WO1992021679A1 - NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN - Google Patents

NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN Download PDF

Info

Publication number
WO1992021679A1
WO1992021679A1 PCT/DE1992/000465 DE9200465W WO9221679A1 WO 1992021679 A1 WO1992021679 A1 WO 1992021679A1 DE 9200465 W DE9200465 W DE 9200465W WO 9221679 A1 WO9221679 A1 WO 9221679A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carboline
methoxymethyl
carboxylic acid
formula
compounds
Prior art date
Application number
PCT/DE1992/000465
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Martin Krüger
Andreas Huth
Dieter Seidelmann
Herbert Schneider
Lecboslaw Turski
David Norman Stephens
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to KR1019930700323A priority Critical patent/KR930701440A/ko
Priority to RU93005125A priority patent/RU2105766C1/ru
Priority to CS923968A priority patent/CZ281810B6/cs
Priority to PL92297839A priority patent/PL172481B1/pl
Publication of WO1992021679A1 publication Critical patent/WO1992021679A1/de
Priority to FI930293A priority patent/FI930293A/fi
Priority to NO930390A priority patent/NO300771B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the invention relates to new hetaryloxy- ⁇ -carboline derivatives, their production and use in medicaments.
  • EP-A-237 467 and EP-A-305 322 describe ⁇ -carbolines which are substituted with a hetaryloxy radical and which influence the central nervous system and are used as psychotropic drugs. According to these patent applications, it was not to be expected that the introduction of the hetaryl substituents according to the invention would result in a shift in the activity profile of the compounds and that the compounds would show an improved side effect profile due to the lack of muscle relaxation.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • R C. -Alkyl, C, -Cycloalkyl, C,tician-Bicycloalkyl or a given-
  • C is -alkoxy, C 6-alkyl, -CH.-O-C-alkyl, phenyl or benzyl,
  • c d R and R each represent hydrogen or together a bond
  • R is hydrogen, C -alkyl or C, _ 7 -cycloalkyl
  • the substituent R can be in the A ring in the 5-8 position, preferably in the 5-, 6- or 7-position.
  • Alkyl contains both straight and branched chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • the benzo-condensed hetaryl radical with 1 - 2 nitrogen atoms has 8-12 ring atoms; for example, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, benzimidazole may be mentioned.
  • R is a substituted nitrogen-containing hetaryl radical
  • pyridine for example, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and idazole may be mentioned.
  • Phenyl, biphenyl, naphthyl and indenyl called.
  • rest R can be in one or two positions in any position.
  • R are optionally with halogen
  • R is -C0 -C, -alkyl, -CO-R with R in the meaning of a C "- 1-o 3-7
  • Cycloalkyl or an optionally substituted phenyl radical, and the isoxazol-3-yl radical are to be regarded as preferred.
  • the physiologically tolerated acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid and alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and others Because of their affinity for benzodiazepine receptors, the compounds of the formula I and their acid addition salts can be used as medicaments and exert partial agonistic activity on the properties known from the benzodiazepines, which is characterized in that the compounds, for example, are anticonvulsant and have an anxiolytic effect and are not atactic / muscle relaxant.
  • the compounds are tested in a 4-plate test using the method of Boissier et al Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968).
  • the table shows the minimum, lowest dose (MED) that increases the locomotor activity of the punished mice after ip treatment.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of epilepsy and anxiety.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the otic pressure or buffers.
  • ection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. They can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the compounds according to the invention are introduced in a dose unit of 0.05 to 100 mg of active substance in a physiologically compatible carrier.
  • the compounds according to the invention are generally used in a dose of 0.1 to 300 mg / day, preferably 0.1 to 30 mg / day, particularly preferably 1-20 mg / day, for example as anxiolytics analogous to diazepam.
  • Has meaning and Y is halogen or a reactive group, etherified or
  • R has the meaning given above, R is hydrogen or R and Z
  • Organic lithium compound optionally after the introduction of a protective group in the 9-position, converts to compounds of the formula I with R ⁇
