RU2105766C1 - ГЕТАРИЛОКСИ- β КАРБОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) - Google Patents
ГЕТАРИЛОКСИ- β КАРБОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2105766C1 RU2105766C1 RU93005125A RU93005125A RU2105766C1 RU 2105766 C1 RU2105766 C1 RU 2105766C1 RU 93005125 A RU93005125 A RU 93005125A RU 93005125 A RU93005125 A RU 93005125A RU 2105766 C1 RU2105766 C1 RU 2105766C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- formula
- carboline
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются гетарилокси- β -карболины с формулой I
где RA возможно замещенные галогеном, C1 - 6-алкилом, C1 - 6-алкокси, C1 - 6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 триазин или бензоконденсированный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота или замещенный галогеном, C1 - 6-алкилом, C1 - 6-алкокси, C1 - 6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 5- или 6-членный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота, а также получение и применение этих соединений в качестве лекарственных средств. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
где RA возможно замещенные галогеном, C1 - 6-алкилом, C1 - 6-алкокси, C1 - 6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 триазин или бензоконденсированный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота или замещенный галогеном, C1 - 6-алкилом, C1 - 6-алкокси, C1 - 6-алкилтио, трифторметилом или SO2 - R1 5- или 6-членный гетарил-радикал с 1 - 2 атомами азота, а также получение и применение этих соединений в качестве лекарственных средств. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым гетарилокси- β -карболин -производным и к способам их получения.
Известным b -карболины, замещенные гетарилокси-остатком, как вещества, влияющие на центральную нервную систему и использующиеся как психофармацевтические средства (ЕР-А-237467, ЕР-А-305322).
Задачей предлагаемого изобретения является получение новых гетарилокси- b -карболинов путем введения гетарильного заместителя для смещения профиля активности соединений. Предлагаемые соединения вследствие отсутствия мышечной релаксации проявляют более низкий уровень побочного действия.
Поставленная задача достигается гетарилокси- 
-карболинами формулы I
β
где
Ra бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1, 3, 5 - триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, C1-6 алкилом, галогеном, C1-6 алкокси или группой формулы: SO2R1, где R1 C1-6 алкил,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группа формулы: CO2 C1-6 алкил, группа формулы: CO-R2,
где
R2 означает фенил; 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
β
где
Ra бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1, 3, 5 - триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, C1-6 алкилом, галогеном, C1-6 алкокси или группой формулы: SO2R1, где R1 C1-6 алкил,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группа формулы: CO2 C1-6 алкил, группа формулы: CO-R2,
где
R2 означает фенил; 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Предпочтительно соединения общей формулы I представляют собой:
Изопропиловый эфир 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/4-метил-2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 6-/3-хлор-1-хиноксалилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 5-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/3-хлор-1-хиноксалилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты
Изопропиловый эфир 5-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
6-/1-Изохинолилокси/-4-метоксиметил-3-бензоил- b карболин.
Изопропиловый эфир 6-/5-тозил-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/2-тозил-5-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Трет.-бутиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/2-метилмеркапто-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/2-метилсульфонил-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
Изопропиловый эфир 6-/5-трифторметил-2-пиридинилокси/-4-метоксиметил- 
-карболин-3-карбоновой кислоты.
Соединения с общей формулой I, а также соли этих соединений вследствие их сродства с бензодиазепиновыми рецепторами могут применяться в качестве лекарственных соединений, оказывая влияние на характерные для бензодиазепинов свойства частично антагонистического действия, выражающиеся в том, что соединения обладают, например, антиконвульсивным и анксиолитическим действием, не являются атаксивно/мышечно расслабляющими. Для исследования анксиолитического действия проводились испытания соединений по методу Бусслера с использованием методики четырех пластин, что нашло свое отражение в Eur.J. Pharmacol, 4, 145-150 (1968). В таблице приведены минимальные дозы (МЕД), повышающие двигательную активность мышей после введения им указанных соединений
Учитывая высокую активность этих соединений, выявленную при испытаниях на воздействие на судороги, соединения по изобретению особенно эффективны для лечения эпилепсии и состояний страха (угнетения).
