TW593280B - CRF antagonistic quino- and quinazolines - Google Patents

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TW593280B
TW593280B TW087105979A TW87105979A TW593280B TW 593280 B TW593280 B TW 593280B TW 087105979 A TW087105979 A TW 087105979A TW 87105979 A TW87105979 A TW 87105979A TW 593280 B TW593280 B TW 593280B
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6alkyl
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TW087105979A
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Charles Huang
Keith M Wilcoxen
Chen Chen
Mustapha Haddach
James R Mccarthy
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Neurocrine Biosciences Inc
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Description

經漓部中央標準局員工消費合作社印¾ 593280 A7 B7 五、發明説明（/ ) 發明背景 本發明係關於對CRF具拮抗性之σ奎淋與u奎吐琳類化合 物，含這些化合物作為活性成份之藥學組成物，及其在治 療内分泌、精神及神經狀況或疾病之用途，包括一般與壓 力相關的疾病。 第一個促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)是從卵巢下視丘 分離且稱為 41-胺基酸肽（Vale et al·，213:1394-1397, 1981)，隨後，分離出人類及大鼠CRF之順序且經測定為相 同，但是在4卜胺基酸殘基的7位置與卵巢CRF不同（Rivier et al.? Proc. Natl Acad, Sci. USA 80:4851 1983; Shibahara 61&1.，五从50义2:775，1983)，經發現《^在内分泌、神經 及免疫系統功能產生明顯變化，咸信CRF為基礎及壓力釋 放促腎上腺皮質素荷爾蒙（“ACTH”）v... y5:-腦内啡、及腦垂 體前案之其他類嗎啡樣神經肽（“POMC”)衍生的肽之主要生 理學的調節劑（Vale et al·，Sc/wce 213:1394-1397, 1981)， 簡要地說，咸信CRF經由與發現分佈在整個腦部（DeSouza et al·，221:1449_1451，1984)、腦下垂體（DeSouza et al·，Μβί/ζοθβ 124:560，1986; Wynn et al·，
Comm· 110:602_608, 1983)、腎上腺 (Udelsman et al·，319:147-150, 1986)及脾臟（Webster， E.L.? and E.B. DeSouz.a, Endocrinology 122:609-617, 1988) 之血漿膜受體結合而引發其生物效應，CRF受體偶合至 GTP-結合蛋白質（Perrin et al·，五W<9crz>7(9/叹>；118:1171-1179，1986)，使刺激的CRF在細胞内增加產生cAMP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） I J-------^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經 濟 部 中 -*央 h 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 % 593280 A7 _B7_____ 五、發明説明（> ) (Bilezikjian, L.M.? and W.W. Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983) 〇 除了其刺激產生ACTH及POMC之角色外，CRF也咸信 協調許多内分泌自主及壓力之行為回應，且可能參與感染 性疾病之病理生理，而且，咸信CRF為免疫、中樞神經、 内分泌及心血管系統之間溝通的主要中間者（Crofford et al· J, Clin, Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al.? Science 238:522-524, 1987; Tilders et al.? Regul Peptides 5:77-84, 1982)，總而言之，CRF受體顯現為中樞神經系統的其中一 個關鍵性神經遞質且在整合身體對壓力之總回應上扮演重 要的角色。 直接用藥至腦部引發的行為、生理及内分泌回應，與 暴露在壓力環境下的動物所觀察到的回:應情形相同，例如 内腦室注射CRF導致行為活化作用（Sutton et al.， 297:331, 1982)、持續活化腦電圖（Ehlers et al·， 2/8332, 1983);刺激交感腎上腺髓通道（Brown et al.， 五Wocrz·⑽/og；； 110:928, 1982)、增加心跳及血壓（Fisher et al·，心c/MrzW叹y 110:2222，1982)、增加氧消耗（Brown et al·，h/e iSciewces 30:207，1982)、改變胃腸活性（Williams et al·，乂所· 乂 Ρ/^ζ·〇/· 253:G582, 1987)、抑制食物消耗（Levine et al.5 Neuropharmacology 22:337, 1983)^ 改變性行為 (Sirinathsingghji et al·，305:232，1983)及免疫功能傷 害（Irwin et al·，/m· J· P/z少do/· 255:R744，1988)，而且，臨 床資料建議在抑鬱、與焦慮相關的疾病及厭食症時，腦部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝- 訂 593280
A7 B7 發明说明（S) 可月匕刀/必過里的CRF (DeSouza，乂训.穴6/7〇厂以ζ·π Med· C/zem. 25:215-223, 1990) 〇 據此，臨床資料建議CRF受體拮抗劑可代表新穎的抗 抑鬱劑及/或抗焦慮劑，可用於治療CRF過量分泌之神經精 神性疾病。 由於CRF之生理重要性，進一步發展具有明顯crf受體 結合活性且可拮抗CRF受體之生物活性小分子仍然為需求 之目標，此種CRF受體拮抗劑可用於治療内分泌、精神及 神經症狀或疾病，包括一般與壓力相關之疾病。 CRF受體拮抗劑曾經報導在例如w〇-94/13676、WO-94/13677、WO-95/33750及WO-96/35689,其中揭示吡咯並 嘧啶類化合物、吡唑並[3，4-d]嘧啶類化合物及經取代之嘌 呤類化合物作為CRF受體拮抗劑，胺基、峻啉衍生物揭示在
Michne W.F· et al” MeA C/zem·，38:2748-2762, 1995，作 為4-經取代-1，4-二氫喹啉類化合物之中間物，德國專利 DE-2,909,871揭示經取代之喳啉類化合物可作為合成腈類 化合物之中間物，其他結構上相關之喳啉衍生物揭示在作 為非類固醇消炎劑之Schroeder E. et al.，J.