  • R a , R, R c , and R have the above meaning to compounds of
  • R is hydrogen or R and R, R a , R c and R have the above meaning with a nitrile oxide of the formula VII
  • RA ' is hydrogen or RA and R has the above meaning with a compound of the formula (R 5CO) 0 with R5 in the above meaning
  • a 'A K wherein R is hydrogen or R, R has the above meaning and R is OH or a reactive acid derivative, with a compound of
  • the reactive compound R -Y where Y is, for example, halogen, tosylate, mesylate or triflate, is in the presence of a base such as alkaline earth metal or alkali metal alcoholate or hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonate in polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide , Acetonitrile or alcohols at room temperature or elevated temperature, optionally in the presence of phase transfer catalysts.
  • a base such as alkaline earth metal or alkali metal alcoholate or hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonate in polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide , Acetonitrile or alcohols at room temperature or elevated temperature, optionally in the presence of phase transfer catalysts.
  • a protective group such as tosyl, mesyl or a trialkylsilyl group can expediently be present in the 9-position of the ⁇ -carboline, which is split off during the workup of the reaction mixture or subsequently in a conventional manner, depending on the type of protective group.
  • the cycloaddition of the compounds of the formulas IV and VI by processes c) and d) is carried out by the methods described in EP-A-305 322.
  • the addition is carried out at temperatures from 0 ° C. to 40 ° C. in an aprotic solvent such as aliphatic or cyclic ethers, halogenated hydrocarbons, dimethylformamide and others.
  • an aprotic solvent such as aliphatic or cyclic ethers, halogenated hydrocarbons, dimethylformamide and others.
  • you can Protected ⁇ -carboline derivatives are used in the reaction in the 9-position.
  • the protective group is split off in a customary manner when the reaction mixture is worked up or subsequently by treatment with bases or acids, depending on the nature of the protective group.
  • the nitrile oxides are prepared, for example, by reacting ⁇ -carboline-3-carbaldehydes to give the corresponding oximes, which are tert-form, for example, with N-halogenosuccinimide.
  • Butoxychlorite or Na hypochlorite can be converted into hydroxamic acid halides in the aforementioned aprotic solvents.
  • bases such as Na or K alcoholates.
  • Trialkylamines, Hünig base, DBU or diazabicyclooctane are split off from the hydroxamic acid halides and hydrogen halide is obtained and the nitrile oxides are obtained which are subjected to cycloaddition without isolation (R. Annunziata et al., 3. Chem. Soc. 1987. 529).
  • the ß-carbolin-3-carboxylic acid or its reactive acid derivative such as halide, imidazolide or mixed anhydride or alkyl carboxylate in the presence of alcoholate with an amidoxime
  • aprotic solvents such as hydrocarbons such as toluene, ethers or dimethylformamide at room temperature or elevated temperature.
  • the methods described in EP-A-237 467 can be used by transesterifying with alkali metal alcoholates or the corresponding alcohol, optionally with the addition of titanium tetra-isopropylate as catalyst, at elevated temperature .
  • the introduction of the tert. Butyl ester group takes place for example by reacting the carboxylic acid with tert. Butoxy-bis-dimethylaminomethane.
  • the hydrolysis of the ester group can be carried out in the customary acidic or alkaline manner, for example using Na or K hydroxide in protic solvents or by the processes described in EP-A-161 574.
  • the isomer mixtures can be separated into the diastereomers or enantiomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • a compound of the formula I is dissolved, for example, in a little alcohol and a concentrated solution of the desired acid is added.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden Hetaryloxy-β-carboline der Formel (I), worin RA einen gegebenenfalls mit Halogen, C¿1-6?-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO2-R?1¿ substituierten Triazin- oder benzokondensierten Hetaryl-Rest mit 1 - 2 Stickstoffatomen oder einen mit Halogen, C¿1-6?-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO2-R?1¿ substituierten 5- oder 6-gliedrigen Hetarylrest mit 1 - 2 Stickstoffatomen bedeutet, beschrieben, sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Neue Hetaryloxy-ß-carboline, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft neue Hetaryloxy-ß-carbolin-Derivate, deren Her¬ stellung und Verwendung in Arzneimitteln.
