DE69923197T2 - [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-DERIVATE - Google Patents

[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDIN-DERIVATE Download PDF

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Hironori Sunto-gun IMMA
Naoto Sunto-gun OSAKADA
Shizuo Fuji-shi SHIOZAKI
Tomoyuki Tagata-gun KANDA
Yoshihisa Sunto-gun KUWANA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivate, welche einen A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonismus zeigen und zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Erkrankungen, die durch Überaktivität von A2A-Adenosin-Rezeptoren hervorgerufen werden, verwendbar sind (beispielsweise Parkinson-Krankheit, senile Demenz oder Depression).
  • Es ist bekannt, dass Adenosin eine Dämpfung der Aktivität von Neurotransmittern über einen A2A-Rezeptor zeigt (European Journal of Pharmacology 1989, 168, 285). Infolgedessen werden A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonisten als Heilmittel oder Mittel zur Vorbeugung gegen verschiedene Erkrankungen, die durch Überaktivität von A2A-Adenosin-Rezeptoren hervorgerufen werden, erwartet, wie als Heilmittel gegen Parkinson-Krankheit, Arzneimittel gegen Demenz, Heilmittel gegen Depression und dergleichen. Außerdem nimmt man an, dass die vorstehenden Antagonisten therapeutische und symptomverbessernde Wirkungen bei Alzheimer-Krankheit, progressiver supranukleärer Lähmung, AIDS-Enzephalopathie, fortschreitender spongiformer Enzephalopathie, multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington, multipler Systematrophie, Hirnischämie, Aufinerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Schlafstörungen, ischämischer Herzkrankheit, Claudicatio intermittens, Diabetes oder dergleichen zeigen.
  • Andererseits werden [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivate als Verbindungen mit harntreibender Wirkung in der veröffentlichen ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 13792/85, als Verbindungen mit antiasthmatischer Wirkung in der veröffentlichen ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 56983/85 und als Verbindungen mit bronchodilativer Wirkung in der veröffentlichen ungeprüften Japanischen Patentanmeldung Nr. 167592/84 offenbart.
  • Der Adenosin-Rezeptor-Antagonismus von [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivaten und ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem sind jedoch aus den vorstehend zitierten Anmeldungen WO-A-9842711 beschreibt verschiedene [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivate und pharmakologisch verträgliche Salze davon, welche einen Antagonismus gegen A2A-Adenosin-Rezeptoren zeigen. Die Derivate sind zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen infolge der Überaktivität von A2A-Adenosin-Rezeptoren, wie Parkinson-Krankheit und seniler Demenz, verwendbar.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verfügung zu stellen, die den A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonismus aufweisen und zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Erkrankungen, die durch Überaktivität eines A2A-Adenosin-Rezeptors hervorgerufen werden, verwendbar sind (beispielsweise Parkinson-Krankheit, Demenz, Depression oder dergleichen).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet; na eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; Q ein Wasserstoffatom oder 3,4-Dimethoxybenzyl bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl, Halogen oder Hydroxy bedeutet; R3 (i) Hydroxy oder (ii) substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkoxy bedeutet und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten Carbocyclus bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Medikament, umfassend das [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Überaktivität eines A2A-Adenosin-Rezeptors hervorgerufen wird.
  • Bei der Definition jedes Restes in Formel (I) schließen Beispiele der Alkyleinheit des C1-C6-Alkylrestes und des C1-C6-Alkoxyrestes lineare oder verzweigte Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen, ein. Beispiele des Halogens schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Beispiele des Aryls schließen Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und dergleichen ein. Beispiele des aromatischen heterocyclischen Restes schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Indolyl, Chinolyl, Purinyl, Benzoxazolyl; Benzothiazolyl, Benzimidazolyl und dergleichen ein. Beispiele des gesättigten Carbocyclus schließen jene mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan und dergleichen, ein.
  • Beispiele des Substituenten in dem substituierten C1-C6-Alkyl, substituierten C1-C6-Alkoxy und substituierten gesättigten Carbocyclus schließen 1 bis 3 Substituenten ein, welche gleich oder verschieden sind, wie Hydroxy, Carboxy, einen gesättigten carbocyclischen Rest, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyloxy, einen aromatischen heterocyclischen Rest, einen C1-C6-alkylsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest, hydroxysubstituiertes C1-C6-Alkoxy, C1-C6-alkoxysubstituiertes C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, arylsubstituiertes C1-C6-Alkanoyl, Aroyl, Formyl, Halogen, Trifluormethyl, Vinyl, Styryl, Phenethinyl und dergleichen. Der gesättigte carbocyclische Rest bedeutet einen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem vorstehend beschriebenen gesättigten Carbocyclus gebildet wird. Die Alkyleinheit des C1-C6-Alkoxyrestes, C1-C6-Alkoxycarbonylrestes, C1-C6-alkylsubstituierten aromatischen heterocyclischen Restes, hydroxysubstituierten C1-C6-Alkoxyrestes, C1-C6-alkoxysubstituierten C1-C6-Alkoxyrestes, C1-C6-Alkanoylrestes und des arylsubstituierten C1-C6-Alkanoylrestes hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehend beschriebene C1-C6-Alkyl. Das Aryl und die Aryleinheit des Aryloxyrestes, Aralkyloxyrestes, arylsubstituierten C1-C6-Alkanoylrestes und Aroylrestes haben dieselben Bedeutungen wie das vorstehend beschriebene Aryl. Der aromatische heterocyclische Rest und die aromatische heterocyclische Einheit des C1-C6-alkylsubstituierten aromatischen heterocyclischen Restes haben dieselben Bedeutungen wie der vorstehend beschriebene aromatische heterocyclische Rest. Die Alkyleneinheit des Aralkyloxyrestes bedeutet einen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkyl gebildet wird. Das Halogen hat dieselbe Bedeutung wie das vorstehend beschriebene Halogen.
  • Beispiele des Substituenten des substituierten Arylestes und des substituierten aromatischen heterocyclischen Restes schließen 1 bis 3 Substituenten ein; welche gleich oder verschieden sind, wie C1-C6-Alkyl, Hydroxy, hydroxysubstituiertes C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkyloxy, einen aromatischen heterocyclischen Rest, Halogenaryloxy, Halogenaralkyloxy, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, C1-C6-Alkanoyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy und dergleichen. Das C1-C6-Alkyl und die C1-C6-Alkyleinheit des hydroxysubstituierten C1-C6-Alkylrestes, Halogen-C1-C6-alkylrestes, C1-C6-Alkoxyrestes, C1-C6-Alkoxycarbonylrestes, C1-C6-Alkylthiorestes, C1-C6-Alkylsulfinylrestes, C1-C6-Alkylsulfonylrestes und des C1-C6-Alkanoylrestes haben dieselben Bedeutungen wie das vorstehend beschriebene C1-C6-Alkyl. Das Aryl und die Aryleinheit des Aryloxy-, Halogenaryloxy- und Aroylrestes haben dieselben Bedeutungen wie das vorstehend beschriebene Aryl. Die Aryleinheit des Aralkyl-, Aralkyloxy- und Halogenaralkyloxyrestes haben dieselbe Bedeutung wie das vorstehend beschriebene Aryl. Die Alkyleneinheit des Aralkyl-, Aralkyloxy- und Halogenaralkyloxyrestes bedeutet einen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus dem vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkyl gebildet wird. Das Halogen und die Halogeneinheit des Halogen-C1-C6-Alkylrestes, Halogenaryloxyrestes und Halogenaralkyloxyrestes haben dieselben Bedeutungen wie das vorstehend beschriebene Halogen. Der aromatische heterocyclische Rest hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend beschrieben.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet. Verbindungen anderer Formelzahlen werden ebenfalls entsprechend bezeichnet. Unter den Verbindungen (I) wird eine Verbindung, wobei Q 3,4-Dimethoxybenzyl ist, nachstehend als Verbindung (IQ) bezeichnet, welche einen hervorragenden A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonismus aufweist und außerdem als Synthesezwischenprodukt für eine Verbindung, wobei Q ein Wasserstoffatom ist, unter den Verbindungen (I) verwendbar ist. Eine Verbindung, wobei Q ein Wasserstoffatom in Formel (I) ist, wird gegebenenfalls als Verbindung (IH) bezeichnet.
  • Bevorzugte Beispiele in der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen (IH), wobei Q ein Wasserstoffatom in Formel (I) ist, ein. Bevorzugte Beispiele der Verbindung (IH) sind nachstehend dargestellt.
  • Bevorzugt sind Verbindungen, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist, und stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist und R1 ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer heterocyclischer Rest ist. Außerdem sind Verbindungen, wobei R1 Furyl ist und R2 ein Wasserstoffatom ist, und Verbindungen, wobei R1 Furyl ist und R2 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom sind, na gleich 1 ist, R3 Hydroxy ist und R4 und R5 jeweils substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl (insbesondere Methyl ist bevorzugt) sind, bevorzugte Verbindungen.
  • Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammoniumsalze, Additionssalze organischer Amine, Aminosäureadditionssalze, Säureadditionssalze und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze der Verbindung (I) schließen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und dergleichen; Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergleichen; Aluminiumsalze; Zinksalze und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Ammoniumsalze schließen Salze, wie Ammoniumsalze, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen, ein. Die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze organischer Amine schließen Additionssalze von Morpholin, Piperidin und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Aminosäureadditionssalze schließen Additionssalze von Lysin, Glycin, Phenylalanin und dergleichen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze schließen Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und dergleichen, und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate und dergleichen, ein.
