EP0633779A1 - NEUE VERWENDUNG VON $g(b)-CARBOLINEN - Google Patents

NEUE VERWENDUNG VON $g(b)-CARBOLINEN

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EP0633779A1
EP0633779A1 EP93908924A EP93908924A EP0633779A1 EP 0633779 A1 EP0633779 A1 EP 0633779A1 EP 93908924 A EP93908924 A EP 93908924A EP 93908924 A EP93908924 A EP 93908924A EP 0633779 A1 EP0633779 A1 EP 0633779A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
hydrogen
phenyl
formula
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP93908924A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Martin Krüger
Dieter Rahtz
Dieter Seidelmann
Lechoslaw Turski
Peter-Andreas Löschmann
David-Norman Stephens
Herbert Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0633779A1 publication Critical patent/EP0633779A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to the new use of ⁇ -carbolines of the formula I and their acid addition salts for the manufacture of a medicament for the symptomatic and preventive treatment of diseases which are based on impaired glutamatergic neurotransmission in the central nervous system, medicaments which contain these compounds and the new compounds of Formula la and the method for producing the same.
  • ⁇ -carbolines are characterized by anxiolytic, anticonvulsive, antidepressant, sedative and anti-aggressive effects and also have amnestic or memory-promoting properties.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • KA kainate
  • quisqualate quisqualate receptors
  • the quisqualate receptors are also called AMPA receptors after the specific agonists (RS) -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate.
  • RS specific agonists
  • the quisqualate receptor contains a modulation point that can influence the function of the ion channel, the action on the modulation point of the quisqualate receptor enables bidirectional influencing of the receptor function.
  • Clinical and animal experiments indicate that numerous neurological and psychiatric diseases lead to increased or decreased glutamatergic neurotransmission in the CNS.
  • Neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, multi-infarct dementia, amyotrophic lateral sclerosis, epilepsy; Cell damage from hypoglycemia, hypoxia and ischemia; neuronal damage caused by uncontrolled movements; neuronal damage caused by brain damage such as stroke, brain trauma and asphyxia as well
  • the compounds of the formula I act on the modulation site of the quisqualate receptor and correct the pathologically modified function of this receptor and can therefore be used for the symptomatic and preventive treatment of the abovementioned diseases.
  • R A is hydrogen, halogen, NH 2 , NO 2 , -CHR 1 -R 2 , optionally with halogen,
  • R 4 is hydrogen, phenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkyl or - (CH 2 ) n -OR 8 and R 9 is hydrogen, C 1-6 alkyl or benzyl, where
  • R is hydroxy, C 1-6 alkoxy, benzyloxy or NR 10 R 11 , wherein R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or a saturated atom together with the nitrogen atom 5- or 6-membered heterocycle, which also contain a further sulfur, oxygen or nitrogen atom and can be substituted by phenyl or C 1-4 alkyl, R 1 is hydrogen or C 1-4 alkyl,
  • R 2 is hydrogen, C 1-2 alkyl optionally substituted by NR 12 R 13 ,
  • Phenyl, benzyl or phenoxy radical R 5 hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or an optionally substituted phenyl, benzyl, hetaryl or benzo-fused hetaryl radical, R 6 hydrogen, C 1- 6- alkyl or C 2 -6- alkenyl,
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, NR 14 R 15 , hydroxy, C 1-6 alkoxy,
  • -CO-R 16 C 3-7 cycloalkyl, an optionally substituted with halogen phenyl or phenyl-C 1-2 alkyl radical. or if necessary with C 1-4 alkoxy, NR 17 R 18 , hydroxy, halogen, phenyl, C 1-4 alkoxycarbonyl or hydroxycarbonyl substituted C 1-6 alkyl and R 6 and R 7 together with the nitrogen atom form a 3 to
  • 6-membered saturated heterocycle which can contain a further O or N atom and with one to two C 1-4 alkyl or
  • C 1-4 alkoxycarbonyl may be substituted or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom form a 5- or
  • 6-membered unsaturated heterocycle which can contain one further O or S atom or two further N atoms
  • R 8 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl or phenyl
  • R 12 and R 13 are each hydrogen, phenyl, C 1-4 alkyl or together with the
  • Nitrogen atom form a 5- or 6-membered saturated heterocycle which can contain a further O, S or N atom and which can be substituted by one to two C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxycarbonyl, R 14 and R 15 have the meaning of R 12 and R 13 , R 17 and R 18 have the meaning of R 12 and R 13 ,
  • R 16 is hydrogen, C 1-4 alkyl or NH 2 and
  • n 1, 2 or 3.