In EP-A-237 467 und EP-A-305 322 werden mit einem Hetaryloxy-Rest substi¬ tuierte ß-Carboline beschrieben, die das Zentralnervensystem beeinflussen und als Psychopharmaka verwendet werden. Nach diesen Patentanmeldungen war nicht zu erwarten, daß bei der Einführung der erfindungsgemäßen Het- aryl-Substituenten eine Verschiebung des Wirkprofils der Verbindungen eintritt und daß die Verbindungen wegen der fehlenden Muskelrelaκation ein verbessertes Nebenwirkungsprofil zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
*: einen gegebenenfalls mit Halogen, C. .-Alkyl, C. .-Alkoxy,
1 -D 1-0
C .-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO.-R substituierten Triazin- oder benzokondensierten Hetarylrest mit 1 - 2 Stickstoffatomen bedeutet oder einen mit Halogen, C, .-Alkyl, C, -Alkoxy,
1 -b 1-6
C„ .-Alkylthio, Trifluormethyl oder -SO -R substituierten 5- oder
1 -b 4.
6-gliedrigen Hetarylrest mit 1 - 2 Stickstoffatomen darstellt, wobei R C1 4-Alkyl oder gegebenenfalls 1 - 2 fach mit C, -Alkyl substi¬ tuiertes Phenyl ist und R ein- bis zweifach substituiert sein kann,
A wobei der Substituent nicht Halogen ist, falls R Pyridin bedeutet, l* Wasserstoff , C, 1 — b .-Alkyl, C l. - .b-Alkoxy-C, 1 - c ..-Alkyl und
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
bedeutet , wobei
R C . -Alkyl, C, ,-Cycloalkyl , C, „-Bicycloalkyl oder einen gegebenen-
1 —4 J— I i -S falls mit C. , -Alkyl, C, ,-Alkoxy oder Amiπo substituierten mono- l-4 ι - k oder bicyclischen C -Arylrest, o- 1 <- a b R und R gleich oder verschieden sind und -jeweils Wasserstoff,
C -Alkoxy, C 6-Alkyl, -CH.-O-C -Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
c d R und R jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R Wasserstoff, C -Alkyl oder C,_7-Cylcloalkyl ist,
sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
Der Substituent R kann im A-Ring in Position 5 - 8, bevorzugt in 5,- 6- oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl. Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Cycloalkyl steht jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl.
Der benzokondensierte Hetarylrest mit 1 - 2 Stickstoffatomen hat 8-12 Ringatome; es seien beispielsweise Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Benzimidazol genannt.
A Bedeutet R einen substituierten stickstoffhaltigen Hetarylrest, so sei beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, I idazol genannt.
2 Unter einem Bicycloalkylrest R ist Bicycloheptyl und Bicyclooctyl zu
2 verstehen. Als mono- oder bicyclischer Arylrest R seien beispielsweise
Phenyl, Biphenyl, Naphthyl und Indenyl genannt.
A 1
Die Substituenten der Hetarylreste R , des Phenylrestes R und des Aryl-
2 . . restes R können ein- bis zweifach in beliebiger Position stehen.
A Als bevorzugte Ausführungsformen für R sind gegebenenfalls mit Halogen,
C, .-Alkyl oder C, .-Alkoxy substituierte Chinolin-, Isochinolin- und 1 -b i -
Chinoxalin-Reste, gegebenenfalls ein- bis zweifach mit Halogen,
C, .-Alkyl, C. .-Alkoxy oder C. .-Alkylthio substituiertes Triazin, mit l-b l-b l-b
C. .-Alkyl, C. ."--Alkoxy, C, .-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO.-R 1 —b l-b l-b i. substituierte Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- und Pyridazin-Reste und mit Halogen substituierte Pyrimidin-, Pyridazin- und Pyrazin-Reste zu betrachten.
3 2 2
Für R ist -C0 -C, .-Alkyl, -CO-R mit R in der Bedeutung eines C„ - 1-o 3-7
Cycloalkyl oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrestes, und der Isoxazol-3-yl-Rest als bevorzugt anzusehen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisen¬ säure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsaure sowie von Alkansulfon- säuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a. Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar und üben auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaf¬ ten partial-agonistische Wirkung aus, die dadurch gekennzeichnet ist.d aß die Verbindungen zum Beispiel antikonvulsiv und anxiolytisch wirken und nicht ataktisch/muskelrelaxierend sind. Zur Untersuchung der anxioly- tischen Wirkung werden die Verbindungen im 4-Plattentest nach der Methode von Boissier et al Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968) getestet. In der Tabelle ist die minimale niedrigste Dosis (MED) angegeben, die die loko- motorische Aktivität der gestraften Mäuse nach i.p. Behandlung erhöht.
T A B E L L E
Verbindung MED mg/kg i.p.
A 1,56
B 0,39
A = 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester
B = 6- (2t6-Dimethoκy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester
Auf Grund der guten Wirksamkeit im PTZ-Krampftest und im 4-Platten-Test eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behand¬ lung von Epilepsie und Angstzuständen.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen¬ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs- , Sta- bilisierungs- , Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des os otischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere In ektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.
Die erfidungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/Tag, besonders bevor¬ zugt 1-20 mg/Tag angewendet, beispielsweise als Anxiolytika analog Diaze- pam.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden, Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man a) Verbindungen der Formel II
Figure imgf000008_0001
4 3 A A worin R und R die obige Bedeutung haben, mit R Y, worin R die obige
Bedeutung hat und Y Halogen oder eine reaktive Gruppe ist, verethert oder
b) Verbindungen der Formel III
Figure imgf000008_0002
4 A worin R die obige Bedeutung hat, R Wasserstoff oder R ist und Z
Wasserstoff, C 1-4-Alkoxy oder ein reaktives Säurederivat ist, mit einer
Lithium-organischen Verbindung, gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe in 9-Stellung, umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R~
= -CO-R oder ) Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000009_0001
A' A worin R Wasserstoff oder R ist und R die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000009_0002
worin Ra, R , Rc, und R die obige Bedeutung haben zu Verbindungen der
Formel I mit R in der Bedeutung
Figure imgf000009_0003
cyclisiert, oder d) Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000010_0001
worin R Wasserstoff oder R ist und R , Ra, Rc und R die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII
Rb-C=N+-θ" VII,
worin R die obige Bedeutung hat zu Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung von
Figure imgf000010_0002
cyclisiert, oder
) Verbindungen der Formel VIII
VIII,
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0003
worin RA' Wasserstoff oder RA ist und R die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel (R 5CO) 0 mit R5 in der obigen Bedeutung zu
Verbindungen mit R in der Bedeutung
cyclisiert
Figure imgf000011_0001
oder
Verbindungen der Formel IX
Figure imgf000011_0002
A' A K worin R Wasserstoff oder R ist, R die obige Bedeutung hat und R OH oder ein reaktives Säurederivat bedeutet, mit einer Verbindung der
Formel
N-OH
'■- NH,
umsetzt zu Verbindungen mit R in der Bedeutung
Figure imgf000012_0001
und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder umestert oder die Estergruppe hydrolysiert oder Säureadditionssalze bildet oder Isomeren trennt.
Δ
Die Einführung des Substituenten R nach Verfahrensvariante a) erfolgt nach den üblichen Methoden der Veretherung, die beispielsweise in EP-A- 237 467 beschrieben sind.
Δ
Die reaktionsfähige Verbindung R -Y, worin Y beispielsweise Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet, wird in Gegenwart einer Base wie Erdalkali- oder Alkali-alkoholat oder -hydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonat in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid, Acetonitril oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt, gegebenenfalls in Gegenwart von Phasentransferka- talysatoren.
3 2
Die Einführung des Substituenten R in der Bedeutung -CO-R nach Verfah¬ rensvariante b) erfolgt nach den in WO 91/09858 beschriebenen Methoden. Beispielsweise wird ein ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylesterdeπvat oder dessen reaktives Säurederivat wie das Carbonsäureimidazolid mit einer
2 . . Lithium-organischen Verbindung R Li in aprotischen polaren Losungsmitteln wie cyclischen oder acyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen bei
Temperaturen von - 70 °C bis zu Raumtemperatur umgesetzt. Zweckmässiger- weise kann in 9-Stellung des ß-Carbolins eine Schutzgruppe vorhanden sein wie Tosyl, Mesyl oder eine Trialkylsilyl-Gruppe, die bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend in üblicher Weise je nach Art der Schutzgruppe abgespalten wird.
Die Cycloaddition der Verbindungen der Formeln IV und VI nach Verfahren c) und d) erfolgt nach den in EP-A-305 322 beschriebenen Methoden. Die Addition wird bei Temperaturen von 0 °C - 40 °C in einem aprotischen Lösungsmittel wie aliphatische oder cyclische Ether, halogenierte Kohlen¬ wasserstoffe, Dimethylformamid u.a. durchgeführt. Gegebenenfalls können in die Reaktion in 9-Stellung geschützte ß-Carbolin-Derivate eingesetzt werden. Die Schutzgruppe wird in üblicher Weise bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches oder anschließend durch Behandeln mit Basen oder Säu¬ ren je nach Art der Schutzgruppe abgespalten.