  • Die Herstellungsverfahren der Verbindungen (I) werden nachstehend erläutert.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Die Verbindung (IH) kann über die Verbindung (IQ) mit den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
    Figure 00060001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 1
  • Ausgangsverbindung (II) ist im Handel erhältlich (hergestellt von Aldrich) oder kann gemäß einem bekannten Verfahren (Journal of Chemical Society 1943, 383) oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden. Auch Verbindung (III) ist im Handel erhältlich (hergestellt von Aldrich usw.) oder kann gemäß einem bekannten Verfahren (New Experimental Chemistry Course, 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II), 1977, S. 1221 (Maruzen)) oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
  • Verbindung (IV) kann durch Umsetzen von Verbindung (II) mit 1 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 2 Äquivalenten, von Verbindung (III) in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 2 Äquivalenten, einer geeigneten Base, im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, über 10 Minuten bis 48 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran (nachstehend als „THF" bezeichnet), Dioxan, Diethylenglycol, N,N-Dimethylformamid (nachstehend als „DMF" bezeichnet), Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid (nachstehend als „DMSO" bezeichnet), Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden können, und bevorzugte Beispiele sind THF und DMF. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diabicyclo[5.4.0]-7-undecen (nachstehend als „DBU" bezeichnet), Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist DBU.
  • Schritt 2
  • Ausgangsverbindung (IV) ist im Handel erhältlich oder kann gemäß einem bekannten Verfahren (J. Org. Chem. 1943, 8, 338; veröffentlichte ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 106375/99) oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
  • Verbindung (VI) kann durch Umsetzen von Verbindung (IV) mit einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss der Verbindung (V) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 0,1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1,2 Äquivalenten, einer geeigneten Base, im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise bei 100 bis 150°C, über 10 Minuten bis 48 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden können, und bevorzugte Beispiele sind DMF und THF. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel sind DBU und Kaliumcarbonat.
    Figure 00080001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 3
  • Verbindung (VII-a) oder Verbindung (VII-b) kann durch Behandeln von Verbindung (VI) mit 2 bis 10 Äquivalenten eines Dehydratisierungs-/Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure, Ethylphosphat, Trimethylsilylphosphat oder dergleichen, ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei 10 bis 200°C, vorzugsweise bei 130 bis 150°C, über 1 bis 24 Stunden, bevorzugt über 4 bis 7 Stunden, erhalten werden. Die Reaktion zur Herstellung von Verbindung (VII-a) in diesem Schritt ist als Dimroth-Umlagerung bekannt (siehe z. B. Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33, 1231). Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Phenylether, Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist Xylol.
  • Schritt 4
  • Verbindung (IQ kann durch Umsetzen von Verbindung (VII-a) oder Verbindung (VII-b) mit 1 bis 6 Äquivalenten, vorzugsweise 3 Äquivalenten, 3,4-Dimethoxybenzylamin (VIII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei 10 bis 200°C, bevorzugt bei 130 bis 150°C, über 10 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden. Dieser Schritt begleitet auch die in Schritt 3 beschriebene Dimroth-Umlagerung. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist DMSO.
    Figure 00090001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 5
  • Verbindung (IH) kann durch Behandeln von Verbindung (IQ in einem sauren Lösungsmittel, wie Salzsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder dergleichen, bevorzugt in Trifluoressigsäure oder einem Lösungsmittelgemisch aus Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure, im Allgemeinen bei 10 bis 100°C über 10 Minuten bis 24 Stunden, oder durch Behandeln von Verbindung (IQ mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 5 Äquivalenten, Trifluormethansulfonsäure oder Schwefelsäure in einem sauren Lösungsmittel, wie Salzsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen, bevorzugt in Trifluoressigsäure, in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 4 Äquivalenten, Anisol, Dimethoxybenzol oder Trimethoxybenzol, bevorzugt Anisol, im Allgemeinen bei –20 bis 80°C, bevorzugt bei 10 bis 40°C, über 10 Minuten bis 18 Stunden erhalten werden.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Als alternatives Verfahren kann Verbindung (IH) außerdem durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
    Figure 00100001
    (wobei R1 und R2 dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 6
  • Verbindung (IX-a) oder Verbindung (IX-b) kann durch Behandeln von Verbindung (IV) mit 2 Äquivalenten bis zu einem großen Überschuss eines Dehydratisierungs-/Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure, Ethylphosphat, Trimethylsilylphosphat oder dergleichen, ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei 10 bis 200°C, vorzugsweise bei 130 bis 160°C, über 1 bis 12 Stunden, bevorzugt über 3 bis 6 Stunden, erhalten werden. Dieser Schritt begleitet auch die in Schritt 3 beschriebene Dimroth-Umlagerung. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Toluol, Xylol, Tetralin, Phenylether, Methylenchlorid, Chloroform, Hexan und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist Xylol.
  • Schritt 7
  • Verbindung (IX-a) allein kann über die in Schritt 3 beschriebene Dimroth-Umlagerung durch Behandeln eines Gemisches aus Verbindung (IX-a) und Verbindung (IX-b) oder der Verbindung (IX-b) allein in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 0,5 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise einem Äquivalent, einer geeigneten Base, im Allgemeinen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10 bis 40°C, über 5 Minuten bis 10 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und bevorzugte Beispiele sind DMF und THF. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist DBU.
  • Schritt 8
  • Verbindung (X) kann durch Umsetzen von Verbindung (IX-a) mit 1 bis 6 Äquivalenten, vorzugsweise 3 Äquivalenten, 3,4-Dimethoxybenzylamin (VIII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei 0 bis 200°C, bevorzugt bei 40 bis 60°C, über 10 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen THF, Dioxan, Diethylenglycol, DMF, Dimethylacetamid, DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist THF.
    Figure 00120001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 9
  • Verbindung (XI) kann durch Behandeln von Verbindung (X) über 10 Minuten bis 24 Stunden in einem sauren Lösungsmittel, wie Salzsäure, Essigsäure; Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder dergleichen, bevorzugt in Trifluoressigsäure oder einem Lösungsmittelgemisch aus Trifluoressigsäure und Trifluormethansulfonsäure, oder durch Behandeln von Verbindung (X) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2,5 Äquivalenten, Trifluormethansulfonsäure in einem sauren Lösungsmittel, wie Salzsäure, Essigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergleichen, bevorzugt in Trifluoressigsäure, in Gegenwart von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise von 3 bis 5 Äquivalenten, Anisol, Dimethoxybenzol oder Trimethoxybenzol, bevorzugt Anisol, im Allgemeinen bei –20 bis 100°C, bevorzugt bei 10 bis 40°C, über 10 Minuten bis 18 Stunden erhalten werden.
  • Schritt 10
  • Verbindung (IH) kann durch Umsetzen von Verbindung (XI) mit 1 bis 10 Äquivalenten, bevorzugt 3 bis 5 Äquivalenten, der Verbindung (V) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,5 Äquivalenten, einer geeigneten Base, im Allgemeinen bei 10 bis 200°C, über 10 Minuten bis 48 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen THF, Dioxan, Diethylenglycol, Ethoxyethanol, DMF, Dimethylacetamid, Dimethylimidazolidon (DMI), DMSO, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Tetralin, Methylenchlorid, Chloroform, und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist DMSO. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, Pyridin, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergleichen ein, und bevorzugte Beispiele sind Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.
  • Herstellungsverfahren 3
  • Als alternatives Verfahren kann Verbindung (IH) auch durch die folgenden Schritte hergestellt werden.
    Figure 00140001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R6 dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben)
  • Schritt 11
  • Verbindung (XIII) kann durch Umsetzen von Verbindung (XI) mit Verbindung (XII) auf ähnliche Weise wie das in Schritt 10 dargestellte Verfahren erhalten werden.
  • Schritt 12
  • Verbindung (XV) kann durch Umsetzen von Verbindung (XI) mit Verbindung (XIV) auf ähnliche Weise wie das in Schritt 10 dargestellte Verfahren erhalten werden.
  • Schritt 13
  • Verbindung (XIII) kann durch Umsetzen von Verbindung (XV) mit 1 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt 1,2 Äquivalenten, Vinylchlorcarbonat (XVI) in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 10 bis 40°C, über 10 Minuten bis 24 Stunden und anschließendes Umsetzen des Reaktionsproduktes in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, das 1 bis 4 mol/l Chlorwasserstoff enthält, im Allgemeinen bei 0 bis 100°C, bevorzugt bei 10 bis 40°C, über 10 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden. Beispiele des bei der Umsetzung mit Vinylchlorcarbonat (XVI) verwendeten Lösungsmittels schließen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Toluol, THF, DMF, Diethylether und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist Chloroform. Beispiele des bei der Umsetzung mit Chlorwaserstoff verwendeten Lösungsmittels schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ethylacetat, Dioxan und dergleichen ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und ein bevorzugtes Beispiel ist Methanol. Außerdem kann Verbindung (XIII) aus Verbindung (XV) erhalten werden, indem sie einer üblichen katalytischen Hydrierung unterzogen wird.
    Figure 00160001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R3, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben, na' eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet und X Halogen mit derselben Bedeutung wie vorstehend definiert bedeutet)
  • Schritt 14
  • Ausgangsverbindung (XVII) kann gemäß einem bekannten Verfahren (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1976, 9, 994) oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
  • Verbindung (IH) kann durch Umsetzen von Verbindung (XIII) mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten, der Verbindung (XVII) in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten einer geeigneten Base, im Allgemeinen bei 0 bis 150°C, bevorzugt bei 10 bis 70°C, über 10 Minuten bis 48 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Pyridin, DMF, Dimethylacetamid, THF, Dioxan, Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Hexan, Acetonitril und dergleichen, ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden, und bevorzugte Beispiele sind Pyridin und DMF. Beispiele der geeigneten Base schließen Triethylamin, Diisopropylethylamin, DBU, N-Methylmorpholin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist Triethylamin.
  • Schritt 15
  • Ausgangsverbindung (XVIII) oder kann gemäß einem bekannten Verfahren (veröffentlichte ungeprüfte Japanische Patentanmeldung Nr. 109791/86) oder einem dazu ähnlichen Verfahren synthetisiert werden.
