erhitzt und 1 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt, in H2O (50 ml) gegossen und mit EtOAc (50 ml, zweimal) extrahiert. Das EtOAc wurde über MgSO2 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über SiO2 gereinigt (EtOAc:Hex = 1:1, Rf = 0,49), um Verbindung B131 zu erhalten (465 mg; 71,1 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,32 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,40-7,08 (3H, m), 4,54 (2H, m), 3,48-3,32 (4H, m), 3,07-3,01 (2H, m), 2,18-2,14 (2H, b), 1,96-1,86 (2H, m), 1,27 (6H, d) ppm. LCMS: 426,43.
  • Verbindung B132
  • 4-(4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Verbindung B132 wurde durch das allgemeine Verfahren des Zusetzens von Amin zu Pyrimidin, wie es hierin beschrieben ist, hergestellt, wobei 4-Chlor-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril und 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin verwendet wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): 9,38 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,47 (2H, J = 4,3 Hz, d), 7,23 (2H, J = 4,3 Hz, d), 4,50 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,02 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,18 (2H, m), 1,79 (2H, m) 1,83 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 436,3, 351,9, 324,4, 270,2.
  • Das Zwischenprodukt 4-Chlor-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril wurde auf ähnliche Weise wie hierin beschrieben hergestellt, wobei 4,6-Dichlorpyri midin-5-carbonitril und 4-Methylsulfanylphenylamin verwendet wurden. 1H-NMR (DMSO-d6): 10,22 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,43 (2H, m), 7,40 (2H, m), 2,49 (3H, s) ppm. LCMS: 277,0, 234,0, 149,0.
  • Verbindung B133
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril (200 mg, 0,46 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden bei 0°C 216 mg m-CPBA (0,94 mmol) zugesetzt. Die Reaktion wurde 10 min lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktion 2 h lang auf der gleichen Temperatur gehalten, und das Ende der Reaktion wurde durch DC überwacht. Dann wurde die Reaktion im Vakuum eingeengt und über SiO2 gereinigt (Ethylacetat/Hex = 1:1m Rf = 0,69), um Verbindung B133 zu erhalten (167 mg, 80 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 9,86 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,93-7,84 (4H, m), 4,54 (2H, m), 3,50-3,39 (3H, m), 3,21 (3H, s) 3,05 (1H, m), 2,21 (2H, m), 1,83 (2H, m) 1,27 (6H, J = 7 Hz, d) ppm. LCMS: 452,1, 437,2, 368,1, 340,0.
  • Verbindung B134
  • 4-(4-Hexanoylpiperidin-1-yl)-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • 4-Chlor-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril (150,00 mg, 0,54 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (82,1 mg, 0,59 mmol) vermischt, 1-Piperidin-4-ylhexan-1-on-hydrochlorid (237,4 mg, 1,08 mmol) in DMF (1 ml) wurde zugesetzt, und das Ganze wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Hochvakuum eingeengt, um einen hellgelben Feststoff als Produkt zu erhalten. De Verbindung wurde unter Einsatz von Hexan in Ethylacetat umkristallisiert, um Verbindung B134 zu erhalten (157 mg). LCMS (ESI) für C22H28N6OS: m/z 425,4 (M+H+, 100 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (q, 1H), 7,21 (s, 1H, NH), 4,92 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,07 (t, 3H).
  • Verbindung B135
  • 4-(4-Hexanoylpiperidin-1-yl)-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • 4-(4-Hexanoylpiperidin-1-yl)-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril (100 mg, 0,236 mmol) in Chloroform wurde bei 0°C unter Rühren mit mCPBA (122,0 mg, 0,71 mmol) vermischt, dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 12 h lang umgesetzt. Dann wurde das Ganze mit Wasser (pH = 10 unter Einsatz von Ammoniumhydroxid als Base), Chloroform und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Hochvakuum eingeengt und unter Einsatz von Hexan und Ethylacetat kristallisiert, um Verbindung B135 als Feststoff zu erhalten (90 mg, 84 %). LCMS (ESI) für C22H28N6O3S: m/z 457,2 (M+H+, 100 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,46 (q, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,42 (s, 1H, NH), 4,74 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
  • Verbindung B136
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • 4-Chlor-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril (80,00 mg, 0,29 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (79,62 mg, 0,58 mmol) vermischt, 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidinhydrochlorid (237,4 mg, 1,08 oder 1,02 mmol) in DMF (1 ml) wurde zugesetzt, und das Ganze wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Hochvakuum eingeengt. Die Verbindung wurde unter Einsatz von Hexan in Ethylacetat umkristallisiert, um Verbindung B136 zu erhalten. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 9,48 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (d, 6H).
  • Verbindung B137
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril
  • 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril (26,0 mg, 0,06 mmol) in Chloroform wurde bei 0°C unter Rühren mit mCPBA (41,1 mg, 0,24 mmol) vermischt, dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 12 h lang umgesetzt. Dann wurde das Ganze mit Wasser (pH = 10 unter Einsatz von Ammoniumhydroxid als Base), Chloroform und Natriumbicarbonat aufgearbeitet, mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Hochvakuum eingeengt und unter Einsatz von Hexan und Ethylacetat kristallisiert, um Verbindung B137 als Feststoff zu erhalten (7,5 mg). 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, δ (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,33 (d, 6H).
  • Verbindung B138
  • 1-[4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon
  • Zu einer Lösung von 1-[4-Chlor-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon (0,21 mmol, 70 mg) und 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-hydrochlorid (0,21 mmol, 49 mg) in N,N-Dimethylformamid (500 μl) wurde Kaliumcarbonat (0,21 mmol, 29 mg) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei 100°C 150 s lang Mikrowellen ausgesetzt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Die Reaktion wurde mit Wasser versetzt, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung B138 als weißen Feststoff (15 mg, 15 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,85 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,92 (s, 4H); 4,07 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,29 (h, 1H); 3,09 (m, 1H); 3,07 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 2,18 (m, 2H); 2,03 (m, 2H), 1,33 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 485,3 (M+H+, 100 %).
  • Verbindung B139
  • 1-[4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon
  • Zu einer Lösung von 1-[4-Chlor-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon (0,21 mmol, 70 mg) und 4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-hydrochlorid (0,21 mmol, 49 mg) in N,N-Dimethylformamid (500 μl) wurde Kaliumcarbonat (0,21 mmol, 29 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 100°C 150 s lang Mikrowellen ausgesetzt. Der Fortschritt wurde durch Dünnschichtchromatographie und LCMS überwacht. Die Reaktion wurde mit Wasser versetzt, und die gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft. Reinigung durch HPLC ergab Verbindung B138 als weißen Feststoff (31 mg, 31 %). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10,9 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 4,09 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,29 (h, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,09 (h, 1H); 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,35 (d, 6H) LCMS (ESI), m/z 486,3 (M+H+, 100 %).
  • BEISPIEL 14
  • SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Bezugsverbindung C1
  • 1-(5-Nitro-6-phenylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Allgemeines Verfahren 17.
  • Ein Gemisch aus 1-(6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester (0,157 g, 0,49 mmol), Phenylborsäure (62,1 mg, 0,50 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (11,6 mg), 2 M Na2CO3 (375 μl), DME/H2O/Ethanol (7:3:2) (1239 μl) wurde 120 s lang bei 140°C in einem Mikrowellenröhrchen in einem Mikrowellenreaktor erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH (2×) und Kochsalzlösung gewa schen, getrocknet (Na2CO3) und eingedampft. Flashsäulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das gewünschte Produkt Cl in einer Ausbeute von 47 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 7,45 (m, 5H); 4,16 (q, 2H); 4,07 (m, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H20N4O4: m/z 356 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C2
  • 1-(6-Naphthalin-2-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch HPLC ergab das reine Produkt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,62 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,80 (m, 3H); 7,50 (m, 3H); 4,10 (q, 2H); 3,99 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 2,58 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 1,21 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H22N4O4: m/z 406 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C3
  • 1-[6-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 7 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,66 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,09 (s, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H22N4O6S: m/z 434 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C4
  • 1-(6-Benzofuran-5-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Flashsäulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das Produkt in einer Ausbeute von 61 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 4,15 (m, 4H); 3,22 (t, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H20N4O5: m/z 396 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C5
  • 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 11 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,65 (s, 1H); 7,46 (q, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,24 (m, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H22N4O4: m/z 370 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C6
  • 1-[6-(4-Methoxyphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Flashsäulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das Produkt in einer Ausbeute von 24 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,60 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 6,94 (, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 1,96 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H22N4O5: m/z 386 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C7
  • 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-6-furan-3-yl-5-nitropyrimidin;
  • [Verfahren 17].
  • Flashsäulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das Produkt in einer Ausbeute von 35 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 6,73 (s, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C16H18N4O5: m/z 346 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C8
  • 1-[6-(3-Chlorphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 14 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,67 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,32 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H19ClN4O4: m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C9
  • 1-(6-(2,6-Dimethoxyphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 28 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,79 (s, 1H); 7,95 (s, 3H); 7,40 (t, 1H); 6,59 (d, 2H); 4,18 (q, 2H); 4,07 (m, 2H); 3,74 (s, 6H); 3,38 (t, 2H); 2,70 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H19ClN4O4: m/z 390 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C10
  • 1-(6-Naphthalin-1-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite und Aktivkohle filtriert und durch präparative LCMS gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,75 (s, 1H); 7,96 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,11 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 2,68 (m, 1H); 2,08 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 407 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C11
  • 1-[6-(4-Methylsu lfanylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite und Aktivkohle filtriert und durch präparative LCMS gereinigt. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,68 (s, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,52 (s, 3H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,29 (m, 3H). LCMS (ES I) m/z 403 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C12
  • 1-(2',4'-Dihydroxy-5-nitro[4,5']bipyrimidinyl-6-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite und Aktivkohle filtriert und durch präparative LCMS gereinigt w/TFA. Ausbeute 0,015 g, 11 %. Gelber Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,48, 7,33 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 4,07 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,65 (s, 2H); 2,55 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,18 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 391 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C13
  • 1-[6-(4-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17]
    • Ausbeute: 6 mg (4 %). 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,66 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 3,09 (s, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H22N4O6S: m/z 434 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C14
  • 1-[6-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 23 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,64 (s, 1H); 7,96 (s, 3H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,85 (m, 4H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H18F6N4O4: m/z 492 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C15
  • 1-(6-Dibenzothiophen-4-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 24 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,72 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8.12 (m, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,45 (m, 4H); 7,37 (m, 1H); 4,14 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,27 (t, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). LCMS (ESI) für C24H22N4O4S: m/z 462 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C16
  • 1-[6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 12 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,64 (s, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,66 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C17H21N5O5 m/z 375 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C17
  • 1-(5-Nitro-6-thiophen-2-ylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 23 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,56 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 4,17 (q, 2H); 4,09 (d, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,62 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C16H18N4O4S: m/z 362 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C18
  • 1-[6-(3,5-Dichlorphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 7 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,59 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 4,14 (q, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,02 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,25 (t, 3H). LCMS (ESI) für C16H18N4O4S: m/z 362 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C19
  • 1-(6-Dibenzofuran-4-yl-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 17 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,77 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,45 (m, 4H); 7,36 (t, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 2,69 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,29 (t, 3H). LCMS (ESI) für C24H22N4O5: m/z 446 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C20
  • 1-[6-(3,5-Dimethylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative LCMS ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 23 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 6 (ppm): 8,46 (s, 1H); 6,93 (s, 3H); 4,02 (q, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,47 (m, 1H); 2,20 (s, 6H); 1,88 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,18 (t, 3H). LCMS (ESI) für C18H18ClN4O4: m/z 384 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C21
  • 1-[6-(4-Acetylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde durch semipräparative HPLC gereinigt, um das reine Produkt in einer Ausbeute von 21 % zu erhalten. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,57 (d, 2H); 4,16 (q, 2H); 4,03 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 2,64 (s, 3H); 2,03 (m, 2H); 1,85 (m, 4H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H22N4O5: m/z 398 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C22
  • 1-[6-(4-Ethansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17]:
  • Reinigung des Rohprodukts durch präparative DC unter Einsatz von 20 % EtOAc/Hexan ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 21 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,63 (s, 1H); 7,97 (d, 2H); 7,67 (d, 2H); 4,18 (q, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,12 (m, 3H); 2,65 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H24N4O6S: m/z 448 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C23
  • 1-[6-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung durch semipräparative HPLC ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 14 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,54 (s, 1H); 7,35 (m, 8H); 4,07 (q, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,13 (t, 2H); 2,53 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) für C20H22N4O5: m/z 398 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C24
  • 1-[6-(3-Methansulfonylphenyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rohprodukts durch Flashsäulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das Rohprodukt in einer Ausbeute von 5 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,07 (m, 2H); 7,69 (m, 2H); 4,18 (q, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,08 (s, 3H); 2,71 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) für C19H22N4O6S: m/z 434 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C25
  • 1-{6-[4-(2-Carboxyethyl)phenyl]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 17].
  • C25 wurde durch präparative HPLC gereinigt, was das reine Produkt in einer Ausbeute von 24 % ergab. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,52 (s, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 4,07 (m, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,64 (t, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,40 (t, 3H). LCMS (ESI) für C21H24N4O6: m/z 428 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C26
  • 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)phenyl]-5-ntiropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • [Verfahren 17].
  • Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 14 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, 6 (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 2,57 (t, 2H); 2,54 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). LCMS (ESI) für C21H24N4O6: m/z 428 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung C27
  • 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)phenyl]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester.
  • [Verfahren 17].
    • Reinigung des Rückstands durch präparative DC (Kieselgel, 20 % EtOAc/Hexan) ergab das reine Produkt in einer Ausbeute von 16 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 4,09 (q, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 2,57 (t, 2H); 1,94 (s, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,19 (t, 3H). LCMS (ESI) für C22H26N4O6: m/z 442 (M+H+, 100 %).
  • BEISPIEL 15
  • SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Bezugsverbindung D1
  • 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester. Allgemeines Verfahren 18.
  • 1-{6-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester (100 mg, 0,317 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0,017 mmol) and Kupfer(I)-iodid (5 mg, 0,026 mmol) wurden in Diisopropylethylamin gelöst und 2 min lang gerührt. o-Ethinyltrifluormethylbenzol (100 μl, 0,072 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde unter N2 18 h lang bei 70°C gerührt. Die gelbe Suspension wurde schwarz. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (12 ml) verdünnt, durch einen Celitepfropfen geführt und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie (0-30 % Ethylacetat/Hexan) ergab Verbindung D1. Ausbeute 35 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,01 (d, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,26 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung D2
  • 1-(5-Nitro-6-phenylethinylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • [Verfahren 18].
    • Reinigung durch HPLC ergab rotes Öl. Ausbeute 9 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,49 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,32 (d, 3H); 4,11 (m, 2H); 3,95 (d, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,21 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 381 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung D3
  • 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 18].
    • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 30 % brauner Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,00 (d, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 1,96 (m, 4H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung D4
  • 1-(5-Nitro-6-m-tolylethinylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-carbonsäureethylester;
    • Reinigung durch HPLC. Ausbeute 60 % brauner Feststoff. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,44 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,00 (d, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,04 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,28 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 395 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung D5
  • 1-[6-(2-Fluorphenylethinyl)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
    • 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,58 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,56 (m, 2H); 4,16 (m, 2H); 4,01 (d, 2H); 3,21 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,03 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,26 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M+H+, 100 %).
  • Bezugsverbindung D6
  • 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenylethinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester;
  • [Verfahren 18].
    • Reinigung durch Flashchromatographie (20-30 % Ethylacetat/Hexan). Ausbeute 42 %. 1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, δ (ppm): 8,55 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,55 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,00 (d, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,27 (t, 3H). LCMS (ESI) m/z 449 (M+H+, 100 %).
  • BEISPIEL 16
  • SYNTHESE VON VERBINDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • 5-Nitro-4-(5-phenyl[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl)-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin
  • Verbindung E1 [Verfahren 16].
    • Gelber Feststoff (56 mg, 80 %). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,61 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). Genaue für C22H19N7O3S2 berechnete Masse 493,56, gefunden 494,5 (MH+).