Chem.-Chim. Ther., 14:499-506, 1979,及作為抗瘧疾劑之 Wommack J.B. et al.5 J. Med, Chem., 14:1218-1220, 1971 , Ollis W.D. et al.5 J.C.S. Perkin Trans. /, 953-956, 1989¾ tJ： 2,4-二甲基-8-(2-硝基苯基）喳啉作為合成雜環甜菜鹼之中 間物，得知自WO-94/18980之2,4-二胺基喳唑啉類化合物 具有殺蟲活性。 〜5〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --«-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 593280 A7 ----______B7_____ 五、發明説明（# ) 本發明化合物與上述此項技藝中已知的化合物，在結 構上的差異是在喳啉或喳唑啉部份之取代基本質，在藥理 上的差異是這些化合物意外地具有CRF拮抗性質之事實。 發明說明 本發明係關於式⑴之CRF拮抗化合物
--嫌-------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印聚 包括其立體異構物及藥學上可被接受之酸加成鹽形式，其 中 ，...、: X為N或CH ; R1 為 CN6 烷基、NR6R7、OR6 或 SR7; 如果X為N則R.2為氫、Cl6烷基、Cl_6烷氧基或CV6烷硫基； 如果X為CH則R2為Cl_6燒基、Cl6烷氧基或Ci 6燒硫基； R3 為 Ar1 或 Het1 ; R4及R5彼此獨立地選自氫、鹵基、CN6烷基、CN6烷氧基、 二氣甲基、氰基、硝基、胺基、及單-或二（C1-6燒基） 胺基； R6為氫、Cw烷基、單-或二（c3-6環烷基）甲基、cv6環烷 基、c3_6烯基、羥基cv6烷基、cN6烷基羰氧基Cy烷基 或Cb6烷氧基c,_6烷基； 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 593280 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（夕） R7為CV8烷基、單-或二（C3_6環烷基）甲基、Ar2CH2、CV6烷 氧基Cw烷基、羥基CV6烷基、C3_6晞基、噻嗯基甲 基、呋喃基甲基、Cw烷硫基CV6烷基、單-或二（(：“烷 基）胺基cv6烷基、二（cN6烷基）胺基、Cw烷基羰基CV6 烷基； 或R6及R7與和其連接之氮原子一起形成吡咯烷基、六氫吡 途基、高六氫吼淀基或嗎福淋基，視需要被cv6燒基 或Cw垸氧基Cb6燒基取代；且 Ar1為苯基；經彼此獨立地選自函基、Cl_6烷基、三氟甲 基、羥基、氰基、CN6烷氧基、苄氧基、Ci_6烷硫基、 硝基、胺基及單-或二（C^烷基）胺基之1、2或3個取代 基取代之苯基；
Het1為吡啶基；經彼此獨立地選自齒基、；Cl_6烷基、三氟 甲基、喪基、氰基、C1-6燒氧基、节氧基、cv6燒硫 基、硝基、胺基及單-或二（C1-6烷基）胺基之1、2或3個 取代基取代之吡啶基；且
Ar2為苯基；經彼此獨立地選自齒基、Cy烷基、烷氧 基、一（Ci·6健基）胺基C1-0燒基、三氟甲基之1、2或3個 取代基取代之苯基。 本發明另一方面係關於上述定義之新穎的式⑴化合 物，其條件是不包括2,4-二甲基-8-(2-硝基苯基）喳啉。 此條件是用於排除Ollis W.D· et al在^ c &户 土（5)，953-956 0989)中已經揭示之該喳啉化合物。 在前述定義及下文中使用的_基係統稱氟、I漠及 本紙張尺度適财麵家標準（CNS ) M規格（2lGx297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1# 593280 碘；Cy烷二基定義為含丨至6個碳原子的二價直鏈及支鏈 飽和烴基，例如亞甲基、U2_乙二基、13-丙二基、丨，‘丁 二基、1，5-戊二基、丨，6-己二基及其支鏈異構物；〔Μ烷基 足A為含1至2個碳原子的直鏈飽和烴基，例如甲基及乙 基；Cw烷基定義為含2至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（厶） ，，例如乙基、丙基、丁基、i-甲基乙基等；匕4烷基定 我為含3至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、 丁基、1-甲基乙基等；c1-0烷基包括上述定義之烷基及 C3·4燒基及其含5至6個碳原子的更高碳同系基，例如戊 基、戊基異構物、己基及己基異構物；Ci 8烷基包括^ 6烷 ，及其含7至8個碳原子的更高碳同系基，例如庚基、辛基 等；Cs·6晞基定義為含一個雙鍵且含3至6個碳原子之直鏈 及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁稀基v 2-戊晞基、3-戊 ，基、3-甲基-2-丁烯基等；且其中該c36烯基連接至氮或 碳原子使連接較宜為飽和，c36環烷基包括環丙基、 裱丁基環戍基及環己基，羥基Ci6烷基係指被羥基取代之 Ci-6燒基。 本文所提到的酸加成鹽係指式⑴化合物可以形成的具 有治療活性無毒之酸加成鹽形式，具有鹼性之式⑴化合物 可經由用適當的酸處理該鹼形式而轉化成其藥學上可被接 文之酸加成鹽，適當的酸包括例如無機酸類例如氫_酸， 例如鼠氣或氣 >臭故，硫酸；硝酸；鱗酸等酸類；或有機 酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、 丙二酸、琥珀酸（丁二酸）、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦)
593280 A7 B7 五、發明説明（7 ) 果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺 酸、對甲苯基磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊 酸、巴莫酸（pamoic)等酸類。 所稱的酸加成鹽也包括式（I)化合可以形成之水合物及 溶劑加成形式，此種形式為例如水合物、醇鹽等。 本文中所稱的式⑴化合物之立體化學異構物形式，定 義式（I)化合物可具有的全部異構性形式，其係由相同原子 經由相同訊序的鍵完成键結但是有無法交換的不同三度空 間結構。除非另外提到或說明，化合物之化學命名包括該 化合物可具有的全部可能的立體化學異構物形式之混合 物，該混合物可包括該化合物鹼性分子結構之全部的非對 掌異構物及/或對掌異構物，式（I)化合物的全部立體化學 異構形式，不論是純的或與另一種之混哈物都包含在本發 明之範圍内。 部份的式（I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式 雖然沒有在上·式中明確標示，但也包含在本發明之範圍 内，例如式（I)化合物其中Het1為被輕基取代之晚咬基，可 存在為其相對應之互變形式。 經濟部中央標率局員工消費合作社印¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 不論在本文中何時使用，”式（I)化合物”的稱呼係指也 包括藥學上可被接受之酸加成鹽類及全部的立體異構形 式。 存在式（I)化合物中的二環系統，其編號如下： R1