Учитывая высокую активность этих соединений, выявленную при испытаниях на воздействие на судороги, соединения по изобретению особенно эффективны для лечения эпилепсии и состояний страха (угнетения).
С целью применения указанных соединений в качестве лекарственных средств последние переводятся в подходящую фармацевтическую форму, т.е. вещество компонуется с другими приемлемыми для энтерального и парэнтерального применения добавками, такими как широко используемые в фармацевтике органические и неорганические инертные материалы-носители, такими как, например, вода, желатин, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д.
Фармацевтические препараты могут быть изготовлены в твердом виде, например, в виде таблеток, драже, свечей, капсул или в жидком виде, например, в форме растворов, суспензий или эмульсий. Иногда в состав вводятся вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизирующие, смачивающие средства или эмульгаторы, а также соли для изменения осмотического давления или буферные средства.
Для парэнтерального применения могут быть использованы, в частности, растворы для инъекций или суспензии, особенно водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном рициновом масле.
В качестве веществ носителей могут применяться поверхностно-активные вспомогательные вещества или фосфолипиды животного или растительного происхождения, а также смеси этих веществ, липосомы или их компоненты.
Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы в комплекте с тальком и/или углеводородными носителями или связывающими средствами, например, с лактозой, маисовым или картофельным крахмалом. Возможно применение и в жидкой форме, например, в виде соков, в которые добавлены подслащивающие средства.
Представляемые в изобретении соединения применяются в дозировке в количестве от 0,05 до 100 мг активного вещества в физиологически совместимом носителе.
В основном представляемые в изобретении соединения вводятся в дозировке от 0,1 до 300 мг день, предпочтительно 0,1 30 мг/день, особенно предпочтительно 1 20 мг/день, и носят анксиолитический характер, аналогичный диазепаму.
Предлагаемые соединения общей формулы (I) согласно изобретению получают тремя нижеприведенными способами синтеза.
Согласно способу I соединения общей формулы (II)
β
подвергают этерификации с соединением Ra-Y, где Y-галоген или реакционноспособная группа. Данный способ позволяет получить гетарилокси-b-карболины формулы I, в которой RA - бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1,3,5 триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6 алкилтио или C1-6 алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом, пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1-C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогеном или C1-6 алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно- или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группу формулы CO2 C1-6 алкил, группу формулы: CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
β
подвергают этерификации с соединением Ra-Y, где Y-галоген или реакционноспособная группа. Данный способ позволяет получить гетарилокси-b-карболины формулы I, в которой RA - бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1-2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6 алкилом, 1,3,5 триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6 алкилтио или C1-6 алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6 алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6 алкилом, пиримидинил, замещенный C1-6 алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1-C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галогеном или C1-6 алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RА может быть одно- или двукратно замещен,
R4 C1-6 алкокси C1-2 алкил или C1-6 - алкил,
R3 группу формулы CO2 C1-6 алкил, группу формулы: CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Согласно второму способу получения гетарилокси-
-карболины формулы I, где
RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6-алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1 C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галогеном или C1-6-алкилом,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен.
RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный C1-6-алкилтио или C1-6-алкокси,
пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или C1-6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или C1-6-алкилом,
пиримидинил, замещенный C1-6-алкилтио, группой формулы SO2R1,
где R1 C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галогеном или C1-6-алкилом,
пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен.
R1 C1-6-алкокси-C1-2-алкил или C1-6-алкил.
R1 группа формулы CO-R2, где R2 фенил,
получают путем взаимодействия соединения общей формулы (III)
β,
где
R4 имеет указанное выше значение, RA' водород или RA и Z водород, C1-4 алкокси или реакционноспособное производное кислоты, с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение.