  • R 9a is C 1-6 alkyl or benzyl
  • R A ' is phenyl, hetaryl, -CHR 1 -R 2 , -OR 5 or -CO-R optionally substituted with halogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or amino and are mono to triple the same or different can and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R have the meaning given above.
  • the substituent R A can be in the A ring in position 5-8, preferably in 5-,
  • Alkyl contains both straight and branched chain residues such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl and hexyl.
  • Cycloalkyl can be used for cyclopropyl. Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl. If R 5 or R A is a hetaryl radical, this is 5- or 6-membered and contains 1-3 heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • R 5 is a benzo-condensed hetaryl radical, this contains 1-2 nitrogen atoms such as quinoline, isoquinoline, quinoxaline or benzimidazole.
  • the substituent of the phenyl, benzyl and hetaryl radical R can be one to three times in any position. Suitable substituents are halogens, nitro. Cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylthio and trifluoromethyl.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Suitable substituents for the phenyl, benzyl and phenoxy radical R 2 are the substituents of the aramates mentioned for R 5 , in particular halogen.
  • phenyl-C 1-2 alkyl examples include benzyl, phenethyl and
  • heterocycle contains C 1-4 alkyl groups
  • 2,6-dimethylmorpholine and N-methylpiperazine may be mentioned, for example.
  • R 6 and R 7 form a 5- or 6-unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom, imidazole, pyrrole, pyrazole, for example, are suitable.
  • the compounds of the formula I can be in the form of the stereoisomers and mixtures thereof.
  • the physiologically compatible acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, glyoxylic acid and also, for example, methanesulfonic acid, such as, for example, alkanesulfonic acid, such as, for example, alkanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and others
  • R 7 hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, optionally with Halogen substituted phenyl or phenyl-C 1-2 -alkyl radical, or - optionally with C 1-4 -alkoxy, NR 17 R 18 .
  • R 4 is in particular hydrogen, C 1-6 alkyl or
  • the compounds of the formula Ia can be prepared in the same way as the previously known ⁇ -carbolines by using a compound of the formula II
  • R A ' , R 4 and R 3 have the abovementioned meaning, optionally after protecting hydroxyl groups, with R 9a X, in which X is halogen, tosylate,
  • Mesylate or triflate means alkylated and optionally present
  • Solvents such as methylene chloride, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or tetrahydrofuran are preferred as solvents for the homogeneous reactions and those taking place under solid-liquid phase transfer, while methylene chloride, benzene or toluene can be used in the case of liquid-liquid phase transfer reactions.
  • a catalyst such as tetrabutylammonium hydrogensulfate or Aliquat 336 advantageous.
  • Suitable protective groups that are not attacked under the reaction conditions.
  • Examples of such protective groups are for
  • Aromatic hydroxyl protecting groups benzyl, methoxymethyl
  • Trialkylsilyl groups for the carboxyl groups alkyl esters, benzyl esters or tert-butyl esters.
  • the protective groups can optionally be removed when the reaction mixture is worked up.
  • Mineral acids and organic acids and their mixtures or tetrabutylammonium fluoride are suitable for acidic cleavages.
  • Benzyl residues are usually catalytically hydrogenated e.g. with palladium / coal.
  • Alkyl esters can be hydrolyzed under alkaline conditions.
  • the isomer mixtures can be separated into the diastereomers or enantiomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • a compound of the formula I is dissolved, for example, in a little alcohol and mixed with a concentrated solution of the desired acid.
  • the starting compounds of the formula II are obtained, for example, by hydrolysis of the ⁇ -carboline-3-carboxylic acid alkyl esters, followed by amidation of the free carboxylic acid, if appropriate after conversion into a reactive acid derivative.
  • the ⁇ -carboline-3-carboxylic acids are prepared by customary acidic or alkaline hydrolysis, for example using aqueous alkali or alkaline earth metal solutions, optionally with the addition of organic solvents such as alcohols at temperatures from room temperature to 150 ° C.