Die Herstellung der Nitriloxide erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von ß-Carbolin-3-carbaldehyden zu den entsprechenden Oximen, die beispielsweise mit N-Halogen-Succinimid, tert. Butoxychlorit oder Na-hypochlorit in den vorher genannten aprotischen Lösungsmitteln in Hydroxamsäurehalogenide überführt werden können. Mit Basen wie Na- oder K-alkoholaten. Trialkylaminen, Hünig Base, DBU oder Diazabicyclooctan wird aus den Hydroxamsäurehalogeniden Halogenwasserstoff abgespalten und man erhält die Nitriloxide, die ohne Isolierung der Cycloaddition unter¬ worfen werden (R. Annunziata et al. , 3. Chem. Soc. 1987. 529).
Die Einführung der Oxadiazolreste nach den Verfahrensvarianten e) und f) kann nach den in EP-161 574 beschriebenen Methoden erfolgen. Die Herstel¬ lung von 1 ,2,4-0xadiazol-3-yl-carbolinen erfolgt beispielsweise durch
5 Umsetzung von ß-Carbolιn-3-carboxamιdoxιmen mit Säureanhydriden (R CO] bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Gemisches.
Zur Einführung des 1 , ,4-0xadiazol-5-yl-Restes wird die ß-Carbolin-3-car- bonsäure oder deren reaktives Säurederivat wie Halogenid, Imidazolid oder gemischtes Anhydrid oder Carbonsäurealkylester in Gegenwart von Alkoholat mit einem Amidoxim
Figure imgf000013_0001
in aprotischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstof en wie Toluol, Ethern oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umge¬ setzt.
Wird eine Umesterung gewünscht, so kann man die in EP-A-237 467 beschrie¬ benen Methoden anwenden, indem man mit Alkalialkoholaten oder dem ent¬ sprechenden Alkohol, gegebenenfalls unter Zugabe von Titan-tetra-isoprop- ylat als Katalysator bei erhöhter Temperatur umestert. Die Einführung der tert. Butylestergruppe erfolgt z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit tert. Butoxy-bis-dimethyl-aminomethan. Die Hydrolyse der Estergruppe kann in üblicher Weise sauer oder alkalisch erfolgen, beispielsweise mit Na- oder K-hydroxid in protischen Lösungsmitteln oder nach den in EP-A-161 574 beschriebenen Verfahren.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditonssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise ist die Herstellung der 3-Carbonsäureester der Formel II in EP-A-130 140 beschrieben.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-B-carbolin-3-carbonsäureisooroDVl- ester
1,3 g Kaliumhydroxidpulver wird zu 25 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtempe¬ ratur zugesetzt. Anschließend werden zunächst 3,14 g 6-Hydroxy-ß-carbo- lin-3-carbonsäureisopropylester portionsweise zu dem Ansatz gegeben und dann wird eine Lösung von 2 g 1-Chlorisochinolin in 2 ml Dimethylsulfoxid eingetropft. Nach 3 Stunden Erhitzen auf 90 - 95 °C Badtemperatur werden noch einmal 375 mg 1-Chlorisochinolin zugegeben und 2 Stunden auf 100 °C erwärmt. Man gießt auf Eis, stellt mit Eisessig auf pH 5 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Essigester nach. Man chromatographiert diesen Rückstand über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 13 : 1 als Elutionsmittel. Nach Einengen der entsprechend zusammengefaßten Fraktionen und Umkristallisation erhält man 2,5 g (55 7. der Theorie) 6- ( 1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethy1-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropyl- ester vom Schmelzpunkt 10 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6- (4-Chinolyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 165 - 167 °C
6-(4-Methyl-2-chinolyloxy)-4-rnethoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 174 - 176 °C
6-(2-Chinolyloκy)-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 108 °C
6- (3-Chlor-2-chιnoxalyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbol n-3-carbonsäureiso- propylester, Schmelzpunkt 223 - 228 °C
5- ( 1-Isochinolylox )-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropyl- ester, Schmelzpunkt 235 - 237 °C 6-(5-Tosyl)-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso- propylester, Schmelzpunkt 206 - 207 °C
6-(2-Tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso- propylester, Schmelzpunkt 206 - 207 °C
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso- propylester, Schmelzpunkt 180 - 181 °C
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-tert. butylester, Schmelzpunkt 195 - 196 °C
6-(2-Methylmercapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 209 - 210 °C
6-(2-Methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 178 - 179 °C
6-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säure-isopropylester, Schmelzpunkt 215 - 216 °C
6-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säureisopropylester, Schmelzpunkt 130 - 132 °C
6-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso- propylester, Schmelzpunkt 211 - 212 °C