получают путем взаимодействия соединения общей формулы (III)
β,
где
R4 имеет указанное выше значение, RA' водород или RA и Z водород, C1-4 алкокси или реакционноспособное производное кислоты, с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение.
Гетерилокси- 
-карболины общей формулы I согласно изобретению получают также третьим способом путем циклизации соединения формулы IV
Ra-C ≡ C-Rb,
где
RA' водород или RA', и R4 имеет указанное выше значение, с соединением формулы V
β
с образованием соединений формулы I, где R3-5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Ra-C ≡ C-Rb,
где
RA' водород или RA', и R4 имеет указанное выше значение, с соединением формулы V
β
с образованием соединений формулы I, где R3-5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Введение заместителя RA по варианту I протекает по обычной схеме этерификации, описанной, в частности, в EP-A- 237 467.
Реакционноспособное соединение RA-Y, где Y-, например, галоген, тозилат, мезилат или трифлат, вступает в реакцию в присутствии основания, например, алкоголята щелочного или щелочноземельного металла или гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, карбоната щелочного или щелочноземельного металла в полярных растворах, таких как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил или спирты, при комнатной температуре или слегка повышенной температуре при необходимости в присутствии катализаторов, способствующих переносу фаз.
Введение заместителя R3 в значение -CO-R2 по варианту IV протекает в соответствии со способом, описанным в WO 91/09858. Например, производное алкилового эфира b -карболин-3-карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного, например, имидазолид карбоновой кислоты, реагирует с литийорганическим соединением R2Li в апротонном полярном растворителе, например, в циклических или ациклических эфирах или углеводородах при температуре от -70oC до комнатной. Предпочтительно, чтобы в 9-положении b -карболина находилась защитная группа, например, тозил, мезил или триалкилсилил-группа, способная отщепляться при обработке реакционной смеси или после этого, в зависимости от характера защитной группы.
Циклоприсоединение соединений общей формулы IV протекает по методам, описанным в EP-A 305 322. Присоединение проводится при температуре от 0oC до 40oC в апротонном растворителе, например, в алифатических или циклических эфирах, галоидированных углеводородах, диметилформамида. При необходимости в реакцию могут вводиться защищенные в 9-положении b -карболинпроизводные. Защитные группы при этом отщепляются по обычной методике при обработке реакционной смеси или при последующей обработке основаниями или кислотами в зависимости от типа защитных групп.
Введение оксадиазол-радикала по варианту III может происходить в соответствии со способами, изложенными в EP-A 161 574.
Пример 1. Изопропиловый эфир 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты.
1,3 г порошкообразной гидроокиси калия добавляют при комнатной температуре к 2,5 мл диметилсульфоксида. Затем к смеси добавляют порциями 3,14 г изопропилового эфира 6-гидрокси-8-карболин-3-карбоновой кислоты и прикапывают раствор 2 г 1-хлоризохинолина в 2 мл диметилсульфоксида. После трехчасового нагревания при 90 95oC еще раз добавляют 375 мг 1-хлоризохинолина и в течение 2 ч нагревают при 100oC. Затем смесь выливают на лед, с помощью ледяной уксусной кислоты доводят pH до 5, остаток выделяют и промывают эфиром уксусной кислоты. Проводят хроматографический анализ полученного осадка при использовании силикагеля с помощью метиленхлорида и этанола, взятых в соотношении 13:1. После концентрирования выделенных фракций и перекристаллизации получают 2,5 г/55% от теории/изопропилового эфира 6-/1-изозхинолилокси/-4-метоксиметил-8-карболин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 10oC.
По аналогичной методике получают.
Изопропиловый эфир 6-/4-хинолилокси/-4-метоксиметил- b/ -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 165 167oC.
Изопропиловый эфир 6-/4-метил-2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 174 176oC.
Изопропиловый эфир 6-/2-хинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, 108oC.
Изопропиловый эфир 6-/3-хлор-2-хиноксалилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223 228oC.
Изопропиловый эфир 5-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 235 237oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-тозил/-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206 207oC.