  • Verbindung (IH) kann durch Umsetzen von Verbindung (XIII) mit einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, der Verbindung (XVIII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart von einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, bevorzugt 1 bis 3 Äquivalenten, eines geeigneten Reduktionsmittels, im Allgemeinen bei –78 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50°C, über 10 Minuten bis 24 Stunden erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung (IH) durch Umsetzen von Verbindung (XIII) mit einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten, der Verbindung (XVIII) ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel, im Allgemeinen bei -78 bis 100 °C, bevorzugt bei 0 bis 50 °C, über 10 Minuten bis 24 Stunden, gefolgt von der Behandlung in Gegenwart von einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, bevorzugt von 1 bis 3 Äquivalenten, eines geeigneten Reduktionsmittels, im Allgemeinen bei -78 bis 100°C, vorzugsweise bei 0 bis 50 °C, über 10 Minuten bis 24 Stunden, erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Hexan, Methanol, Ethanol, Wasser und dergleichen, bevorzugt Dichlorethan, Dichlormethan und Ethanol, ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden. Beispiele des geeigneten Reduktionsmittels schließen Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist Natriumtriacetoxyborhydrid. In diesem Fall kann gegebenenfalls eine geeignete Säure in einer Menge von einer katalytischen Menge bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Äquivalenten, zugesetzt werden. Beispiele der geeigneten Säure schließen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Salzsäure und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist Essigsäure.
  • Herstellungsverfahren 4
  • Unter den Verbindungen (I) kann Verbindung (IH-a), wobei Q ein Wasserstoffatom und R5 Hydroxy ist, aus Verbindung (IH-b), wobei Q ein Wasserstoffatom und R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkoxy ist, unter den Verbindungen (I), durch den folgenden Schritt hergestellt werden.
    Figure 00180001
    (wobei nb gleich 1 ist und R1, R2, R4, R5, R6, na dieselben Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert haben, und R3-b ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkoxy mit derselben Bedeutung wie vorstehend definiert bedeutet)
  • Schritt 16
  • Verbindung (IH-a) kann durch Behandlung von Verbindung (IH-b) mit einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise mit einem großen Überschuss, einer geeigneten Schwefelverbindung ohne ein Lösungsmittel oder in einem gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittel in Gegenwart von einer katalytischen Menge bis zu einem großen Überschuss, bevorzugt von 5 bis 15 Äquivalenten, einer geeigneten Lewis-Säure, im Allgemeinen bei -78 bis 100°C, über 10 Minuten bis 72 Stunden erhalten werden. Beispiele des gegen die Umsetzung inerten Lösungsmittels schließen Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Benzol, Toluol, Xylol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ethylacetat, Hexan, Acetonitril und dergleichen, bevorzugt Dichlorethan, ein, welche allein oder in Kombination verwendet werden. Beispiele der geeigneten Schwefelverbindung schließen Ethandiol, Dimethylsulfid, Benzolthiol und dergleichen ein. Beispiele der geeigneten Lewis-Säure schließen einen Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist ein Bortrifluorid-Diethylether-Komplex. In einer anderen Ausführungsform kann dieser Schritt durch Behandlung mit einer Lewis-Säure in Abwesenheit der Schwefelverbindung ausgeführt werden. Beispiele der in Abwesenheit der Schwefelverbindung verwendbaren Lewis-Säure schließen Bortribromid, Bortrichlorid, Trimethylsilyliodid, Dimethylborbromid und dergleichen ein, und ein bevorzugtes Beispiel ist Bortribromid. Das Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit, die zu verwenden sind, sind den vorstehend beschriebenen ähnlich.
  • Die Zwischenprodukte und Zielverbindungen in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können isoliert und gereinigt werden, indem sie den in der synthetischen organischen Chemie gewöhnlich verwendeten Trenn- und Reinigungsverfahren, wie Filtrieren Extrahieren, Waschen, Trocknen, Einengen, Umkristallisieren, unterschiedlichen Chromatographiearten oder dergleichen, unterzogen werden. Im Fall der Zwischenprodukte können sie auch ohne Reinigung den nachfolgenden Umsetzungen zugeführt werden.
  • Wenn es erwünscht ist, ein Salz von Verbindung (I) zu erhalten, kann sie in dem Fall, wo die Verbindung (I) in Form des Salzes hergestellt wird, gereinigt werden wie sie ist, aber in dem Fall, wo sie in ihrer freien Form hergestellt wird, kann sie in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, durch Zusetzen einer Säure oder Base in ein Salz umgewandelt werden, und anschließend kann das so erhaltene Salz isoliert und gereinigt werden. Außerdem können Verbindung (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln existieren, und diese Addukte sind in der vorliegenden Erfindung ebenfalls eingeschlossen.
  • Spezielle Beispiele der durch die vorliegende Erfindung erhaltenen Verbindung (I) sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Als Nächstes wird die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindung (I) unter Bezugnahme auf die Testbeispiele veranschaulicht.
  • Testbeispiel 1
  • Adenosin-Rezeptor-Bindungsaktivität (A2A-Adenosin-Rezeptor-Bindungstest)
  • Dieser Versuch wurde auf ähnliche Weise wie das Verfahren von Bruns et al. (Molecular Pharmacology 1986, 29, 331) durchgeführt.
  • Corpus striatum von einer Ratte wurde in eisgekühltem Puffer von 50 mmol/l Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Hydrochlorid (nachstehend als „Tris-HCl" bezeichnet) (pH-Wert 7,7) unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (hergestellt von Kinematica Co.) suspendiert. Die Suspension wurde zentrifugiert (50.000 xg, 10 Minuten), das erhaltene Präzipitat wurde in derselben Menge an 50 mmol/l Tris-HCl-Puffer resuspendiert, und anschließend wurde die Suspension ebenso zentrifugiert. Das Endpräzipitat wurde in 50 mmol/l Tris-HCl-Puffer (10 mmol/l Magnesiumchlorid und 0,02 Einheiten/mg Gewebe der Adenosin-Desaminase (hergestellt von Sigma Co.) enthaltend) durch Zusetzen des Puffers zu dem Endpräzipitat suspendiert, wodurch sich eine Gewebekonzentration von 5 mg (Feuchtgewicht)/ml ergab.
  • Zu 1 ml der so bereiteten Gewebesuspension wurden 50 μl (Endkonzentration: 4,0 mmol/l) tritiummarkiertes CGS 21680 {3H-2-[p-(2-Carboxyethyl)phenethylamino]-5'-(N-ethylcarboxamido)adenosin: 40 Ci/mmol; hergestellt von New England Nuclear Co. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1989, 251, 888)} und 50 μl einer Testverbindung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 25 °C 120 Minuten stehen gelassen und anschließend durch Absaugen durch einen Glasfaserfilter (GF/C, hergestellt von Whatman Co.) schnell filtriert. Der Glasfaserfilter wurde sofort dreimal mit 5 μl eines eisgekühlten 50 mmol/l Tris-HCl-Puffers gewaschen und in ein Fläschchen überführt, ein Szintillator (EX-H, hergestellt von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) wurde hinzugefügt, und die Radioaktivität auf dem Filter wurde mit einem Flüssigszintillationszähler (hergestellt von Packard Instrument Co.) ermittelt.
  • Ein Anteil der Hemmung gegen die A2A-Rezeptor-Bindung (3H-CGS-21680-Bindung) jeder Testverbindung wurde mit der folgenden Gleichung berechnet: Anteil der Hemmung (%) = {1 – (Grad der Bindung in Gegenwart der Testverbindung – Grad der nichtspezifischen Bindung)/(Grad der Gesamtbindung – Grad der unspezifischen Bindung)} × 100
  • Anmerkung:
  • Der Grad der Gesamtbindung ist die Menge der mit 3H-CGS 21680 gebundenen Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung. Der Grad der unspezifischen Bindung bedeutet die Menge der mit 3H-CGS 21680 gebundenen Radioaktivität in Gegenwart von 100 mmol/l Cyclopentyladenosin (CPA, hergestellt von Sigma Co.) Der Grad der Bindung in Gegenwart der Testverbindung ist die Menge der mit 3H-CGS 21680 gebundenen Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung in unterschiedlicher Konzentration.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Von Tabelle 2 zeigen die Verbindungen (I) einen starken A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonismus, und deshalb wurde nahegelegt, dass ein Medikament, welches die Verbindung (I) als Wirkstoff enthält, bei verschiedenen Erkrankungen, die durch Überaktivität eines A2A-Adenosin-Rezeptors hervorgerufen werden, verwendbar sein würde (beispielsweise Parkinson-Krankheit, senile Demenz oder Depression).
  • Testbeispiel 2
  • Wirksamkeit bei durch CGS 21680 induzierter Katalepsie
  • Die Parkinson-Krankheit ist ein motorisches Defizit, das auf der Degeneration und dem Zelltod des nigrostriatalen dopaminergen Neurons beruht. Wenn CGS 21680 (A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonist) in die Hirnkammer gegeben wird, hemmt es über den A2A-Adenosin-Rezeptor direkt die hemmende synaptische Übertragung durch GABA in dem mittelgroßen bedornten Neuron („medium sized spiny neuron") in dem Striatum (Journal of Neuroscience 1996, 16, 605). Folglich denkt man, dass A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonisten den Output der striopallidären GABAergen Neuronen positiv regulieren und demzufolge Katalepsie durch die Verabreichung von CGS 21680 induziert wird.