  • Die Verbindungen der obigen Beispiele wurden im Membran-Cyclase-Test gescreent. Repräsentative Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt:
    Verbindung RUP3 (IC50) Membran-Cyclase (μM)
    A124 0,241
    B70 0,129
    B84 0,050
  • Die anderen Verbindungen der Beispiele wiesen IC50-Aktivitäten im Membran-Cyclase-Test von weniger als etwa 500 μM auf. Sequenzprotokoll
    Figure 02640001
    Figure 02650001
    Figure 02660001
    Figure 02670001

Claims (73)

  1. Verbindung, die aus den Verbindungen der Formel (Ia) ausgewählt ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Solvate davon:
    Figure 02680001
    (Ia) worin: A und B unabhängig voneinander C1-3-Alkylen sind, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist; D CR2R3 ist; V fehlt; W NR4, O oder S ist; X N oder CR5 ist; Y N oder CR6 ist; Z aus C1-5-Acyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, Amino, Cyano, C4-8-Diacylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid, Formyl, Halogen, Heterozyklen und Nitro ausgewählt ist, worin C1-8-Alkyl und C1-5-Acyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus C2-4-Dialkylamino, Hydroxy und Halogen ausgewählten Gruppen substituiert sind; oder Z aus Nitro, Amino, Formyl, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, [1,3]Dioxolan-2-yl, CH2OH, CH2N(CH3)2 und C(O)CH3 ausgewählt ist; oder Z eine Gruppe der Formel (A) ist:
    Figure 02690001
    (A) worin: R7 H, C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist und R8 H, Nitro oder Nitril ist; Ar1 Aryl oder Heteroaryl ist, wobei jedes jeweils gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist; R1 aus H, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Amino, C3-6-Cycloalkyl und C1-4-Halogenalkyl ausgewählt ist; R2 aus C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl ausgewählt ist; oder R2 C1-8-Alkyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen und Hydroxyl; oder R2 -Ar2-Ar3 ist, worin Ar2 und Ar3 unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: H, C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro; oder R2 eine Gruppe der Formel (B) ist:
    Figure 02700001
    (B) worin: R14 C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist; und R15 F, Cl, Br oder CN ist; oder R2 eine Gruppe der Formel (C) ist:
    Figure 02700002
    (C) worin: G C=O, CR16R17, O, S, S(O) oder S(O)2 ist; worin: R16 und R17 unabhängig voneinander H oder C1-8-Alkyl sind; und Ar4 Phenyl oder Heteroaryl ist, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Alkylureyl, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Dialkylthiocarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylthioureyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylthio, Halogen, Heteroaryl, Hydroxyl, Hydroxylamino und Nitro; R3 H, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder Hydroxyl ist; R4 H oder C1-8-Alkyl ist; R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-8-Alkyl oder Halogen sind; R9 aus Folgenden ausgewählt ist: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylamino, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Amino, Arylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylamino, C2-6-Dialkylcarboxamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Heterozyklen, heterozyklischem Sulfonyl, Heteroaryl, Hydroxyl, Nitro, C4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy, Phenyl, Sulfonamid und Sulfonsäure, und worin C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonamid, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Phenoxy und Phenyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamide, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Heteroaryl, Heterozyklen, Hydroxyl, Nitro und Phenyl; oder R9 eine Gruppe der Formel (D) ist:
    Figure 02720001
    (D) worin: "p" und "r" unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind; und R18 H, C1-5-Acyl, C2-6-Alkenyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamide, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin Heteroaryl und Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl; und R10-R13 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt sind: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfinyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkylthio, Hydroxyl und Nitro; oder zwei nebeneinander angeordnete R10-R11-Gruppen gemeinsam mit Ar1 ein 5-, 6- oder 7-gliedriges Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder eine heterozyklische Gruppe bilden, wobei die 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist; wobei: Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht; Heteroaryl für Pyridyl, Benzofuranyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Chinolin, Benzoxazol, Benzothiazol, 1H-Benzimidazol, Isochinolin, Chinazolin, Chinoxalin, 1H-Imidazolyl, [1,2,4]Triazolyl, [1,2,3]Triazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 1H-Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, [1,3,4]Oxadiazolyl, [1,3,4]Thiadiazolyl, [1,2,4]Oxadiazolyl, [1,2,4]Thiadiazolyl, Tetrazolyl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindolyl oder [1,2,3]Thiadiazol-4-yl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W = NR4 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 = H ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 = CH3 oder CH2CH3 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin W = O ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin W = S ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A Ethylen und B Methylen ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A Propylen und B Methylen ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin A und B beide Ethylen sind, wobei A und B gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen substituiert sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen und Hydroxyl.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OC(O)CH3, OC(O)CH2CH3, OC(O)CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, C(O)NH2, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2, CO2CH2(CH2)2CH3 und CO2H.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Hydroxyl und F.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R2 C1-8-Alkyl oder -Heteroaryl ist, wobei diese jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkylen, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-heteroalkylen und Hydroxyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2OH, CH2CH2OH und CH2CH2CH2OH.
  15. Verbindung nach Anspruch 13, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2OCH2-Cyclopropyl, CH2OCH2-Cyclobutyl, CH2OCH2-Cyclopentyl und CH2OCH2-Cyclohexyl.
  16. Verbindung nach Anspruch 13, worin R2 aus Folgenden ausgewählt ist: 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-Propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-t-Butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl und 3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R2 = -Ar2-Ar3 ist, wobei Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander Aryl oder Heteroaryl sind, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyl, C1-5-Acyloxy, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylthiocarboxamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Dialkylcarboxamid, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, Halogen, Hydroxyl und Nitro.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin Ar2 Heteroaryl und Ar3 Phenyl ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin: R2 eine Verbindung der Formel (C) ist:
    Figure 02750001
    (C) worin: G C=O, CR16R17, O, S, S(O) oder S(O)2 ist; worin R15 und R17 unabhängig voneinander H oder C1-2-Alkyl sind; und Ar4 Phenyl oder Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert ist: C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Halogen.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin G C=O, CH2 oder O ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 19, worin G = S, S(O) oder S(O)2 ist.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, worin Ar4 aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ausgewählt ist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, worin Ar4 2-Pyridyl ist.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, worin R16 und R17 beide H sind.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin R3 = H ist.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, worin Z aus Folgenden ausgewählt ist: C1-5-Acyl, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, Amino, Cyano, C4-8-Diacylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid, Formyl, Halogen, Heterozyklus und Nitro, worin: C1-8-Alkyl und C1-5-Acyl jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus Folgenden ausgewählten Gruppen substituiert sind: C2-4-Dialkylamino, Hydroxy und Halogen.
  27. Verbindung nach Anspruch 26, worin Z aus Folgenden ausgewählt ist: Nitro, Amino, Formyl, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, [1,3]Dioxolan-2-yl, CH2OH, CH2N(CH3)2 und C(O)CH3.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, worin R1 aus H, C1-8-Alkyl und Amino ausgewählt ist.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, worin Ar1 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamide, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkylsulfonamid, C2-6-Dialkylsulfonamid, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylthio, Amino, Arylsulfonyl, C2-6-Dialkylamino, C2-6-Dialkylsulfonamid und Carboxamid.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, C(O)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C≡CH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2N(Et)(CH3), S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, Amino, S(O)2Ph, N(CH3)2, N(CH3)(Et), N(Et)2 und C(O)NH2.
  32. Verbindung nach Anspruch 29, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkylsulfonyl und C1-4-Halogenalkylthio.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 und SCH2CF3.
  34. Verbindung nach Anspruch 29, worin R9 aus Heterozyklen, heterozyklischem Sulfonyl, Heteroaryl, Hydroxy, C4-7-Oxocycloalkyl, Phenoxy und Phenyl ausgewählt ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Propylpiperazin-1-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl, 2,4-Dioxothia zolidin-5-yl, 4-Oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl, 3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl, 3-Ethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl, 3-Ethyl-2,4-dioxothiazolidin-5-yl und 3-Ethyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-yl.
  36. Verbindung nach Anspruch 34, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: 1H-Imidazol-4-yl, [1,2,4]Triazol-1-yl, [1,2,3]Triazol-1-yl, [1,2,4]Triazol-4-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrazol-1-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, Imidazol-1-yl, Oxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, [1,3,4]Oxadiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, [1,2,4]Oxadiazol-3-yl, [1,2,4]Thiadiazol-3-yl, Tetrazol-1-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl und [1,2,3]Thiadiazol-4-yl.
  37. Verbindung nach Anspruch 29, worin R9 C1-8-Alkyl oder C1-4-Alkoxy ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylsulfonyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano und Hydroxyl.
  38. Verbindung nach Anspruch 37, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2(CH2)2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH(CH3)2 und CH2CH2OCH2(CH2)2CH3.
  39. Verbindung nach Anspruch 29, worin R9 eine Verbindung der Formel (D) ist:
    Figure 02780001
    (D) worin: "p" und "r" unabhängig voneinander 0 oder 1 sind; und R18 H, Carbo-C1-6-alkoxy, Heteroaryl oder Phenyl ist, und worin das Heteroaryl und Phenyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert sind: C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl.
  40. Verbindung nach Anspruch 39, worin p = 0 und r = 0 ist.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, worin R18 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählten Substituenten substituiert ist: C1-4-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, C2-6-Alkinyl, C2-8-Dialkylamino, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy, C1-4-Halogenalkyl und Hydroxyl.
  42. Verbindung nach Anspruch 39, worin p = 0 und r = 1 ist.
  43. Verbindung nach Anspruch 42, worin R18 Carbo-C1-6-alkoxy oder Carboxy ist.
  44. Verbindung nach einem der Ansprüche 30 bis 43, worin R9 an der para-Position des Phenyls substituiert ist.
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 29 bis 44, worin R10-R13 unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt sind: C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy und C1-4-Halogenalkyl.