Изопропиловый эфир /2-тозил-5-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206 207oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 180 181oC.
Трет.бутиловый эфир 6-/5-бром-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 195 196oC.
Изопропиловый эфир 6-/2-метилмеркапто-4-пиримидилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 209 210oC.
Изопропиловый эфир 6-/2-метилсульфонил-4-пиримидилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 178 179oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-трифторметил-2-пиридилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 215 216oC.
Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметокси-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 130 132oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-бром-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 211 212oC.
Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметил-2-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 84 85oC.
Изопропиловый эфир 6-/4,6-бис/метилтио/-1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 167 170oC.
Изопропиловый эфир 6-/2,6-диметокси-4-пиримидинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 159 161oC.
Изопропиловый эфир 6-/4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 159 162oC.
Изопропиловый эфир 6-/1,3,5-триазин-2-илокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 168 170oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-метил-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 180oC.
Трет. бутиловый эфир 6-/5-метил-2-пиразинилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 196oC.
6-/5-Метил-2-пиразинилокси-3/5-метоксиметил-3- изоксазолил/-4-метоксиметил b -карболин, т.пл. 194 196oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-метилпиразин-2-ил/-окси/-4-этил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 175 177oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-бромпиразин-2-ил/-окси-4-этил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 227 228oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-бромпиразин-2-ил/-окси-4-метил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 245 246oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-метоксипиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 92 99oC.
Изопропиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223oC.
Трет. бутиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 197oC.
Трет. бутиловый эфир 6-/5-хлорпиридазин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 223oC.
Трет. бутиловый эфир 6-/6-метоксипиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 166oC.
Изопропиловый эфир 5-/5-трифторметилпиридин-2-ил/-окси/-4- метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 206oC.
Трет. бутиловый эфир 6-/5-трифторметилпиридин-2-ил/-окси-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 178 180oC.
Пример 2. 6-/1-изохинолилокси-4-метоксиметил-3- /5-метоксиметилизоксазол-3-ил/- b -карболин.
330 мг изопропилового эфира 6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбоновой кислоты в 10 мл толуола обрабатывают 0,62 мл триэтиламина и 0,2 мл хлортриметилсилана, после чего в течение 46 мин нагревают при 50 60oC. После концентрирования до ≈ 6 мл охлаждают на -78oC в атмосфере аргона, а затем добавляют по каплям 1,25 мл 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Через 30 мин при -78oC добавляют 3 мл этанола и 0,75 мл 1H раствора NaOH. Добавляют эфир уксусной кислоты и небольшое количество воды. Органическую фазу отделяют и концентрируют без просушивания. Остаток перемешивают с гексаном и получают 440 мг 6/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбальдегида. Обрабатывают 254 мг полученной смеси в 2,5 мл диметилфурана 57,5 мг гидроксиламингидрохлорида и 69 мг порошкообразной гидроокиси калия, после чего в течение 16 ч. выдерживают при комнатной температуре. Смесь выливают на лед. Осадок выделяют и промывают водой. Получают 139 мг 6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил- b -карболин-3-карбальдегидоксима с т.пл. 215 218oC. 450 мг этого оксима растворяют в 7 мл диметилформамида и перемешивают с 218 мг N-бромсукцинамида в течение 30 мин. при комнатной температуре. После добавления 0,8 мл триэтиламина и 0,16 мл метилпропаргилового эфира перемешивают в течение 3 ч. при комнатной температуре. После концентрирования растворяют в смеси эфир уксусной кислоты/вода, и органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток анализируют на хроматографе дважды, первый раз на силикагеле с применением смеси метиленхлорид:этанол 10,1, а затем также на силикагеле с применением смеси метиленхлорид: этанол 12:1. После перекристаллизации соответственно выделенных и сконцентрированных фракций получают 200 мг 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил-3-/5-метоксиметилизоксазол-3-ил/- b - карболина с точкой плавления 107 122oC /эфир уксусной кислоты/гексан/.