〜9' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 ΓΓ 發明説明（？） 經濟部中央標率局員工消費合作杜印繁 夕/m的料化合^鮮切)化μ，豆中-咬 夕個基團具有下列定義： ’ /、Τ 或 a) V為NR6R7其中R6為氫或Ci·8烷基；尤其是c …為心·8烷基或c3-6環烷基甲基；尤其是 二 基甲基； /、疋^2-4砭基或裱 b) W為OR7或SR7其中R7Ci6烷基；尤其是c 幻…為匕·6烷基；尤其是Cw烷基； ！·4凡基， d) R3為經彼此獨立地選自烷基、Ci·6烷氧基或由基之 1、2或3個取代基取代之苯基；其中苯基部份較宜在 弘、4_、6、2,4-或2,4,6-位置被取代；或以3為經彼此獨 互地選自鹵基、胺基、硝基、三氟甲基、單_或二（匸16 燒基）胺基、或C!·6燒基之1、2或3個取代基取代之p比淀 基；其中吡啶基部份較宜經由2-或.3-:位置與分子的其他 部份連接；及 ’、 e) R4及R5彼此獨立地選自氫或Cl_6烷基。 較佳的化合物為彼等式（I)化合物其中Ri為NR6R7且R6 為C%4燒基，較宜為丙基，R7為C3 4燒基或環丙基甲基，較 宜為丙基；R2為甲基；R3為經彼此獨立地選自鹵基、甲基 或甲氧基之1、2或3個取代基取代之苯基；或R3為經彼此 獨立地選自鹵基、甲基、或二甲胺基之1、2或3個取代基 取代之吡啶基；且R4及R5為氫。 更宜R3為在2-及4-位置被CV2烷基或鹵基取代之苯基； 尤其是R3為2,4-二氣苯基。 ， 最佳的式（I)化合物為 且 丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 經漓'那中央標率局員工消費合作社印繁 Α7 Ρ7 五、發明説明（f) 2-甲基-4-二丙胺基-8-(2，，4，-二氯苯基）喹啉；及 2-甲基-4-(N-丙基-N-環丙基甲基）胺基_8-(2，，4，-二氯苯基） 口奎淋；其立體異構形式及藥學上可被接受之酸加成鹽類。 製備本發明化合物通常可經由使其中Z為溴或碘之式 (IV)中間物與式（V)中間物在Suzuki偶合情形下反應，合適 的Suzuki偶合情形為例如使中間物（IV)及肆（三苯膦）鈀觸媒 在反應惰性溶劑例如甲苯中，在適當的鹼例如碳酸鈉存在 下攪拌，同時加入溶解在醇例如乙醇的中間物（V)。
上述Suzuki反應，也就是苯基硼酸衍生物與鹵化坤在 驗存在下的免催化交聯偶合反應，詳細揭示在Suzuki a. et al· ^ 11:513-519, 1981 及Suzuki A·，
Pure and Applied Chemistry, 66? 213-222 (1994) ° 製備定義為式（I)化合物其中R1’具有Cw烷基除外的R1 定義之式（I-a)化合物，可經由使式（II)中間物與式（III)中間 物反應，在中間物（II)中，W為適當的釋離基例如齒基，例 如氯、溴，或磺醯氧基例如甲基磺醯氧基或甲苯秦續醯氧 盆。 /
〜11 本紙張尺度適用中·國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· -訂 593280
該反應可在反應惰性溶劑例如 胺、甲基異丁基酮、四氫呋喃< —、/一 I基 上κ 4 一虱甲烷中；且在週當的 驗例如碳鮫鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下 ^ 中間物為揮發性的胺類時，冑反應也可 反^哭( =，攪拌可增進反應速率，反應適宜在室溫魏^度範 圍下進行。 製備用式（I-b)代表的其中Rl40R?之式（1)化合物，可經 由用式（VII)中間物將式（V1)中間進行〇_燒基化，其中wl為 週，的，離基例如-基，例如氯、漠，或續醯氧基例如甲 基續醯氧基或苯基續酸氧基。 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟、邺中央標準局員工消費合作社印t 製備式（i-b)化合物之該反應可在反應惰性溶劑例如 N，N-一甲基甲醯胺中，並在適當的驗例如氰化鈉存在下進 行，較宜在室溫至迴流溫度範圍下進行。 製備用式（I-c)代表的其中之式⑴化合物，可 經由用式R7-W中間物將式（VIII)中間進行沁烷基化，式⑴幻 化合物還可用式r6_W中間物進一步垸基化，其中w相同 於先前之定義，得到式（1_句化合物，這些沁烷基化反應是 在反應惰性溶劑例如醚類如四氫呋喃中，且較宜在強鹼例 如NaH存在下進行。 〜12' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 五、發明説明（,/ )
製備其中X為CH且Ri”及R2’為Ci 6烷基之式（I_e)化合 物：可經由使式（IX)中間物與式（χιπ)中間物反應，且隨後 在丨辰硫酸中加熱。 R5
D 1 ΝΗ2 (IX)
R2. (讀先閲讀背面之注意事項再填穹本頁) ••裝· 而且，也可根據此項技藝中已知的、官能基轉化步驟， 將式（I)化合物彼此轉化。 用式（ΙΙ-a)代表的其中X為CH之式（II)中間物，可根據 下列圖示I之說明製備。 、1Τ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
圖示I NH； (IX)
在圖示1中，式（IX)中間物與式（X)中間物反應且隨後加 熱，因而得到式（VI-a)中間物，其中羥基轉化成釋離基 b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 __ 五、發明説明（Λ> ) w，例如經由用甲基磺醯氧基氯或卣化劑例如SOCl2或 P0C13處理該中間物（νΐ-a)，因而得到式（ΙΙ-a)中間物，該式 (VI-a)中間物為其中X為CH之式（VI)中間物。 製備式（IX)中間物可經由在Suzuki偶合情形下，用式（V) 中間物處理式（XI)中間物，其中Z相同於先前之定義。
R3-B(OH)2 (V)
製備式（IX)中間物也可經由在Suzuki偶合情形下，使其 中胺基被硝基取代之中間物（XI)同系物與中間物（V)反應， 且隨後將硝基轉化成胺基，例如經由使:用氣氣及合適的觸 媒例如Pd/C進行氫化反應。 而且，製備式（IX)中間物也可經由在Suzuki偶合情形 下，使其中胺·基被羧基取代之中間物（XI)同系物與中間物 (V)反應，且隨後將羧基轉化成胺基。 製備式（IV)中間物一般可經由使式（XII)中間物其中Z相 同於先前之定義，與式（III)中間物反應，該反應可根據先 前合成式（I)化合物之敘述進行。 /松γ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C·
、1T 1# 593280 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 製備式（VIII)中間物是用氨處理式（π)中間物。 式（I)化合物及部份中間物在其結構中含至少一個立體 中心，以R或S組態存在。 根據上述方法製備之式⑴化合物通常為立體異構形式 之混合物，其可用此項技藝中已知的解離方法將其彼此分 離，式（I)化合物之外消旋混合物經由與適當的對掌性酸反 應，可轉化成相對應的非對掌異構性鹽的形式，隨後可將 该非對掌異構性鹽的形式分離，例如經由選擇性或分步結 晶法並用驗從其中釋出對掌異構物，將式⑴化合物的對掌 兴構性形式分離的另一種替代方法包括使用對掌性固相之 液體層析法，該純立體化學異構性的形式也可衍生自適當 起始物質之純立體化學異構性的形式，其條件是反應必須 以立體專一性進行，如果需要特定的立:體異構物，該化合 物較宜用立體專一性的製備方法合成，這些方法較宜使用 立體異構性的純起始物質。 · 作為CRF受體拮抗劑之化合物，其有效性可用不同的 測試方法測定，合適的本發明CRF拮抗劑可抑制CRF與其 受體之特定結合並拮抗與CRF相關之活性，結構（I)化合物 作為CRF拮抗劑之活性，可用此目的廣被接受之一或多種 方法測足，包括（但不限於）DeSouza et al. (/· 7:88, 1987)及Battaglia et al·(办似/λ^ 1:572, 1987)揭示之方 法，如上所述，合適的CRF拮抗劑包括顯示CRF受體親和 力之化合物，CRF受體親和力可經由結合力研究測定，挪 量化合物對放射性標示的CRF (例如[1251]酪胺酸CRF)與受 〜15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
