DE19617862A1

DE19617862A1 - Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19617862A1
Application number: DE1996117862
Authority: DE
Inventors: Eckhard Ottow; Andreas Huth; Roland Neuhaus; Herbert Schneider; Lechoslaw Turski; Thomas Dyrks
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1997-10-30

Description

Die Erfindung betrifft neue Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

Es ist bekannt, daß ausgewählte Phthalazine den Glutamat-Rezeptor beeinflussen und sich aufgrund dieser Eigenschaft als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Phthalazinderivate ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems geeignet sind, wobei die neuen Verbindungen sich gegenüber bekannten Verbindungen durch bessere Eigenschaften auszeichnen.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I

worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C₁-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C₃-₇-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe -CO-C₁-₆-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C_1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)_n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.

Unter Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen, der durch C₁-C₆-Alkoxy, Halogen oder C₁-C₆-Alkanoyl substituiert sein kann.

Liegt ein halogenierter Alkylrest vor, so kann dieser mehrfach halogeniert bzw. perhalogeniert sein wie CF₃.

Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Der Aryl- und Hetarylrest R³ und R⁴ kann ein- oder mehrfach mit Halogen, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl substituiert sein.

Der Alylrest kann 6-10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Phenyl bevorzugt ist. Als Hetarylrest sei beispielsweise Pyridinyl genannt.

Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, insbesondere C_3-5-Cycloalkyl.

Als Alkanoylreste sind aliphatische Carbonsäurereste geeignet wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Caproyl, Valeroyl, Trimethylacetyl u. a.

Bildet A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, so ist in Position 4 eine exocyclische Doppelbindung. Bevorzugt sind Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoffatomen, worin A beispielsweise die folgende Bedeutung hat:

Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise C_1-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder C_1-4-Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p- Toluolsulfonsäure.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R² Wasserstoff bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind aufgrund ihrer nichtkompetitiven Hemmung der AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als nichtkompetitive Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.

Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6.00-18.00 Uhr Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8.00 und 13.00 Uhr vorgenommen.

AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt. Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampf schwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (FHRD₅₀) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD₅₀ und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.

Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA- Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.

Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologi scher und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäß können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen De menz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen glykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise dadurch, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R¹, R², X und Y die obige Bedeutung haben, cyclisiert durch Umsetzung von
α) Z = -S-C_1-4-Alkyl mit Hydrazinhydrat und Säureanhydriden oder mit Säurehydraziden zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N-N=CR³-
β) Z = -S-C_1-4-Alkyl mit α-Aminoacetalen zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N- CR³=CR⁴- oder
b) eine Verbindung der Formel III, worin R¹, R², X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, mit α-Aminoacetalen oder -ketalen umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung =N-CR³=CR⁴ und anschließend gewünschtenfalls die Nitrogruppe R¹ und/oder R² reduziert, die Aminogruppe acyliert oder alkyliert oder in Halogen überführt oder Y umethert oder die Salze bildet.

Setzt man eine Verbindung der Formel II, worin Z C_1-4-Alkyl-S- bedeutet, mit Säurehydraziden in Gegenwart einer Säure z. B. Sulfonsäure in einem organischen Lösungsmittel um, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A =N-N=CR³- bedeutet. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß das Alkylthioderivat in einem organischen Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat erhitzt wird, und anschließend mit einem Säureanhydrid zu dem gewünschten Produkt umgesetzt wird.

Erhitzt man das Methylthio-Derivat mit α-Aminoacetalen H₂N-CR³H-CH-(O-Alkyl)₂ in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, so erhält man eine Zwischenverbindung, die in wäßriger Säure mit einem Lösungsvermittler wie Ethanol zu Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung =N-CR³=CH- umgewandelt wird.

Zu diesen Verbindungen gelangt man auch, wenn man Verbindungen der Formel III mit dem entsprechenden Aminoacetal H₂N-CH-R³-CH O(Alk)₂ in Gegenwart eines Schwefelfängers wie zum Beispiel Quecksilberoxyd in Lösungsmitteln wie Cellosolv® umsetzt und im zweiten Schritt mit Säuren wie zum Beispiel Salzsäure in Gegenwart von Lösungsvermittlern wie Ethanol erwärmt.

Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung von =N-CH=C-R⁴ und =N-CR³=CR⁴ kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden α-Aminoketal NH₂CHR³-CR⁴(OAlk)₂in Lösungsmitteln wie Cellosolv® in Gegenwart von Schwefelfängern wie z. B. Quecksilberoxyd und anschließendem Verkochen mit Säuren wie zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers wie Ethanol umsetzt. (OAlk)₂ können entweder offene oder - gelegentlich vorteilhafter - auch cyclische Acetale oder Ketale sein.

Die Reduktion in der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetall-katalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff können auch zum Beispiel Ammoniumformiat oder Hydrazin in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-Chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Ammoniumchlorid oder katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum Beispiel Wasser, Methanol oder Ethanol durchgeführt.

Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbon säureester alkyliert werden, oder man unterwirft das Amin einer reduktiven Aminierung mit Aldehyden oder Ketonen gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043].

Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger Lösung bei schwach alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid in Eisessig.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispiels weise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entspre chenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt. Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid.

Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.

Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomere aufgetrennt werden.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.

Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel II und IIIa,

worin
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:

Beispiel I

A.) 53,3g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 2,51 1-Propanol mit 63,4g 4- Nitrobenzhydrazid 1h am Rückfluß gekocht. Beim Erreichen der Siedetemperatur wird die Suspension zu einer klaren Lösung. Nach Abkühlen auf 0°C wird abgesaugt. Man erhält 83g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon.

In analoger Weise werden hergestellt:
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-benzoylhydrazon
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-chlorbenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(4-nitrobenzoyl)hydrazon
2-Hydroxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd-N-(benzoyl)hydr azon

B.) 10g 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd-N-(4-nitro-benzoyl)hydrazon werden in 300ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur portionsweise mit 19,88g Bleitetraacetat (85%ig, angefeuchtet mit Essigsäure) versetzt. Anschließend wird 1h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen wird das Filtrat eingeengt, in Essigester aufgenommen und je einmal mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Einengen wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,77g 4-Methoxy-2-(4- nitrobenzoyl)benzaldehyd.

In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzaldehyd
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzaldehyd

C.) 5g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzaldehyd werden in 80ml Aceton bei 4°C mit 6,3ml Jones Reagenz (bereitet aus 26,7g Chromtrioxyd und 23ml konzentrierter Schwefelsäure, aufgefüllt auf 100ml mit Wasser) tropfenweise versetzt und bei dieser Temperatur nach vollendeter Zugabe 2h gerührt. Nach Zugabe von ca. 100ml Isopropanol wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird eingeengt und der Rückstand mit Methylenchlorid ausgerührt. Man erhält 4,2g 4-Methoxy- 2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure als Rückstand.

In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäure
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäure

D.) 4g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäure werden mit 80ml methanolischer Salzsäure 2h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält 3,6g 4,2g 4-Methoxy-2-(4- nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester.

In Analogie werden hergestellt:
4-Methoxy-2-(4-chlorbenzoyl)benzoesäuremethylester
4-Methoxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester
4,5-Methylendioxy-2-(benzoyl)benzoesäuremethylester

E.) 3,5g 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester werden in 175ml Tetrahydrofuran bei 4°C mit 14,4ml Hydrazinhydrat (80%ig) versetzt. Es wird nach beendeter Zugabe 2h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Essigester:Wasser verteilt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und ergibt 1,36g 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1- yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on. Die Essigesterphase ergibt nach Einengen weitere 0,92g 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on.

In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-on
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophthalazin -1-on

F.) 400mg 4-Methoxy-2-(4-nitrobenzoyl)benzoesäuremethylester werden in 15ml Pyridin mit 520 mg Phosphorpentasulfid 3h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird nochmals 160mg Phosphorpentasulfid zugegeben und 2h auf 80°C erwärmt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf pH6 gestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ethanol ausgerührt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 95 : 5 erhält man 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2- dihydrophthalazin-1-thion.

In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phenyl)1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion-
6,7-Methylendioxy-4-(4-phenyl)-1,2-dihydrophtha lazin-1-thion

G.) 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion werden in 50ml Aceton gelöst und mit 200mg Kaliumcarbonat sowie 0,2ml Methyljodid versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur für ca. 48h versetzt mit Wasser und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält 105mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1- methylthiophthalazin.

In Analogie werden hergestellt:
6-Methoxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin
6-Methoxy-4-(4-chlorphen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin
6,7-Methylendioxy-4-(phenyl)-1-methylthiophthalazin

H.) 200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin werden mit 0,2g Aminoacetaldehyddimethylacetal und 50mg p-Toluolsulfonsäure auf 120°C erhitzt. Nach 9h wird in Wasser eingetragen und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 10ml konzentrierter Salzsäure : Ethanol = 1 : 1 aufgenommen und 4h zum Sieden erhitzt. Man erhält 80mg 6-(4-Nitrophenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin.

In analoger Weise werden hergestellt:
6-Phenyl-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Chlorphenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-[1,3]dioxolo[4,5]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin

Beispiel 2

200mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-thion werden in 10ml Methylcellosolv® mit 150mg rotem Quecksilberoxyd und 180mg 2-(1-Aminoethyl)-1,3- dioxolan 36h auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird filtriert und bis auf ein kleines Restvolumen eingeengt. Das sich ausscheidende Zwischenprodukt wird in einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure : Ethanol = 1:1 1,5h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen isoliert man 50mg 8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-2-methyl-imidazo[2,1- a]phthalazin als Hydrochlorid.

In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-chlorphenyl)-3-methyl-imidazo[2,1 -a]phthalazin
8-Methoxy-6-(phenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(Phenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4, 5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(Phenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-( Phenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin

Beispiel 3

100mg 8-Methoxy-6-(4-nitrophenyl)-2-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin werden in Dichlormethan : Methanol = 2 : 1 mit RaNickel Hydrazinhydrat reduziert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eingeengt. Man erhält 50mg 8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-2- methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin.

In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-methyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-6-(4-aminophenyl)-3-cyclopropyl-imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-2-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazi-n
6-(4-Aminophenyl)-3-cyclopropyl[1,3]dioxolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phth-alazin
6-(4-Aminophenyl)-[1,3]dio xolo[4,5-g]imidazo[2,1-a]phthalazin
6-(4-Aminophenyl)-8-methoxyimidazo[2,1-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin
6-(4-Aminophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-aminophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-

Beispiel 4

160mg 6-Methoxy-4-(4-nitrophen-1-yl)-1-methylthiophthalazin werden in 10ml Methylcellosolv® mit 75mg Essigsäurehydrazid und 40mg p-Toluolsulfonsäure auf 120°C erwärmt. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhält 60mg 8-Methoxy-3-methyl-6-(4- nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin.

In analoger Weise werden hergestellt:
8-Methoxy-3-methyl-6-(4-chlorphenyl)-1,2;4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-methyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin
6-(4-Nitrophenyl)-3-methyl[1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]p-hthalazin
6-(Phenyl)-3-methyl[ 1,3[dioxolo[4,5-g] [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin
8-Methoxy-3-phenyl-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazin-
8-Methoxy-3-(2-pyridyl)-6-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazolo[3,4-a]phtha-lazin.

Claims

1. Verbindungen der Formel I worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Halogen, die Gruppe -NR⁸R⁹, -O-C_1-4-Alkyl oder -CF₃,
R³ und R⁴gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆-Alkyl-, Aryl- oder Hetaryl-Rest oder C_3-7-Cycloalkyl,
R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder die Gruppe
-CO-C_1-6-Alkyl,
X Wasserstoff,
Y C_1-6-Alkoxy oder X und Y gemeinsam -O-(CH₂)_n-O-,
n 1, 2 oder 3 bedeuten und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.

2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I und pharmazeutische anwendbare Träger.

3. Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch, daß man

a) eine Verbindung der Formel II worin
R¹, R², X und Y die obige Bedeutung haben, cyclisiert durch Umsetzung von
α)= S-C_1-4-Alkyl mit Hydrazinhydrat und Säureanhydriden oder mit Säurehydraziden zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N-N=CR³-
β) Z = -S-C_1-4-Alkyl mit α-Aminoacetalen zu Verbindungen mit A in der Bedeutung =N- CR³=CR⁴- oder
b) eine Verbindung der Formel III, worin R¹, R², X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, mit α-Aminoacetalen oder -ketalen umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung -N-CR³=CR⁴ und anschließend gewünschtenfalls die Nitrogruppe R¹ und/oder R² reduziert, die Aminogruppe acyliert oder alkyliert oder in Halogen überführt oder Y umethert oder die Salze bildet.

4. Verbindungen der Formel II und IIIa worin
R¹, R², X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Q Sauerstoff oder Schwefel
bedeutet.