Пример 3. 6-/1-Изохинолилокси/-4-метоксиметил-4-бензоил- b -карболин.
476 мг изопропилового эфира 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил-9-тосил- b -карболин-3-карбоновой кислоты обрабатывают в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона при -60oC с 0,79 мл 0,9 молярного раствора фениллития в бензоле. Выдерживают в течение часа при -60oC, после чего перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой и концентрируют. Остаток помещают в смесь эфира уксусной кислоты и воды, а органические фазы последовательно промывают соответственно насыщенным раствором карбоната натрия и раствором поваренной соли, сушат, фильтруют и концентрируют. Проводят хроматографический анализ, пропуская остаток через силикагель с применением смеси метиленхлорид/вода 10:1. Соответствующие фракции увеличивают, концентрируют и перекристаллизовывают. Получают 30 мг 6-/1-изохинолилокси/-4-метоксиметил-3-бензоил- b -карболина с т. пл. 158 - 160oC /эфир уксусной кислоты/гексан/.
Claims (6)
1. Гетарилокси-β-карболины формулы I
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио, С1 С6-алкилом, галогеном, С1 С6-алкокси или группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы СО R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио, С1 С6-алкилом, галогеном, С1 С6-алкокси или группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы СО R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
2. Соединения по п.1, представляющие собой: изопропиловый эфир 6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-β-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(4-метил-2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(3-хлор-1-хиноксалилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 5-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-3-бензоил-b-карболин,
изопропиловый эфир 6-(5-тозил-2-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-тозил 5-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилмеркапто-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилсульфонил-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-трифторметил-2-пиридинолокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты.
изопропиловый эфир 6-(4-метил-2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-хинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(3-хлор-1-хиноксалилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 5-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
6-(1-изохинолилокси)-4-метоксиметил-3-бензоил-b-карболин,
изопропиловый эфир 6-(5-тозил-2-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-тозил 5-пиридилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 6-(5-бром-2-пиразинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилмеркапто-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(2-метилсульфонил-4-пиримидинилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты,
изопропиловый эфир 6-(5-трифторметил-2-пиридинолокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты.
3. Гетарилокси-b-карболины формулы I по пп.1 и 2, обладающие сродством с бензодиазепиновыми рецепторами.
4. Способ получения гетарилокси-b-карболинов формулы I
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1, 3, 5 триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6 -алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения общей формулы II
где R4 и R3 имеют указанное выше значение,
подвергают этерификации с соединением формулы
RA Y,
причем RA имеет указанное выше значение;
Y галоген или реакционноспособная группа.
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1, 3, 5 триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6 -алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 C1 C6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 группа формулы СО2 С1 С6-алкил, группа формулы CO-R2, где R2 фенил, 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения общей формулы II
где R4 и R3 имеют указанное выше значение,
подвергают этерификации с соединением формулы
RA Y,
причем RA имеет указанное выше значение;
Y галоген или реакционноспособная группа.
5. Способ получения гетарилокси-β-карболинов формулы I
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил; R3 группа формулы CO R2, где R2 фенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы III
где R4 имеет указанное значение;
RA′ водород или RA и Z водород, С1 С4-алкокси или реакционноспособное производное кислоты,
вступает в реакцию с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение, до образования соединений формулы I, где R3 группа формулы CO R2.
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил; R3 группа формулы CO R2, где R2 фенил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы III
где R4 имеет указанное значение;
RA′ водород или RA и Z водород, С1 С4-алкокси или реакционноспособное производное кислоты,
вступает в реакцию с литийорганическим соединением, при необходимости после введения защитной группы в 9-положение, до образования соединений формулы I, где R3 группа формулы CO R2.