593280 A7 __B7_ 五、發明説明（〜） 體（例如從大鼠腦皮質膜製備之受體）結合之抑制能力，
DeSouza et al·(同上，1987)揭示之放射性配位體結合測試 法，提供化合物對CRF受體結合力之測定方法，此活性通 常使用作為從受體置換50%放射性標示的配位體所需之化 合物濃度的iCw計算，且以根據下式計算之”Ki”值表示· IC50 β
Ki=----------- i+l/kd 其中L==放射性配位體且kd =放射性配位體對受體之結合力 (Cheng與Prusoff，22:3099 1973) 〇 除了抑制CRF受體之結合力以外，化合物的crf受體拮 抗活性可經由化合物對與C R F相關的活性之拮抗能力建 立，例如，已知CRF可刺激多種生物化學歷程，包括腺苷 酸環化酶活性，因此，可經由例如測量tAMP含量，從化 合物對受CRF刺激的腺苷酸環化酶活性之拮抗能力，評定 CRF拮抗劑，Battaglia etal.(同上，1987)揭示之受CRF刺 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 激的腺苷酸環化酶活性分析法，提供化合物對Crf活性拮 抗能力之測量方法，據此，CRF受體拮抗劑活性可經由分 析技術測定，其中通常包括最初的結合分析（例如DeSouza (同上，1987)之揭示）及隨後的cAMP篩選方法（例如 Battaglia(同上，1987)之揭示），對於CRF受體結合力，本 發明CRF受體拮抗劑之Ki低於10微莫耳濃度，在本發明之 一個較佳具體實施例中，CRF受體拮抗劑之Ki低於1微莫耳 濃度，且更宜低於0.25微莫耳濃度（也就是250毫微莫耳濃 度）。 〜16, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 __ 五、發明説明（/5 ) 本發明CRF受體拮抗劑在CRF受體位置顯示活性，且可 作為醫療藥劑使用供治療多種障礙或疾病，包括内分泌、 精神及神經的障礙或疾病，更具體地說，本發明CRF受體 拮抗劑可用於治療CRF過量分泌引起的生理情形或疾病， 因為CRF咸信是活化及調整内分泌、行為及壓力自發性回 應之主要神經遞質，本發明CRF受體拮抗劑可用於治療神 經精神性的疾病，可用本發明CRF受體拮抗劑治療之神經 精神性疾病包括例如抑鬱；與焦慮相關之疾病例如一般的 焦慮症、恐懼症、強迫性觀念及強迫性行為之疾病、不正 常的攻擊性、心血管失常例如不穩定的絞痛與反應性高血 壓；及飲食障礙例如厭食症、貪食症及應激性大腸徵候 群，CRF拮抗劑可用於治療與多種疾病狀態相關的由壓力 引發之免疫壓抑及休克，本發明CRF·结抗劑之其他用途包 括治療發炎情形（例如類風濕性關節炎、葡萄膜炎、氣 喘、發炎性腸疾及胃腸活動能力）、Cushing氏症、嬰兒痙 攣症、癲癇及在婴兒與成人之其他癲癇發作、及不同物質 之濫用與戒斷徵候群（包括酒精中毒）。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之另一個具體實施例中，揭示含一或多種 CRF受體拮抗劑之藥學組成物，對於用藥之目的，本發明 化合物可調製成藥學組成物，本發明之藥學組成物含本發 明之CRF受體拮抗劑（也就是結構（I)化合物）及藥學上可被 接受之載劑及/或稀釋劑，CRF受體拮抗劑存在於組成物中 的量足以治療特定的疾病，也就是說足以達到CRF受體拮 抗劑活性，且較宜對病人有可被接受之毒性，決定於用藥 〜17〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 五 經濟部中央標率局員工消費合作社印^ 發明説明（Μ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 途徑，每個劑量之本發明藥學組成物含0.1毫克至250毫克 之CRF受體拮抗劑，且較宜含1毫克至60毫克，熟諳此藝者 可以很容易地決定大概濃度及劑量。 藥學上可被接受之載劑及/或稀釋劑為熟諳此藝者所熟 知，對於調製成液體溶液之組成物，可被接受之載劑及/或 稀釋劑包括鹽水及無菌的水，且可視需要含抗氧化劑、緩 衝劑、殺菌劑及其他常見的添加劑，組成物也可調製成丸 劑、膠囊、粒劑、或片劑，其中除了 CRF受體拮抗劑之 外，還含稀釋劑、分散劑及表面活性劑、黏著劑、及潤滑 劑，根據可被接受之實務，熟諳此藝者還可在適當的方法 下調製CRF受體拮抗劑。 在另一具體實施例中，本發明提供多種障礙或疾病之 治療方法，包括内分泌、精神及神經.的、幛礙或疾病，此方 法包括將有效劑量足以治療障礙或疾病之本發明化合物用 藥至溫血動物，此方法包括全身性用藥本發明之CRF受體 拮抗劑，較宜·以藥學組成物之形式用藥，在本文中所稱的 全身性用藥包括口服及不經腸道用藥，對於口服用藥， CRF受體拮抗劑之合適的藥學組成物包括粉劑、粒劑、丸 劑、片劑及膠囊與液體、糖漿、懸浮液、及乳化液，這些 組成物也可含芳香劑、防腐劑、懸浮劑、稠化劑及乳化 劑，及其他藥學上可被接受之添加劑，對於不經腸道用 藥，本發明化合物可製備成水性注射溶液，其中除了 CRF 受體拮抗劑以外，還可含緩衝液、抗氧化劑、殺菌劑、及 此種溶液中經常使用之其他添加劑。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 593280 Α7 Β7 五、發明説明（/ 7 ) 如上所述，用藥本發明化合物可用於治療多種障礙或 疾病，具體地說，本發明化合物可用藥至溫血動物供治療 抑鬱、焦慮症、恐懼症、強迫性觀念及強迫性行為之疾 病、不正常的攻擊性、不穩定的絞痛、反應性高血壓、厭 食症、貪食症、應激性大腸徵候群、壓力引發之免疫壓 抑、休克、發炎、Cushing氏症、嬰兒痙攣症、癲癇及物 質之濫用或戒斷徵候群。 因此，本發明提供式（I)化合物製造藥劑之用途，供治 療促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)過量分泌引起的生理情 形或疾病，且尤其是供治療上樹脂障礙或疾病；在另一具 體實施例中，提供新穎的式（I)化合物作為藥劑之用途。 下列實例係用於說明而非限制本發明。 貫驗部份 、: 以下”THF”係指四氫呋喃且”DCM”係指二氯甲烷。 A.製備中間物 實例A.1 . a)在2-溴苯胺（0.4克）於120毫升甲苯之攪拌溶液中，加入 肆（三苯膦）鈀（0)(2.7克，2.33毫莫耳，10%莫耳）及2.0莫耳 濃度碳酸鈉水溶液（35毫升，70毫莫耳），在另一燒瓶中， 將二氯苯硼酸（5.0克）溶解在乙醇（35毫升），在硼酸溶液中 加入2-溴苯胺混合物，使所得的混合物在迴流下加熱過 夜，使反應混合物冷卻，用醋酸乙酯稀釋並用飽和的氯化 銨溶液清洗，將有機層乾燥、過滤、濃縮，在矽膠上經由 快速層析法純化殘留物，得到2-胺基_(2’，4’-二氯）聯苯（中 19' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 、1Τ 593280 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ΛΡ ) 間物（7))(4.8克），300MHz iHNMRCCDClJ: 5 3.54 (brs， 2H)，6.78 (d，1H)，6.84 (d，1H)，7.01 (d，1H)，7·19-7·35 (m， 3H)，7·53 (d，1H)。 