JP2005516891A - アデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、鬱病および不安関連障害を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、アデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの有効量を投与する工程を包含する;本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体中にて鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する製薬組成物に関する。抗鬱薬としては、選択的セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤が挙げられる
Description
(背景)
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せに関する。本発明はまた、該組合せを含有する製薬組成物に関する。
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せに関する。本発明はまた、該組合せを含有する製薬組成物に関する。
アデノシンは、多数の生理的機能の内生モジュレーターとして知られている。心血管系のレベルでは、アデノシンは、強力な血管拡張薬であり、また、心臓抑制剤である。中枢神経系では、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗痙攣効果を誘発する。呼吸器系では、アデノシンは、気管支収縮を誘発する。腎臓レベルでは、アデノシンは、二相性作用を発揮し、低濃度では血管収縮を誘発し、また、高用量では、血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞に対して脂肪分解阻害剤として作用し、また、血小板に対して抗凝集剤として作用する。
アデノシンの作用は、Gタンパク質とカップリングした系統のレセプタに属する異なる膜特異的レセプタとの相互作用により、媒介される。分子生物学の進歩に伴って、生化学的研究および薬理学的研究により、アデノシンレセプタの少なくとも4種の亜型(A1、A2a、A2bおよびA3)を同定することが可能となった。A1およびA3レセプタのアゴニスト活性化は、アデニル酸シクラーゼという酵素の活性を阻害することに関連しているのに対して、A2aおよびA2bレセプタの活性化は、この同じ酵素の活性を刺激することとに関連している。アンタゴニストとしてA1、A2a、A2bおよびA3レセプタと相互作用できるアデノシンの類似物もまた、同定されている。
A2aレセプタの選択的アンタゴニストは、低レベルの副作用に起因して、薬理学的な関心が高まっている。中枢神経系では、A2aアンタゴニストは、抗鬱特性を有し得、認知機能を刺激できる。さらに、データにより、A2aレセプタは、基底核(これは、運動および感情の調節に重要であることが知られる)において、高密度で存在していることが明らかとなっている。それゆえ、A2aアンタゴニストは、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)が原因の運動障害、アルツハイマー病のような老人性痴呆症、および器質的精神病を改善できる。
(発明の要旨)
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、アデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの有効量を投与する工程を包含する。言い換えれば、本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用、あるいは鬱病または不安関連疾患を治療するための医薬品を調製するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用に関する。
本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、アデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの有効量を投与する工程を包含する。言い換えれば、本発明は、鬱病または不安関連疾患を治療するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用、あるいは鬱病または不安関連疾患を治療するための医薬品を調製するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用に関する。
本発明の他の局面は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬との組合せまたは薬学的に受容可能な担体中のアデノシンA2Aアンタゴニストと抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する製薬組成物に関する。あるいは、アデノシンA2Aアンタゴニストを含有する製薬組成物と、抗鬱薬または抗不安薬を含有する別の製薬組成物とは、また、同時または順次に投与でき、ここで、該アデノシンA2Aアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連疾患を治療するのに有効であるように選択された量で、投与される。単一パッケージ中に別々のアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬の製薬組成物とを含むキットもまた、企図される。
(詳細な説明)
本発明では、アデノシンA2aレセプタアンタゴニスト活性を有する化合物が、抗鬱薬または抗不安薬と組み合わせると、鬱病または不安関連疾患を治療する際に有用であることが発見された。不安関連疾患の例には、社会恐怖、パニック発作、全般的不安障害(GAD)、強迫性傷害(OCD)および心的外傷後ストレス症候群(PTSD)が挙げられる。本発明の組合せは、パーキンソン病における同時罹患した不安および鬱病を治療する際に有用である。
本発明では、アデノシンA2aレセプタアンタゴニスト活性を有する化合物が、抗鬱薬または抗不安薬と組み合わせると、鬱病または不安関連疾患を治療する際に有用であることが発見された。不安関連疾患の例には、社会恐怖、パニック発作、全般的不安障害(GAD)、強迫性傷害(OCD)および心的外傷後ストレス症候群(PTSD)が挙げられる。本発明の組合せは、パーキンソン病における同時罹患した不安および鬱病を治療する際に有用である。
適切なアデノシンA2aレセプタアンタゴニストは、下記の結合アッセイにより同定できる。適切なアデノシンA2aレセプタアンタゴニストの具体的な例には、いくつかの米国特許および米国特許出願およびPCT特許出願で開示された化合物が挙げられる。
米国特許出願第09/865,071号(これは、2001年5月24日に出願され、WO01/92264と同じである)は、構造式Iを有する化合物:
ここで、
Rは、R1−フラニル、R1−チエニル、R1−ピリジル、R1−ピリジルN−オキシド、R1−オキサゾリル、R10−フェニル、R1−ピロリルまたはC4〜C6シクロアルケニルである;
Xは、C2〜C6アルキレンまたは−C(O)CH2−である;
Yは、−N(R2)CH2CH2N(R3)−、−OCH2CH2N(R2)−、−O−、−S−、−CH2S−、−(CH2)2−NH−もしくは
Zは、R5−フェニル、R5−フェニル(C1〜C6)アルキル、R5−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、R6−C(O)−、R6−SO2−、R6−OC(O)−、R7−N(R8)−C(O)−、R7−N(R8)−C(S)、
R1は、水素、C1〜C6−アルキル、−CF3、ハロゲン、−NO2、−NR12R13、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニルおよびC1〜C6アルキルスルホニルから別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R2およびR3は、別個に、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択される;
mおよびnは、別個に、2〜3である;
Qは、
R4は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から別個に選択される1個〜2個の置換基であるか、または同じ炭素上の2個のR4置換基は、=Oを形成できる;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−CN、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3、アセチル、−NO2、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)−アルコキシ)(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルコキシ、モルホリニル、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO−(C1〜C6)アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C6)−アルコキシ、−SO2NH2、フェノキシ、
R6は、(C1〜C6)アルキル、R5−フェニル、R5−フェニル(C1〜C6)アルキル、チエニル、ピリジル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル−OC(O)−NH−(C1〜C6)アルキル−、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノメチルまたは
R7は、(C1〜C6)アルキル、R5−フェニルまたはR5−フェニル(C1〜C6)アルキルである;
R8は、水素またはC1〜C6アルキルであるか;あるいはR7およびR8は、一緒になって、−(CH2)p−A−(CH2)qであり、ここで、pおよびqは、別個に、2または3であり、そしてAは、結合、−CH2−、−S−または−O−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する;
R9は、水素、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、−CF3および(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシから別個に選択される1個〜2個の基である;
R10は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−CN、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3および−S(O)0〜2(C1〜C6)アルキルからなる群から別個に選択される1個〜5個の置換基である;
R11は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルキル、ピロリジニル(C1〜C6)アルキルまたはピペリジノ(C1〜C6)アルキルである;
R12は、HまたはC1〜C6アルキルである;そして
R13は、(C1〜C6)アルキル−C(O)−または(C1〜C6)アルキル−SO2−である。
式Iの好ましい化合物には、Rが、R1−フラニル、R1−チエニル、R1−ピロリルまたはR10−フェニル、さらに好ましくは、R1−フラニルであるものがある。R1は、好ましくは、水素またはハロゲンである。他の群の好ましい化合物には、Xがアルキレン、好ましくは、エチレンであるものがある。Yは、好ましくは、
式Iの好ましい特定の化合物には、式IAのもの:
Aは、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環である;
Rは、水素;C1〜C8アルキル;C3〜C7アルケニル;C3〜C7アルキニル;C3〜C7シクロアルキル;1個以上のハロゲン原子、水酸基、C1〜C4アルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、式−NR1R2の基、−CONR1R2で置換したC1〜C5アルキル;ハロゲン原子、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミドで必要に応じて置換したアリール;C7〜C10アラルキル(ここで、そのアリール部分は、アリール基について宇上で示した1個以上の置換基で置換できる);式−(CH2)m−Hetの基であって、ここで、Hetは、5〜6員の芳香環または非芳香族複素環であり、これは、N、O、Sから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、そしてmは、1〜5の整数である;