6. Способ получения гетарилокси-β-карболинов формулы I
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения формулы IV
где RA′ водород или RA;
R4 имеет указанное выше значение,
циклизуют соединением формулы
Ra-C≡C-Rb
с образованием соединений формулы I, где R3 - 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
где RA бензоконденсированный гетероарильный радикал с 1 2 атомами азота, возможно замещенный галогеном или С1 - С6-алкилом, 1,3,5-триазин-2-ил, возможно замещенный С1 - С6-алкилтио- или С1 С6-алкокси, пиридинил, замещенный трифторметилом, тозилом или С1 С6-алкокси, пиразинил, замещенный галогеном или С1 С6-алкилом, пиримидинил, замещенный С1 С6-алкилтио; группой формулы SO2R1, где R1 С1 С6-алкил; С1 - С6-алкокси; галогеном или С1 С6-алкилом, пиридазинил, замещенный галогеном, причем RA может быть одно- или двукратно замещен;
R4 С1 С6-алкокси С1 С2-алкил или С1 С6-алкил;
R3 5-метоксиметилизоксазол-3-ил,
отличающийся тем, что соединения формулы IV
где RA′ водород или RA;
R4 имеет указанное выше значение,
циклизуют соединением формулы
Ra-C≡C-Rb
с образованием соединений формулы I, где R3 - 5-метоксиметилизоксазол-3-ил.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4118741A DE4118741A1 (de) | 1991-06-05 | 1991-06-05 | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DEP4118741.5 | 1991-06-05 | ||
| DE4118741.5 | 1991-06-05 | ||
| PCT/DE1992/000465 WO1992021679A1 (de) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93005125A RU93005125A (ru) | 1995-03-27 |
| RU2105766C1 true RU2105766C1 (ru) | 1998-02-27 |
Family
ID=6433410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93005125A RU2105766C1 (ru) | 1991-06-05 | 1992-06-04 | ГЕТАРИЛОКСИ- β КАРБОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5348958A (ru) |
| EP (1) | EP0541757A1 (ru) |
| JP (1) | JPH06500341A (ru) |
| KR (1) | KR930701440A (ru) |
| CN (1) | CN1039906C (ru) |
| AU (1) | AU658631B2 (ru) |
| CA (1) | CA2087098A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ281810B6 (ru) |
| DE (1) | DE4118741A1 (ru) |
| FI (1) | FI930293A0 (ru) |
| HU (1) | HUT63166A (ru) |
| IE (1) | IE921825A1 (ru) |
| IL (1) | IL102116A (ru) |
| MX (1) | MX9202616A (ru) |
| NO (1) | NO300771B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ243014A (ru) |
| PL (1) | PL172481B1 (ru) |
| PT (1) | PT100565A (ru) |
| RU (1) | RU2105766C1 (ru) |
| WO (1) | WO1992021679A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA924127B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| GB0108337D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8927551B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-01-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US9149465B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-10-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US8765735B2 (en) * | 2009-05-18 | 2014-07-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US20220411273A1 (en) * | 2019-11-27 | 2022-12-29 | Wacker Chemie Ag | Method for removing an impurity from a chlorosilane mixture |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-06-05 DE DE4118741A patent/DE4118741A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-02 MX MX9202616A patent/MX9202616A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 KR KR1019930700323A patent/KR930701440A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 RU RU93005125A patent/RU2105766C1/ru active
- 1992-06-04 WO PCT/DE1992/000465 patent/WO1992021679A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 CZ CS923968A patent/CZ281810B6/cs unknown
- 1992-06-04 NZ NZ243014A patent/NZ243014A/en unknown
- 1992-06-04 CA CA002087098A patent/CA2087098A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-04 PT PT100565A patent/PT100565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-04 CN CN92105684A patent/CN1039906C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 HU HU9300595A patent/HUT63166A/hu unknown