  • the amidation takes place on the free carboxylic acids or on their reactive derivatives such as, for example, acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature. If disubstituted amides are to be prepared, the reaction is advantageously carried out with the corresponding formamides at temperatures of 100-220 ° C.
  • mice weighing 18-22g were kept under controlled conditions (6 a.m. - 6 p.m. light / dark rhythm, with free access to food and water) and their assignment to groups was randomized.
  • the groups consisted of 5-16 animals. The animals were observed between 8 a.m. and 1 p.m.
  • Quisqualate was injected into the left ventricle by freely moving mice.
  • the applicator consisted of a cannula with a stainless steel device that limits the depth of the injection to 3.2 mm.
  • the applicator was connected to an injection pump.
  • the injection needle was inserted perpendicular to the surface of the skull according to the coordinates of Montemurro and Dukelow.
  • the animals were observed for up to 180 seconds until clonic or tonic cramps occurred.
  • the clonic movements that lasted longer than 5 seconds were counted as convulsions.
  • the beginning of the clonic convulsions was used as the end point for the determination of the convulsive threshold.
  • the dose required to increase or decrease the seizure threshold by 50% (THRD) was determined in 4-6 experiments.
  • the THRD 50 and the confidence limit were determined in a regression analysis.
  • the table below shows the example of 5-isopropoxy-4-methyl-9-methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester (A) and the example of 5-isopropoxy-4-methyl-ß-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester (B ) that the cramp threshold for quisqualate is increased (+) or decreased (-).
  • the compounds of formula I and their acid addition salts are suitable for the treatment of diseases which arise as a result of disorders in the glutamate-mediated neurotransmission. Treatment with ⁇ -carbolines prevents or delays the cell damage and functional disorders that occur as a result of the disease and reduces the symptoms that result.
  • ⁇ -Carbolines of the formula I are suitable according to the invention for producing a medicament for the treatment of neurological diseases which are based on neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis.
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, migraines and pain and for the treatment of withdrawal symptoms after drug abuse (opiates, hallucinogens, sedative drugs, alcohol and cocaine).
  • the indications can be shown by conventional pharmacological tests.
  • the invention also encompasses pharmaceutical compositions which contain the compounds mentioned, their preparation and the use of the compounds according to the invention for the preparation of medicaments which are used for the treatment and prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se by bringing the active ingredient into the form of a pharmaceutical preparation with suitable carriers, auxiliaries and / or additives, which is suitable for enteral or parenteral administration.
  • the application can take place orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which may also be used subcutaneously.
  • auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • preservatives, stabilizers , Wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffers may be included.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • Auxiliaries close to the surface such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • tablets coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as
  • Example lactose corn or potato starch, suitable. They can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the type of application, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the compounds are introduced in a dose unit of 0.05 to 100 mg of active substance in a physiologically acceptable carrier. Generally, a dose of 0.1-500 mg / day, preferably 0.1-50 mg / day, is used.
  • the compounds of the formula I are known or can be prepared analogously to known compounds and known processes.
  • the preparation of the compounds of the formula is described in the following protective rights: EP-30254, EP-54507, EP-128415, EP-130140, EP-130141, EP-137390, EP-161575, EP-222693, EP-234173, EP -232675, EP-237467, WO 92/21679 and DOS-4130933.2.
  • a suspension of 724 mg (2 mmol) of 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carboline-3-carboxylic acid is mixed in 29 ml of absolute dimethylformamide with 32 ml of a 0.25 molar solution of thionylimidazole in tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at room temperature .
  • a clear solution was then created. 100 ml of water are added and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried, filtered and concentrated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), worin R?3, R4, R9 and RA¿ die in der Anmeldung genannte Bedeutung haben, als nicht kompetitive Glutamat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkankungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie die neuen Verbindungen der Formel (Ia) und das Verfahren zur Herstellung derselben.

Description

Neue Verwendung von B-Carbolinen
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung von ß-Carbolinen der Formel I und deren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die auf gestörter glutamaterger Neurotransmission im Zentralen Nervensystem beruhen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie die neuen Verbindungen der Formel la und das Verfahren zur Herstellung derselben.