  • Dieser Versuch wurde unter Verwendung von 10 Tieren pro Gruppe von männlichen, 5 Wochen alten ddY-Mäusen (22 bis 25 g Körpergewicht, Japan SLC) durchgeführt. CGS 21680 (hergestellt von RBI) wurde in physiologischer Kochsalzlösung (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst, und 10 μg/20 μl der Lösung wurden in die Hirnkammer der Mäuse injiziert. Die Testverbindungen wurden verwendet, indem sie in destilliertem Wasser mit 0,5 % Methylcellulose (nachstehend als „MC" bezeichnet) (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) suspendiert wurden. Die jeweils die Testverbindung enthaltende Suspension oder eine Lösung, die keine Testverbindung enthielt (destilliertes Wasser mit 0,5 % MC als Kontrollprobe), wurde 30 Minuten vor der Injektion von CGS 21680 in die Hirnkammer oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht der Maus). Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung wurden nur die Vordergliedmaßen oder nur die Hintergliedmaßen jedes Tiers auf einen senkrecht angeordneten Ständer aus Acryl mit einer Größe von 4,5 cm Höhe und 1,0 cm Breite gelegt, um die Katalepsiesymptome zu messen. Alle Testverbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht. Tabelle 3 zeigt die Beurteilungskriterien der Katalepsiepunktzahl. Tabelle 3
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Die Wirkung wurde mit Gesamtpunktzahlen der Katalepsie von 10 Tieren in einer Gruppe (die maximale Punktzahl beträgt 50 Punkte) beurteilt. Wenn die Gesamtpunktzahl 40 Punkte oder weniger betrug, wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen als positiv eingeschätzt. Die Anzahl der Tiere, die eine Remission der Katalepsie zeigten, wurde durch die Anzahl der Fälle ausgedrückt, bei welchen in 10 Fällen die Punktzahl der Katalepsie 4 Punkte oder weniger betrug. Der Anteil der Remission der Katalepsie wurde als prozentuale Abnahme der Gesamtpunktzahl in der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, zu der Gesamtpunktzahl in der Kontrollgruppe formuliert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
    Figure 00270002
  • Testbeispiel 3
  • Wirksamkeit bei haloperidolinduzierter Katalepsie
  • Die Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung, die auf der Degeneration und dem Zelltod des nigrostriatalen dopaminergen Neurons beruht. Wenn Haloperidol (D2-Dopamin-Antagonist) verabreicht wird, wird die Katalepsie durch die Blockierung des postsynaptischen D2-Rezeptors induziert. Diese haloperidolinduzierte Katalepsie ist als klassisches Modell bekannt, bei welchem die Symptome der Parkinson-Krankheit durch Arzneimittelverabreichung hervorgerufen werden (European Journal of Pharmacology 1990, 182, 327 und US-Patent 3,991,207).
  • Dieser Versuch wurde unter Verwendung von 10 Tieren pro Gruppe von männlichen, 5 Wochen alten ddY-Mäusen (22 bis 24 g Körpergewicht, Japan SLC) durchgeführt. Haloperidol (hergestellt von Janssen) wurde in 0,5 % MC suspendiert und den Mäusen bei einer Dosis von 1,0 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Jede Testverbindung wurde in destilliertem Wasser zur Injektion, das 0,5 % MC (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) enthielt, suspendiert (10 mg/kg). Außerdem wurden, als Kontrollarzneistoff 100 mg/kg L-Dopa und 25 mg/kg Benserazid als Lösung durch Lösen dieser in destilliertem Wasser zur Injektion, das 0,5 % MC (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) enthielt, verwendet. Eine Stunde nach der intraperitonealen Injektion von Haloperidol wurde die Suspension, die jeweils die Testverbindung enthielt, oder die Lösung, die den Kontrollarzneistoff enthielt, oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht der Maus) und, eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung oder des Kontrollarzneistoffs, wurden nur die Vordergliedmaßen oder nur die Hintergliedmaßen jedes Tiers auf einen Ständer mit einer Größe von 4,5 cm Höhe und 1,0 cm Breite gelegt, um die Katalepsiesymptome zu messen. Die Katalepsiepunktzahl wurde mit den in der vorstehend beschriebenen Tabelle 3 dargestellten Beurteilungskriterien ausgewertet.
  • Die Wirkung wurde mit Gesamtpunktzahlen der Katalepsie von 10 Tieren in einer Gruppe (die maximale Punktzahl beträgt 50 Punkte) beurteilt. Wenn die Gesamtpunktzahl 40 Punkte oder weniger betrug, wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen als positiv eingeschätzt. Die Anzahl der Tiere, die eine Remission der Katalepsie zeigten, wurde durch die Anzahl der Fälle ausgedrückt, bei welchen in 10 Fällen die Punktzahl der Katalepsie 4 Punkte oder weniger betrug. Der Remissionsanteil der Katalepsie wurde als prozentuale Abnahme der Gesamtpunktzahl bei der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, gegenüber der Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe formuliert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
    Figure 00290001
  • Testbeispiel 4
  • Wirksamkeit bei reserpininduzierter Katalepsie
  • Die durch die Verabreichung eines Antipsychotikums, wie Reserpin, induzierte Katalepsie ist als Symptommodell der Parkinson-Krankheit verwendbar (Journal of Neural Transmission 1994, 8, 39–71).
  • Dieser Versuch wurde unter Verwendung von 10 Tieren pro Gruppe von männlichen, 5 Wochen alten ddY-Mäusen (22 bis 24 g Körpergewicht, Japan SLC) durchgeführt. Während der vorbereitenden Fütterungsperiode ließ man sie großzügig Futter und Wasser in einem Tierraum von einer Raumtemperatur von 23 ± 1 °C und einer Luftfeuchte von 55 ± 5 % bekommen. Reserpin (5 mg/kg: Apoplon, Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.; verdünnt mit destilliertem Wasser) wurde subkutan verabreicht, und die Katalepsie induzierende Wirkung wurde ab 18 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Die Mäuse, die eine Katalepsiepunktzahl von 5 (Beurteilungskriterien in Tabelle 3 des Testbeispiels 2) zeigten, wurden ausgewählt und in dem Versuch verwendet. Jede Testverbindung wurde in destilliertem Wasser zur Injektion, das 0,5 % MC (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) enthielt, suspendiert. Die Suspension, die jeweils die Testverbindung enthielt, oder eine Lösung, die keine Testverbindung enthielt (destilliertes Wasser zur Injektion, das 0,5 % MC (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) enthielt; Kontrollprobe) wurde oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht der Maus), und eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung, wurden nur die Vordergliedmaßen oder nur die Hintergliedmaßen jedes Tiers auf einen Ständer mit einer Größe von 4,5 cm Höhe und 1,0 cm Breite gelegt, um die Katalepsiesymptome zu messen.
  • Die Wirkung wurde mit Gesamtpunktzahlen der Katalepsie von 10 Tieren in einer Gruppe (das Maximum beträgt 50 Punkte) beurteilt. Wenn die Gesamtpunktzahl 40 Punkte oder weniger betrug, wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen als positiv eingeschätzt. Die Anzahl der Tiere, die eine Remission der Katalepsie zeigten, wurde durch die Anzahl der Fälle ausgedrückt, bei welchen in 10 Fällen die Punktzahl der Katalepsie 4 Punkte oder weniger betrug. Der Remissionsanteil der Katalepsie wurde als prozentuale Abnahme der Gesamtpunktzahl bei der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, zu der Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe formuliert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6
    Figure 00300001
  • Testbeispiel 5
  • Wirksamkeit beim Modell der Parkinson-Krankheit (Gemeiner Marmoset, behandelt mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP))
  • Die Parkinson-Krankheit ist eine Erkrankung, die auf der Degeneration und dem Zelltod des nigrostriatalen dopaminergen Neurons beruht. Bei Primaten verursacht die Behandlung mit einem Dopamin-Neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (nachstehend als „MPTP" bezeichnet) selektive Degeneration und Ausfall des nigrostriatalen dopaminergen Neurons und zeigt Akinese und Muskelstarre oder dergleichen. Diese mit MPTP behandelten Primaten sind als ein Modell der Parkinson-Krankheit bekannt (Proceedings of the National Academy of Science USA 1983, 80, 4546). Weißbüschelaffen gehören zu den Anthropoidae, und es ist bekannt, dass sie Symptome der durch MPTP hervorgerufenen Parkinson-Krankheit wie im Fall von anderen Tieren der Anthropoidae zeigt (Neuroscience Letter 1985, 57, 37).
  • Dieser Versuch wurde unter Verwendung von 4 Tieren pro Gruppe von weiblichen und männlichen, 2 bis 3 Jahre alten Weißbüschelaffen (300 bis 375 g Körpergewicht, CLEA Japan) durchgeführt. MPTP (hergestellt von RBI) wurde in physiologischer Kochsalzlösung zur Injektion (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst und dem Weißbüschelaffen einmal täglich über 5 Tage durch subkutane Injektion in einer Dosis von 2,0 mg/kg verabreicht. Mindestens sechs Wochen nach der Verabreichung wurden die Tiere, die chronische Symptome der Parkinson-Krankheit zeigten, in dem Versuch verwendet. Jede Testverbindung wurde durch Suspendieren in einer Lösung mit 3 % Tween 80 und 10 % Saccharose verwendet. Eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung wurden die zu untersuchenden Tiere in einen Beobachtungskäfig gebracht (ausgerüstet mit einem Messgerät zur Zählung der spontanen lokomotorischen Aktivität), um sie an die Umgebung anzupassen. Die prämotorische Behinderung vor Verabreichung der Testverbindung wurde bepunktet und mit der Punktzahl der motorischen Behinderung nach Verabreichung der Testverbindung verglichen. Symptome der Parkinson-Krankheit wurden von einem Einwegfenster in Intervallen von 30 Minuten über 8 Stunden beobachtet, um ihre motorische Behinderung zu bepunkten. Die spontane lokomotorische Aktivität wurde in Intervallen von 30 Minuten über 12 Stunden mit einem computergesteuerten automatischen Messgerät gemessen. Symptome der Parkinson-Krankheit wurden basierend auf den Beurteilungskriterien jedes nachstehend aufgeführten Beobachtungspunktes bewertet, und die Summe der Punkte wurde als die Punktzahl jedes Tieres verwendet.
  • Die Beziehung zwischen Beobachtungspunkten und Punktzahlen ist in nachstehender Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7
    Figure 00320001
  • Die Wirkung wurde durch Vergleichen der Durchschnittspunktzahlen der Symptome der Parkinson-Krankheit bei 4 Tieren pro Gruppe vor und nach der Verabreichung der Testverbindung beurteilt (Signifikanztest: Wilcoxon-Rangsummentest).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
    Figure 00320002
  • Außer der Verbindung 1 wurde auch offenbart, dass die Verbindung 7 und die Referenzverbindungen 21, 22 und 24 bei dem Modell der Parkinson-Krankheit des mit MPTP behandelten Weißbüschelaffen wirksam war.
  • Wie vorstehend beschrieben wurde die Wirksamkeit von Verbindungen (I) gegen die Parkinson-Krankheit von den Testbeispielen 2 bis 5 bestätigt.