- 1992-06-04 EP EP92911058A patent/EP0541757A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-04 PL PL92297839A patent/PL172481B1/pl unknown
- 1992-06-04 JP JP4509774A patent/JPH06500341A/ja active Pending
- 1992-06-05 IL IL10211692A patent/IL102116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 ZA ZA924127A patent/ZA924127B/xx unknown
- 1992-06-05 US US07/892,819 patent/US5348958A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-05 AU AU18074/92A patent/AU658631B2/en not_active Ceased
- 1992-07-01 IE IE182592A patent/IE921825A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-25 FI FI930293A patent/FI930293A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-02-04 NO NO930390A patent/NO300771B1/no unknown
-
1994
- 1994-07-11 US US08/272,464 patent/US5698555A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL172481B1 (pl) | 1997-09-30 |
| CA2087098A1 (en) | 1992-12-06 |
| WO1992021679A1 (de) | 1992-12-10 |
| FI930293A (fi) | 1993-01-25 |
| FI930293A0 (fi) | 1993-01-25 |
| KR930701440A (ko) | 1993-06-11 |
| AU1807492A (en) | 1992-12-10 |
| PL297839A1 (en) | 1993-11-02 |
| ZA924127B (en) | 1993-02-24 |
| US5348958A (en) | 1994-09-20 |
| IL102116A (en) | 1997-02-18 |
| EP0541757A1 (de) | 1993-05-19 |
| AU658631B2 (en) | 1995-04-27 |
| CN1039906C (zh) | 1998-09-23 |
| US5698555A (en) | 1997-12-16 |
| HUT63166A (en) | 1993-07-28 |
| IL102116A0 (en) | 1993-01-14 |
| IE921825A1 (en) | 1992-12-16 |
| NO930390D0 (no) | 1993-02-04 |
| MX9202616A (es) | 1993-09-01 |
| NZ243014A (en) | 1995-04-27 |
| NO300771B1 (no) | 1997-07-21 |
| JPH06500341A (ja) | 1994-01-13 |
| DE4118741A1 (de) | 1992-12-10 |
| CZ396892A3 (en) | 1993-10-13 |
| PT100565A (pt) | 1993-08-31 |
| CN1069270A (zh) | 1993-02-24 |
| HU9300595D0 (en) | 1993-05-28 |
| NO930390L (no) | 1993-02-04 |
| CZ281810B6 (cs) | 1997-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7001614B2 (ja) | リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体 | |
| FI106960B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-pyrido[2,3-d]pyrimidiini-2,4-dioni- ja 2-onijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2009263037B2 (en) | Alkynyl alcohols as kinase inhibitors | |
| KR101901044B1 (ko) | 비시클릭-융합된 헤테로아릴 또는 아릴 화합물 및 ｉｒａｋ４ 억제제로서의 그의 용도 | |
| KR900008566B1 (ko) | 치환된 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
| DE60221392T2 (de) | Neue pyrrolderivate als pharmazeutische mittel | |
| RU2156251C2 (ru) | Производные имидазопиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JP2023511337A (ja) | ピリミジン－４（３ｈ）－オンヘテロ環式化合物、その調製方法、およびその医薬的使用 | |
| EP1349851A1 (en) | Compounds | |
| MXPA05009722A (es) | Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis. | |
| JPH0784470B2 (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| KR20000076124A (ko) | 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 | |
| HUT71818A (en) | Pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1630612A3 (ru) | Способ получени производных пиррола | |
| BG99879A (bg) | Инхибитори на нiv реверсивна транскриптаза | |
| US20040132730A1 (en) | Inhibitors of TGFbeta | |
| KR20070014166A (ko) | 염증 질환 치료에 유용한 베타-카르볼린 | |
| RU2105766C1 (ru) | ГЕТАРИЛОКСИ- β КАРБОЛИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | |
| KR20010023313A (ko) | Ｇａｂａ 뇌 수용체 리간드로서의 치환된4-옥소-나프티리딘-3-카르복스아미드 | |
| WO2003076440A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists | |
| JPS59110694A (ja) | 置換ピラゾロキノリン及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 | |
| FI88160B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isoxazolyl- -karboliner | |
| EP0126970A2 (en) | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives | |
| JP6905993B2 (ja) | 置換された二環式ヘテロ環化合物 | |
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами |