DE4330175A1 - Alkoxy-substituierte beta-Carboline - Google Patents

Alkoxy-substituierte beta-Carboline

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DE4330175A1
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Dieter Dr Seidelmann
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description

Die Erfindung betrifft Alkoxy-β-Carbolin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln sowie Zwischenprodukte zur Herstellung derselben.
Aus zahlreichen Publikationen ist bekannt, daß β-Carboline Affinität zu den Benzodiaze­ pin-Rezeptoren besitzen und auf Grund ihrer Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren als Psychopharmaka verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des AMPA-Rezeptors bzw. auf AMPA-Rezeptor abhängige Ionenkanäle einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren. Die synaptische Funktion der excitatorischen Aminosäure L-Glutamat wird vorwiegend über AMPA-Rezeptoren vermittelt. Gesteigerte oder verminderte glutamaterge Neurotransmission im zentralen Nervensystem führt zu zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Racemate und Enantiomeren
worin
n 1, 2, 3 oder 4 ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-9-Cycloalkylalkyl, Phenyl-C1-2-alkyl oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel (a)
bilden, worin
B eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel, <CH-R⁵ oder <N-R⁵ bedeutet und
R⁵ Wasserstoff, C1-4-Alkyl,
oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -CF₃ oder -O-CF₃ ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl- oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet und
R³ Wasserstoff, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CO-R⁶ oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierten C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁶ C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C7-9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-12-Arylrest und
R⁹ Wasserstoff, C1-4Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Phenyl-C1-2-alkyl, geg. substituiertes Benzolsulfonyl oder C1-4-Alkansulfonyl bedeuten.
Der Substituent kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5- oder 6-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,2-Dimethylpropyl und 2-Methylbutyl. Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und 2-Methyl-cyclopropyl stehen.
Als Cycloalkylalkylreste seien beispielsweise Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl genannt.
Der Phenyl-C1-2-alkyl-Substituent kann jeweils im Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein.
Als Halogen kommen jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Der Aryl- und Hetarylrest R₃ kann als Mono- oder Bicyclus vorliegen und 5-12 Ringatome, vorzugsweise 5-9 Ringatome, enthalten wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Natphthyl, Indenyl als Arylrest und Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Iso-oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,3,4-Oxadiazol- 2-yl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzo[1]thi-enyl, Benzofuryl als Hetarylrest mit 1-3 Heteroatomen wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff.
Unter einem Bicycloalkylrest R6 ist Bicyloheptyl und Bicyclooctyl zu verstehen. Als mono- oder bicyclischer Arylrest R6 seien beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphtyl und Indenyl genannt.
Der C1-6-Alkanoylrest leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure.
Als Sulfonsäurereste R⁹ sind die bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C1-4-Alkyl substituiert sein können, sowie C1-4-Alkansulfonsäuren geeignet. Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise alipha­ tische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise C1-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder C1-4-Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin
    R³, R⁴ und R⁹ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III worin R¹, R² und n die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV worin
    R³, R⁴ und R⁹ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschließend den Substituenten R⁹ einführt oder die physiologisch verträglichen Salze bildet oder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt.
Die nucleophile Substitution der Fluchtgruppe X nach den Verfahrensvarianten a) und b) wird nach den üblichen Methoden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen vorgenommen.
Als Fluchtgruppen X eignen sich Halogene wie Chlor, Brom oder Jod oder organische Sulfonsäurereste wie der Rest einer Alkansulfonsäure beispielsweise Mesylat, Triflat oder der Rest einer aromatischen Sulfonsäure beispielsweise der Toluolsulfonsäure oder Brombenzolsulfonsäure.
Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel wie Dimethylform­ amid, Dimethylacetamid oder Alkohole wie Ethanol, Methanol oder cyclische Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasser­ stoffe oder Gemische aus den genannten Lösungsmitteln.
Als Basen sind anorganische und organische Basen geeignet. Beispiele organischer Basen sind Alkali- oder Erdalkali-hydroxid, -carbonate, -hydrogencarbonate oder -alkoholate. Beispiele organischer Basen sind tertiäre organische Amine wie Tripropylamin, Triethyl­ amin, N-Alkylmorpholin oder N-Alkylpiperidin. Es kann jedoch auch ein Überschuß des Amins der Formel V als Base verwendet werden oder die Umsetzung in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren vorgenommen werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die Einführung des Substituenten R⁹ kann nach den üblichen Alkylierungs-, Benzylie­ rungs- und Sulfonylierungs-Verfahren erfolgen, beispielsweise indem man ein reaktives Derivat in Gegenwart von Basen mit dem Carbolin umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsge­ misch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, beispielsweise indem man die Lösung mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Falls die Verbindungen der Formel I ein Chiralitätszentrum enthalten, können die optisch aktiven Verbindungen ausgehend von optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder in an sich bekannter Weise aus den Racematen erhalten werden. Die Enantiomerentrennung kann beispielsweise durch Chromatographie über optisch aktive Trägermaterialien, durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren und anschließende fraktionierte Kristallisation erfolgen.
Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel IV
worin R³, R⁴, R⁹ und X die obige Bedeutung haben. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, beispielsweise den Verbindungen der Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise indem man
  • a) eine Verbindung der Formel II worin R³, R⁴ und R⁹ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VIX-(C₂)n-Yworin n und X die obige Bedeutung haben und Y Halogen ist, umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der Formel II mit einem Alkohol der Formel VII Y-(CH₂)n-OH umsetzt und anschließend die Fluchtgruppe X einfährt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise ist die Herstellung der Hydroxy-Derivate der Formel II in EP-A-130 140, WO 92/21679 und WO 92/22549 beschrieben und deren Veretherung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart einer Base.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze sind auf Grund ihrer Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualatrezeptors oder des Quisqualat-Rezeptor abhängigen Ionenkanals als Arzneimittel verwendbar.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6°°-18°° Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf­ schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD₅₀) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD₅₀ und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit β-Carbolinen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion excitatorischer Aminosäuren bzw. veränder­ ter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören beispielsweise neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alz­ heimer, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, Epilepsie; Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie, Ischämie und Störungen des Energiestoffwechsels; neuronale Schäden, die durch Schädigung des Gehirns ausgelöst werden wie Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie sowie Psychosen, Schizophrenie, Angstzustände, Schmerzzustände, Migräne und Emesis. Auch funktionelle Störungen wie Gedächtnisstörungen (Amnesie), Störungen des Lernprozesses, Vigilanzerscheinungen und Entzugserscheinungen nach chronischer Einnahme von Suchtmitteln wie sedative Arzneimittel, Halluzinogenen, Alkohol, Kokain und Opiaten basieren auf der Dysfunktion glutamaterger Neurotransmission.
Durch übliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die Arzneimittel werden nach an sich bekann­ ten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die en­ terale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösun­ gen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekann­ ten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie zum Beispiel Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Kon­ servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositoren, Kapseln oder in flüssiger Form zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden. Die Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht. Im allgemeinen wird eine Dosis von 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/Tag, angewendet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der Formel I erläutern:
Beispiel 1 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
628 mg 5-Hydroxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 100 ml Aceton vorgelegt, mit 600 mg Kaliumcarbonat und 760 mg (4-Fluorphenyl)-[1-(3- methylsulfonyloxypropyl)-4-piperidyl]-keton versetzt und 3 Stunden unter Argon am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der organischen Phase wird über Kieselgel mit Hexan und Aceton = 1 + 1 chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und mit Ether ausgerührt. Man erhält 630 mg 5{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)­ piperidin]-propoxy}4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 161-162°C.
Das (4-Fluorphenyl)-1[1-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-4-piperidyl]-keton erhält man nach literaturbekannten Methoden durch Alkylierung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin mit 3-Brompropanol-1 und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid und anschließender Umsetzung mit Methansulfonsäure und Triethylamin in Methylenchlorid.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3 carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 153-155°C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-y-]-propoxy}-4-ethyl-β-carbolin-3-carbonsäure­ isopropylester, Schmelzpunkt 178-180°C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-pipcridin-1-yl]-propoxy}-4-methyl-β-carbolin-3-carbonsäure­ isopropylester, Schmelzpunkt 168-170°C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester Schmelzpunkt
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methyl-β-carbolin-3-carbonsäureiso­ propylester, Schmelzpunkt
5{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin Schmelzpunkt
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-ethyl-β-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methyl-β-carbol in
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-β-carbolin
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-β-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 115-117°C
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-β-carbolin- 3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 110-111°C
5-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-β-carbolin
6-{3[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl-β-carbolin
Beispiel 2 5-{3[4-Phenyl-piperazin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureiso­ propylester
450 mg 5-(Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 20 ml Dimethylformamid mit 245 mg Phenylpiperazin und 0,21 ml Triethylamin bei 100°C Badtemperatur 18 Stunden unter Argon gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Methylenchlorid aufgenommen und je einmal mit Wasser und ges. Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält 420 mg 5-{3[4-Phenyl-piperazin-1-yl]-propoxy}-4- methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 176-177°C.
Den als Ausgangsmaterial benötigten 5-(3-Chlorpropoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester (Schmelzpunkt 178-180°C) erhält man durch Veretherung von 5-Hydroxy-4-methoxy-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester mit 1-Brom-3- chlorpropan und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid.
Beispiel 3
Nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren werden aus 5-(3-Chlorpropoxy)-4- methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester und einem sekundären Amin folgende Verbindungen hergestellt:
5-[3-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureiso­ propylester, Schmelzpunkt 112-114°C
5-[3-(Morpholin-1-yl)-propoxy]-propoxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureiso­ propylester, Schmelzpunkt 161-162°C
5-{3-[4-(3,4,5,-Trimethoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β- carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 135-136°C
5-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl-]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{3-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-4-methoxymethyl-β- carbolin-3-carbonsäureisopropylester
Beispiel 4 5-{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 520 mg 5-(4-Chlorbutoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 147-148°C, und 411 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 235 mg 5{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]- butoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 103-105°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-1-yl-]-butoxy}-4-methyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{4-[4(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperidin-1-yl-]-butoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin
Beispiel 5 5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-]-ethxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
Aus 510 mg 5-(2-Chlorethoxy)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3 -carbonsäureisopropylester, Schmelzpunkt 194-195°C und 311 mg 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin erhält man analog dem Verfahren gemäß Beispiel 2 195 mg 5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]- ethoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 161-163°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester
5-{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin-1-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin
5-{2-[4-(4-Fluor-α-hydroxybenzyl)-piperi din-1-yl-]-ethoxy}-4-methoxymethyl-9-methyl- β-carbolin.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Racemate und Enantiomeren worin
n 1, 2, 3 oder 4 ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-9-Cycloalkylalkyl, Phenyl-C1-2-alkyl oder
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel (a) bilden, worin
B eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel, <CH-R⁵ oder <N-R⁵ bedeutet und
R⁵ Wasserstoff, C1-4-Alkyl, oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, -CF₃ oder -O-CF₃ ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, α-Hydroxy-Benzyl- oder Pyridin-Rest darstellt und
Y Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bedeutet und
R³ Wasserstoff, COOH, COO-C1-6-Alkyl, CO-R⁶ oder einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Halogen, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, Phenyl oder Amino substituierten C6-12-Aryl- oder Hetarylrest darstellt,
R⁴ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl und
R⁶ C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C7-9-Bicycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-12-Arylrest und
C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituierten mono- oder bicyclischen C6-12-Arylrest und
R⁹ Wasserstoff, C1-4Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Phenyl-C1-2-alkyl, geg. substituiertes Benzolsulfonyl, oder C1-4-Alkansulfonyl bedeuten.
2. 5-{3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino]-propoxy}-4-methoxymethyl-β-carbolin-3- carbonsäureisopropylester nach Anspruch 1.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
worin
R³, R⁴ und R⁹ die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III worin R¹, R² und n die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt, umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der Formel IV
worin
R³, R⁴ und R⁹ die obige Bedeutung haben und X eine Fluchtgruppe darstellt mit einem Amin der Formel V worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls anschlie­ ßend den Substituenten R⁹ einfuhrt oder die physiologisch verträglichen Salze bildet oder die physiologisch verträglichen Salze in die freien Verbindungen der Formel I überführt oder Racemate trennt.
6. Verbindungen der Formel IV worin R³, R⁴, R⁹, n und X die obige Bedeutung haben.
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