DE69818248T2 - Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten - Google Patents

Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chino- und Chinazoline mit CRF-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Zuständen oder Krankheiten, einschließlich mit Streß verbundenen Erkrankungen im allgemeinen.
  • Das erste Corticoliberin (corticotropin-releasing factor, CRF) wurde aus Hypothalami von Schafen isoliert und als ein Peptid mit 41 Aminosäuren identifiziert (Vale et al., Science 213: 1394–1397, 1981). Im Anschluß daran wurden Sequenzen von humanem und Ratten-CRF isoliert und als miteinander identisch, jedoch in 7 der 41 Aminosäurereste vom Schaf-CRF verschieden bestimmt (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2: 775, 1983). Es wurde gefunden, daß CRF tiefgehende Veränderungen in den Funktionen des Endokrin-, Nerven- und Immunsystems bewirkt. Man nimmt an, daß es sich bei CRF um den physiologischen Hauptregulierungsstoff für die basale und durch Streß bewirkte Freisetzung von adrenokortikotropischem Hormon („ACTH"), β-Endorphin und anderen von Proopiomelanocortin („POMC") abgeleiteten Peptiden aus dem Hypophysenvorderlappen handelt (Vale et al., Science 213: 1399–1397, 1981). Kurz gesagt nimmt man an, daß CRF seine biologischen Wirkungen einleitet, indem es sich an einen Plasmamembranrezeptor bindet, der verteilt über das gesamte Gehirn (DeSouza et al., Science 221: 1449–1451, 1984), die Hypophyse (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124: 560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602–608, 1983), die Nebennieren (Udelsman et al., Nature 319: 147–150, 1986) und die Milz (Webster, E. L., und E. B. DeSouza, Endocrinology 122: 609: 617, 1988) vorkommt. Der CRF-Rezeptor ist mit einem GTPbindenden Protein gekoppelt (Perrin et al., Endocrinology 118: 1171–1179, 1986), welches die durch CRF stimulierte vermehrte intrazelluläre Produktion von cAMP vermittelt (Bilezikjian, L. M. und W. W. Vale, Endocrinology 113: 657–662, 1983).
  • Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Stimulierung der Produktion von ACTH und POMC nimmt man an, daß CRF viele der endokrinen autonomen Reaktionen und Verhaltensreaktionen auf Streß koordiniert und an der Pathophysiologie von affektiven Störungen beteiligt sein könnte. Außerdem wird angenommen, daß es sich bei CRF um ein Schlüsselbindeglied bei der Kommunikation zwischen Immunsystem, zentralem Nervensystem, Endokrinsystem und Herzkreislaufsystem handelt (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90: 2555–2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238: 522–524, 1987; Tilders et al., Regu1. Peptides 5: 77–84, 1982). Insgesamt scheint CRF einer der wichtigsten Neurotransmitter des zentralen Nervensystems zu sein und eine entscheidende Rolle bei der Integration der Gesamtreaktion des Körpers auf Streß zu spielen.
  • Eine direkte Verabreichung von CRF in das Gehirn bewirkt Verhaltensreaktionen, physiologische Reaktionen und Endokrinreaktionen, die identisch mit denen sind, die bei Tieren beobachtet werden, die einer streßvollen Umgebung ausgesetzt sind. So führt beispielsweise eine intracerebroventrikulare Injektion von CRF zu einer Verhaltensaktivierung (Sutton et al., Nature 297: 331, 1982), zu einer anhaltenden Aktivierung des Elektroenzephalogramms (Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), zu einer Stimulierung des sympathoadrenomedullären Pfades (Brown et al., Endocrinology 110: 928, 1982), zu erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Blutdruck (Fisher et al., Endocrinology 110: 2222, 1982), zu einer Zunahme des Sauerstoffverbrauchs (Brown et al., Life Sciences 30: 207, 1982), zu einer Veränderung der gastrointestinalen Aktivität (Williams et al., Am. J. Physiol. 253: G582, 1987), zu einer Unterdrückung der Nahrungsaufnahme (Levine et al., Neuropharmacology 22: 337, 1983), zu einer Änderung des Sexualverhaltens (Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232, 1983) und zu einer Beeinträchtigung der Immunfunktion (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255: R794, 1988). Weiterhin legen klinische Daten nahe, daß CRF bei Depression, mit Angstzuständen in Zusammenhang stehenden Erkrankungen und Anorexia nervosa im Gehirn vermehrt sezerniert wird. (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25: 215–223, 1990).
  • Dementsprechend legen klinische Daten nahe, daß CRF-Rezeptor-Antagonisten neue Antidepressiva und/oder Anxiolytika mit potentiellem Nutzen bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen, bei denen eine Hypersezernierung von CRF in Erscheinung tritt, darstellen könnten.
  • Aufgrund der physiologischen Bedeutung von CRF bleibt die Entwicklung weiterer biologisch aktiver, kleiner Moleküle mit signifikanter CRF-Rezeptor-Bindungsaktivität, die dazu in der Lage sind, den CRF-Rezeptor zu antagonisieren, ein erstrebenswertes Ziel. Solche CRF-Rezeptor-Antagonisten wären bei der Behandlung von endokrinen, psychiatrischen und neurologischen Zuständen bzw. Krankheiten einschließlich mit Streß in Zusammenhang stehenden Erkrankungen im allgemeinen von Nutzen.
  • CRF-Rezeptor-Antagonisten wurden beispielsweise in WO-94/13676, WO-94/13677, WO-95/33750 und WO-96/35689 beschrieben, in denen Pyrrolopyrimidine, Pyrazolo(3,9-d]pyrimidine und substituierte Purine als CRF-Rezeptor-Antagonisten offenbart sind. Aminochinolinderivate sind in W. F. Michne et al., J. Med. Chem., 38: 2748–2762, 1995, als Zwischenprodukt für 4-substituierte 1,4-Dihydrochinoline beschrieben. Im deutschen Patent DE- 2,909,871 werden substituierte Chinoline als nützliche Zwischenprodukte in der Synthese von Nitrilen offenbart. Andere strukturell verwandte Chinolinderivate sind in E. Schroeder et al., Eur. J. Med. Chem. – Chim. Ther., 14: 999–506, 1979, als nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel und in J. B. Wommack et al., J. Med. Chem , 19: 1218–1220, 1971, als Antimalariamittel beschrieben. W. D. Ollis et al., J. C. S. Perkin Trans. 1, 953–956, 1989, offenbaren 2,4-Dimethyl-8-(2-nitrophenyl)-chinolin als Zwischenprodukt in der Synthese heterocyclischer Betaine. Aus WO 94/18980 sind 2,9-Diaminochinazoline mit insektizider Wirkung bekannt.
  • WO 98/08846, die sich auf bestimmte CRF-hemmende Chinolinderivate bezieht, ist lediglich unter Art. 54(3) EPÜ in Hinsicht auf Neuheit relevant.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den angeführten, im Stand der Technik bekannten Verbindungen in ihrer Struktur, durch die Beschaffenheit der Substituenten an der Chinolin- bzw. Chinazolingruppe und pharmazeutisch durch die Tatsache, daß diese Verbindungen unerwarteterweise CRF-antagonistische Eigenschaften aufweisen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft CRF-antagonistische Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00040001
    einschließlich der Stereoisomeren und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen derselben, wobei X N oder CH ist; R1 C1-6Alkyl, NR6R7, OR7 oder SR7 ist; in dem Falle, daß X N ist, R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkylthio ist; in dem Falle, daß X CH ist, R2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkylthio ist; R3 Ar1 oder Het1 ist; R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino und Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; R6 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Mono- oder Di(C3-6-cycloalkyl)methyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist; R7 C1-8-Alkyl, Mono- oder Di(C3-6-cycloalkyl)methyl, Ar2CH2, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C3-6-Alkenyl, Thienylmethyl, Furanylmethyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Di (C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl ist; oder R6 und R7 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden können, fakultativ substituiert mit C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl; und Ar1 Phenyl ist; Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, Amino und Mono- oder Di (C1-6-alkyl)amino; Het1 Pyridinyl ist; Pyridinyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, Amino und Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino; und Ar2 Phenyl ist; Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Trifluormethyl; mit der Maßgabe, daß 2,4-Dimethyl-8-(2-nitrophenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,9,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin-4-yl]-amin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-brom phenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlor-phenyl)-chinolin; 4-(1-Hydroxymethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,9,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(1-Hydroxymethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-Diethylamino-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; und 9-(Butyl-ethylamino)-2-methyl-8-(2,9,6-trimethyl-phenyl)-chinolin nicht eingeschlossen sind.
  • Diese Maßgabe wurde ausgeweitet, sodaß bestimmte Chinolinverbindunden ausgeschlossen sind, die von W. D. Ollis et al. in J. C. S. Perkin Trans. I, (5), 953–956 (1989) und in WO 98/08846 offenbart worden sind.
  • Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet steht Halo bzw. Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C1-6-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und deren verzweigte Isomere; C1_2-Alkyl definiert geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen wie Methyl und Ethyl; C2_9-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl und dergleichen; C3-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Propyl, Butyl, 1-Methylethyl und dergleichen; C1-6-Alkyl schließt wie oben definierte C1-2-Alkyl- und C3-4-Alkylreste und deren höhere Homologe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Pentyl, die Pentylisomere, Hexyl und die Hexylisomere ein; C1-8-Alkyl schließt C1-6-Alkyl und dessen höhere Homologe mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Heptyl, Octyl und dergleichen ein; C3-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen; und wenn C3-6-Alkenyl an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist, so ist das die Bindung eingehende Kohlenstoffatom vorzugsweise gesättigt. C3-6-Cycloalkyl umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Hydroxy-C1-6-alkyl bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe substituiertes C1-6-Alkyl.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch annehmbaren bzw. unbedenklichen Säureadditionssalze sollen die therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalzformen umfassen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Die Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können durch Behandlung der Basenform mit einer entsprechenden Säure in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
  • Der Ausdruck „Säureadditionssalze" umfaßt weiterhin die Hydrate und die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Mit dem oben verwendeten Ausdruck „stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I)" werden alle möglichen Verbindungen definiert, die aus den gleichen Atomen bestehen, die über die gleiche Abfolge von Bindungen miteinander verbunden sind, jedoch unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen mögen. Wenn nicht anders erwähnt bzw. angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung annehmen kann. Diese Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur der Verbindungen enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindung der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung miteinander, sollen mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomaren Formen existieren. Solche Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angegeben sind, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Es können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen Het1 für durch Hydroxy substituiertes Pyridinyl steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
  • Im folgenden schließt der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und alle stereoisomeren Formen ein.
  • Die Numerierung des in den Verbindungen der Formel (I) vorliegenden bicyclischen Ringsystems ist unten gezeigt:
  • Figure 00090001
  • Besondere Gruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen einer oder mehrere der Reste die folgende Bedeutung haben:
    • a) R1 steht für NR6R7, wobei R6 für Wasserstoff oder C1-8-Alkyl, insbesondere C2-9-Alkyl, steht, und R7 für C1-8-Alkyl oder C3-6-Cycloalkylmethyl, insbesondere C2-4-Alkyl oder Cyclopropylmethyl, steht;
    • b) R1 steht für ORB oder SR7, wobei R7 für C1-6-Alkyl, insbesondere C1-4-Alkyl, steht;
    • c) R2 steht für C1-6-Alkyl, insbesondere für C1-2-Alkyl;
    • d) R3 steht für durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halogen, substituiertes Phenyl, wobei die Phenylgruppe vorzugsweise in der 3-, der 4-, der 6-, der 2,4- oder der 2,9,6-Stellung substituiert ist, oder R3 steht für durch 1, 2 oder 3 Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino oder C1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiertes Pyridinyl, wobei die Pyridinylgruppe vorzugsweise über die 2- oder 3-Stellung mit dem Rest des Moleküls verbunden ist; und
    • e) R9 und R5 sind jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ausgewählt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) , in denen R1 für NR6R7 und R6 für C3-4-Alkyl, vorzugsweise Propyl, steht; R7 für C3-4-Alkyl oder Cyclopropylmethyl, vorzugsweise Propyl, steht; R2 für Methyl steht; R3 für durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Methyl oder Methoxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht, oder R3 für durch 1, 2, oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Methyl oder Dimethylamino substituiertes Pyridinyl steht; und R9 und R5 für Wasserstoff stehen.
  • Besonders bevorzugt steht R3 für Phenyl, das in der 2- und 4-Stellung durch C1_2-Alkyl oder Halogen substituiert ist; R3 steht insbesondere für 2,4-Dichlorphenyl.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind 2-Methyl-4-dipropylamino-8-(2',4'-dichlorphenyl)-chinolin und 2-Methyl-4-(N-propyl-N-cyclopropanmethyl)amino-8-(2',4'dichlorphenyl)-chinolin; und die stereoisomeren Formen und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in dem Z für Brom oder Iod steht, unter den Bedingungen der Suzuki-Kupplung mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt. Geeignete Bedingungen für die Suzuki-Kupplung sind beispielsweise das Rühren einer Lösung eines Zwischenprodukts (IV) und eines Tetrakis (triphenylphosphin)palladium-Katalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Natriumcarbonat, während Zwischenprodukt (V) gelöst in einem Alkohol, z. B. Ethanol, zugegeben wird.
  • Figure 00110001
  • Die obenerwähnte Suzuki-Reaktion, d. h. eine palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktion eines Phenylboronsäurederivats mit einem Halogenaren in Gegenwart einer Base ist ausführlich in A. Suzuki et al., Synthetic Communications, 11: 513–519, 1981, und in A. Suzuki, Pure and Applied Chemistry, 66, 213–222 (1994), beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (I-a), die als Verbindungen der Formel (I) definiert sind, in denen R1' die Bedeutung von R1 mit Ausnahme von C1-6-Alkyl hat, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt. Im Zwischenprodukt (II) steht W für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe.
  • Figure 00110002
  • Diese Umsetzung läßt sich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Triethylamin durchführen.
  • Handelt es sich bei den Zwischenprodukten der Formel (III) um flüchtige Amine, so kann die Umsetzung auch in einem geschlossenen Reaktionsvial durchgeführt werden. Es ist möglich, die Reaktionsgeschwindigkeit durch Rühren zu erhöhen. Die Umsetzung läßt sich zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchführen.
  • Durch die Formel (I-b) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für ORB steht, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), in dem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe steht, O-alkyliert.
  • Figure 00120001
  • Diese Umsetzung zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I-b) kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydrid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Durch die Formel (I-c) wiedergegebene Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für -NHR7 steht, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel R7-W, in der W wie oben definiert ist, N-alkyliert. Verbindungen der Formel (I-c) lassen sich weiter mit einem Zwischenprodukt der Formel R6-W, in der W wie oben definiert ist, N-alkylieren, wodurch man Verbindungen der Formel (I-d) erhält. Diese N-Alkylierungen werden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, durchgeführt.
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (I-e), in denen X für CH und R1'' und R2' für C1-6-Alkyl stehen, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IX) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII) umsetzt und anschließend in konzentrierter Schwefelsäure erhitzt.
  • Figure 00130002
  • Weiterhin lassen sich Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander umwandeln. Durch die Formel (II-a) wiedergegebene Zwischenprodukte der Formel (II), in denen X für CH steht, lassen sich wie unten in Schema I umrissen darstellen.
  • Schema I
    Figure 00140001
  • In Schema I werden Zwischenprodukte der Formel (IX) mit Zwischenprodukten der Formel (X) umgesetzt und anschließend erhitzt, wodurch man Zwischenprodukte der Formel (VI-a) erhält, in denen die Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe W umgewandelt wird, z. B. durch Erhitzen der Zwischenprodukte (VI-a) mit Methansulfonyloxychlorid oder einem Halogenierungsmittel wie z. B. SOCl2 oder POCl3, wodurch man Zwischenprodukte der Formel (II-a) erhält. Bei den Zwischenprodukten der Formel (VI-a) handelt es sich um Zwischenprodukte der Formel (VI), in denen X für CH steht.
  • Zwischenprodukte der Formel (IX) lassen sich darstellen, indem man Zwischenprodukte der Formel (XI), in denen Z wie oben beschrieben ist, unter den Bedingungen der Suzuki-Kupplung mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt.
  • Figure 00140002
  • Zwischenprodukte der Formel (IX) lassen sich auch darstellen, indem man ein Analogon eines Zwischenprodukts (XI), in dem die Aminogruppe durch eine Nitrogruppe ersetzt ist, unter den Bedingungen der Suzuki-Kupplung mit einem Zwischenprodukt (V) umsetzt und anschließend die Nitrogruppe z. B. durch Hydrierung mit Wasserstoffgas und einem geeigneten Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle in eine Aminogruppe umwandelt.
  • Darüber hinaus lassen sich Zwischenprodukte der Formel (IX) auch darstellen, indem man ein Analogon von Zwischenprodukt (XI), in dem die Aminogruppe durch eine Carboxylgruppe ersetzt ist, unter den Bedingungen der Suzuki-Kupplung mit einem Zwischenprodukt (V) umsetzt und anschließend die Carboxylgruppe in eine Aminogruppe umwandelt.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV) lassen sich allgemein darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XII), in dem Z wie oben beschrieben ist, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt. Diese Reaktion kann wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) beschrieben durchgeführt werden.
  • Figure 00150001
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII) werden dargestellt, indem man Zwischenprodukte der Formel (II) mit Ammoniak behandelt.
  • Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen, die in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen.
  • Die wie in den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können als eine Mischung stereoisomerer Formen synthetisiert werden, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomeren werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) bedient man sich der Flüssigchromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen von geeigneten Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Ist ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Bei diesen Verfahren bedient man sich vorteilhaft enantiomerenreiner Ausgangsmaterialien.
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als CRF-Rezeptor-Antagonist läßt sich durch verschiedene Assaymethoden bestimmen. Geeignete erfindungsgemäße CRF-Antagonisten sind dazu in der Lage, die spezifische Bindung von CRF an seinen Rezeptor zu inhibieren und die mit CRF assoziierten Wirkungen zu antagonisieren. Man kann eine Verbindung der Struktur (I) durch einen oder mehrere allgemein akzeptierte Assays für diesen Zweck, einschließlich (jedoch nicht darauf beschränkt) der von DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987) und Battaglia et al. (Synapse I: 572, 1987) offenbarten Assays, auf Wirkung als CRF-Antagonist testen. Wie oben erwähnt gehören zu den geeigneten CRF-Antagonisten Verbindungen mit Affinität zum CRF-Rezeptor. Die CRF-Rezeptor-Affinität läßt sich durch Bindungsstudien bestimmen, bei denen die Fähigkeit einer Verbindung zur Inhibierung der Bindung von radioaktiv markiertem CRF (z. B. [125I]Tyrosin-CRF) an einem Rezeptor (z. B. aus Großhirnrindenmembranen von Ratten isolierten Rezeptoren) gemessen wird. Mit dem von DeSouza et al. (oben, 1987) beschriebenen Bindungsassay mit radioaktiven Liganden steht ein Assay zur Bestimmung der Affinität einer Verbindung für den CRF-Rezeptor bereit. Diese Aktivität wird normalerweise aus dem IC50-Wert, d. h. der Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um 50% des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdrängen, berechnet, und wird als „Ki"-Wert angegeben, der durch die folgende Gleichung berechnet wird:
    Figure 00170001
    wobei L = radioaktiv markierter Ligand und Kp = Affinität des radioaktiv markierten Liganden für den Rezeptor (Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973).
  • Zusätzlich zur Inhibierung der CRF-Rezeptorbindung läßt sich die CRF-Rezeptor-antagonistische Wirkung einer Verbindung durch die Fähigkeit der Verbindung, eine mit CRF assoziierte Wirkung zu antagonisieren, nachweisen. So ist beispielsweise bekannt, daß CRF verschiedene biochemische Prozesse einschließlich der Adenylatcyclaseaktivität stimuliert. Ob Verbindungen CRF-Antagonisten sind, läßt sich daher über ihre Fähigkeit, die durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität zu antagonisieren, bestimmen, beispielsweise, indem man die cAMP-Konzentrationen mißt. Mit dem von Battaglia et al. (oben, 1987) beschriebenen Assay für die durch CRF stimulierte Adenylatcyclaseaktivität steht ein Assay zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, die Wirkung von CRF zu antagonisieren, bereit. Demgemäß läßt sich eine CRF-Rezeptor-antagonistische Wirkung durch Assaymethoden bestimmen, zu denen im allgemeinen ein vorausgehender Bindungsassay (wie der von DeSouza (oben, 1987) beschriebene) gehört, an den sich ein cAMP-Screening-Protokoll (wie das von Battaglia (oben, 1987) beschriebene) anschließt. Bezogen auf die CRF-Rezeptor-Bindungsaffinitäten weisen die erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten einen Ki-Wert von weniger als 10 μM auf. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung hat ein CRF-Rezeptor-Antagonist einen Ki-Wert von weniger als 1 μM, besonders bevorzugt von weniger als 0,25 μM (d. h. 250 nM).