  46. Verbindung nach einem der Ansprüche 29 bis 44, worin eine oder zwei der Gruppen R10-R13 unabhängig voneinander Halogen sind.
  47. Verbindung nach einem der Ansprüche 29 bis 46, worin zwei nebeneinander angeordnete Gruppen R10-R11 gemeinsam mit dem Phenyl eine 5-, 6- oder 7-gliedri ge Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder heterozyklische Gruppe bilden, worin die 5-, 6-oder 7-gliedrige Gruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
  48. Verbindung nach Anspruch 47, worin die heterozyklische Gruppe gemeinsam mit der Phenylgruppe eine 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-Gruppe, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-Gruppe, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl-Gruppe, 2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-yl-Gruppe oder 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl-Gruppe ist.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, worin Ar1 Heteroaryl ist, das gegebenenfalls mit R9-R13 substituiert ist.
  50. Verbindung nach Anspruch 49, worin R9 aus C1-4-Alkyoxy, C1-8-Alkyl, C1-4-AIkylcarboxamide, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Halogenalkyl, Hydroxy, Halogen und Phenyl ausgewählt ist.
  51. Verbindung nach Anspruch 50, worin R9 aus Folgenden ausgewählt ist: OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, Cl, F, Br, CF3, CHF2, CH2CF3 und Hydroxy.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 49 bis 51, worin R10-R13 unabhängig voneinander C1-5-Acyl, C1-4-Alkoxy, C1-5-Alkyl, C1-4-Alkylcarboxamid, C1-4-Alkylureyl, Carbo-C1-6-alkoxy, Carboxamid, Carboxy, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Halogenalkoxy oder C1-4-Halogenalkyl sind.
  53. Verbindung nach einem der Ansprüche 49 bis 51, worin eine oder zwei der R10-R13-Gruppen unabhängig voneinander Halogen sind.
  54. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X = N und Y = CH ist.
  55. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X = N und Y = CF ist.
  56. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X = CH und Y = N ist.
  57. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X und Y = N sind.
  58. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X und Y = CH sind.
  59. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 53, worin X = CH und Y = CF ist.
  60. Verbindung nach Anspruch 1, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Solvate davon: (A1) 1-[6-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A2) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A3) 1-[6-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A5) 1-{6-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A6) 1-[5-Amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A7) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A8) Propionsäure-1-[2-amino-5-formyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylester; (A10) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäuremethylester; (A12) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-3-carbonsäureethylester; (A13) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylamid; (A14) 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester; (A19) 1-[5-Brom-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A20) 1-[5-Acetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A21) 1-[5-Diacetylamino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A22) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimdin-4-yl]piperidin-4-carbonsäure; (A25) 1-[5-Di-(Methansulfonyl)amino-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A26) 1-[5-Nitro-6-(3-trifluormethylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester; (A27) 1-[5-Methyl-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A28) 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester; (A29) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A30) 1-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl}piperedin-4-carbonsäureethylester; (A31) 1-[6-(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A32) 1-[6-(4-Bromphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A33) 1-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A34) 1-[6-(4-Carbamoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A35) 1-{6-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A36) 1-[6-(4-Cyclopentylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A37) 1-[5-Nitro-6-(4-pyrrol-1-ylphenoxy)-pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A38) 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A39) 1-{6-[4-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A40) 1-[6-(4'-Cyanobiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A41) 1-[6-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A42) 1-{6-[4-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A43) 1-[5-Nitro-6-(4-sulfophenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A44) 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A45) 1-[6-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsaureethylester; (A46) 1-{6-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A47) 1-[6-(4'-Methoxybiphenyl-4-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A48) 1-{6-[4-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-yl)-phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A49) 4-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A50) 1-{5-Nitro-6-[4-(4-oxocyclohexyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A51) 1-(5-Nitro-6-[4-(3-oxo-butyl)-phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A52) 1-[5-Nitro-6-(4-propionylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A53) 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin-4-yl]pperidin-4-carbonsäureethylester; (A54) 1-{6-[4-(2-Hydroxyethyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A55) {4-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; (A56) 3-{4-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxo-propionsäuremethylester; (A57) 2-[6-(4,4-Difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]-5-ethansulfonylphenylamin; (A58) 4-(4-Cyclopentylphenoxy)-6-(4,4-difluorpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin; (A59) 1-[6-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A60) 1-{6-[4-(4-Chlorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A61) 1-{6-[4-(4-Hydroxybenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A62) 1-[6-(4-Cyanomethylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A66) 4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A67) 4-(4-Brompiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A68) 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A69) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureamid; (A70) 1-[5-Nitro-6-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A71) 1-[5-Nitro-6-(2-oxobonzo[1,3]oxathiol-6-yloxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A74) 1-{5-Amino-6-[4-(3-oxobutynphenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A75) 1-[6-[4-(3-Oxobutyl)phenoxy]-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A76) 1-{5-Amino-6-[4-(hydroxyphenylmethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A77) 1-[6-(2-Benzoyl-5-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimiden-4-yl]piperidin4-carbonsäureethylester; (A78) 1-[6-(6-Chlorpyridin-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A79) 1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A80) 1-[6-(4-Benzyloxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4carbonsäureethylester; (A81) 1-[6-(3-Morpholin-4-ylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A82) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A83) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A84) 1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-5-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A85) {4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; (A86) {4-Methoxy-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}phenylmethanon; (A87) 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A88) 5-Nitro-4-(4-propylpiperidin-1-yl)-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin; (A89) 3-{4-[5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester; (A90) 5-Ethansulfonyl-2-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenylamin; (A94) 2-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazoi-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}ethanol; (A95) 3-{1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimedin-4-yl]piperidin-4-yl}propionsäure; (A96) 4-[4-(4-Methylbenzyl)-piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A97) 4-(3-Methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A98) 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin; (A99) 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin; (A100) 4'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A101) 3'-Nitro-4'-[4-(3-oxobutyl)phenoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A102) 4'-[4-(2-Methoxycarbonylacetyl)phenoxy]-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A103) 4'-(2-Amino-4-ethansulfonylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A104) 4'-(4-Imidazol-1-ylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A105) 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-trifluormethyl-piperidin-1-yl)pyrimidin; (A106) 4-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanyl-piperidin-1-yl)pyrimidin; (A107) 1-[6-(3-Acetylenylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A108) 1-[6-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A109) 1-[6-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A110) 1-[6-(4-Brom-2-fuorphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A111) 4-(3-Acetylenylphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A112) 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A113) 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A114) 4-(4-Brom-2-fluorphenoxy)-5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A115) 3'-Nitro-2'-[4-(3-oxo-butyl)-phenoxy]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A116) 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]butan-2-on; (A117) 2'-(4-Benzoylphenoxy)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (A118) 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; (A119) [4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-yloxy)phenyl]phenylmethanon; (A120) 4-(4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; (A121) 4-(4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; (A122) (4-{6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon; (A123) 1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsaureethylester; (A124) (4-Fluorphenyl)-{4-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}methanon; (A125) 4-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A126) 4-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A127) 4-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A128) 4-[4-(2-Methoxyethyl)piperidin-1-yl]-6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A129) 4-{4-[6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]-phenyl}butan-2-on; (A130) 4-(2,4-Difluorphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-1-yl]pyrimidin; (A131) (4-Methoxy-2-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)-piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yloxy}phenyl)phenylmethanon; (A132) 4-(2,4-Difluorphenoxy)-6-(4-ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin; (A133) 4-{4-[6-(4-Cyclopropylmethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A134) 4-{4-[5-Nitro-6-(4-propoxymethylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A135) 1-{4-[6-(4-Methoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}ethanon; (A136) 4-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}butan-2-on; (A137) 1-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}ethanon; (A138) {4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}phenylmethanon; (A139) 3-{4-[2-Nitro-3-(4-propylpiperidin-1-yl)phenoxy]phenyl}-3-oxopropionsäuremethylester; (A140) 4-{4-[6-(4-Butoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A141) 4-{4-[6-(4-Isobutoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}butan-2-on; (A142) (4-Fluorphenyl)-[4-(3'-nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]methanon; (A143) 4-[4-(3'-Nitro-4-propyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4'-yloxy)phenyl]butan-2-on; (A144) 3'-Nitro-4-propyl-4'-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenoxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl; (A145) 1-{2-Nitro-3-[4-(3-oxo-bulyl)phenoxy]phenyl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (A146) 1-(3-(4-Benzoylphenoxy)-2-nitrophenyl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A147) {4-[6-(4-Ethoxypiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yloxy]phenyl}-(4-fluorphenyl)methanon; (A148) 1-[6-(2-Methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yloxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-ol; (A149) 1-[6-(4-Acetylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureelhylester; (A150) (1-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)-(4-Fluorphenyl-methanon; (A151) 4-(4-{6-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yloxy}phenyl)butan-2-on; (A152) 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsuifanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin; (A153) 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-1-yl]pyrimidin; (A91) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbonitril; (A155) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylsulfanylphenoxy)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (A156) 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin; (A157) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd; (A158) 5-[1,3]Dioxolan-2-yl-4-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenoxy)pyrimidin; (A159) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-carbaldehyd; (A161) [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]methanol; (A162) [4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylphenoxy)pyrimidin-5-ylmethyl]dimethylamin; (A154) 4-(4-Methansulfonylphenoxy)-5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin; (A163) 4-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-yloxy)-5-nitropyrimidin; (A164) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)-2-methylpyrimidin-5-carbonitril; und (A165) 1-[4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenoxy)pyrimidin-5-yl]ethanon.