  • Testbeispiel 6
  • Erzwungenes Schwimmverfahren (Messung der Zeit der Immobilität)
  • Zehn Tiere pro Gruppe von ddY-Mäusen (21 bis 26 g Körpergewicht, Japan SLC) wurden als Versuchstier verwendet. Während der vorbereitenden Fütterungsperiode ließ man sie großzügig Futter und Wasser in einem Tierraum von einer Raumtemperatur von 23 ± 1 °C und einer Luftfeuchte von 55 ± 5 % bekommen. Tiere, die abnormale Reaktionen bezüglich der spontanen Aktivität, der Myotonie, des Sehvermögens oder dergleichen zeigten, wurden vorher ausgeschlossen. Die Testverbindung wurde in einer Lösung mit 0,3 % Tween 80 suspendiert und eine Stunde vor dem Versuch oral verabreicht. In der negativen Kontrollgruppe wurden 10 ml/kg einer Lösung von 0,3 % Tween 80 allein oral verabreicht. Die Messung der Zeit der Immobilität wurde gemäß dem Verfahren von Porsolt durchgeführt (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229, 327–336). Genauer gesagt, wurde ein zylindrischer durchsichtiger Acrylwasserbehälter (10 cm Durchmesser und 25 cm Höhe) mit 9 cm tiefem Wasser mit einer Temperatur von 23 ± 1 °C gefüllt, und die Mäuse wurden gezwungen, 6 Minuten zu schwimmen. Wenn Mäuse in das Wasser gebracht werden, beginnen sie sofort zu schwimmen, um aus dem Behälter zu entkommen, aber die Bewegung nimmt 1 bis 2 Minuten danach allmählich ab. Die Messung der Zeit der Immobilität wurde durchgeführt, indem sie 2 Minuten als solche gelassen wurden und anschließend die Zeitspanne, während welcher sie keine Fluchtbewegung zeigten (Zeit der Immobilität: behavioral despair), über 4 Minuten (240 Sekunden) im Sekundenabstand gemessen wurde. Um die Auswirkungen des Tagesrhythmus zu verringern, wurde der Versuch unter Verwendung von 5 der 10 Tiere pro Gruppe am Vormittag und der restlichen 5 Tiere am Nachmittag durchgeführt. Außerdem wurde die Messung der Zeit der Immobilität durch Beobachten von 2 Tieren gleichzeitig durchgeführt und indem den Beobachtern die Unterschiede bezüglich der Gruppe, der Lösungsmittel allein verabreicht wurde, und die Dosen der Testverbindung nicht mitgeteilt wurden. Eine statistische Analyse der Ergebnisse wurde durch einen mehrfachen Vergleichsversuch zwischen der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde, und der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9
    Figure 00340001
  • Außerdem wurde die wesentliche Wirkung der Verkürzung der Zeit der Immobilität durch orale Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung 1 beobachtet.
  • Von Testbeispiel 6 wurde die antidepressive Wirkung der Verbindungen (I) gezeigt.
  • Die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann verabreicht werden, wie sie (es) ist, es wird aber im Allgemeinen bevorzugt, sie als unterschiedliche Arzneimittel zur Verfügung zu stellen. Außerdem werden derartige Arzneimittel bei Tieren und beim Mensch verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff allein oder zusammen mit anderen optionalen Wirkstoffen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen enthalten. Außerdem werden diese Arzneimittel mit optionalen Verfahren, die auf dem technischen Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, durch Mischen des Wirkstoffs mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt.
  • Es ist bevorzugt, einen Verabreichungsweg auszuwählen, der bei der Behandlung am wirksamsten ist. Beispiele schließen orale Verabreichung und parenterale Verabreichungen, wie intraorale, endotracheale, rektale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse Verabreichung und dergleichen, ein.
  • Beispiele der Dosierungsform schließen Sprays, Kapseln, Tabletten, Granulatkörner, Sirupe, Emulsionen, Zäpfchen, Injektionen, Salben, Pflaster und dergleichen ein.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen, wie Emulsionen, Sirupe und dergleichen, können unter Verwendung von beispielsweise Wasser; Zuckern, wie Saccharose, Sorbit, Fructose und dergleichen; Glycolen, wie Polyethylenglycol, Propylenglycol und dergleichen; Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl, Sojaöl und dergleichen; Antiseptika, wie p-Hydroxybenzoesäureestern und dergleichen; Aromastoffen, wie Erdbeeraroma, Pfefferminz und dergleichen; usw. hergestellt werden. Außerdem können Kapseln, Tabletten, Pulver, Granulatkörner und dergleichen unter Verwendung von beispielsweise Exzipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose, Mannit und dergleichen; Sprengmitteln, wie Stärke, Natriumalginat und dergleichen; Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen; Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Gelatine und dergleichen; oberflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureestern und dergleichen; Weichmachern, wie Glycerin und dergleichen; usw. hergestellt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitungen sind bevorzugt sterile wässrige Zubereitungen, welche eine wirksame Verbindung enthalten, die im Blut des Empfängers isotonisch wird. Bei Injektionen wird beispielsweise eine Lösung zur Injektion unter Verwendung eines Trägers, der eine Salzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Salzwasser und einer Glucoselösung umfasst, hergestellt. In diesem Fall werden die Injektionen unter Verwendung eines geeigneten Hilfsstoffs in Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion bereitet. Zubereitungen zur rektalen Verabreichung werden unter Verwendung eines Trägers, wie Kakaobutter, gehärtetem Fett, hydrierter Carbonsäure, oder dergleichen bereitet und als Zäpfchen zur Verfügung gestellt. Außerdem werden Sprays unter Verwendung einer wirksamen Verbindung allein oder der wirksamen Verbindung und eines Trägers, welcher die Mundhöhlen- und Atemwegsschleimhaut des Empfängers nicht reizt und die Aufnahme der wirksamen Verbindung durch Zerstäuben dieser in feine Teilchen erleichtern kann, hergestellt. Spezielle Beispiele des Trägers schließen Lactose, Glycerin und dergleichen ein. Zubereitungen, wie Aerosole, Trockenpulver und dergleichen, können in Abhängigkeit von den Eigenschaften der wirksamen Verbindung und der zu verwendenden Träger hergestellt werden.
  • Zusätzlich können diese parenteralen Zubereitungen mit einem oder mehreren Hilfskomponenten, ausgewählt aus den Verdünnungsmitteln, Aromastoffen, Antiseptika, Exzipienten, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Weichmachern und dergleichen, gemischt werden, die im Zusammenhang mit den oralen Zubereitungen beispielhaft angegeben werden.
  • Die wirksame Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und die Häufigkeit ihrer Verabreichung variieren in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, dem Alter und Körpergewicht jedes Patienten und den Eigenschaften und der Schwere der zu behandelnden Symptome, im Allgemeinen wird es aber bevorzugt, sie in einer Dosis von 1 bis 50 mg/kg pro Tag, mit Aufteilung der Tagesdosis in 3 oder 4 Dosen pro Tag, zu verabreichen. Diese Dosen können jedoch in Abhängigkeit von den vorstehend beschriebenen Bedingungen variieren.
  • Referenzbeispiele, Beispiele und Formulierungsbeispiele sind nachstehend dargestellt. Bei dem in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendeten Protonen-Kernmagnetresonanzspektrum (1H NMR) werden die üblichen Symbole zum Ausdrücken der Signalmultiplizität verwendet, und ein Symbol „br" bedeutet, dass breit erscheinende Signale gemessen wurden.
  • Referenzbeispiel 1
  • N-(4-Chlor-2-methylthiopyrimidin-6-yl)-N'-(2-furoyl)hydrazin (Verbindung A)
  • In 150 ml DMF wurden 65 g (515 mmol) 2-Furancarbonsäurehydrazid und 70 ml (510 mmol) DBU gelöst, und eine DMF-Lösung von 4,6-Dichlor-2-methylthiopyrimidin (50,0 g (256 mmol)/100 ml) wurde bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben (die Innentemperatur wurde bei 45 °C oder niedriger reguliert). Nach Rühren bei Raumtemperatur über etwa 2 Stunden wurde die Reaktionslösung in Eis-Wasser gegossen, und der pH-Wert wurde mit 2 mol/l Salzsäure auf 6 bis 7 eingestellt, gefolgt vom Sammeln des so erhaltenen Feststoffs durch Filtration. Der gesammelte Feststoff wurde in einem organischen Lösungsmittel (Chloroform/Methanol = 10/1) gelöst, und, nach Waschen mit Wasser, wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde zweimal mit Chloroform verrieben, wodurch 56,9 g der Verbindung A als weiße flockige Kristalle erhalten wurden (Ausbeute: 78 %). Der durch Einengen des Filtrats erhaltene Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 6/4) gereinigt, wodurch Verbindung A mit etwa 10 % Ausbeute zusätzlich gewonnen wurde.
    1H NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10,49 (brs, 1H), 9,78 (brs, 1H), 7,95 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,30 (brs, 1H), 2,50 (brs, 3H)
    Masse (m/z): 284, 286 (M+)
    IR (KBr): 3750, 1654, 1560, 1478 cm–1
    Schmelzpunkt: 185 °C
  • Referenzbeispiel 2
  • 7-Chlor-3-(2-furyl)-5-methylthio[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin (Verbindung B)
  • In einer Argonatmosphäre wurden 225 g (1,58 mol) Diphosphorpentoxid in 320 ml Xylol suspendiert, und 340 ml (256 g; 1,58 mol) Hexamethyldisiloxan wurden dazugegeben, gefolgt von Erwärmen bei 90°C über etwa 1,5 Stunden. Nachdem die Anteile nahezu gelöst waren, wurden 90 g (316 mmol) der Verbindung A hinzugefügt, gefolgt von Erwärmen bei 160 °C über weitere 2 Stunden. Nach Abschluss der Umsetzung wurde die Reaktionslösung abgekühlt, und Eis-Wasser wurde zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch durch Zusetzen von wässrigem Ammoniak unter Abkühlen (Innentemperatur: 5 °C oder niedriger) alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wodurch 66,1 g der Verbindung B als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 78 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,75 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H)
    Masse (m/z): 266, 268 (M+)
    IR (KBr): 3040, 1592, 1512, 1464, 1301, 1081, 1009, 902, 897, 755 cm–1
    Schmelzpunkt: 122–124°C
  • Referenzbeispiel 3
  • 7-Chlor-2-(2-furyl)-5-methylthio[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung C)
  • In 8,5 ml THF wurden 2,7 g (10 mmol) der Verbindung B gelöst, und 1,5 ml (10 mmol) DBU wurden unter Eiskühlung zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über etwa 1 Stunde. Während dieser Zeitspanne wurden Kristalle aus der Reaktionslösung abgeschieden.