6-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäu- re-isopropylester, Schmelzpunkt 84 - 85 °C
6-[4,6-Bis(methylthio)-1 ,3,5-triazin-2-yloκy]-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 167 - 170 °C
6-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säure-isopropylester, Schmelzpunkt 159 - 161 °C 6-(4,6-Dimethoxy-1 ,3 ,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-ca rbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt 159 - 162 °C
6- ( 1 ,3,5-Triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-iso¬ propylester, Schmelzpunkt 168 - 170 °C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 180 °C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester, Schmelzpunkt 196 °C
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-3-(5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-methoxy- methyl-ß-carbolin, Schmelzpunkt 194 - 196 °C
6-(5-Methylpyrazin-2-yl)-oxy-4-ethyl-ß-carboliln-3-carbonsäureisopropyl- ester, Schmelzpunkt 175 - 177 °C
6- (5-Brompyrazin-2-yl)-oκy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropyl- ester, Schmelzpunkt 227 - 228 °C
6-(5-Brompyrazin-2-yl)-oxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropyl- ester, Schmelzpunkt 245 - 246 °C
6- (6-Methoxypyridin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 92 - 99 °C
6-(5-Chlorpyridazin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester, Schmelzpunkt 223 °C
6- (5-Chlorpyridazin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester, Schmelzpunkt 197 °C
6-(6-Methoxypyridin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester, Schmelzpunkt 166 °C 5-(5-Trifluoromethylpyridin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 206 °C
5-(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säure-tert.-butylester, Schmelzpunkt 178 - 180 °C
Beispiel 2
6-(1-Isochinolyloxy-4-methoxymethyl-3-(5-methoxymethylisoxazol-3-yl)-6- carbpl-yn
330 mg 6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester werden in 10 ml Toluol mit 0,62 ml Triethylamin und 0,2 Chlortrimethylsilan versetzt und 45 Minuten auf 50 - 60 °C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen auf ca. 6 ml wird auf - 78 °C unter Argon abge¬ kühlt und 1,25 ml einer 1,2 molaren Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan eingetropft. Nach 30 Minuten bei - 78 °C wird mit 3 ml Ethanol und 0,75 ml 1N-NaOH versetzt. Es wird mit Essigester und sehr wenig Wasser ver¬ setzt. Die organische Phase wird abgetrennt und ohne Trocknung eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan angerührt und ergibt 440 mg 6-(1-Isochinol- yloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehyd. 254 mg davon werden in 2,5 ml Dimethylfuran mit 67,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 69 mg Kaliumhydroxidpulver versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und der Niederschlag abgesaugt sowie mit Wasser nachgewaschen. Man erhält 133 mg 6-( 1-Isochinolyloxy-4- methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbaldehydoxim vom Schmelzpunkt 215 - 218 °C.
450 mg dieses Oxims werden in 7 ml Dimethylformamid gelöst und mit 218 mg N-Bromsuccinimid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,8 ml Triethylamin und 0,16 ml Methylpropargylether wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in Essigester/Wasser verteilt und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt.Der Rück¬ stand wird zweimal über Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 und dann mit Methylenchlorid : Ethanol = 12 : 1 chro atogra- phiert. Nach Umkristallisation der entsprechend zusammengefaßten und ein¬ geengten Fraktionen erhält man 200 mg 6- ( 1-Isochinolyloκy)-4-methoxy- methyl-3-(5-methoκymethylisoxazol-3-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 107 - 112 °C (Essigester/Hexan).
Beispiel 3
6-(1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-3-benzoyl-B-carbolin
476 mg 6-( 1-Isochinolyloxy)-4-methoκymethyl-9-tosyl-ß-carbolin-3-carbon- säureisopropylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei - 60 °C mit 0,79 ml einer 0,9 m Lösung von Phenyllithium in Benzol ver¬ setzt. Nach 1 Stunde bei - 60 °C wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig angesäuert und eingeengt. Der Rück¬ stand wird in Essigester/Wasser verteilt und die organische Phase nacheinander mit jeweils gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalz¬ lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden zusammengefaßt, eingeengt und umkristallisiert. Man erhält 30 mg 6-( 1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl- 3-benzoyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 159 - 160 °C (Essigester/Hexan).