  61. Verbindung nach Anspruch 1, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Solvate davon: (B11) 1-[6-(4-Bromphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B12) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B13) 1-[6-(Methylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B14) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B15) 1-[6-(4-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B16) 1-[6-(3,5-Difluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B17) 1-[6-(3,5-Dichlorphenylamno)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B18) 1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B19) 1-[6-(2-Brom-4-trifluormethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B20) 1-[6-(2-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B21) 1-[6-(3-Fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B22) 1-{6-[(2-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsureethylester; (B23) 1-[6-(Ethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B24) 1-{6-[(4-Chlorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B30) 1-[6-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B31) 1-{6-[4-(Morpholin-4-sulfonyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B32) 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B33) 1-[6-(2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B38) (3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B39) (3-Fluorphenyn-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B40) (3-Methoxyphenyt)-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B41) 1-{6-[(3-Fluorphenyl)methylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsureethylester; (B42) 1-[6-(4-Benzoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B43) 1-{6-[4-(1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-ylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B44) 1-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B45) 1-[6-(4-Dimethylsulfamoylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B46) 1-[6-(3-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B47) 1-[6-(2-Methoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B48) 1-[6-(3,5-Bistrifluormethylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B49) 1-[6-(2,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsureethylester; (B53) (4-{5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon; (B54) (4-{5-Nitro-6-[4-(2-trifluormethylphenoxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-ylamino}phenyl)phenylmethanon; (B55) 1-[6-(4-Cyanophenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester; (B56) 1-[6-(3,5-Dimethoxyphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B57) 1-[6-(4-sec-Butylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B58) 1-[6-(4-Heptylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B59) 2'-(4-Benzoylphenylamino)-3'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-carbonsäureethylester; (B60) 1-[5-Nitro-6-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carborisäureethylester; (B61) 1-[5-Nitro-6-(4-pentylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B62) 1-{6-[4-(3-Carboxypropyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B63) 1-{6-[4-(Cyanophenylmethyl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piporidin-4-carbonsäureethylester; (B64) 1-[6-(4-Cyclohexylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B65) 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester; (B66) 1-[5-Nitro-6-(4-trifluormethansulfonylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B67) 1-[5-Nitro-6-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-yl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B68) [6-(4-Ethoxymethylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B69) [5-Nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)amin; (B70) {5-Nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (B71) (2-Fluorphenyl)-{6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (B72) (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (B73) {6-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (B74) 1-{5-Nitro-6-[4-(4-trifluormethylphenoxy)phenylamino]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B75) {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluorphenynamin; (B76) {6-[4-(2-Methoxyphenylsulfanynpiperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)amin; (B77) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B78) (3-Methoxyphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B79) Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[5-nitro-6-(4-propylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B80) (4-Fluorphenyl)-{1-[5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; (B81) [5-Nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-(4-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)amin; (B82) (4-Fluorphenyl)-{1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitrpyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; (B83) 1-[6-(2-Methyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B84) (4-Methansulfonylphenyn-[5-nitro-6-(4-phenylsulfanylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B85) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}amin; (B86) {6-[4-(4-Fluorphenoxy)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B87) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-4-yloxy)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}amin; (B88) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyrimidin-2-yloxy)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}-amin; (B89) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B90) (4-Methansulfonylphenyl)-{6-[4-(4-methoxyphenylsulfanyl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (B91) [6-(4-Benzolsulfonylpiperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B93) (2-Fluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B94) 2-Methoxyphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B96) {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B98) (4-Methansulfonylphenyl)-[5-nitro-6-(4-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amin; (B99) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B100) 1-{6-[4-(4,5-Dichlorimidazol-1-yl)phenylamino]-5-nitropyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B101) Benzo[1,3]dioxol-5-yl-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B102) (4-Fluorphenyl)-{1-[6-(2-fluorphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}methanon; (B103) {1-[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-(4-fluorphenyl)methanon; (B104) (2,3-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B105) (2,4-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B106) (2,5-Difluorphenyl)-{5-nitro-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B107) 1-[6-(4-Benzolsulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B108) 1-[5-Nitro-6-(2-trifluormethyl-3H-benzoimidazol-5-ylamino)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester; (B109) 1-{5-Nitro-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)phenylamino]pyrimidin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester; (B110) {6-[4-(4-Iodphenoxy)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B111) (2-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (B112) {6-[4-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin; (B113) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(3-propyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ynpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl}amin; (B114) {6-[4-(3-Cyclopropylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B115) {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(4-methansulfonylphenyl)amin; (B116) {6-[4-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B118) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfinylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B119) (4-Methansulfonylphenyl)-{5-nitro-6-[4-(4-trifluormethoxyphenoxy)piperidin-1-yl]-pyrimidin-4-yl}amin; (B120) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B121) 1-{1-[6-(2-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}hexan-1-on; (B122) 1-{1-[6-(4-Methansulfonylphenylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]piporidin-4-yl}he xan-1-on; (B123) {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(2-fluor-4-methansulfonylphenyl)amin; (B124) {6-[4-(3-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B125) [6-(4-Benzofuran-2-yl-piperidin-1-yl)-5-nitropyrimidin-4-yl]-(4-methansulfonylphenyl)amin; (B126) 4-(3-Fluor-4-methansulfonylphenylamino)-6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril; (B127) {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}(5-methansulfonylpyridin-2-yl)amin; (B128) (3-Fluor-4-methansulfonylphenyl)-{6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}amin; (B129) {6-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-nitropyrimidin-4-yl}-(6-methansulfonylpyridin-3-ynamin; (B130) 4-(2,3-Difluorphenylamino)-6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril; (B131) 4-(2,5-Difluorphenylamino)-6-[4-(3-isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]pyrimidin-5-carbonitril; (B132) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methylsulfanylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B133) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B134) 4-(4-Hexanoylpiperidin-1-yl)-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B135) 4-(4-F,lexanoylpiperidin-1-yl)-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B136) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-piperidin-1-yl]-6-(6-methylsulfanylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B137) 4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-carbonitril; (B138) 1-[4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(4-methansulfonylphenylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon; und (B139) 1-[4-[4-(3-Isopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl]-6-(6-methansulfonylpyridin-3-ylamino)pyrimidin-5-yl]ethanon.
  62. Verbindung nach Anspruch 1, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Solvate davon: (E1) 5-Nitro-4-(5-phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylsulfanyl)-6-[4-(pyridin-2-ylsulfanyl)piperidin-1-yl]pyrimidin.
  63. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  64. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung unter Beimischung zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 und eines pharmazeutische annehmbaren Trägers.
  65. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch Therapie.
  66. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  67. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder eines metabolischen Syndroms des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  68. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Verwendung in einem Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-II-Diabetes des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
  69. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Verwendung in einem Verfahren zur Steuerung oder Senkung von Gewichtszunahme bei einem Patienten.
  70. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Stoffwechselstörung.
  71. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-I-Diabetes, Typ-II-Diabetes, mangelhafter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Dyslipidämie, Syndrom X oder eines metabolischen Syndroms.
  72. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Typ-II-Diabetes.
  73. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 62 zur Herstellung eines Medikaments zur Steuerung oder Senkung der Gewichtszunahme bei einem Patienten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
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CN1751038A (zh) * 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PE20060530A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
AU2005284904A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP2316457A1 (de) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridin-Derivate zur Hemmung der menschlichen Stearoyl-Coa-Desaturase
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
GB0428212D0 (en) * 2004-12-24 2005-01-26 Prosidion Ltd Compounds
MX2007007553A (es) * 2004-12-24 2007-08-15 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a proteina g (gpr116) y uso de los mismos para tratar obesidad y diabetes.