b)將中間物（7)(4.71克）、乙醯基醋酸乙酯（2.58克）及20毫 克對甲苯磺酸單水合物在1〇〇毫升苯的溶液迴流3〇分鐘， 使反應混合物冷卻，濃縮，在梦膠上經由快速層析法純化 後得到中間物（8)(4.5克），300MHz iHNMRfDClJ: 5 1·21 (t，3H)，1.86 (s，3H)，4.04 (q，2H)，4.57 (s，1H)，7·18 (s， 1H)，7.25-7.43 (m，5H)，7.47 (d5 1H)，9.89 (s，1H)。 Ο將中間物（8)(2.34克）在5毫升二苯基醚中的溶液添加至 240°C下的10毫升二苯基醚中，使溶液在迴流下加熱5分 鐘，使反應混合物冷卻，經由過濾收集固體，用乙醚清 洗，得到2-甲基-4-羥基-8-(2，，4，-二氯苯:基）喳啉（中間物9) 之白色結晶固體（1·33.克），SOOMHziHNMRCCDClJ: 5 2.56 (s，3H)，6.11 (s，1H)，7.34-7.44 (m，4H)，7·58 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，8·82 (s，1H)。 d)將中間物（9)(1.32克）及三氯氧化磷（5毫升）之混合物迴流 2小時，冷卻，倒入冰中並用1當量濃度Na〇H中和化，用 醋酸乙酯萃取水層，有機層用鹽水清洗，乾燥，濃縮，得 到2 -甲基-4·氣- 8-(2’，4’-二氯苯基奎淋（中間物1) (1.31毫 克），300MHz WNMR^CDCh): 6 2.58 (s，3H)，7.34 (s， 2H)，7.39 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.63-7.65 (m，2H), 8.26 (dd， 1H) 〇 ♦ 〜20' 本紙張尺度適用中國國家榡_ ( CNS )八4娜（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) £·
、1T 593280 經濟部中央標率局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（) 實例A.2 a) 將2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸（1克）及甲醯胺（0.6毫升）之 混合物放在1毫升壓力容器中並加熱至145t:，加熱丨小時 後，使容器冷卻至室溫，加入50毫升的水，然後過濾白色 的固體物質並從甲醇中再結晶，得到中間物。(^(^丨克）。 b) 將中間物（10)(1克）在4毫升p〇ci3中迴流2小時，迴流 後，使反應冷卻並倒入50毫升冰中，用礙酸氫鈉使水溶液 成為驗性並用酷酸乙酯萃取，將有機層合併，乾燥並濃 縮，得到中間物（11 )，不再純化而直接在下一步驟中使 用。 c) 使中間物（11)在5毫升二丙胺存在下迴流丨小時，用水稀 釋反應並用醋酸乙酯萃取，將有機層合併，乾燥並濃縮後 得到殘留物，將其溶解在醋酸乙酯並·通:過氧化矽塞層，蒸 發後得到中間物（6)(0.4克）。 SMA^l a) 將根據Meyers Α·Ι· et al·在 J· 〇rg· C/zem· 43:1372-1379 (1978)揭示的步驟製備之4、氯甲氧基_2_聯苯叛酸（12 克）、三乙胺（1.1毫升）、二苯磷醯疊氮化物（12毫升）及第 三丁醇（80毫升）之混合物放在氮氣壓力下的25〇毫升燒瓶 中，使溶液攪拌並迴流5小時，迴流後，使反應混合物冷 卻並濃縮，得到殘留物並將其懸浮在乙醚中，過濾固體副 產物並將母液濃縮，得到1.4克中間物（12),。 b) 將中間物（12)溶解在THF(60毫升）、水（12毫升）及濃HC1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 乃280 五 A7 B7 發明説明（切） (^2¾升）中並迴流2小時，將溶液濃縮並使殘留物分佈在醋 酸乙酿及水中，將有機層分離，乾燥並濃縮，得到中間物 (13) 〇 C)將中間物（13)懸浮在含乙醯醋酸乙酯（2毫升）的苯（1〇〇毫 升）中，使用丁和斯達克阱迴流3小時，將反應混合物濃縮 並將殘留物添加至已經熱的二苯醚（20毫升）溶液中，使此 反應混合物攪拌15分鐘，冷卻並緩慢與乙醚碾製（2,00毫 升），得到中間物（14)。 d)將中間物（14)(400毫克）懸浮在三氯氧化磷（2毫升）並在 迴流下加熱2小時，使反應混合物冷卻並倒入1〇〇毫升冰 中，使混合物分佈在醋酸乙酯（2〇〇毫升）及飽和的碳酸氫鈉 水溶液中，將有機層分離，乾燥，濃縮，得到4-氯-7-甲氧 基-2-甲基-8-(4’-氯苯基）峻淋中間物（·5) p ----；_| ：_|—II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
1# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間 實 R2 R4 R3 物 例 編號 編 號 1 Α.1 ch3 H 2,4-二氯苯基 2 Α.1 ch3 H 2,4,6-三甲基苯基 3 Α.1 ch3 7-CH3 2-氯苯基 4 Α.1 ch3 7-CH3 2,4-二氯苯基 5 Α.3 ch3 7-CH3O 4-氯苯基 〜22' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 593280 A7 B7 务明説明（ >/
經漓部中央標準局員工消費合作社印製 的化合物 實例Β.1 -----Ζ!_ _ 將中間物（1)(0·1克）、及對甲苯磺酸單水合物（160毫克） 在0.4毫升二丙胺中之混合物，在3毫升的反應容器及在180 °C下迴流48小時，使反應混合物冷卻·，、分佈在醋酸乙酯及 水中，用鹽水清洗有機層，乾燥，濃縮，在製備性TLC板 上純化（己烷/EtOAc，10:1)，分離化合物（1)之淡黃色油（80 毫克）。 f ^JB.2 將中間物（1)(20毫克）在0·5毫升二甲亞颯中的溶液，在 1毫升的反應容器及在180°C下迴流12小時，使反應混合物 冷卻，分佈在醋酸乙酯及水中，用鹽水清洗有機層，乾 燥，濃縮，在製備性TLC板上純化（己烷/EtOAc，10:l)，分 離化合物（20)之‘無色油。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『裝·
-、1T 80 2 3 9
7 P 實例B.3 ^中間物（5)(0.4克）及四苯膦麵（4〇毫克）溶解在1〇毫升 甲笨中並添加至2,4-二氯苯基硼酸（49〇毫克）在乙醇（3 <溶液中，加入2莫耳濃度的碳酸鈉溶液（3毫升）並使所得） 的混合物在氮氣壓下迴流15小時，迴流後，使溶液冷卻並 用乙醚（1GG*升）萃取，將乙醚層乾燥，濃縮並在梦膠上純 化（1:9乙醚：己烷），得到化合物（19)。 實例B.4 a) 將中間物（7)(1.08克）、2.4-戊二酮（9〇8毫克）及硫酸鈣（2 克）之混合物在100°C下加熱過夜，使反應混合物冷卻並分 1在醋酸乙酯及水中，用鹽水清洗有機層，乾燥，過濾並 ;辰縮，在珍膠上經由快速層析法純化.粗;產物，得到i _2克 (83%)中間物（15)。 b) 將中間物（15)(0.5克）在濃硫酸（5毫升）中的溶液在1〇〇°c 下加熱過夜，·使反應混合物冷卻，經由加入6當量濃度 NaOH將其鹼化並用醋酸乙酯萃取，用飽和的碳酸氫鈉水 溶液清洗有機層，用鹽水清洗，乾燥，過濾並蒸發，在矽 膠上經由快速層析法純化殘留物，得到〇·4克（85%)之2,4-一甲基_8-(2’，4’-二氯苯基）口奎淋（化合物22)。 表F-1至F-2列出之中間物係根據上述其中一個實例的 方法製備，且表F-3列出這些化合物之分析數據。 * ^^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’訂- 經濟'邓中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7