Aus zahlreichen Publikationen ist bekannt-, daß ß-Carboline gute Affinität zu den Benzodiazepin-Rezeptoren besitzen und auf die von den Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften antagonistische, invers agonistische und agonistische Wirkung ausüben. Die bekannten Verbindungen der Formel I werden beispielsweise in EP-30254, EP-A-54507, EP-A-130141, EP-A-137390, EP-A-222B93. EP-A-234173. EP-A-232675, EP-A- 237467, WO 92/21679 und DOS-4130933.2 als Wirkstoffe bzw. als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Wirkstoffe oder als Zwischenverbindungen beschrieben. Diesen
Publikationen ist zu entnehmen, daß sich β-Carboline durch anxiolytische, anticonvulsive, antidepressive, sedative und anti-agressive Wirksamkeit auszeichnen und auch amnestische bzw. gedächtnisfördernde Eigenschaften haben.
Im zentralen Nervensystem von Säugern, einschließlich der Menschen, sind hohe Konzentrationen von exzitatorischen Aminosäuren wie Glutamat und Aspartat vorhanden. Für die exzitatorischen Aminosäuren existieren ver-schiedene Rezeptoren, die entsprechend ihrer spezifischen Agonisten als N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, Kainat (KA)- und Quisqualat (QUIS)-Rezeptor bezeichnet werden. Die Quisqualat-Rezeptoren werden nach den spezifischen Agonisten (RS)-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat auch AMPA-Rezeptoren genannt. Die synaptische Funktion der exzitatorischen Aminosäure L-Glutamat wird vorwiegend über Quisqualat-Rezeptoren vermittelt. Da der Quisqualat-Rezeptor eine Modulationsstelle beeinhaltet, die die Funktion des Ionenkanals beeinflussen kann, ermöglicht die Einwirkung auf die Modulationsstelle des Quisqualatrezeptors bidirektionale Beeinflussung der Rezeptorfunktion. Klinische und tierexperimentelle Befunde deuten daraufhin, daß es bei zahlreichen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten zu gesteigerter oder verminderter glutamaterger Neurotransmission im ZNS kommt.
Zu den Krankheiten, die von der Dysfunktion excitatorischer Aminosäuren bzw. veränderter glutamaterger Neurotransmission ausgelöst werden können, gehören beispielsweise neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Alzheimer, Senile Demenz, Multiinfarkt Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, Epilepsie; Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie und Ischämie; neuronale Schäden, die durch unkontrollierte Bewegungen entstehen; neuronale Schäden, die durch Schädigung des Gehirns ausgelöst werden wie Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie sowie
Psychosen, Schizophrenie, Angstzustände, Schmerzzustände, Migräne und Emesis. Auch funktionelle Störungen wie Gedächtnisstörungen (Amnesie), Störungen des Lernprozesses, Vigilanzerscheinungen und Entzugserscheinungen nach chronischer Einnahme von Suchtmitteln wie Benzodiazepinen, Halluzinogenen, Alkohol, Kokain und Opiaten basieren auf der Dysfunktion glutamaterger Neurotransmission.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I auf die Modulationsstelle des Quisqualat-Rezeptors einwirken und die pathologisch veränderte Funktion dieses Rezeptors korrigieren und daher zur symptomatischen und präventiven Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten verwendet werden können.