GB0428514D0 (en) * 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007027225A2 (en) 2005-04-27 2007-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of obesity and diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
EP1879575A2 (de) 2005-05-09 2008-01-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazolverbindungen und anwendungsverfahren dafür
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0616245A2 (pt) * 2005-09-16 2011-06-14 Arena Pharm Inc modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PL1971862T3 (pl) 2006-04-11 2011-04-29 Arena Pharm Inc Sposoby stosowania receptora GPR119 w celu identyfikacji związków przydatnych w zwiększeniu masy kostnej osobnika
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
KR20090097184A (ko) 2006-12-06 2009-09-15 스미스클라인 비참 코포레이션 비시클릭 화합물 및 항당뇨병제로서의 용도
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101668756A (zh) 2007-05-04 2010-03-10 百时美施贵宝公司 [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂
PE20090213A1 (es) 2007-05-04 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119 [6,5]-biciclicos
CN101801964A (zh) 2007-05-22 2010-08-11 艾其林医药公司 杂芳基取代的噻唑及其作为抗病毒剂的用途
US8003796B2 (en) 2007-07-17 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
WO2009038974A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP2011500727A (ja) 2007-10-22 2011-01-06 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (de) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines AG-Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid-YY (PPY)-Sekretagogen sowie Verbindungen zur Behandlung durch PYY modulierter Leiden
US20110065671A1 (en) 2008-05-19 2011-03-17 Harris Joel M Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8106209B2 (en) 2008-06-06 2012-01-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminothiazole prodrugs of compounds with anti-HCV activity
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
JP2011528369A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
TW201006821A (en) 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
WO2010013849A1 (ja) 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2011113823A (ru) * 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8722882B2 (en) 2008-12-23 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176865A1 (en) * 2009-06-18 2012-01-30 Cadila Healthcare Ltd Novel gpr 119 agonists
WO2010149685A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
JPWO2011025006A1 (ja) 2009-08-31 2013-01-31 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
DK2473049T3 (en) * 2009-09-04 2019-04-01 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
EP2493307B1 (de) 2009-10-29 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Verbrückte bizyklische pyrimidinderivate und verwendungsverfahren dafür
BR112012010220A2 (pt) * 2009-10-30 2021-02-23 Janssen Pharmaceutical N.V. piridinas fenóxi-substituídas como modulares do receptor opioide
JP5782042B2 (ja) * 2009-10-30 2015-09-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． デルタオピオイド受容体調節因子としてのピリミジン化合物
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (de) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte biarylderivate und verwendungsverfahren dafür
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
CA2795732A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
EP2566862B1 (de) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl-analoga als gpr119-modulatoren
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
CA2812061A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2643311A1 (de) 2010-11-26 2013-10-02 Lupin Limited Bicyclische gpr119-modulatoren
JP2014094886A (ja) * 2011-02-28 2014-05-22 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EA031618B1 (ru) 2011-06-09 2019-01-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения-модуляторы gpr-119
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
EP2567959B1 (de) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamid-derivate als kinaseinhibitoren
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
JP2014528446A (ja) 2011-10-06 2014-10-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． １，３−置換アゼチジンｐｄｅ１０阻害剤
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
EP3685839A1 (de) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin zur verwendung in der behandlung von albuminuria und nierenbedingten erkrankungen
US9174965B2 (en) 2012-05-16 2015-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as GPR119 modulators
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9353078B2 (en) * 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
EP3110449B1 (de) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinische verwendung eines dpp-4-inhibitors
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
EP3352750A1 (de) 2015-11-04 2018-08-01 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexenderivat, herstellungsverfahren dafür und pharmazeutische zusammensetzung zur vorbeugung oder behandlung von stoffwechselkrankheiten damit als wirkstoff
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
MX2019000884A (es) 2016-07-21 2019-09-04 Biogen Ma Inc Formas de succinato y composiciones de inhibidores de la tirosina cinasa de bruton.
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
JP2020524181A (ja) 2017-06-19 2020-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎａｆｌｄおよびｎａｓｈの治療のための化合物および方法
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
CN115340526B (zh) * 2021-05-12 2024-02-02 中国科学院上海药物研究所 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (344)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH389134A (de) 1960-03-15 1965-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Anthrachinonküpenfarbstoffe
CH478818A (de) * 1965-10-22 1969-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Di-(pyrimidyl-(4)-aminoalkyl)-diazacycloalkanen
CH480410A (de) 1967-01-09 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Azopyrimidinfarbstoffen
CA961052A (en) * 1967-01-12 1975-01-14 Max Schellenbaum N-2-ethylhexyl-n'-aryl ureas and preparation containing them
FR1593586A (de) 1967-10-17 1970-06-01
US3608087A (en) * 1968-06-21 1971-09-21 Merck & Co Inc Feed compositions
US3887329A (en) * 1969-05-05 1975-06-03 Ciba Geigy Ag Hexamethyl phosphotriamide-dye compositions
BE756953A (fr) 1969-10-02 1971-04-01 Merck & Co Inc Potentialisation d'antibiotiques
US3686238A (en) * 1970-01-19 1972-08-22 Syntex Corp Glycerol esterified with 2-naphthyl-acetic acids and fatty acids
US3852434A (en) * 1970-09-11 1974-12-03 Merck & Co Inc Potentiation of ({31 ) cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid and analogues thereof
US3966744A (en) * 1971-01-11 1976-06-29 Syva Company Spin labeled compounds
US3690834A (en) * 1971-01-11 1972-09-12 Syva Co Ligand determination with spin labeled compounds by receptor displacement
DE2106585A1 (de) * 1971-02-11 1972-08-24 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminothiodiazole und Thiodiazol-Azofarbstoffe
CH558137A (de) 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
CH560197A5 (en) 1971-05-17 1975-03-27 Ciba Geigy Ag 2-alkylthio-4,6-bis (subst amino)-5-nitropyrimidines - - herbicides
US3966764A (en) * 1972-07-10 1976-06-29 Syva Company Ligand determination of spin labeled compounds by receptor displacement-amphetamine analogs
US3849420A (en) * 1972-10-20 1974-11-19 Dow Chemical Co Bis-(alkylthio-and alkylsulfonyl)-pentachloroquinolines
CH574206A5 (de) 1972-11-16 1976-04-15 Ciba Geigy Ag
DE2340569C2 (de) * 1973-08-10 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azofarbstoffe
DE2341925A1 (de) 1973-08-20 1975-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT340933B (de) * 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
JPS5517382Y2 (de) 1973-11-14 1980-04-22
US4101541A (en) * 1973-12-21 1978-07-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Cyano-1,2,4-thiadiazolyl-5-czo dyestuffs
CH584739A5 (de) 1973-12-21 1977-02-15 Ciba Geigy Ag
FR2258841B1 (de) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
AT327605B (de) 1974-05-06 1976-02-10 Ciba Geigy Ag Mittel zur hemmung des pflanzenwachstums
AU492126B2 (en) 1974-05-14 1975-11-20 Ciba-Geigy Ag Nitropyrimidine derivatives
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
US4139705A (en) 1977-05-20 1979-02-13 The Dow Chemical Company Pyrazolopyrimidines
US4189579A (en) 1977-05-20 1980-02-19 The Dow Chemical Company Aminoalkylthiopurines
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS6038696B2 (ja) * 1977-12-09 1985-09-02 コニカ株式会社 ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US4242507A (en) * 1978-02-23 1980-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonic acid esters
JPS556283A (en) 1978-06-29 1980-01-17 Sanyo Electric Co Ltd Electronic wrist watch
DE2831580C2 (de) 1978-07-18 1980-09-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung von Glycerin
DE2831850A1 (de) 1978-07-20 1980-02-07 Basf Ag N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE2906603A1 (de) * 1979-02-21 1980-09-04 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
WO1981003174A1 (en) 1980-04-28 1981-11-12 Teijin Ltd Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives,process for preparing same,and drug containing same
EP0053678A1 (de) 1980-12-05 1982-06-16 BASF Aktiengesellschaft 5-Amino-1-phenyl-4-cyanpyrazole, diese enthaltende herbizide Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Herbizide
RU938559C (ru) * 1980-12-12 1993-11-30 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе S-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием
DOP1981004033A (es) 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
DE3334455A1 (de) 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
US4612376A (en) 1983-03-25 1986-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
JPS6157587A (ja) 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
PH22302A (en) 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
GR860542B (en) 1985-03-01 1986-06-25 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having antitumor activity
DE3601196A1 (de) 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
JPH0533359Y2 (de) 1986-08-04 1993-08-25
CA1340284C (en) 1987-03-19 1998-12-22 Zeneca Inc. Herbicidal substituted cyclic diones
EP0324426B1 (de) 1988-01-11 1996-06-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. Verfahren zur Erzeugung von extrem hochkontrastreichen negativen Bildern
NZ238863A (en) 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
WO1992012976A1 (en) 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
CA2070978A1 (en) 1991-06-11 1992-12-12 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH0533359A (ja) 1991-08-02 1993-02-09 Kubota Corp 全旋回型の小型バツクホウ
EP0556889A1 (de) * 1992-02-18 1993-08-25 Duphar International Research B.V Verfahren zur Herstellung von Aryl(Homo)Piperazine
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
TW237456B (de) 1992-04-09 1995-01-01 Ciba Geigy
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ314207A (en) 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH0753546B2 (ja) 1992-12-28 1995-06-07 山本 優 コアレスペーパーロールの製法とこれに用いる装置と巻取軸
JPH0753546A (ja) 1993-08-09 1995-02-28 Kuraray Co Ltd ジアリール置換複素環化合物およびその医薬用途
CZ101496A3 (en) 1993-10-12 1996-11-13 Du Pont Merck Pharma N-alkyl-n-aryl-pyrimidinamines and derivatives thereof
DE69430581D1 (de) * 1993-10-14 2002-06-13 Abbott Lab Verbindungen des chinolizinon-typs
GB9400889D0 (en) * 1994-01-18 1994-03-16 Sandoz Ltd Novel compounds
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
JP3036079B2 (ja) 1994-09-09 2000-04-24 日本新薬株式会社 複素環誘導体及び医薬
SK281865B6 (sk) 1994-11-29 2001-08-06 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indolový derivát a jeho optický izomér, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok
EP0813525B9 (de) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
IL117659A (en) 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996033994A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
JPH10506126A (ja) 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
WO1996036613A1 (fr) * 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6956047B1 (en) 1995-06-06 2005-10-18 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
KR0169813B1 (ko) 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
DE59606057D1 (de) 1995-08-31 2000-11-30 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von dihydroxypyrimidin-derivaten
AU715216B2 (en) * 1995-10-26 2000-01-20 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
JP4022271B2 (ja) 1995-10-31 2007-12-12 富士フイルム株式会社 ピラゾリルアゾフエノール色素
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
DE19602095A1 (de) 1996-01-22 1997-07-24 Bayer Ag Halogenpyrimidine
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
US5948786A (en) * 1996-04-12 1999-09-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Piperidinylpyrimidine derivatives
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
HUP9903965A3 (en) 1996-08-28 2002-02-28 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
US6008234A (en) 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
IL123232A0 (en) 1997-02-11 1999-11-30 Lilly Co Eli Medicament for inhibiting glucose metabolism deterioration
EP0970082A2 (de) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazazyklische crf antagonisten
JP2002501493A (ja) 1997-04-22 2002-01-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｒｆアンタゴニストのチオフェノピリジン類
DE69818248T2 (de) 1997-04-22 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
JPH11193277A (ja) 1997-05-14 1999-07-21 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製法および有害生物防除剤
DE19737723A1 (de) 1997-08-14 1999-02-18 Bayer Ag Methoximinomethyloxadiazine
CN1267301A (zh) 1997-08-14 2000-09-20 拜尔公司 用作农药的甲氧基亚氨基甲基噁二嗪类化合物
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
JP2002510687A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ニューロゲン コーポレイション アミノアルキル置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体：ｃｒｆ１レセプタのモジュレータ
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
WO2000011003A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
CZ301367B6 (cs) 1998-11-10 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidinu, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu a lécivo pro lécení HIV na jeho bázi
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
CA2645717A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human orphan g protein-coupled receptors
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
CA2351400A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridine urea derivatives having 5ht1a receptor activity
US6239126B1 (en) 1998-12-17 2001-05-29 American Home Products Corporation Arylpiperidine and aryl-1,2,5,6-tetra-hydropyridine urea derivatives
EP1140859A2 (de) 1998-12-18 2001-10-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. (hetero)aryl-bizyklische heteroaryl derivate, deren herstellung und deren verwendung als protease inhibitoren
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
DK1163237T3 (da) 1999-03-17 2004-08-02 Astrazeneca Ab Amidderivater
EP1040831A3 (de) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Verwendung von Corticotropin Releasing Factor (CRF) Antagonisten zur Prophylaxe des plötzlichen Todes
EP1074549B1 (de) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE247657T1 (de) 1999-09-17 2003-09-15 Basf Ag Pyrazolopyrimidine als arzneimittel
JP2001089452A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Sankyo Co Ltd ピリミジン誘導体
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EA200200421A1 (ru) 1999-09-30 2002-10-31 Ньюроджен Корпорейшн АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]-1,5-ПИРИМИДИНЫ И ПИРАЗОЛО[1,5-a]-1,3,5-ТРИАЗИНЫ
IL148903A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
GR990100388A (el) 1999-11-09 2001-07-31 Φαρμακευτικος συνδυασμος αποτελουμενος απο χωριστες δοσολογικες μορφες σε συσκευασια συμμορφωσης (compliance package) ενος αναστολεα της αναγωγασης του υδροξυ-μεθυλο-γλουταρυλο συνενζυμου α (στατινης, statin) και ενος παραγωγου του φιμπρικου οξεος....
EP1242431A1 (de) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada &amp; Co. Aromatische phosphonate als protein tyrosin phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitoren
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
TR200201684T2 (tr) * 1999-12-30 2002-10-21 H. Lundbeck A/S Fenilpiperazinil türevleri
EP1263732A1 (de) 2000-01-18 2002-12-11 Pfizer Products Inc. Corticotropinfreisetzungsfaktor antagonisten
MXPA02007525A (es) 2000-02-09 2002-12-13 Hokuriku Pharmaceutical Derivados 1h-imidazopiridina..
EP1268568A4 (de) 2000-02-15 2003-05-28 Foster Miller Inc Strahlungshärtbare harzzusammensetzungen ohne flüchtige organische bestandteile
US6569879B2 (en) 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
JP2003523336A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
ATE293962T1 (de) * 2000-02-25 2005-05-15 Hoffmann La Roche Adenosin-rezeptor modulatoren
CA2405793A1 (en) 2000-04-12 2001-10-18 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1282607B1 (de) 2000-05-08 2015-11-11 Janssen Pharmaceutica NV Prodrugs von hiv-replikationshemmenden pyrimidinen
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
US6440960B1 (en) 2000-05-18 2002-08-27 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
DK1287133T3 (da) 2000-05-18 2007-03-26 Bayer Healthcare Ag Regulering af human dopamin-lignende G-protein-koblet receptor
YU89002A (sh) 2000-05-25 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Supstituisani 1-aminoalkil-laktami i njihova primena kao antagonista za muskarinske receptore
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
PL365694A1 (en) * 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
CA2414461A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US20030232860A1 (en) 2000-07-18 2003-12-18 Hironori Harada Medicine comprising dicyanopyridine derivative
EP1305285B1 (de) 2000-07-25 2007-05-16 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
AU6294501A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PE20020507A1 (es) 2000-10-17 2002-06-25 Schering Corp Compuestos no-imidazoles como antagonistas del receptor histamina h3
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
NZ524806A (en) 2000-10-23 2006-03-31 Smithkline Beecham Corp Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds
EP1347755A2 (de) 2000-10-31 2003-10-01 Merck &amp; Co., Inc. Benzopyrancarbonsäuren-derivate zur behandlung von diabetes und fettstörungen
MXPA03003714A (es) 2000-11-03 2004-05-04 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas del receptor crf y metodos relacionados con los mismos.
US20020058026A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Milton Hammerly HMG CoA reductase inhibitor medications combined wih CoEnzyme Q-10
AU2002215218A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Isoxazole derivatives
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
DE60142355D1 (de) 2000-11-20 2010-07-22 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
ATE348152T1 (de) 2000-12-01 2007-01-15 Astellas Pharma Inc Verfahren zum screening von diabetes- heilverfahren
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
PE20020850A1 (es) 2001-01-26 2002-09-21 Schering Corp Utilizacion de compuestos de azetidinona sustituida para tratamiento de la sitosterolemia
WO2002060388A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
US7342021B2 (en) 2001-02-08 2008-03-11 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7091230B2 (en) 2001-02-09 2006-08-15 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2002072101A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Company A corticotropin releasing factor receptor ligand, its enantiomer and pharmaceutically acceptable salts
WO2002081454A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1293072C (zh) 2001-04-20 2007-01-03 惠氏公司 作为5－羟色胺－6配体的杂环基氧基－、－硫代－和－氨基吲哚衍生物
KR100602927B1 (ko) * 2001-06-01 2006-07-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진유도체
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20030139435A1 (en) * 2001-06-26 2003-07-24 Gulzar Ahmed N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003026661A1 (fr) 2001-09-14 2003-04-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Accelerateur de secretion de l'insuline et nouveau derive de pyrimidine
WO2003032989A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
US20050043315A1 (en) 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20070225351A1 (en) 2002-01-11 2007-09-27 Lippa Arnold S Methods and compositions for controlling body weight and appetite
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20080070864A1 (en) 2002-03-07 2008-03-20 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone Modulators Of Nuclear Receptors
ES2290436T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-16 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Uso de 4-aminopiridinas para el tratamiento antimicrobiano de superficies.