五、發明説明（W 表F-1
經漓部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 編號 實例 編號 R4 R6 R7 R3 1 Β.1 Η 正丙基 正丙基 2,4-二氯苯基 2 Β.1 Η 正丙基 環丙基甲基 2,4-二氯苯基 3 Β.1 Η 正丙基 正丙基 苯基 4 Β.1 Η 正丙基 環丙基甲基 苯基 5 Β.1 Η 氫 3-庚基 苯基 6 Β.1 Η 2-甲氧 基乙基 2-甲氧基 乙基 2,4-二氯苯基 7 Β.1 Η 乙基 正丁基 2,4-二氯苯基 8 Β.1 Η 正丙基 苯基甲基 .2、,4-二氯苯基 9 ；Β.1 Η 正丙基 正丙基 4-甲氧基苯基 10 Β·1 7- ch3o 正丙基 正丙基 4-氯苯基 11 Β.1 7-CH3 正丙基 正丙基 2-氯苯基 12 Β.1 Η 正丙基 正丙基 4-甲基苯基 13 Β.1 7-CH3 2-甲氧 基乙基 2-甲氧基 乙基 2,4-二氯苯基 14 Β.1 7-CH3 正丙基 環丙基甲基 2,4-二氯苯基 15 Β.1 7-CH3 正丙基 正丙基 2,4-二氯苯基 16 Β,Ι Η 正丙基 環丙基甲基 2,4,6-三甲基苯基 17 Β.1 Η 正丙基 正丙基 2,4,6-三甲基苯基 18 Β.1 Η 2-甲氧 基乙基 2-甲氧基 乙基 2,4,6-三甲基苯基 23 Β.1 Η 乙基 正丁基 2,4,6-三甲基苯基 24 Β.1 Η 正丙基 苯基甲基 2,4,6-三甲基苯基 25 Β.1 Η 正丙基 正丁基 2,4,6-三甲基苯基 26 Β.1 Η 正丙基 正丙基 4-三氟甲基苯基 27 Β.1 Η 正丙基 正丙基 4-氯苯基 28 Β.1 Η 正丙基 正丙基 2,6-二氯-3-吡啶基 备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 『裝·
、1T Μ 準 標 家 國 國 中 用 適 尺 張 紙 I本 釐 公 7 9 2 593280 A7 ________ _B7 五、發明説明（％ ) 29 B.l —--- Η 正丙基 正丙基 6-二甲胺基-2-氯-3 - ρ比症基 30 Λ Λ B.l Η 正丙基 正丙基 4,6-二甲氧基苯基 31 B.l Η 正丙基 正丙基 2-二甲胺基-4-甲 基-5-ρ比淀基 32 B.l Η 正丙基 正丙基 2-二甲胺基-4,6-二甲基-5 -p比淀基 表 F-2:
化合物 編號 實例 編號 X R1 R2 R4 R3 19 B.3 N -N(CH2CH2CH3)2 Η 7-CH3 。2,4-二氯苯基 20 B.2 CH -s-ch3 ch3 H 2,4 -二氯冬基 21 B.2 CH -0-CH3 ch3 H 2,4-二氯苯基 22 B.4 CH -ch3 ch3 H 2,4-二氯苯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 表F-3:分析數據
經濟部中央標率局員工消費合作社印製 實例 編號 iHNMR 數據(CDC13) MS M+ 1 δ 0.89 (t，6H)，1.56-1.66 (m, 4H)，2.52 (s，3H)，3.25 (t，4H)，6.73 (s，lH)，7·33 (d，1H)，7·36 (d，1H)，7.43 (d，1H)，7.49 (d，1H)，7.52 (s， 1H), 8.11 (d, 1H) - 2 5 0.07-0.08 (m, 2H), 0.47-0.50 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.58-1.66 (τη, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 6.80 (s? 1H), 7.33 (d, 1H)? 7.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (s, lH),8.14(d, 1H) 3 δ 0.89 (t, 6H), 1.58-1.66 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.25 (t, 4H), 6.77 (s, 1H)，7.37-7.46 (m, 4H)，7.62 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 8.06 (d, 1H) - 〜26〜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 五 Η月説明（/) % 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 實例 編號 iHNMR 數據(CDC13) --- M+ 、 4 5 0.07-0.09 (m, 2H), 0.47-0.50 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.95-1.05 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.09 (d, 1H) 6 δ 3.32 (s, 6H), 3.55 (t, 4H), 3.59 (t, 3H), 0.92 (t, 3H), 6.88 (S> 1H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) * 7 δ 0.87-0,92 (m, 6H), 1.15 (m., 2H)), 1.28-135 (m, 2H), 2.53 ( s, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.36 (q, 3H), 6.Ί3 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.07 (d, 1H) - 9 δ 0.88 (t，6H)，1.57-1.62 (m, 4H)，2.60 (s，3H), 3.23 (t，4H)，3.88 (t， 3H), 6.76 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.02 (d, 1H) 10 δ 0.87 (t, 3H), 1.59-1.65 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 4.49 ( s,2H), 6.73 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (d? 1H), 8.20 (d, 1H) 10 δ 0.89 (m, 6H), 1.59-1.62 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (m, 4H), 3.86 (t, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 8.05 (d, 1H) - 11 δ 2.2 (s，3H), 2.44 (s，3H), 6·66 (s，1H), 7.26 (m，1H)，7.33 (m, 3H)， 7.5 (m，lH)，7.98 (d’lH) 366 14 δ 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.98 (d, 1H) * - 19 — 389 20 5 2.57 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.49-7.60 (m，3H), 8.13 (d, 1H) - 22 δ 2.55 (s, 3H), 2.61 (s,3H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) 301 23 δ 0.92 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.01 (d，1H) 360 24 5 0.88 (t, 3H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.49(s，3H)，3.19 (t’ 2H)，4.51 (s, 2H), 6.71 (s，1H)，6.99 (s, 2H), 7.28 -7.31 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H) 408 、♦, ν^:
I i— I I I n I I I I I ---訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) im m-— m ·ϋι b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593280 A7 B7 發明説明（d) 實例 編號 iHNMR 數據(CDC13) MS M+ 25 δ 0.91 (t, 6H), 1.31-1.35 (m,4H), L57 - L62 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 388 2.38 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H) 、26 - 386 〜2Ί ~ 352 28 5 0.89 (t, 6H), 1.56- 1.66 (m,4H), 2.61 (s, 3H), 3.26 (t, 4H), 6.80 388 (s, 1H), 7.45 (dd? 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.69 (s, 2H)? 8.14 (dd, 1H) 29 5 0.88 (t, 6H), L56 - 1.64 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.26 (t, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.63 396 一 (d, 1H),8.08 (d, 1H) 30 δ 1.61 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), ~ 6.62 (s，1H)，6.71 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.58 (dd，1H), 8.04 (dd，1H) 31 δ 0.88 (t，6H)，1.61 (m，4H)，2.06 (s，3H)，2.53 (s, 3H)，3.13 (s，6H), 3.22 (t, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7A2 (m, 2H)7 8.04 (dd, 1H), - 一 8.09 (dd, 1H) 32 δ 1.63 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 3.22 (t, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 8Ό4 (d, 1H) - g.藥理實例 經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 !例<3.1: CRF受體結合活性 根據DeSouza et al.揭示之標準放射性配位體結合分析 法（J. iVewrosc/· 7:88-100, 1987)測定化合物對CRF受體之結 合活性，經由使用不同的放射性標示之CRF受體，可使用 此分析法測定本發明化合物對任何次型CRF受體之結合活 性，簡要地說，此結合分析法係關於從CRF受體置換放射 性標示之CRF配位體。 更確足地說，此結合分析法是在1 · 5毫升Eppendorf試管 中進行，每個試管中使用約lxl〇6穩定轉染人類Crf受體之 細胞，每個試管加入約〇·1毫升之分析緩衝液（例如 —„---...----^------1T1^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 593280 A7 B7 - ----------------- —_____— ----------- 一 五、發明説明（V)
Dulbecco氏磷酸鹽緩衝化鹽水、10毫莫耳濃度氯化鎂、20 微莫耳濃度桿菌肽）含或不含未標示的sauvagine(莎瓦素）、 ur*otensin(烏洛素）I或CRF (最終濃度1微莫耳濃度）以測定 非專一性之結合、〇· 1毫升[i25I]酪胺酸-羊的CRF(最終濃度 約200微微莫耳濃度或約等於kd，根據Scatchard分析）及0.1 毫升含CRF受體之細胞膜懸浮液，使混合物在22°C培養2小 時，然後經由離心分離連接及自由態的放射性配位體，小 丸粒經兩次清洗後，在小丸粒上方處將試管切斷，並在約 80%功率下在7*計數器中監測放射性，使用非線性最小平 方曲線吻合程式分析全部的放射性配位體結合數據。 結合活性相當於從受體置換50%放射性標示的配位體 所需之化合物濃度（毫微莫耳濃度），發現化合物丨、2、4、 6-11、20及21之K^250毫微莫耳濃度...。、： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 1Τ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 5932S^- A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第87105979號 ROC Patent Appln. No. 89105979 修正之申請專WI微十"交·本一~件（一) Amended Chinese ~ micl.d) ^ (民國 ^~^ J® 1¾¾. )~ ^ (SubmiijTO&^n May , 2(|03) 種下式之化合物
    10 -VX' 一
    5 IX 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社^pt 5 2 包括其立體異構物及藥學上可被接受之酸加成鹽形 式，其中 X為N或CH ; Rl為Cy烷基、NR6R7、Cm烷氧基或（^6烷硫基； 如果X為N則R2為氫； 如果X為CH則R2為Ci_6烷基； R3 為 Ar1 或 Het1 ; r4及R5彼此獨立地選自氫、C〗-6烷基或（^-6烷'敦墓； R6為氫、CV8烷基或c1-6烷氧基Cw烷基； r7為烷基、c3-6環烷基甲基、Cw烷氧基Cw烷基 或苯甲基； Ar為苯基；經一、二或三個彼此獨立地選自鹵基、 Cl·6烧基、三氣甲基或Cl·6烧氧基取代之苯基； Het為吼σ定基；經一、二或三個彼此獨立地選自由 基、Ck烧基、Ck烧氧基、辛氧基或二(c1-6烧基) 胺基之取代基取代之吡啶基； -30 - 本紙張尺度適用中國 國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87106B-接 593280 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其條件係不包括2,4-二甲基-8-(2-硝基苯基)-喳唯、4_ (1-乙基·丙氧基)_2_曱基各(2,4,6_三甲基-苯基)_喳σ林、 (1-乙基-丙基）-2-曱基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-喳0林-4_ 基-胺、4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基各(2,6-二曱基_4-漠 5 苯基)-喳咁、4-(1_乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2,6-二甲基_ 4-氯苯基）-喳咁、4-(1-羥基曱基-丙氧基>2-曱基一8_ (2,4,6-三曱基-苯基)-Π奎咁、屯⑴羥基甲基_丙基胺基)_ 2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)_喳咁、4-(1-乙基-丙基胺 基)-2-甲·基-8-(2,4,6-三曱基-苯基)-〇奎ti林、4-二乙基胺 10 基甲基冬(2,4,6-三曱基-苯基)-喳σ林、4-(乙基-丙基_ 胺基)·2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-π奎σ林、4-(乙基-丙 基)-2-曱基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-σ奎υ林以及4-(丁基-乙 基-胺基)-2·"甲基-8-(2,4,6-三甲基·苯基)-〇奎u林。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri為Cl6烧 15 氧基或Ci·6烷硫基；或R1為NR6R7且R6為氫或cN6 烧基，且117為C〖·6烷基或CM環烷基曱基；r2為c1-6 烷基；R3為經一、二或三個彼此獨立地選自Cl_6烷 基、Cu烧氧基或||基之取代基取代之苯基，或R3為 經一、二或三個彼此獨立地選自Ci_6烷基或二(Cl_6烷 20 基)胺基之取代基取代之吡咬基；且R4及R5彼此獨立 地選自氫或Cm烷基。 3·根據申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其 中R1為NR6R7，其中y為C2-4烷基且以為烷基 戈玉衣丙基甲基，R2為C1-2烧基；R3為經一、二或三個 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 六、申請專利範圍 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ，此獨立地選自氫、㈣或Ci6絲之取代基取代之 本基。 4. 根據中請專利範圍第1至2項中任—項之化合物，其 =NRV’其中R、C3_4烷基且R、C34烷基 或㈣基甲基^甲基；r3為在4_及/或6_位置經 甲基或二甲胺基取代之3_吡啶基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中化合物為 2-甲基-4-二丙胺基_8_(2’，4’_二氣苯基嘴；或 2-甲基-4-(N-丙基-N_環丙基甲基)胺基_8_(2, 4，_二氯苯 基)料；其立體異構形式及藥學上可被接受之酸加成 鹽類。 6. y種用於治療促腎上腺皮質素釋放因子(crf)過度分 泌引起之生理情形或疾病的醫藥組成物，其包含根 據申請專利範圍第1項之化合物作為有效成份。 7. 根射請專利範圍第i或2項之化合物，其係作為藥 劑。 一種式(ΙΙ-a)化合物，其中X、R2、R3、化4及以5相同於 申請專利範圍第1項之定義，且W為齒基、甲基磺 酿氧基或甲苯基磺醯氧基；其立體異構形式或酸加成― 8 鹽形式
    (Π-a) 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593280 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 作為治療促腎上腺皮質素釋放因子（CRF)過度分泌引 起的生理情形或疾病之藥劑。 10. —種製備根據申請專利範圍第1項式（I)化合物之方 法，其中 5 a)在Suzuki偶合情形下，使式（IV)中間物與式(V)中 間物反應： 10
    R2 r3-b(〇h)2 (V) (I) b)使式(II)中間物與式(III)中間物反應，其中R1’具有 Cw烷基以外的R1定義，得到式(I-a)化合物： 15
    R2 P 1 + R —Η (m)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    R7—W1
    C)在反應惰性溶劑及適當的鹼存在下，使用式(VII)中 間物將式(VI)中間物0-烷基化，得到定義為式(I)化 合物其中R1為OR7之式(I-b)化合物： (VII) -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593280 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中在上述反應圖示中，R1、R2、R3、R6、R7及X 相同於申請專利範圍第1項之定義，Z為溴或碘且 W及W1為適當的釋離基； 或可將式(I)化合物彼此轉化；且進一步可經由用酸處 5 理將式(I)化合物轉化成酸加成鹽，或相反地可經由用 鹼處理將酸加成鹽轉化成自由態鹼；且可製備其立體 化學異構形式， 但不包括4-(1-乙基-丙氧基）-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基）-σ奎TI林、（l-乙基-丙基）-2-曱基-8-(2,4,6-二曱基-l0 苯基）-11奎σ林-4 -基-胺、4-( 1 -乙基-丙氧基）-2-曱基- 8- (2,6 -二曱基_4 - >臭苯基）-11 奎ϋ林、4-( 1 -乙基-丙氧基）-2_ 曱基-8-(2,6-二甲基-4-氣苯基)-11奎咐、4-(1-經基甲基-丙氧基)-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-喳咁、4-(1-羥 基曱基-丙基胺基）-2-曱基-8-(2，4,6-二曱基-苯基）-啥 15 σ林、4-( 1 -乙基丙基胺基）-2-曱基- 8-(2,4,6 -二曱基-本 基）_n奎口林、4 -二乙基胺基-2-甲基- 8-(2，4,6-二甲基-苯 基）-u奎σ林、4-(乙基-丙基-胺基）-2-曱基- 8-(2,4,6 -二甲 基-苯基）-11 奎17林、4-(乙基-丙基)-2-甲基- 8-(2，4,6 -二甲 基-苯基）-π奎p林以及4-( 丁基-乙基-胺基）-2·甲基-8-20 (2,4,6-三曱基-苯基）-喳啉。 11.一種製備根據申請專利範圍第8項式(Π-a)化合物之方 法，其中 a)用曱基磺醯氧基氣、苯基磺醯氧基氯或_化劑處理 式(IX)中間物； -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    593280 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中在上述反應圖示中，X、R2、R3、R4及R5相同 於申請專利範圍第1項之定義，且W為鹵基、曱基 磺醯氧基或曱苯基磺醯氧基； 或可將式（Π-a)化合物彼此轉化；且進一步可經由用酸 10 處理將式(ΙΙ-a)化合物轉化成酸加成鹽，或相反地可經 由用鹼處理將酸加成鹽轉化成自由態鹼；且可製備其 立體化學異構形式。 12.根據申請專利範圍第11項之方法，其中鹵化劑為 S0C12 或 POCl3。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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