  • Die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zeigen an der CRF-Rezeptorstelle Wirkung und lassen sich als therapeutische Mittel zur Behandlung einer großen Anzahl verschiedener Erkrankungen bzw. Leiden einschließlich endokriner, psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen bzw. Leiden verwenden. So können die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung insbesondere bei der Behandlung von physiologischen Zuständen bzw. Erkrankungen von Nutzen sein, die von einer Hypersezernierung von CRF herrühren. Da man annimmt, daß es sich bei CRF um einen der wichtigsten Neurotransmitter handelt, der die endokrinen Reaktionen, Verhaltensreaktionen und automatischen Reaktionen auf Streß aktiviert und koordiniert, lassen sich die CRF-Rezeptor-Antagonisten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen einsetzen. Zu den neuropsychiatrischen Erkrankungen, die sich durch die erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten behandeln lassen, gehören affektive Störungen wie Depression, mit Angstzuständen in Zusammenhang stehende Erkrankungen wie generalisierte Angst, Panikanfälle und Zwangsneurosen, anomale Aggression, Herzkreislaufanomalien wie instabile Angina und reaktive Hypertonie, und Nahrungsaufnahmestörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Reizkolon. CRF-Antagonisten können auch bei der Behandlung von einer mit verschiedenen Krankheitszuständen assoziierten, streßinduzierten Immunsuppression sowie bei Schlaganfall von Nutzen sein. Weitere Anwendungsmöglichkeiten für die CRF-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise die Behandlung von Entzündungen (wie rheumatoider Arthritis, Uveitis, Asthma, entzündlicher Darmerkrankung und G. I.-Motilität), Cushing-Krankheit, infantilen Spasmen, Epilepsie und anderen Krampfanfällen sowohl bei Kindern als auch Erwachsenen, und verschiedenen Arten von Substanzmißbrauch und Entzugserscheinungen (einschließlich Alkoholismus).
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die einen oder mehrere CRF-Rezeptor-Antagonisten enthalten. Zum Zweck der Verabreichung kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Zusammensetzungen formulieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten einen erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten (d. h. eine Verbindung der Struktur (I)) und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel. In der Zusammensetzung liegt der CRF-Rezeptor-Antagonist in einer für die Behandlung der zur Frage stehenden Erkrankung wirksamen Menge vor, das heißt, in einer Menge, die ausreicht, um eine antagonistische Wirkung am CRF-Rezeptor zu erzielen, vorzugsweise mit einer für den Patienten akzeptablen Toxizität. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können einen CRF-Rezeptor-Antagonisten vorzugsweise in einer Menge von 0,1 mg bis 250 mg pro Dosis enthalten, je nach Verabreichungsweg, besonders bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 60 mg. Dem Fachmann ist es leicht möglich, geeignete Konzentrationen und Dosierungen festzulegen.
  • Der Fachmann ist mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln vertraut. Zu den für als flüssige Lösungen formulierten Zusammensetzungen unbedenklichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln gehören Kochsalzlösung und steriles Wasser, sowie gegebenenfalls Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Es ist weiterhin möglich, die Zusammensetzungen als Pillen, Kapseln, Granulate oder Tabletten zu formulieren, die zusätzlich zu einem CRF-Rezeptor-Antagonisten Verdünnungsmittel, Dispersionsmittel und Tenside, Bindemittel und Gleitmittel enthalten. Einem Fachmann auf diesem Gebiet ist es weiterhin möglich, den CRF-Rezeptor-Antagonisten in geeigneter Weise gemäß akzeptierter Arbeitsvorschriften zu formulieren.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der wie in Anspruch 10 definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung physiologischer Leiden bzw. Erkrankungen, die von der übermäßigen Sekretion von Cortiocoliberin (CRF) herrühren, bereit. Eine solche Verwendung beinhaltet die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Warmblüter in einer zur Behandlung der Erkrankung bzw. Krankheit ausreichenden Menge. Die erfinaungsgemäße Verwendung schließt die systemische Verabreichung eines erfindungsgemäßen CRF-Rezeptor-Antagonisten, vorzugsweise in Form einer pharmzeutischen Zusammensetzung, ein.
  • Der hier verwendete Begriff „systemische Verabreichung" umfaßt orale und parenterale Verabreichungsmethoden. Zu den für eine orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen von CRF-Rezeptor- Antagonisten gehören Pulver, Granulate, Pillen, Tabletten und Kapseln sowie Flüssigkeiten, Sirupe, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zusammensetzungen können darüber hinaus Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Suspensions-, Verdickungs- und Emulsionsmittel und andere pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wäßrigen Injektionslösungen zubereiten, die zusätzlich zum CRF-Rezeptor-Antagonisten Puffer, Antioxidationsmittel, Bakteriostatika und andere gewöhnlich in solchen Lösungen eingesetzte Zusatzstoffe enthalten können.
  • Wie oben erwähnt kann man durch die Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung eine große Anzahl verschiedener Erkrankungen bzw. Leiden behandeln. Insbesondere ist es möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einem Warmblüter zur Behandlung von Depression, Angstzuständen, Panikanfällen, Zwangsneurosen, anomaler Aggression, instabiler Angina, reaktiver Hypertonie, Anorexia nervosa, Bulimie, Reizkolon, einer streßinduzierten Immunsuppression, Schlaganfall, Entzündungen, Cushing-Krankheit, infantilen Spasmen, Epilepsie und Substanzmißbrauch bzw. Entzug zu verabreichen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung und sollen die Erfindung nicht einschränken.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden bedeutet „THF" Tetrahydrofuran und „CDM" bedeutet Dichlormethan.