  • Nach Abschluss der Umsetzung wurde der abgeschiedene Feststoff mit THF gewaschen, wodurch 2,1 g der Verbindung C als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 81 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,65 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H)
    Masse (m/z): 266, 268 (M+) IR (KBr): 3745, 1596, 1508, 1452 cm–1
    Schmelzpunkt: 230 °C
  • Referenzbeispiel 4
  • 7-Chlor-5-(3,4-dimethoxybenzylamino)-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung D)
  • In 600 ml THF wurden 50,0 g (188 mmol) der Verbindung B gelöst, und 42,0 ml (280 mmol) DBU wurden zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über etwa 30 Minuten. Während dieser Zeitspanne wurden Kristalle aus der Reaktionslösung ausgefällt. Als Nächstes wurden 94 g (563 mmol) 3,4-Dimethoxybenzylamin hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 60 °C über etwa 2 Stunden. Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wodurch 53,2 g der Verbindung D als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 74 %). Der Rückstand, erhalten durch Einengen des nach dem Verreiben vorhandenen Lösungsteils, wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Etliylacetat = 7/3) gereinigt, wodurch Verbindung D mit etwa 10 % Ausbeute zusätzlich gewonnen wurde.
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,60 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,94-6,98 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,61 (brt, 1H), 6,58 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H)
    Masse (m/z): 385, 387 (M+)
    IR (KBr): 2359, 1630, 1616, 1585, 1515 cm–1
    Schmelzpunkt: 193°C
  • Referenzbeispiel 5
  • 5-Amino-7-chlor-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung E)
  • In 260 ml Trifluoressigsäure wurden 50,0 g (130 mmol) der Verbindung D gelöst, und 50 g (333 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 42 ml (390 mmol) Anisol wurden zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über etwa 2 Stunden. Nach Abschluss der Umsetzung wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Eis-Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen 2 mol/l Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und mit Chloroform wieder aufgeschwemmt, wodurch 25,6 g der Verbindung E als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 83 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,64 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,30 (brs, 2H)
    Masse (m/z): 235, 237 (M+)
    IR (KBr): 3104, 3070, 1666, 1592, 1552, 933 cm–1
    Schmelzpunkt: > 270 °C
  • Referenzbeispiel 6
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-piperazinyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung F)
  • In 180 ml DMSO wurden 10,5 g (44,6 mmol) der Verbindung E und 19,2 g (223 mmol) Piperazin gelöst, gefolgt von Rühren bei 150 °C über etwa 2 Stunden. Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie (23%iges wässriges Ammoniak/MethanoUChloroform = 1/10/90) gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 9,91 g der Verbindung F als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 78 %).
    1H NMR (δ ppm, DMSO-d6): 7,86 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,60 (brs, 2H), 7,06 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,40 (brs, 2H), 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
    Masse (m/z): 285 (M+)
    IR (KBr): 1656, 1650, 1614, 1555, 1514, 1234 cm–1
    Schmelzpunkt: 170–172°C
  • Beispiel 1
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 1)
  • In 7 ml DMSO wurden 500 mg (2,12 mmol) der Verbindung E gelöst, und anschließend wurden 0,95 ml (6,36 mmol) DBU und 1,50 g (9,50 mmol) 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)piperazin hinzugegeben, gefolgt von Rühren bei 140 °C über etwa 2 Stunden. Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zusetzen von Chloroform und Wasser extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie (3 % Methanol/Chloroform) gereinigt und dann aus einem Lösungsmittelgemisch von Hexan-Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 250 mg der Verbindung 1 als weißer Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 33 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,71 (brs, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,96 (brs, 1H), 2,73 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,39 (s, 2H), 1,21 (s, 6H)
    Masse (m/z): 357 (M+)
    IR (KBr): 3853, 1678, 1608, 1558, 1471, 1331 cm–1
    Schmelzpunkt: 235–236°C
    Elementaranalyse: als C17H23N7O2
    Berechnet (%): C = 57,13; H = 6,49; N = 27,43
    Gefunden (%): C = 57,28; H = 6,58; N = 27,48
  • Die Verbindungen 2 bis 14 wurden durch Ausführen der nachstehenden Beispiele 2 bis 14 unter Verwendung der entsprechenden Piperazin-Derivate auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
  • Beispiel 2
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-2-methylbutyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 2)
    • Ausbeute: 54 % (umkristallisiert aus Toluol-Hexan; blassbraune Nadeln) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,73 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,44 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,43–1,58 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,59 Hz, 3H) Masse (m/z): 371 (M+) IR (KBr): 3319, 3176, 2970, 2833, 1655, 1614, 1606, 1557, 1513, 1444, 1333, 1236 cm–1 Schmelzpunkt: 212 °C Elementaranalyse: als C18H25N7O2 0,4 Toluol
      Berechnet (%): C = 61,19; H = 6,96; N = 24,01
      Gefunden (%): C = 61,36; H = 7,06; N = 23,93
  • Beispiel 3
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-2-phenylpropyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 3)
    • Ausbeute: 34 % (umkristallisiert aus Ethanol-Toluol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,57 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,56 (brs, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,42 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,32–2,52 (m, 4H), 1,50 (s, 3H) Masse (m/z): 419 (M+) IR (KBr): 3333, 3176, 2361, 1664, 1647, 1603, 1560, 1442, 1417, 1334, 1225, 1007, 770 cm–1 Schmelzpunkt: 267–268°C Elementaranalyse: als C22H25N7O2
      Berechnet (%): C = 62,99; H = 6,01; N = 23,37
      Gefunden (%): C = 63,04; H = 6,25; N = 23,58
  • Beispiel 4
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-ethyl-2-hydroxybutyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 4)
    • Ausbeute: 71 % (umkristallisiert aus Toluol-Hexan; blassbraune Nadeln) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,68 (brs, 2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,91 (brs, 1H), 2,71 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,48 (q, J = 7,6 Hz, 4H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 6H) Masse (m/z): 385 (M+) IR (KBr): 3410, 3107, 2966, 2951, 2361, 1655, 1616, 1605, 1558, 1446, 1236 cm–1 Schmelzpunkt: 212–213°C Elementaranalyse: als C19H27N7O2
      Berechnet (%): C = 59,20; H = 7,06; N = 25,44
      Gefunden (%): C = 59,52; H = 7,20; N = 25,61
  • Beispiel 5
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-hydroxycyclopropylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 5)
    • Ausbeute: 48 % (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,70 (brs, 2H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (s, 2H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 0,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H) Masse (m/z): 355 (M+) IR (KBr): 3139, 2833, 2632, 1666, 1614, 1556, 1514, 1443, 1416, 1331, 1243, 1209, 1124, 1016, 771 cm–1 Schmelzpunkt: 215–217°C Elementaranalyse: als C17H21N7O2 0,6 H2O
      Berechnet (%): C = 55,76; H = 6,11; N = 26,77
      Gefunden (%): C = 55,86; H = 6,13; N = 26,54
  • Beispiel 6
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-methoxy-2-methylpropyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 6)
    • Ausbeute: 70 % (umkristallisiert aus Ethylacetat; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,78 (brs, 2H), 3,52 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,36 (s, 2H), 1,20 (s, 6H) Masse (m/z): 371 (M+) IR (KBr): 3417, 3167, 2958, 2833, 2360, 1666, 1608, 1560, 1512, 1470, 1444, 1416, 1381, 1333, 1242, 1132, 1076, 1012 cm–1 Schmelzpunkt: 200–201°C Elementaranalyse: als C18H25N7O2 0,2 H2O
      Berechnet (%): C = 57,92; H = 6,80; N = 26,27
      Gefunden (%): C = 57,86; H = 6,92; N = 26,24
  • Beispiel 7
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 7)
    • Ausbeute: 59 % (umkristallisiert aus Toluol-Hexan; blassbraunes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,87 (brs, 2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,67 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H) Masse (m/z): 371 (M+) IR (KBr): 3389, 3107, 2966, 2937, 2837, 1670, 1660, 1639, 1622, 1597, 1549, 1439, 1225 cm–1 Schmelzpunkt: 194–195°C Elementaranalyse: als C18H25N7O2
      Berechnet (%): C = 58,21; H = 6,78; N = 26,40
      Gefunden (%): C = 58,26; H = 7,00; N = 26,49
  • Beispiel 8
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-hydroxy-3-methylpentyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 8)
    • Ausbeute: 69 % (umkristallisiert aus Ethylacetat-Toluol-Hexan; braune körnige Kristalle) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,60–2,71 (m, 6H), 1,51–1,71 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) Masse (m/z): 385 (M+) IR (KBr): 3417, 3139, 2972, 1660, 1606, 1564, 1516, 1479, 1443, 1416, 1338, 1223, 1122, 1020, 770 cm–1 Schmelzpunkt: 196–197°C Elementaranalyse: als C1 9H27N7O2
      Berechnet (%): C = 59,20; H = 7,06; N = 25,44
      Gefunden (%): C = 59,29; H = 7,06; N = 25,05
  • Beispiel 9
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-hydroxy-3-phenylbutyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 9)
    • Ausbeute: 36 % (umkristallisiert aus Ethylacetat-2-Propanol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,51–3,60 (m, 4H), 2,60–2,70 (m, 2H), 2,17–2,46 (m, 4H), 2,02-2,17 (m, 1H), 1,83–1,97 (m, 1H), 1,52 (s, 3H) Masse (m/z): 451 (M+) IR (KBr): 3444, 3167, 2972, 2833, 2362, 1652, 1616, 1564, 1513, 1421, 1238, 779 cm–1 Schmelzpunkt: 123–124°C Elementaranalyse: als C23H27N7O2 1,0 H2O
      Berechnet (%): C = 61,18; H = 6,47; N = 21,71
      Gefunden (%): C = 61,20; H = 6,39; N = 21,77
  • Beispiel 10