TW200305415A (en) 2002-03-22 2003-11-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003225027A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Merck And Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
AU2003225305A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
JP4533134B2 (ja) 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
AU2003241478A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
WO2003103640A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
WO2003105763A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Prevention and/or treatment of inflammatory bowel disease using pyy or agonists thereof
DE10226943A1 (de) 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0201976D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1531832B1 (de) 2002-06-28 2009-04-15 Glykos Finland Oy Therapeutische zusammensetzungen zur verwendung bei der prophylaxe oder behandlung von durchfall
US20040053842A1 (en) 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7071210B2 (en) 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
AU2003261204A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
AU2003254051A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
JP2006501200A (ja) 2002-07-23 2006-01-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
WO2004013633A2 (en) 2002-07-29 2004-02-12 Axxima Pharmaceuticals Ag Method for isolating atp binding proteins by means of immobolized protein inhibitors
DE60322075D1 (de) 2002-07-30 2008-08-21 Merck & Co Inc Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
EP1539137B1 (de) 2002-07-30 2010-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Ppar alpha selektive verbindungen zur behandlung von dyslipidämie und anderen lipidstörungen
MXPA05001456A (es) 2002-08-08 2005-06-06 Amgen Inc Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos.
DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
AU2003256419A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
WO2004020408A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
CA2489405A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Screening method of agents for increasing insulin content
WO2004029204A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
AU2003282679A1 (en) 2002-10-04 2004-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
WO2004033710A2 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Genaissance Pharmaceuticals, Inc. Itgb3 gene haplotypes and atorvastatin dose effects on hdl cholesterol
WO2004035588A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
EP1558609A4 (de) 2002-10-30 2008-05-28 Merck & Co Inc Kinase-hemmer
US20040110241A1 (en) 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
WO2004058174A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004058727A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
GB0230021D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GB0230020D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Syngenta Ltd Fungicides
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
JP2006515334A (ja) 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
EP1587535A4 (de) 2003-01-17 2010-02-24 Merck & Co Inc N-cyclohexylaminocarbonyl-benzolsulfonamid-derivate
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
CN1751038A (zh) 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
JP2004269468A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
KR100729883B1 (ko) 2003-03-28 2007-06-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 죽상경화증 및 비만증을 치료하기 위한 ｃｅｔｐ억제제로서의 1,2,4-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로- 및1,2-디하이드로-퀴놀린 및1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린 유도체
TWI393560B (zh) 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
ATE475421T1 (de) 2003-05-06 2010-08-15 Ustav Ex Botan Akademie Ved Ce Pyrazoloä4,3-düpyrimidines, verfahren zur ihre herstellung und deren verwendung
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7083933B1 (en) 2003-05-09 2006-08-01 Prosidion Limited Methods for identification of modulators of OSGPR116 activity
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
WO2004110368A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
AU2003902882A0 (en) 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
UA86943C2 (ru) 2003-07-11 2009-06-10 Арена Фармасьютикалз, Инк. Тризамещенные производные арилов и гетероарилов как модуляторы метаболизма и профилактика и лечение связанных с ними нарушений
TWI335328B (en) 2003-07-14 2011-01-01 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto
DK1660458T3 (da) 2003-08-15 2012-05-07 Irm Llc 2, 4-pyrimidindiaminer egnede i behandling af neoplastiske sygdomme, in-flammatoriske lidelser og lidelser i immunsystemet.
US20050043327A1 (en) 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
CA2536251C (en) 2003-09-02 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
TWI359147B (en) 2003-09-05 2012-03-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv n
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005025554A2 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Japan Tobacco Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
AU2004275719B2 (en) 2003-09-23 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
US20070021430A1 (en) 2003-09-23 2007-01-25 Chen Alex M Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005037215A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing cognitive function and synaptic plasticity
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
TW200528106A (en) 2003-11-10 2005-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Pyridine compounds
ES2524916T3 (es) 2003-11-12 2014-12-15 Sino-Med International Alliance, Inc. Compuestos heterocíclicos de ácido borónico
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005058315A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Ribapharm, Inc. Novel heterocyclic compounds as ikk2 inhibitors with anti-hbv activity
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005061489A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
WO2005072530A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
US7534798B2 (en) 2004-02-11 2009-05-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
JP4609080B2 (ja) 2004-03-10 2011-01-12 富士ゼロックス株式会社 定着装置及びこれを用いた画像形成装置
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
PE20060530A1 (es) 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
EP2316457A1 (de) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridin-Derivate zur Hemmung der menschlichen Stearoyl-Coa-Desaturase
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7557112B2 (en) 2004-10-08 2009-07-07 Astellas Pharma Inc. Aromatic-ring-fused pyrimidine derivative
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
CA2584224A1 (en) 2004-11-03 2006-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Gpr41 and modulators thereof for the treatment of insulin-related disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
MX2007007553A (es) 2004-12-24 2007-08-15 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a proteina g (gpr116) y uso de los mismos para tratar obesidad y diabetes.
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
WO2006078992A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
JPWO2006132406A1 (ja) 2005-06-09 2009-01-08 萬有製薬株式会社 下痢を伴う疾患の治療剤としてのｎｐｙｙ２アゴニスト
US20090203676A1 (en) 2005-06-30 2009-08-13 Oscar Barba G-protein Coupled Receptor Agonists
JP5054004B2 (ja) 2005-07-01 2012-10-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換ベンゾイミダゾール誘導体
BRPI0616245A2 (pt) 2005-09-16 2011-06-14 Arena Pharm Inc modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
WO2007083182A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocycles
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PL1971862T3 (pl) 2006-04-11 2011-04-29 Arena Pharm Inc Sposoby stosowania receptora GPR119 w celu identyfikacji związków przydatnych w zwiększeniu masy kostnej osobnika
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2660699A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
KR20090097184A (ko) 2006-12-06 2009-09-15 스미스클라인 비참 코포레이션 비시클릭 화합물 및 항당뇨병제로서의 용도
AU2007334519A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2009038974A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
CN102056900A (zh) 2008-04-07 2011-05-11 Irm责任有限公司 作为gpr119活性调节剂的化合物和组合物
EP2146210A1 (de) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines AG-Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid-YY (PPY)-Sekretagogen sowie Verbindungen zur Behandlung durch PYY modulierter Leiden
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010074271A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AR077638A1 (es) 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004065380A8 (en) 2004-10-21
KR101078098B1 (ko) 2011-10-28
DE602004009295D1 (de) 2007-11-15
EP1599468B1 (de) 2007-10-03
ATE374766T1 (de) 2007-10-15
US20130023527A1 (en) 2013-01-24
HRP20050696B1 (en) 2008-10-31
BRPI0406761A (pt) 2005-12-20
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AU2004205642C1 (en) 2012-01-12
IS2713B (is) 2011-01-15
CO5640119A2 (es) 2006-05-31
NZ540612A (en) 2008-02-29
ECSP055916A (es) 2005-11-22
PT1599468E (pt) 2008-01-14
WO2004065380A1 (en) 2004-08-05
US8933083B2 (en) 2015-01-13
IL169081A (en) 2012-07-31
AU2004205642B2 (en) 2011-01-27
NO20053803D0 (no) 2005-08-11
HRP20050696A2 (en) 2005-12-31
KR20110010824A (ko) 2011-02-07
JP5566255B2 (ja) 2014-08-06
GEP20084540B (en) 2008-11-25
KR20050092748A (ko) 2005-09-22
EA011009B1 (ru) 2008-12-30
JP2011051998A (ja) 2011-03-17
EP1599468A1 (de) 2005-11-30
SG182004A1 (en) 2012-07-30
AU2004205642A1 (en) 2004-08-05
US20060217379A1 (en) 2006-09-28
JP2006516572A (ja) 2006-07-06
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AU2010257356A1 (en) 2011-01-20
US20110082134A1 (en) 2011-04-07
MXPA05007485A (es) 2006-01-30
MA27707A1 (fr) 2006-01-02
IS8859A (is) 2009-11-12
IS7979A (is) 2005-08-12
CA2512899A1 (en) 2004-08-05
ES2295816T3 (es) 2008-04-16
EA200501132A1 (ru) 2006-02-24
HK1076815A1 (en) 2006-01-27
CY1107085T1 (el) 2012-10-24
CN102558155A (zh) 2012-07-11

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DE602004009295T2 (de) 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
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