  • A. Darstellung der Zwischenprodukte.
  • Beispiel A.1
    • a) Eine gerührte Lösung von 2-Bromanilin (4,0 g) in 120 ml Toluol wurde mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (2, 7 g, 2, 33 mmol, 10% mol) und 2, 0 M wäßriger Natriumcarbonatlösung (35 ml, 70 mmol) versetzt. In einem anderen Kolben wurde Dichlorbenzolboronsäure (5,0 g) in Ethylalkohol (35 ml) gelöst. Die 2-Bromanilinmischung wurde zur Boronsäurelösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch man 2-Amino-(2',4'dichlor)biphenyl (Zwischenprodukt (7)) (4,8 g) erhielt. 300 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 3,54 (br s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,19–7,35 (m, 3H), 7,53 (d, 1H) .
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (7) (4,71 g), Acetoessigsäureethylester (2,58 g) und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch man Zwischenprodukt (8) (4,5 g) erhielt. 300 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 1,21 (t, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,04 (q, 2H), 4,57 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25–7,93 (m, 5H), 7,97 (d, 1H), 9,89 (s, 1H) .
    • c) Bei 240°C wurde eine Lösung von Zwischenprodukt (8) (2,34 g) in 5 ml Diphenylether zu 10 ml Diphenylether gegeben, und die Lösung wurde 5 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch man 2-Methyl-4-hydroxy-8-(2',4'-dichlorphenyl)chinolin (Zwischenprodukt 9) als einen weißen, kristallinen Feststoff (1,33 g) erhielt. 300 MHz 1H-NMR (CDCl3): δ 2,56 (s, 3H), 6,11 (s, 1H) , 7,34–7,44 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,82 (s, 1H).
    • d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (1,32 g) und Phosphoroxychlorid (5 ml) wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt, auf Eis gegossen und mit 1 N NaOH neutralisiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man 2-Methyl-9-chlor-8-(2',9'-dichlorphenyl)chinolin (Zwischenprodukt 1) (1,31 mg) erhielt. 300 MHZ 1H-NMR (CDCl3): 6 2,58 (s, 3H), 7,34 (s, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63–7,65 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H).
  • Beispiel A.2
    • a) Eine Mischung von 2-Amino-3-brom-5-methylbenzoesäure (1 g) und Formamid (0,6 ml) wurde in ein 1-ml-Druckvial gegeben und auf 145°C erhitzt. Nach 1 Stunde Erhitzen wurde das Vial auf Raumtemperatur abgekühlt, und 50 ml Wasser wurden zugegeben. Das feste weisse Material wurde dann abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man Zwischenprodukt (10) (1,01 g) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (10) (1 g) wurde 2 Stunden lang in 4 ml POCl3 auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen auf Rückfluß wurde der Ansatz abgekühlt und auf 50 ml Eis gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt, wodurch man Zwischenprodukt (11) erhielt, das ohne Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • c) Zwischenprodukt (11) wurde in Gegenwart von 5 ml Dipropylamin 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in Essigsäureethylester gelöst und durch eine Kieselgelschicht filtriert wurde. Durch Eindampfen erhielt man Zwischenprodukt (6) (0,9 g).
  • Beispiel A.3
    • a) Eine Mischung von 4'-Chlor-6-methoxy-2-biphenylcarbonsäure (1,2 g), dargestellt gemäß der Vorschrift von A. I. Meyers et al. in J. Org. Chem. 93: 1372–1379 (1978), Triethylamin (1,1 ml), Diphenylphosphorylazid (1,2 ml) und tert.-Butylalkohol (80 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einen 250-ml-Kolben gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach Ende des Erhitzens auf Rückfluß wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in Diethylether suspendiert wurde. Ein festes Nebenprodukt wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde eingeengt, wodurch man 1,4 g Zwischenprodukt (12) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt (12) wurde in THF (60 ml), Wasser (12 ml) und konzentrierter HCl (12 ml) gelöst und 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man Zwischenprodukt (13) erhielt.
    • c) Zwischenprodukt (13) wurde in Benzol (100 ml) in Gegenwart von Acetoessigsäureethylester (2 ml) suspendiert und 3 Stunden lang an einem Wasserab-scheider auf Rückflus erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde einer heißen (200°C) Lösung von Diphenylether (20 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang gerührt, abgekühlt und langsam mit Diethylether (200 ml) verrührt, wodurch man Zwischenprodukt (14) erhielt.
    • d) Zwischenprodukt (14) (900 mg) wurde in Phosphoroxychlorid (2 ml) suspendiert und 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und auf 100 ml Eis gegossen. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester (200 ml) und einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man 9-Chlor-7-methoxy-2-methyl-8-(4'-chlorphenyl)chinolin, Zwischenprodukt (5), erhielt.
  • Tabelle I-1:
    Figure 00250001
  • Tabelle I-2:
    Figure 00250002
  • B. Darstellung der Endprodukte.
  • Beispiel B.1
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,1 g) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (160 mg) in 0,4 ml Dipropylamin in einem 3-ml-Reacti-Vial wurde 48 Stunden lang bei 180°C auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und auf einer präparativen DC-Platte gereinigt (Hexan/EtOAc, 10 : 1). Verbindung (1) wurde als blaßgelbes Öl (80 mg) isoliert.