Claims

Patentansprüche
1. ) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000020_0001
worin
R einen gegebenenfalls mit Halogen, C, 1 —b.-Alkyl, C1.—b.-Alkoxy,
C, .-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO.-R substituierten
1—6 Z
Triazin- oder benzokondensierten Hetaryl-Rest mit 1 - 2 Stick¬ stoffatomen oder einen mit Halogen, C .-Alkyl, C. .-Alkoxy,
1-6 1 —
C .-Alkylthio, Trifluormethyl oder SO.-R substituierten 5-oder 1-6 Z
6-gliedrigen Hetarylrest mit 1 - 2 Stickstoffatomen bedeutet, wobei R C. -Alkyl oder gegebenenfalls 1 - 2 fach mit C, .-Alkyl
1-4 1-4 substituiertes Phenyl ist, und R ein- bis zweifach substituiert sein kann, wobei der Substituent nicht Halogen ist, falls R A
Pyridin bedeutet,
R Wasserstoff, C. .-Alkyl, C. -Alkoxy-C. .-Alkyl und l-b 1—b i —
R3 -C02-Ct 6-Alkyl. -CO-R2. -C02H.
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
bedeutet, wobei
R C -Alkyl, C .-Cycloalkyl, C_ -Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit C. -Alkyl, C, .-Alkoxy oder Amino
1-4 1-4 substituierten mono- oder bicyclischen C ..-Arylrest,
D- 1 Z a b R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,
C. .-Alkoxy, C, .-Alkyl, -CH.-O-C, -Alkyl, Phenyl oder Benzyl be- l-b l-b *. 1-4 deuten,
c d R und R jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung bedeuten und
R Wasserstoff, C -Alkyl oder C3_7-Cylcloalkyl ist,
sowie deren Isomeren und Säureadditionssalze.
2. ) 6- ( 1-Isochinolyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester
6- (4-Methyl-2-chinolyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(2-Chinolyloκy)-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropyl- ester
6- (3-Chlor-2-chinoxalyloκy)-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3-carbon- säureisopropylester
5- (2-Isochinolyloκy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureiso- propylester
6-( 1-Isochinolyloxy-4-methoκymethyl-3-benzoyl-ß-carbolin 6-(5-Tosyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(2-Tosyl-5-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbons ure- isopropylester
6-(5-Brom-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- tert.-butylester
6-(2-Methylmercapto-4-pyrimidinyloxy)-4-methoκymethyl-ß-carbolin-3- carbonsäure-isopropylester
6-(2-Methylsulfonyl-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester
6-(5-Trifluormethyl-2-pyridyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester
6-( ,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester
6-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäu¬ re-isopropylester
6-( ,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester
6-[4,6-Bis(methylthio)-1 ,3,5-triazin-2-yloxy]-4-methoxymethyl-ß-car- bolin-3-carbonsäure-isopropylester
6-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car- bonsäure-isopropylester 6-(4,6-Dimethoxy-1 ,3,5-triazin-2-yloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester
6-(1 ,3,5-Triazin-2-yloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure- isopropylester
6- (5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäu- re-isopropylester
6-(5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-car onsäu¬ re-tert. -butylester
6- (5-Methyl-2-pyrazinyloxy)-3- (5-methoxymethyl-3-isoxazolyl)-4-meth- oxymethyl-ß-carbolin
3.) Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel II
Figure imgf000023_0001
worin R und R die obige Bedeutung haben, mit R Y, worin RA die obige Bedeutung hat und Y Halogen oder eine reaktive Gruppe ist, verethert oder b) Verbindungen der Formel III
Figure imgf000024_0001
worin R 4 die obige Bedeutung hat, RA Wasserstoff oder R ist und Z
Wasserstoff, C . 1..-4, -Alkoxy oder ein reaktives Säurederivat ist, mit einer Lithium-organischen Verbindung gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe in 9-Stellung umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R 3 = -CO-R2 oder
c) Verbindungen der Formel IV
Figure imgf000024_0002
worin R A* Wasserstoff oder RA ist und R die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der Formel V
>
Figure imgf000024_0003
worin Ra, R , Rc, und R die obige Bedeutung haben zu Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung
Figure imgf000025_0001
cyclisiert, oder
d) Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000025_0002
worin R Wasserstoff oder R ist und R , R , Rc und R die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII
Figure imgf000025_0003
b i worin R die obige Bedeutung hat zu Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung von
Figure imgf000025_0004
cyclisiert, oder e) Verbindungen der Formel VIII
Figure imgf000026_0001
Δ' A 4 worin R Wasserstoff oder R ist und R die obige Bedeutung hat mit
5 5 einer Verbindung der Formel (R C0) 0 mit R in der obigen Bedeutung zu
3 Verbindungen mit R in der Bedeutung
cyclisiert
Figure imgf000026_0002
oder
f) Verbindungen der Formel IX
R" IX,
Figure imgf000026_0003
A' A 6 worin R Wasserstoff oder R ist, R die obige Bedeutung hat und R OH oder ein reaktives Säurederivat bedeutet, mit einer Verbindung der
Formel
N-OH
//
'
NH.
umsetzt zu Verbindungen mit R 3 i*n der Bedeutung
Figure imgf000027_0001
und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet oder umestert oder die Estergruppe hydrolysiert oder Säureadditionssalze bildet oder Isomeren trennt.
PCT/DE1992/000465 1991-06-05 1992-06-04 NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN WO1992021679A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019930700323A KR930701440A (ko) 1991-06-05 1992-06-04 신규의 헤타릴옥시-베타-카르볼린, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
RU93005125A RU2105766C1 (ru) 1991-06-05 1992-06-04 ГЕТАРИЛОКСИ- β КАРБОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)
CS923968A CZ281810B6 (cs) 1991-06-05 1992-06-04 Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
PL92297839A PL172481B1 (pl) 1991-06-05 1992-06-04 Sposób wytwarzania nowych hetaryloksy-ß-karbolin PL PL
FI930293A FI930293A (fi) 1991-06-05 1993-01-25 Nya heteroaryloxi-b-karboliner, deras framstaellning och anvaendning i laekemedel
NO930390A NO300771B1 (no) 1991-06-05 1993-02-04 Nye hetaryloxy-<beta>-carboliner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4118741A DE4118741A1 (de) 1991-06-05 1991-06-05 Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DEP4118741.5 1991-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992021679A1 true WO1992021679A1 (de) 1992-12-10