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-ethyl-3-hydroxypentyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 10)
    • Ausbeute: 42 % (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat; blassgelbes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,65 (brs, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,59–2,65 (m, 6H), 1,40–1,69 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 6H) Masse (m/z): 399 (M+) IR (KBr): 3278, 2968, 2833, 2808, 2361, 1659, 1651, 1605, 1441, 1417, 1336, 1236, 1201 cm–1 Schmelzpunkt: 183 °C Elementaranalyse: als C2OH2 9N7O2
      Berechnet (%): C = 60,13; H = 7,32; N = 24,54
      Gefunden (%): C = 60,17; H = 7,49; N = 24,63
  • Beispiel 11
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-methoxy-3-methylbutyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 11)
    • Ausbeute: 53 % (umkristallisiert aus Ethylacetat; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,77 (brs, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,18 (s, 6H) Masse (m/z): 385 (M+) IR (KBr): 2972, 2808, 2364, 1668, 1606, 1562, 1513, 1442, 1417, 1377, 1335, 1225, 1126, 1080, 1005, 773 cm–1 Schmelzpunkt: 194–195°C Elementaranalyse: als C1 9H27N7O2
      Berechnet (%): C = 59,20; H = 7,06; N = 25,43
      Gefunden (%): C = 59,02; H = 7,06; N = 25,10
  • Referenzbeispiel 12
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl))piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 12)
    • Ausbeute: 48 % (umkristallisiert aus Toluol-Hexan; weiße Nadeln) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,62 (brs, 2H), 3,58 (brt, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,71 (brt, 4H), 2,36 (s, 1H), 1,09 (s, 6H) Masse (m/z): 357 (M+) IR (KBr): 3444, 3167, 2972, 2833, 2362, 1663, 1616, 1560, 1514, 1444, 1230, 978, 771 cm–1 Schmelzpunkt: 213–215°C Elementaranalyse: als C17H23N7O2 0,4 H2O 0,3 Toluol
      Berechnet (%): C = 58,48; H = 6,73; N = 25,00
      Gefunden (%): C = 58,31; H = 6,65; N = 25,05
  • Beispiel 13
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(4-hydroxy-4-methylpentyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 13)
    • Ausbeute: 68 % (umkristallisiert aus Ethylacetat; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,78 (brs, 2H), 3,57 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,45 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,58–1,74 (m, 4H), 1,22 (s, 6H) Masse (m/z): 385 (M+) IR (KBr): 3417, 3153, 2958, 2819, 2364, 1647, 1610, 1560, 1514, 1444, 1417, 1381, 1335, 1236, 1126, 984, 770 cm–1 Schmelzpunkt: 178 °C Elementaranalyse: als C1 9H27N7O2 0,5 H2O
      Berechnet (%): C = 57,13; H = 6,49; N = 27,43
      Gefunden (%): C = 57,28; H = 6,58; N = 27,48
  • Beispiel 14
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(5-hydroxy-5-methylhexyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Verbindung 14)
    • Ausbeute: 49 % (umkristallisiert aus Ethylacetat; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,90 (brs, 2H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,26–1,56 (m, 6H), 1,22 (s, 6H) Masse (m/z): 399 (M+) IR (KBr): 3417, 3389, 3278, 3167, 2958, 2847, 2359, 1662, 1614, 1564, 1513, 1444, 1417, 1378, 1336, 1234, 773 cm–1 Schmelzpunkt: 148°C Elementaranalyse: als C20H29N7O2 1,2 H2O
      Berechnet (%): C = 57,04; H = 7,51; N = 23,28
      Gefunden (%): C = 57,07; H = 7,55; N = 23,21
  • Referenzbeispiel 15
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(imidazo[1,2,-a]pyridin-2-ylmethyl)pipefazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 15)
  • In 7,5 ml DMF wurden 500 mg (1,75 mmol) der Verbindung F und 582 mg (3,51 mmol) Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethylchlorid gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0 °C abgekühlt, und anschließend wurden 1,6 ml Triethylamin hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Abschluss der Umsetzung wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und 1,0 mol/l Natriumhydroxidlösung wurde außerdem zugesetzt, um die Lösung basisch einzustellen. Dann wurde das Gemisch durch Hinzugeben von Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie (2 % Methanol-Chloroform) gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 374 mg der Referenzverbindung 15 als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 51 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,58–7,54 (m, 2H), 7,18–7,12 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 6,1; 7,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,65 (brs, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
    Masse (m/z): 415 (M+)
    IR (KBr): 1666, 1651, 1606, 1446, 1216, 742 cm–1
    Schmelzpunkt: 220-221°C
    Elementaranalyse: als C21H21N9O
    Berechnet (%): C = 60,71; H = 5,09; N = 30,34
    Gefunden (%): C = 60,70; H = 5,15; N = 30,25
  • Die Referenzverbindungen 16 bis 18 wurden durch Ausführen der Referenzbeispiele 16 bis 18 auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 15 erhalten.
  • Referenzbeispiel 16
  • 5-Amino-2-(2-fuxyl)-7-(4-(imidazo[1,2,-a]pyrazin-2-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 16)
    • Ausbeute: 53 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 9,06 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6; 4,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,65 (brs, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H) Masse (m/z): 416 (M+) IR (KBr): 1666, 1606, 1234, 1213, 773 cm–1 Schmelzpunkt: 242–244°C Elementaranalyse: als C20H20N10O 1,1 H2O
      Berechnet (%): C = 55,06; H = 5,13; N = 32,11
      Gefunden (%): C = 55,22; H = 5,13; N = 31,91
  • Referenzbeispiel 17
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(imidazo[1,2,-a]pyrimidin-2-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 17)
    • Ausbeute: 16 % (umkristallisiert aus Ethanol; blassbraunes Pulver) 1H NMR (δ ppm, DMSO-d6): 8,92 (dd, J = 2,0; 6,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 2,2; 4,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,61 (brs, 2H), 7,07–7,01 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 0,7; 2,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 4H) Masse (m/z): 416 (M+) IR (KBr): 1647, 1608, 1562, 1512, 1437, 1232, 773 cm–1 Schmelzpunkt: 244–246°C Elementaranalyse: als C20H20N10O 1,2 H2O
      Berechnet (%): C = 54,84; H = 5,15; N = 31,97
      Gefunden (%): C = 54,72; H = 4,87; N = 31,94
  • Referenzbeispiel 18
  • 5-Amino-7-(4-(benzimidazol-2-ylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 18)
    • Ausbeute: 31 % (umkristallisiert aus Ethanol; blassbraunes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,30–7,23 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,63 (brs, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H) Masse (m/z): 415 (M+) IR (KBr): 1658, 1606, 1564, 1444, 1224, 999, 748 cm–1 Schmelzpunkt: 284–286°C Elementaranalyse: als C21H21N9O
      Berechnet (%): C = 60,71; H = 5,09; N = 30,34
      Gefunden (%): C = 60,52; H = 5,34; N = 30,07
  • Referenzbeispiel 19s
  • 5-Amino-7-(4-(benzothiazol-2-ylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 19)
  • Die Referenzverbindung 19 wurde unter Verwendung eines entsprechenden Bromids, anstelle des Chlorids, auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 15 erhalten.
    Ausbeute: 19 % (umkristallisiert aus Ethanol; blassbraunes Pulver)
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 1,3; 8,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1,3; 8,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,60 (brs, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,75 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
    Masse (m/z): 432 (M+)
    IR (KBr): 1652, 1612, 1560, 1440, 1236, 1203 cm–1
    Schmelzpunkt: 218–219°C
    Elementaranalyse: als C21H20N8OS
    Berechnet (%): C = 58,32; H = 4,66; N = 25,91
    Gefunden (%): C = 58,10; H = 4,99; N = 26,15
  • Referenzbeispiel 20
  • 5-Amino-7-(4-(benzo-2,1,3-thiadiazol-5-ylmethyl)piperazinyl)-2-(2-furyl)[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 20)
  • Die Referenzverbindung 20 wurde unter Verwendung eines entsprechenden Methansulfonats, anstelle des Chlorids, auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 15 erhalten.
    Ausbeute: 70 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver)
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,99 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,6; 7,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,64 (brs, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,60 (t, J = 5,0 Hz, 4H)
    Masse (m/z): 433 (M+)
    IR (KBr): 1660, 1606, 1444, 1222, 758 cm–1
    Schmelzpunkt: 210–211°C
    Elementaranalyse: als C20H19N9OS
    Berechnet (%): C = 55,41; H = 4,42; N = 29,08
    Gefunden (%): C = 55,38; H = 4,47; N = 28,99
  • Referenzbeispiel 21
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)piperaziny1)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 21)
  • In 15 ml Dichlormethan wurden 1,50 g (5,26 mmol) der Verbindung F und 934 mg (8,42 mmol) 5-Methylisoxazol-3-carboxaldehyd gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wurden 1,5 ml Essigsäure und 1,78 g (8,42 mmol; 1,6 Äq.) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Abschluss der Umsetzung wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und eine wässrige 1,0 mol/l Natriumhydroxidlösung wurde außerdem zugesetzt, um die Lösung basisch einzustellen. Dann wurde das Gemisch durch Zugeben von Chloroform extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rückstand mit Kieselgel-Säulenchromatographie (2 % Methanol-Chloroform) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 222 mg der Referenzverbindung 21 als weißes Pulver erhalten wurden (Ausbeute: 11 %).
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,60 (brs, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H)
    Masse (m/z): 380 (M+)
    IR (KBr): 1654, 1614, 1564, 1209 cm–1
    Schmelzpunkt: 222–224°C
    Elementaranalyse: als C18H20N8O2
    Berechnet (%): C = 56,83; H = 5,30; N = 29,46
    Gefunden (%): C = 56,80; H = 5,45; N = 29,12
  • Referenzbeispiel 22
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(3-methyl-4-(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 22)
  • Die Referenzverbindung 22 wurde auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 15 erhalten.