  • Beispiel B.2
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt (1) (20 mg) in 0,5 ml Dimethylsulfoxid in einem 1-ml-Reacti-Vial wurde 12 Stunden lang bei 180°C unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und auf einer präparativen DC-Platte (Hexan/EtOAc, 10 : 1) gereinigt. Verbindung (20) wurde als farbloses Öl isoliert.
  • Beispiel B.3
  • Zwischenprodukt (5) (0,4 g) und Tetraphenylphosphinpalladium (40 mg) wurden in 10 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure (490 mg) in Ethanol (3 ml) gegeben. Hierzu wurde eine 2 M Lösung von ivatriumcarbonat (3 ml) gegeben und die so erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen auf Rückfluß wurde die Lösung abgekühlt und mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet, eingeengt und an Kieselgel (1 : 9 Ether : Hexan) gereinigt, wodurch man Verbindung (19) erhielt.
  • Beispiel B.9
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (1,08 g), 2,9-Pentandion (908 mg) und Calciumsulfat (2 g) wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch man 1,2 g (83%) Zwischenprodukt (15) erhielt.
    • b) Eine Lösung von Zwischenprodukt (15) (0,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch Zugabe von 6 N NaOH basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch man 0,4 g (85%) 2,4-Dimethyl-8-(2',4'-dichlorphenyl)chinolin (Verbindung 22) erhielt.
  • In den Tabellen F-1 bis F-2 sind Zwischenprodukte aufgeführt, die gemäß einem der obigen Beispiele dargestellt wurden, und in Tabelle F-3 sind die analytischen Daten für diese Verbindungen aufgeführt.
  • Tabelle F-1:
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Tabelle F-2:
    Figure 00300002
  • Tabelle F-3: Analytische Daten
    Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C.1: CRF-Rezeptorbindungsaktivität
  • Die Verbindungen wurden durch einen. Standard-Bindungsassay mit radioaktiv markierten Liganden, wie allgemein von DeSouza et. al. (J. Neurosci. 7: 88–100, 1987) beschrieben, auf Bindungsaktivität am CRF-Rezeptor untersucht. Durch Einsatz verschiedener radioaktiv markierter CRF-Liganden kann man den Assay zur Untersuchung der Bindungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einem beliebigen CRF-Rezeptor-Subtyp einsetzen. Kurz gesagt verdrängt man bei dem Bindungsassay einen radioaktiv markierten CRF-Liganden vom CRF-Rezeptor.
  • Genauer gesagt wurde der Bindungsassay in 1,5-ml-Eppendorf-Hütchen durchgeführt, wobei pro Hütchen ungefähr 1 × 106 stabil mit humanen CRF-Rezeptoren transfizierte Zellen verwendet wurden. In jedes Hütchen wurde etwa 0,1 ml Assaypuffer (z. B. Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzlösung, 10 mM Magnesiumchlorid, 20 μM Bacitracin) mit oder ohne nicht markiertes Sauvagin, Urotensin I oder CRF (Endkonzentration 1 μM) zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung, 0,1 ml [125I]-Tyrosin-Schaf-CRF (Endkonzentration 200 pM, oder in etwa der durch Scatchard-Analyse bestimmte KD-Wert) und 0,1 ml einer Membransuspension von Zellen mit CRF-Rezeptor gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 22°C inkubiert, woraufhin gebundene und freie radioaktiv markierte Liganden durch Zentrifugation getrennt wurden. Nachdem die Pellets zweimal gewaschen worden waren, wurden die Hütchen unmittelbar über dem Pellet durchgeschnitten und, bei einer Effizienz von ungefähr 80%, in einem Gammazähler auf Radioaktivität untersucht. Alle Bindungsdaten für die radioaktiv markierten Liganden wurden unter Anwendung eines nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramms nach der Methode der kleinsten Quadrate analysiert.
  • Die Bindungsaktivität entspricht der Konzentration (nM) der Verbindung, die erforderlich ist, um 50% des radioaktiv markierten Liganden vom Rezeptor zu verdrängen. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen 1, 2, 4, 6 – 11, 20 und 21 einen Ki ≤ 250 nM haben.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00350001
    einschließlich der Stereoisomeren und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen derselben, wobei X N oder CH ist; R1 C1-6-Alkyl, NR6R7, ORB oder SR7 ist; in dem Falle, daß X N ist, R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkylthio ist; in dem Falle, daß X CH ist, R2 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Alkylthio ist; R3 Ar1 oder Het1 ist; R9 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino und Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino; R6 Wasserstoff, C1-8-Alkyl, Mono- oder Di (C3-6-cycloalkyl)methyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Alkenyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy-C1-6-alkyl oder C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl ist; R7 C1-8-Alkyl, Mono- oder Di (C3_6-cycloalkyl)methyl, Ar2CH2, C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, C3-6-Alkenyl, Thienylmethyl, Furanylmethyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, Mono- oder Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Di (C1-6-alkyl) amino, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-alkyl ist; oder R6 und R7 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Homopiperidinyl- oder Morpholinyl-Gruppe bilden können, fakultativ substituiert mit C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy-C1-6alkyl; und Ar1 Phenyl ist; Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Benzyl-oxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, Amino und Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Het1 Pyridinyl ist; Pyridinyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, Amino und Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; und Ar2 Phenyl ist; Phenyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Di (C1-6-alkyl) amino-C1-6-alkyl, Trifluormethyl; mit der Maßgabe, daß 2,4-Dimethyl-8-(2-nitrophenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; (1-Ethyl-propyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin-4-yl]-amin; 9-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-brom-phenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorphenyl)-chinolin; 4-(1-Hydroxymethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(1-Hydroxymethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-Diethylamino-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 9-(Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; und 4-(Butyl-ethylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin nicht eingeschlossen sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 OR7 oder SR7 ist und R7 C1-6-Alkyl ist; oder R1 NR6R7 ist und R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, und R7 C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkylmethyl ist; R2 C1-6-Alkyl ist; R3 ein Phenyl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Halo, oder R3 ein Pyridinyl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C1-6-Alkyl oder Di (C1-6-alkyl) amino; und R4 oder R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 NR6R7 ist, wobei R6 C2-9-Alkyl ist und R7 C2-4-Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist; R2 C1_2-Alkyl ist; R3 Phenyl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halo oder C1-6-Alkyl.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 NR6R7 ist, wobei R6 C3-4-Alkyl ist und R7 C3-4-Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist; R2 Methyl ist; R3 3-Pyridinyl ist, substituiert an der 4- und/oder 6-Position mit Methyl oder Dimethylamino.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Methyl-4-dipropylamino-8-(2',4'-dichlorphenyl)-chinolin; oder 2-Methyl-4-(Npropyl-N-cyclopropanmethyl)amino-8-(2',4'dichlorphenyl)-chinolin; eine stereoisomere Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon ist.