Erfindungsgemäβ geeignet sind Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze
worin
R A Wasserstoff, Halogen, NH2, NO2, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen,
C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann,
R3Hydroxy, C1 -6-Alkoxy oder NR6R7 ,
R 4Wassersoff, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyl oder -(CH2)n-O-R8 und R9Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Benzyl bedeutet, wobei
R Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy oder NR10R11, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeuten, der noch ein weiteres Schwefel, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und mit Phenyl oder C 1-4-Alkyl substituiert sein kann, R1Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl,
R 2Wasserstoff, gegebenenfalls mit NR12R13 substituiertes C 1-2-Alkyl,
-O-C 1-6-Alkyl, -S-C 1-6-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten
Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest, R5 Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest, R6Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C2 -6-Alkenyl,
R7Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C 2-6-Alkenyl, NR14R15, Hydroxy, C1-6-Alkoxy,
-CO-R16, C 3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit Halogen substituierter Phenyl- oder Phenyl-C 1-2-alkyl-Rest. oder gegebenenfalls mit C1-4-Alkoxy, NR17R18, Hydroxy, Halogen, Phenyl, C1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiertes C 1-6-Alkyl und R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis
6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein- bis zwei C 1-4-Alkyl- oder
C 1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder
6-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder S-Atom oder zwei weitere N-Atome enthalten kann,
R8Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 1-4-Alkoxy-C 1-4-Alkyl oder Phenyl, R12 und R13 jeweils Wasserstoff, Phenyl, C 1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein- bis zwei C 1-4-Alkyl oder C 1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R14 und R15 die Bedeutung von R12 und R13 hat, R17 und R18 die Bedeutung von R12 und R13 hat,
R16 Wasserstoff, C 1-4-Alkyl oder NH2 und
n 1, 2 oder 3 bedeutet.
Zuvor unbekannte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der
Formel la
worin
R9a C 1-6-Alkyl oder Benzyl,
RA'gegebenenfalls mit Halogen, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -CHR1-R2 , -OR5 oder -CO-R bedeutet und einbis dreifach gleich oder verschieden stehen kann und R1, R2, R3, R4 , R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben. Der Substituent RA kann im A-Ring in Position 5-8, bevorzugt in 5-,
6-und/oder 7-Stellung stehen.
Alkyl beinhaltet jeweils sowohl gerad- als auch verzweigt-kettige Reste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl.
Cycloalkyl kann jeweils für Cyclopropyl. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl stehen. Bedeutet R5 oder RA einen Hetarylrest, so ist dieser 5- oder 6-gliedrig und enthält 1-3 Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff- und/oder Schwefel.
Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ring Heteroaromaten genannt:
Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Thiazol,
Imidazol, Triazin.
Bedeutet R5 einen benzokondensierten Hetarylrest, so enthält dieser 1-2 Stickstoffatome wie Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin oder Benzimidazol.
Der Substituent des Phenyl-, Benzyl- und Hetarylrestes R kann ein- bis dreifach in jeder beliebigen Position stehen. Geeignete Substituenten sind Halogene, Nitro. Cyano, C 1-4-Alkyl, C 1-4-Alkoxy, Amino, C 1-4-Alkoxycarbonyl, C 1-4-Alkylthio und Trifluormethyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Als Substituenten des Phenyl-, Benzyl- und Phenoxy-Restes R2 sind die für R5 genannten Substituenten der Arαmaten geeignet, insbesondere Halogen.
Als Phenyl-C 1-2-Alkyl seien beispielsweise Benzyl, Phenethyl und
α-Methyl-benzyl genannt.
Als gesättigter stickstoffhaltiger Heterocyclus ist jeweils beispielsweise
Piperidin, Morpholin, Piperazin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin und, falls der Heterocyclus ein Schwefelatom enthält Thiomorpholin und
Isothiazolidin geeignet. Enthält der Heterocyclus C 1-4-Alkylgruppen, so seien beispielsweise 2,6-Dimethyl-morpholin und N-Methyl-piperazin genannt. Bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-ungesättigten Heterocyclus, so kommen beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol in Betracht.
Falls chirale Zentren, vorhanden sind, können die Verbindungen der Formel I in Form der Stereoisomeren und deren Gemische vorliegen.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.a.
Bedeutet der Substituent R3 =NR6R7, so sind für R7 die folgenden Bedeutungen als bevorzugt zu betrachten: Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 2-6-Alkenyl, C 3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit Halogen substituierter Phenyloder Phenyl-C1-2-alkyl-Rest, oder -gegebenenfalls mit C 1-4-Alkoxy, NR17R18.
Hydroxy, Halogen, Phenyl, C 1-4-Alkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiertes C 1-6-Alkyl und R und R bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O-oder N-Atome enthalten kann und der mit ein- bis zwei C1-4-Alkyl- oder C 1-4-Alkoxycarb-onyl substituiert sein kann. Als Substituent R4 ist insbesondere Wasserstoff, C 1-6-Alkyl oder
-CH2-O-C 1-6-Alkyl geeignet.
Die Verbindungen der Formel la können in gleicher Weise hergestellt werden wie die vorbekannten ß-Carboline, indem man eine Verbindung der Formel II
worin RA', R4 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz von Hydroxy-Gruppen, mit R9aX, worin X Halogen, Tosylat,
Mesylat oder Triflat bedeutet, alkyliert und gegebenenfalls vorhandene
Schutzgruppen anschliessend abspaltet oder Ester verseift.
Zur Alkylierung können gebräuchliche Verfahren angewendet werden wie beispielsweise in J. Org. Chem. 1980, 3172; J. Org. Chem. 1988, 4873 J. med. Chem. 1987, 1555 oder Bull. Soc. Chem. Jpn. 19B3. 280 beschrieben. Genannt seien zum Beispiel die Alkylierung in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxyde, Alkalihydrid, Alkalicarbonat, Alkali-tert.-butylat, die im Überschuß eingesetzt werden. Die Reaktionen können homogen oder unter fest flüssig oder flüssig flüssig Phasentransferbedingungen ablaufen. Als Lösungsmittel für die homogenen und die unter fest flüssig Phasentransfer ablaufenden Reaktionen sind Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bevorzugt, während bei flüssig flüssig Phasentransferreaktionen beispielsweise Methylenchlorid, Benzol oder Toluol benutzt werden können. Für Phasentransferreaktionen ist ein Katalysator wie beispielsweise Tetrabutylammoniumhdrogensulfat oder Aliquat 336 vorteilhaft.
Als Hydroxyschutzgruppen sind alle üblicherweise verwendeten
Schutzgruppen geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Beispiele für solche Schutzgruppen sind für am
Aromaten stehende Hydroxyschutzgruppen, Benzyl-, Methoxymethyl-,
Trialkylsilylgruppen, für die Carboxylgruppen Alkylester, Benzylester oder tert.-Butylester .
Die Schutzgruppen können in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen, gegebenenfalls bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entfernt werden. Für saure Spaltungen sind Mineralsäuren und organische Säuren und deren Gemische geeignet oder Tetrabutylammoniumfluorid. Benzylreste werden üblicherweise katalytisch abhydriert z.B. mit Palladium/Kohle. Alkylester können alkalisch hydrolysiert werden.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. Enantiomeren getrennt werden.
Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Hydrolyse der ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester, anschließender Amidierung der freien Carbonsäure, gegebenenfalls nach Überführung in ein reaktives Säurederivat. Die Herstellung der ß-Carbolin-3-carbonsäuren erfolgt durch übliche saure oder alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit wässrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen, gegebenenfalls unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 °C.
Die Amidierung erfolgt an den freien Carbonsäuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur. Sollen disubstituierte Amide hergestellt werden, so setzt man vorteilhafterweise mit den entsprechenden Formamiden bei Temperaturen von 100 - 220 °C um.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6.00 - 18.00 Uhr Hell/Dunkelrythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8.00 und 13.00 Uhr vorgenommen.
Quisqualat wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec beobachtet. Die klonischen Bewegungen, die länger als 5 sec andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampfschwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD ) wurde in 4-6 Experimenten bestimmt. Die THRD50 und die Vertrauensgrenze wurden in einer Regressionsanalyse bestimmt. Der nachfolgenden Tabelle ist am Beispiel von 5-Isopropoxy-4-methyl-9-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (A) und am Beispiel von 5-Isopropoxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (B) zu entnehmen, daß die Krampfschwelle für Quisqualat erhöht (+) bzw. erniedrigt wird (-).
T A B E L L E
Verbindung Schwellenbestimmung (THRD50(mg/kg]
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
A + 26.4 (20.0 - 33,9)
B - 50,6 (25.0 -102,1)
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Die Ergebnisse dieser Versuchs zeigen, daß die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze funktioneile Störungen des Glutamatrezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des Glutamat-Rezeptors-Komplexes ausgelöst werden.
In Ergänzung zu den bisher bekannten Wirkungen der ß-Carboline. eignen sich die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zur Behandlung von Krankheiten, die durch Störungen der Glutamat-vermittelten Neurotransmission entstehen. Die Behandlung mit ß-Carbolinen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen unnd funktioneilen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Erfindungsgemäß geeignet sind ß-Carboline der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, die auf neurodegenerativen Störungen beruhen wie Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Senile Demenz, Multiinfarkt Demzenz oder Zellschäden durch Hypoglykämie, Hypoxie und Ischämie oder zur Behandlung neuronaler Schädea, die durch unkontrollierte Bewegungen oder Schädigung des Gehirns wie nach
Schlaganfall, Gehirntrauma und Asphyxie entstehen. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen wie Schizophrenie, Migräne und Schmerzzustände und zur Behandlung der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch (Opiate, Halluzinogene, sedative Arzneimittel, Alkohol und Kokain).
Durch übliche pharmakologische Teste können die Indikationen gezeigt werden.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden. Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Injektionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum
Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Art der Anwendung, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden. Die Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 100 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht. Im allgemeinen wird eine Dosis von 0,1 - 500 mg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/Tag, angewendet.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen und bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird die Herstellung der Verbindungen der Formell in folgenden Schutzrechten beschrieben: EP-30254, EP-54507, EP-128415, EP-130140, EP-130141, EP-137390, EP-161575, EP-222693, EP-234173, EP-232675, EP-237467, WO 92/21679 und DOS-4130933.2.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Verbindungen der Formel I erläutern: Beispiel 1
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
15 g 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden mit 100 ml 2N-Natronlauge 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. In der Wärme wird der Ansatz mit 2N-Salzsäure leicht sauer gestellt (pH4), das beim Abkühlen ausgefallene Kristallisat abgesaugt und der Filterkuchen unter Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,8 g (99 % der Theorie) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 225 °C (Zers.).
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4,9-dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
4-Isopropoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure 5-Isopropoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
5-(5-Brompyrid-2-yl)-oxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
6-Pyrazinyloxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
6,7-Dirnethoxy-4-ethyl-9-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
4-Methoxy-ethoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
5-(4-(1-phenoxy)-4-methoxymethyl-9-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-benzyl-ß-carbolin-3-carbonsäure 6-Ethoxy-9-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
5-Isopropoxy-4-methyl-9-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure
Beispiel 2
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylamid
1,44 g (4mMol) 5-Benzyloxy-4-methoxymethylß-carbolin-3-carbonsäure werden in 40 ml Dimethylformamid vorgelegt und bei Raumtemperatur mit einer 0,25 molaren Lösung von Thionylimidazol in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 30 Minuten Ethylamin in diese Lösung eingeleitet. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand zweimal aus Ethanol/Diisopropylester umkristallisiert. Man erhält 727 mg (47 %. der Theorie) 5-Benzyloxy4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylamid vom Schmelzpunkt
20t - 206 °C.
In grundsätzlich analoger Weise werden hergestellt:
6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylamid
4-Ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(3-fluorphenyl)-amid
5-(3-Chlorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurecyclopropylamid
5-Benzyloxy-ß-carbolin-3-carbonsäureamid
6-(Piperidin-1-yl)-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylamid ß-Carbolin-3-carbonsäure-(1-hydroxymethyl)-propylamid 6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-(2-hydroxyethyl)-amid
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-N-ethylamid
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremorpholid
Beispiel 3
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurediethylamid
Eine Suspension von 724 mg (2 mMol) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure wird in 29 ml absolutem Dimethylformamid mit 32 ml einer 0,25 molaren Lösung von Thionylimidazol in Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es ist danach eine klare Lösung entstanden. Es wird mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert uönd man erhält 389 mg 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureimidazolid vom Schmelzpunkt 172 - 175 °C. Dieses Imidazolid wird in 20 ml Diethylformamid 2 Stunden auf 210 °C erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand zweimal Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid :Ethanol = 10:1 und dann mit
Toluol:Eisessig:H 0 = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält 100 mg
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäurediethylamid vom Schmelzpunkt 164 - 166 °C.
Beispiel 4
9-Methyl-5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
560 mg (1,3 mMol) 5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester werden in 20 ml Dimethylformamid mit 45 mg Natriumhydrid (Dispersion, 807.ig) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden 190 mg (1,3 mMol) Methyljodid zugegeben und 2 Stunden bei 80 °C Badtemperatur gerührt. Nach Eintragen in Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Mehylenchlorid:i-Propanol = 90:10 chromatographiert. Man erhält 320 mg 487- der Theorie) 9-Methyl-5-(4-Chlorphenoκy)-4-methoxymethyl-ß-carbolin3-carbonsäureisopropylester vom Schmelzpunkt 117 - 118 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
5-Isopropoxy-4,9-dimethyl-B-carbolin-3-carbonsäureethylester
6-Benzyloxy-4,9-dimethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester
5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-9-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
6,7-Dimethoxy-4-ethyl-9-benzyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester
5-(4-Chlorphenoxy)-4-methoxymethy1-9-isopropyl-ß-carbolin-3-carbonsäureisopropylester
5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-9-benzyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester
6-Ethoxy-9-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester

Claims

Patentansprüche
1.)
Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze
worin RA Wasserstoff, Halogen, NH2, NO2, -CHR1-R2, gegebenenfalls mit Halogen. C 1-4-Alkyl, C 1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -OR5 oder -CO- R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann,
R3Hydroxy, C 1-6-Alkyloxy oder NR6R7.
R4Wassersoff, Phenyl, C 3-7-Cycloalkyl, C 1-6-Alkyl oder -(CH2)n - O- R 8 und R Wasserstoff, C 1-6-Alkyl oder Benzyl bedeutet, wobei
R Hydroxy, C 1-6-Alkoxy, Benzyloxy oder NR10R11, worin R10 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 2-6-Alkenyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bedeuten, der noch ein weiteres Schwefel, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und mit Phenyl oder C 1-4-Alkyl substituiert sein kann,
R1Wasserstoff oder C 1-4-Alkyl. R2 Wasserstoff, gegebenenfalls mit NR R substituiertes C1-2-Alkyl, -O-C -Alkyl, -S-C 1-6-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenoxy-Rest, R5 Wasserstoff, C 1-6-Alkyl, C 1-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Benzyl-, Hetaryl- oder benzokondensierten Hetarylrest,
R6 Wasserstoff, C 1-6-Alkyl oder C 1-6-Alkenyl,
R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, NR14R15, Hydroxy, C1-6-Alkoxy,
-CO-R16, C3-7-Cycloalkyl, ein gegebenenfalls mit Halogen substituierter Phenyl- oder Phenyl-C1-2-alkyl-Rest, oder gegebenenfalls mit
C1-4-Alkoxy, NR17R18, Hydroxy, Halogen, Phenyl, C1-4- lkoxycarbonyl oder Hydroxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl und R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein- bis zwei C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder
6-gliedrigen ungesättigten Heterocyclus, der ein weiteres O- oder S-Atom oder zwei weitere N-Atome enthalten kann, R8 asserstoff, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl oder Phenyl, R12 und R13 tjeweils Wasserstoff. Phenyl, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, S- oder N-Atom enthalten kann und der mit ein- bis zwei C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann. R14 und R15 die Bedeutung von R12 und R hat,
R17 und R18 die Bedeutung von R und R hat,
R16 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder NH2 und n 1 , 2 oder 3 bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung funktioneller Störungen des Glutamat-Rezeptors.
2.)
Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß neurologische und
psychiatrische Erkrankungen behandelt werden.
3.)
Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Senile Demenz, Amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall, Gehirntrauma, Asphyxie, Multiinfarkt Demenz behandelt werden.
4.)
Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände oder Entzugssymptome nach Drogenmißbrauch behandelt werden.
5.)
Verwendung nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß neuronale Zellschäden behandelt werden. Verbindungen der Formel la
worin
R9a C1-6-Alkyl oder Benzyl, RA' gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Amino substituiertes Phenyl, Hetaryl, -CHR1-R2 , -OR5 oder -CO-R bedeutet und ein- bis dreifach gleich oder verschieden stehen kann und R1, R2, R3, R4, R5 und R die oben angegebene Bedeutung haben.
7.)
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel la dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin RA , R4 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz von Hydroxy-Gruppen, mit R9aX, worin X Halogen bedeutet, alkyliert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen anschliessend abspaltet oder Ester verseift.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe nach Anspruch 1 mit geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
9.)
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel la und einen geeigneten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoff.
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