    Ausbeute: 40 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver)
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,70 (brs, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,89 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,13 (dt, J = 3,3; 10,6 Hz, 1H), 2,89–2,82 (m, 3H), 2,57–2,43 (m, 1H), 2,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
    Masse (m/z): 394 (M+)
    IR (KBr): 1652, 1648, 1606, 1238 cm–1
    Schmelzpunkt: 183–185°C
    Elementaranalyse: als C19H22N8O2 2,0 HCl 2,1 H2O
    Berechnet (%): C = 45,17; H = 5,63; N = 22,18
    Gefunden (%): C = 45,17; H = 5,47; N = 22,07
  • Die Referenzverbindungen 23 bis 25 wurden durch Ausführen der Referenzbeispiele 23 bis 25 unter Verwendung des entsprechenden Methansulfonats, anstelle des Chlorids, auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 15 erhalten.
  • Referenzbeispiel 23
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-(5-methylisoxazol-3-yl)ethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 23)
    • Ausbeute: 31 % (umkristallisiert aus Ethanol; blassbraunes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,73 (brs, 2H), 3,80 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H) Masse (m/z): 394 (M+) IR (KBr): 1666, 1604, 1444, 1227, 767 cm–1 Schmelzpunkt: 106–108°C
  • Referenzbeispiel 24
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-methylisoxazol-4-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 24)
    • Ausbeute: 56 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 8,23 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,62 (brs, 2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,51 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H) Masse (m/z): 380 (M+) IR (KBr): 1666, 1648, 1604, 1446, 1333, 1207, 999 cm–1 Schmelzpunkt: 233–234°C Elementaranalyse: als C18H20N8O2 0,2 H2O
      Berechnet (%): C = 56,30; H = 5,35; N = 29,18
      Gefunden (%): C = 56,08; H = 5,37; N = 29,41
  • Referenzbeispiel 25
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 25)
    • Ausbeute: 82 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,97–7,93 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,47–7,44 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,66 (brs, 2H), 3,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,34 (s, 2H), 2,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,47 (s, 3H) Masse (m/z): 456 (M+) IR (KBr): 1653, 1604, 1560, 1444, 1234 cm–1 Schmelzpunkt: 244–246°C Elementaranalyse: als C24H24N8O2
      Berechnet (%): C = 63,15; H = 5,30; N = 24,55
      Gefunden (%): C = 63,26; H = 5,46; N = 24,74
  • Die Referenzverbindungen 26 und 27 wurden durch Ausführen der nachstehenden Referenzbeispiele 26 und 27 unter Verwendung der entsprechenden Aldehyde auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 21 erhalten.
  • Referenzbeispiel 26
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 26)
    • Ausbeute: 15 % (umkristallisiert aus Ethanol; weißes Pulver) 1H NMR (δ ppm, CDCl3): 8,04 (brs, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,62 (brs, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H) Masse (m/z): 446 (M+) IR (KBr): 1606, 1230, 773, 505, 487 cm–1 Schmelzpunkt: 287–288°C Elementaranalyse: als C22H22N8O3
      Berechnet (%): C = 59,19; H = 4,97; N = 25,10
      Gefunden (%): C = 59,23; H = 5,06; N = 24,71
  • Referenzbeispiel 27
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin (Referenzverbindung 27)
    • Ausbeute: 50 % (umkristallisiert aus Ethanol; blassbraunes Pulver) 1H NMR (δ ppm, DMSO-d6): 10,67 (brs, 1H), 7,87 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,61 (brs, 2H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,90–6,87 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 0,7; 2,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,51 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 4H) Masse (m/z): 446 (M+) IR (KBr): 1677, 1645, 1606, 1564, 1197, 773 cm–1 Schmelzpunkt: 284–285°C Elementaranalyse: als C22H22N8O3
      Berechnet (%): C = 59,19; H = 4,97; N = 25,10
      Gefunden (%): C = 59,01; H = 5,28; N = 25,11
  • Beispiel 28
  • 5-Amino-2-(2-furyl)-7-(4-(1-methoxycyclopropylmethyl)piperazinyl)[1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidin (Verbindung 28)
  • Die Verbindung 28 wurde unter Verwendung eines entsprechenden Piperazin-Derivats auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
    Ausbeute: 59 % (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat; weißes Pulver)
    1H NMR (δ ppm, CDCl3): 7,58 (dd, J = 0,7; 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 0,7; 3,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,7; 3,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,83 (brs, 2H), 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,55 (s, 2H), 0,83 (dd, J = 5,0; 6,6 Hz, 2H), 0,48 (dd, J = 5,0; 6,6 Hz, 2H)
    Masse (m/z): 370 (M+)
    IR (KBr): 3458, 3115, 2835, 1655, 1608, 1556, 1514, 1470, 1443, 1417, 1331, 1230, 1205, 1117, 1063, 1012, 984, 906, 885, 771 cm–1
    Schmelzpunkt: 201–202°C
    Elementaranalyse: als C1 8H23N7O2 0,3 H2O
    Berechnet (%): C = 57,68; H = 6,34; N = 26,16
    Gefunden (%): C = 55,61; H = 6,24; N = 26,09
  • Formulierungsbeispiel 1: Tabletten
  • Tabletten mit der nachstehenden Zusammensetzung werden auf herkömmliche Weise hergestellt.
    Verbindung 1 10 mg
    Lactose 30 mg
    Kartoffelstärke 15 mg
    Polyvinylalkohol 1,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
  • Formulierungsbeispiel 2: Kapseln
  • Kapseln mit der nachstehenden Zusammensetzung werden auf herkömmliche Weise hergestellt.
    Verbindung 2 10 mg
    Lactose 100 mg
    Magnesiumstearat 2,5 mg
  • Diese Komponenten werden gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierungsbeispiel 3: Injektionen
  • Injektionen mit der nachstehenden Zusammensetzung werden auf herkömmliche Weise hergestellt.
    Referenzverbindung 15 2 mg
    Raffiniertes Sojaöl 200 mg
    Gereinigtes Eidotterlecithin 24 mg
    Glycerin zur Injektion 50 mg
    Destilliertes Wasser zur Injektion 1,72 ml
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Triazolopyrimidin-Derivate oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verfügung, die einen A2A-Adenosin-Rezeptor-Antagonismus aufweisen und zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Erkrankungen, die durch Überaktivität eines A2A-Adenosin-Rezeptors hervorgerufen werden, verwendbar sind (beispielsweise Parkinson-Krankheit, senile Demenz oder Depression).

Claims (9)

  1. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat der Formel (I):
    Figure 00570001
    wobei R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet; na eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet; Q ein Wasserstoffatom oder 3,4-Dimethoxybenzyl bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl, Halogen oder Hydroxy bedeutet; R3 (i) Hydroxy oder (ii) substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkoxy bedeutet; und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeuten, oder R4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten Carbocyclus bilden; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 1, wobei Q ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 2, wobei R2 ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 3, wobei R1 ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer heterocyclischer Rest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 3, wobei R1 Furyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 5, wobei R6 ein Wasserstoffatom ist; na 1 ist; R3 Hydroxy ist; und R4 und R5 jeweils substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach Anspruch 6, wobei R4 und R5 jeweils Methyl sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Medikament, umfassend das [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verwendung des [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidin-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung, die durch Überaktivität eines A2A-Adenosin-Rezeptors hervorgerufen wird.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
JP5280597B2 (ja) 2001-03-30 2013-09-04 サンスター技研株式会社 一液加熱硬化型エポキシ樹脂組成物および半導体実装用アンダーフィル材
JP2005516891A (ja) * 2001-09-13 2005-06-09 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せ
PE20030739A1 (es) * 2001-11-30 2003-08-28 Schering Corp Antagonistas del receptor de adenosina a2a
ATE358130T1 (de) 2001-11-30 2007-04-15 Schering Corp Bicyclische (1,2,4ö-triazol adenosin a2a rezeptor antagonisten
KR100581703B1 (ko) * 2001-12-12 2006-05-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
ES2686123T3 (es) 2002-01-28 2018-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antagonistas del receptor A2A para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
WO2003068776A1 (fr) * 2002-02-15 2003-08-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de (1, 2, 4) triazolo (1,5-c) pyrimidine
WO2004029056A1 (ja) * 2002-09-24 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン誘導体
EP1633756B1 (de) 2003-04-09 2008-12-24 Biogen Idec MA Inc. A2a-adenosinrezeptorantagonisten
US20070010522A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-11 Chi Vu Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
EP1615931A1 (de) * 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazine und verfahren zu deren herstellung und anwendung
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
EP1631294B1 (de) * 2003-06-10 2010-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Verfahren zur behandlung von angstzuständen
ES2385702T3 (es) * 2005-06-07 2012-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad
EP2089389A2 (de) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclische verbindungen als modulatoren der glucocorticoidrezeptor,- ap1- und/oder nf-kappa-b-aktivität
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
CA2731573C (en) * 2008-07-23 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Selective adenosine a2a receptor antagonists useful in the treatment and prevention of migraine
EP2415767B1 (de) * 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly(ADP-Ribose)Polymerase- (PARP-) Inhibitoren
KR20190129851A (ko) * 2017-03-16 2019-11-20 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 헤테로아릴[4,3-c]피리미딘-5-아민 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
PE20211001A1 (es) 2018-02-27 2021-06-01 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN110903291B (zh) * 2018-09-14 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的盐、盐的晶型及制备方法
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572910A (en) 1983-03-03 1986-02-25 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US4477450A (en) 1983-03-03 1984-10-16 Riker Laboratories, Inc. Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
US4483987A (en) 1983-06-20 1984-11-20 G. D. Searle & Co. 8-Substituted 7-phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-c]pyrimidines-5-amines and amides
NZ208996A (en) 1983-07-28 1989-08-29 American Cyanamid Co 5-substituted(1,2,4 triazpyrimidin-2-amine derivatives and pharmaceutical compositions
US5356894A (en) 1990-05-29 1994-10-18 Rodney Peter W Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist
EP0459702A1 (de) 1990-05-29 1991-12-04 Zeneca Limited Azolderivate
DE69426620T2 (de) 1993-09-06 2001-06-21 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antidepressiva
AU743910B2 (en) * 1997-03-24 2002-02-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. {1,2,4}triazolo{1,5-c}pyrimidine derivatives

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Publication number Publication date
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CA2344828A1 (en) 2000-03-30
KR20010087361A (ko) 2001-09-15

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