  6. Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und als aktiven Inhaltsstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 5, umfaßt.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 5, innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff vermischt wird.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  9. Verbindung der Formel (II-a), wobei die Reste X, R2, R3, R9 und R5 sind, wie definiert in Anspruch 1, und W Halo, Mesyloxy oder Tosyloxy ist; eine stereoisomere Form oder ein Säureadditionssalz davon
    Figure 00380001
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00380002
    einschließlich der Stereoisomeren und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen derselben, wobei X, R1, R2, R3, R4 und R5 sind, wie definiert in Anspruch 1, einschließlich der Verbindung 2,4-Dimethyl-8-(2-nitrophenyl)-chinolin, aber ausschließlich 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; (1-Ethylpropyl)-[2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)chinolin-4-yl]-amin; 4-(1-Ethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-bromphenyl)-chinolin; 4-(1-Ethylpropoxy)-2-methyl-8-(2,6-dimethyl-4-chlorphenyl)- chinolin, 4-(1-Hydroxymethyl-propoxy)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 9-(1-Hydroxymethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,9,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(1-Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)chinolin; 4-Diethylamino-2-methyl-8-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; 4-(Ethyl-propylamino)-2-methyl-8-(2,9,6-trimethyl-phenyl)-chinolin; und 9-(Butyl-ethyl-amino)-2-methyl-8-(2,4,6-trimethylphenyl)-chinolin, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung physiologischer Zustände oder Störungen, die aus der Hypersekretion von Corticotropin-freisetzendem Faktor (CRF) resultieren.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie beansprucht in Anspruch 1, wobei a) Zwischenprodukte der Formel (IV) mit Zwischenprodukten der Formel (V) unter Suzuki-Kopplungsbedingungen umgesetzt werden;
    Figure 00390001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umgesetzt wird, wobei R1' die Bedeutung von R1 hat, außer C1-6-Alkyl, wodurch Verbindungen der Formel (I-a) geliefert werden;
    Figure 00390002
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) O-alkyliert wird mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base, wodurch Verbindungen der Formel (I-b) geliefert werden, definiert als Verbindungen der Formel (I), in denen R1 OR7 ist
    Figure 00400001
    wobei in den obigen Reaktionsschemata die Reste R1, R2, R3, R6, R7 und X sind, wie definiert in Anspruch 1, Z Brom oder Iod ist und W und W1 geeignete Abgangsgruppen sind; oder, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) ineinander umgewandelt werden unter Befolgung von aus dem Stand der Technik bekannten Umformungsreaktionen; und weiter, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I) in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden durch Behandlung mit einer Säure oder umgekehrt die Säureadditionssalzformen umgewandelt werden in die freie Base durch Behandlung mit Alkali; und, falls gewünscht, Herstellen von stereochemisch isomeren Formen derselben.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II-a), wie beansprucht in Anspruch 9, wobei a) ein Zwischenprodukt der Formel (IX) behandelt wird mit Methansulfonyloxychlorid, Benzolsulfonyloxychlorid oder einem Halogenierungsreagens wie etwa z. B. SOCl2 oder POCl3;
    Figure 00410001
    wobei in dem obigen Reaktionsschema die Reste X, R2, R3, R4 und R5 sind, wie definiert in Anspruch 1, und W Halo, Mesyloxy oder Tosyloxy ist; oder, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (IIa) ineinander umgewandelt werden unter Befolgung von aus dem Stand der Technik bekannten Umformungsreaktionen; und weiter, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (II-a) in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden durch Behandlung mit einer Säure oder umgekehrt die Säureadditionssalzformen umgewandelt werden in die freie Base durch Behandlung mit Alkali; und, falls gewünscht, Herstellen von stereochemisch isomeren Formen derselben.
  13. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung ausgewählt ist aus Depression, einer mit Angstzuständen zusammenhängenden Störung, einer Nahrungsaufnahmestörung, Streß-induzierter Immunsuppression, Schlaganfall, Cushing-Krankheit, infantilen Spasmen, Epilepsie, Krampfanfall und entzündlichem Zustand.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Nahrungsaufnahmestörung Anorexia nervosa, Bulimie oder Reizkolon ist.
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