Family

ID=6433410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1992/000465 WO1992021679A1 (de) 1991-06-05 1992-06-04 NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5348958A (de)
EP (1) EP0541757A1 (de)
JP (1) JPH06500341A (de)
KR (1) KR930701440A (de)
CN (1) CN1039906C (de)
AU (1) AU658631B2 (de)
CA (1) CA2087098A1 (de)
CZ (1) CZ281810B6 (de)
DE (1) DE4118741A1 (de)
FI (1) FI930293A (de)
HU (1) HUT63166A (de)
IE (1) IE921825A1 (de)
IL (1) IL102116A (de)
MX (1) MX9202616A (de)
NO (1) NO300771B1 (de)
NZ (1) NZ243014A (de)
PL (1) PL172481B1 (de)
PT (1) PT100565A (de)
RU (1) RU2105766C1 (de)
WO (1) WO1992021679A1 (de)
ZA (1) ZA924127B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006647A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-09 Schering Aktiengesellschaft ALKOXY-SUBSTITUIERTE β-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
GB0108337D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2021104618A1 (de) * 2019-11-27 2021-06-03 Wacker Chemie Ag Verfahren zur entfernung einer verunreinigung aus einem chlorsilangemisch

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237467A2 (de) * 1986-03-08 1987-09-16 Schering Aktiengesellschaft Hetaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0305322A2 (de) * 1987-08-28 1989-03-01 Schering Aktiengesellschaft Isoxazol-Beta-carbolin-Derivate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4118741A1 (de) * 1991-06-05 1992-12-10 Schering Ag Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0237467A2 (de) * 1986-03-08 1987-09-16 Schering Aktiengesellschaft Hetaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0305322A2 (de) * 1987-08-28 1989-03-01 Schering Aktiengesellschaft Isoxazol-Beta-carbolin-Derivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006647A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-09 Schering Aktiengesellschaft ALKOXY-SUBSTITUIERTE β-CARBOLINE MIT EINWIRKUNG AUF DEN AMPA-REZEPTOR

Also Published As

Publication number Publication date
US5348958A (en) 1994-09-20
KR930701440A (ko) 1993-06-11
NZ243014A (en) 1995-04-27
AU1807492A (en) 1992-12-10
FI930293A0 (fi) 1993-01-25
RU2105766C1 (ru) 1998-02-27
CA2087098A1 (en) 1992-12-06
HUT63166A (en) 1993-07-28
PT100565A (pt) 1993-08-31
US5698555A (en) 1997-12-16
CZ281810B6 (cs) 1997-02-12
CZ396892A3 (en) 1993-10-13
MX9202616A (es) 1993-09-01
PL172481B1 (pl) 1997-09-30
FI930293A (fi) 1993-01-25
ZA924127B (en) 1993-02-24
CN1039906C (zh) 1998-09-23
DE4118741A1 (de) 1992-12-10
NO930390L (no) 1993-02-04
JPH06500341A (ja) 1994-01-13
CN1069270A (zh) 1993-02-24
AU658631B2 (en) 1995-04-27
NO300771B1 (no) 1997-07-21
IE921825A1 (en) 1992-12-16
EP0541757A1 (de) 1993-05-19
IL102116A (en) 1997-02-18
PL297839A1 (en) 1993-11-02
IL102116A0 (en) 1993-01-14
NO930390D0 (no) 1993-02-04
HU9300595D0 (en) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0059391B1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0973774B1 (de) 1,5-dihydro-pyrazolo 3,4-d]-pyrimidinon-derivate
DE60124577T2 (de) Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
DE69818248T2 (de) Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
EP0275888B1 (de) Neue tricyclische Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0533058A1 (de) Imidazo-annellierte Iso- und Heterocyclen, Antagonisten als Angiotensin II
WO2005108397A1 (de) Substituierte phenylaminopyrimidine
DE19834047A1 (de) Substituierte Pyrazolderivate
EP1896472A1 (de) Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren
DD213217A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-carbolinen
EP0115469B1 (de) Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one
DE3642315A1 (de) Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
WO2003106450A1 (de) Phenylaminopyrimidine und ihre verwendung als rho-kinase inhibitoren
CA2438294C (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
EP0557497A1 (de) NEUE $g(b)-CARBOLINDERIVATE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
EP0022078A1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
WO1992021679A1 (de) NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
HU189129B (en) Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives
EP0268178A1 (de) Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996002540A1 (de) Heterocyclyl-1-phenyl substituierte chinoloncarbonsäuren als antivirale mittel
WO1992022549A1 (de) 3-ARYL- ODER 3-HETARYL-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
DD234867A5 (de) Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
EP0820454B1 (de) Anellierte beta-carboline
EP0189870A1 (de) 5-Alkoxy-pyrido [4,3-d] pyrimidine Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992911058

Country of ref document: EP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CS FI HU JP KR NO PL RU

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1992-3968

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2087098

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 930293

Country of ref document: FI

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992911058

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1992-3968

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1992-3968

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1992911058

Country of ref document: EP