R1、R2(これらは、同一または異なる)は、水素、C1〜C5アルキル、C7〜C10アラルキル、フェニルであるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジン環または5〜6員複素環を形成し、これは、N、O、Sのような1個以上のヘテロ原子を含有し、そしてnは、2〜5の整数である。
好ましくは、式IIの化合物には、Rが、水素、C1〜C8アルキル、アリールまたはC7〜C10アラルキル(これは、必要に応じて、好ましくは、ハロゲン原子で置換されている)であるものがある。
米国特許第5,935,964号は、構造式III:
R1およびR2(これらは、同一または異なる)は、H、OH、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、カルボキシまたはカルボキサミドであるか;あるいはOH基は、R1もしくはR2のうち1個、またはR1およびR2と一緒になって、メチレンジオキシ基−O−CH2−O−を形成できる;そして
nは、0〜4の整数である。
式IIIの好ましい化合物には、Aが、ピラゾロ[4,3−e]または1,2,3−トリアゾロ[5,4−e]であるものがある。
米国特許第5,565,460号は、構造式IVAおよびIVBを有する有用なアデノシンA2aレセプタアンタゴニストを開示しており、ここで、式IVAは、以下:
R2は、水素、置換または非置換低級アルキル、あるいは置換または非置換低級アルケニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素環基を表わす;
R3は、置換または非置換複素環基を表わす;
Xは、単結合、O、S、S(O)、S(O)2またはNR4(ここで、R4は、水素、あるいは置換または非置換低級アルキルを表わす)を表すか;またはR2およびNR4は、結合して、置換または非置換の4〜6員飽和複素環基を形成する);そして
Aは、NまたはCR5(ここで、R5は、水素、あるいは置換または非置換低級アルキルを表わす)を表わす;そして
ここで、式IVBは、以下:
Yは、O、SまたはNR7(ここで、R7は、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換アリールを表わす)を表わす;
R8は、水素、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換低級アルケニル、置換または非置換低級アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素環基を表わす;
Bおよび2個の隣接炭素原子は、結合して、置換または非置換の、部分飽和または不飽和の、単環式または二環式の、炭素環基または複素環基を形成する。
米国仮特許出願第60/329,567号は、構造式V:
Rは、R1−ヘテロアリール、R10−フェニル、C4〜C6シクロアルケニル、−C(=CH2)CH3、−C≡C−CH3、−CH=C(CH3)2、
Xは、C1〜C6アルキレン、−C(O)CH2−または−C(O)N(R2)CH2−である;
Yは、−N(R2)CH2CH2N(R3)−、−OCH2CH2N(R2)−、−O−、−S−、−CH2S−、−(CH2)2〜3−N(R2)−、R5−二価ヘテロアリール、
Zは、R5−フェニル、R5−フェニル(C1〜C6)アルキル、R5−ヘテロアリール、R5−二環式ヘテロアリール、R5−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはR6−C(O)−であるか;あるいはYが
R1は、水素、C1〜C6−アルキル、−CF3、ハロゲン、−NO2、−NR12R13、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニル、−COOR7または−C(O)NR2R3から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R2およびR3は、別個に、水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択される;
mおよびnは、別個に、2〜3である;
pおよびqは、別個に、0〜2である;
QおよびQ1は、別個に、
R4は、水素、C1〜C6アルキル、R1−アリールおよびR1−ヘテロアリールからなる群から別個に選択される1個〜2個の置換基であるか、または同じ炭素上の2個のR4置換基は、=Oを形成できる;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−CN、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3、アセチル、−NO2、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)−アルコキシ)(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)−アルコキシ、カルボキシ(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルコキシ、モルホリニル、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−(C1〜C6)アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C6)−アルコキシ、−SO2NH2、フェノキシ、
R6は、(C1〜C6)アルキル、R5−フェニル、R5−フェニル(C1〜C6)アルキル、チエニル、ピリジル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル−OC(O)−NH−(C1〜C6)アルキル−、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノメチルまたは
R7は、(C1〜C6)アルキル、R5−フェニルまたはR5−フェニル(C1〜C6)アルキルである;
R8は、水素またはC1〜C6アルキルであるか;またはR7およびR8は、一緒になって、−(CH2)p−A−(CH2)qであり、ここで、pおよびqは、別個に、2または3であり、そしてAは、結合、−CH2−、−S−または−O−であり、そしてそれらが結合する窒素と共に環を形成する;
R9は、水素、C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、−CF3および(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシから別個に選択される1個〜2個の基である;
R10は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−CN、−NH2、C1〜C6アルキルアミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3、−S(O)0〜2(C1〜C6)アルキルおよび−CH2−SO2−フェニルからなる群から別個に選択される1個〜5個の置換基である;
R11は、H、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルキル、ピロリジニル(C1〜C6)アルキルまたはピペリジノ(C1〜C6)アルキルである;
R12は、HまたはC1〜C6アルキルである;
R13は、H、(C1〜C6)アルキル−C(O)−または(C1〜C6)アルキル−SO2−である;
R14は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、チオ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6)アルキルまたはNR2R3−(C1〜C6)アルキルである;そして
R15は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキシである。
式Vの好ましい化合物には、Rが、R1−フラニル、R1−チエニル、R1−ピロリル、R1−ピリジルまたはR10−フェニル、さらに好ましくは、R1−フラニルまたはR10−フェニルであるものがある。R1は、好ましくは、水素またはハロゲンである。R10は、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキルまたは−CF3である。他の群の好ましい化合物には、Xがアルキレン、好ましくは、エチレンであるものがある。Yは、好ましくは、
式Vの好ましい特定の化合物には、式VAのものがある:
ここで、
Rは、R1−フラニル、R1−チエニル、R1−ピリジル、R1−オキサゾリル、R1−ピロリルまたはR2−フェニルである;
Xは、−(CH2)n−である;
Yは、単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリールに縮合したピペリジニルまたはピロリジニル基であり、ここで、Xは、このピペリジニルまたはピロリジニル基のN原子に結合されている;
nは、1〜4の整数である;
R1は、水素、C1〜C6−アルキル、−CF3、ハロゲンまたはNO2から別個に選択される1個〜3個の置換基(これは、同一であっても異なっていてもよい)である;そして
R2は、水素、C1〜C6−アルキル、−CF3、ハロゲン、NO2、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホンアミド、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、C1〜C6−ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシルから別個に選択される1個〜3個の置換基(これは、同一であっても異なっていてもよい)である。
式VIの化合物の好ましい実施態様では、Yは、
A1は、N−Xであり、そしてA2およびA3は、それぞれ、CR4R5である;または
A1およびA3は、それぞれ、CR4R5であり、そしてA2は、N−Xである;または
A1およびA2は、それぞれ、CR4R5であり、そしてA3は、N−Xである;
A4は、CR4R5である;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、NおよびCR3からなる群から選択されるが、但し、Z1、Z2、Z3またはZ4の0個〜2個は、Nであり、そして残りは、CR3である;
Z5は、NR5、O、SまたはCR4R5である;
Z6は、NまたはCR3である;
Z7は、NまたはCR3である;
mは、0〜2の整数である;
R3は、水素、C1〜C6−アルキル、−CF3、ハロゲン、NO2、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、C1〜C6−アルキルスルホンアミド、C1〜C6−アルキルアミノスルホニル、C1〜C6−ジアルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルまたはヒドロキシルである;
R4は、水素、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、−CF3、ハロゲン、ヒドロキシまたはNO2である;そして
R5は、水素またはC1〜C6−アルキルである。
式VIの化合物の好ましい特定の例には、式VIAの化合物が挙げられる:
mおよびnは、別個に、1〜3である;
pおよびqは、別個に、0〜2である;
Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、1個〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはSからなる群から別個に選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されており、この置換基は、同一であっても異なっていてもよく、別個に、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−NR6R7、(C2〜C6)アルケンまたは−CNから選択される;
Xは、H、NH2、−N(R6)(CH2)m−C6H5、−N(R6)(CH2)m+1−OH、−N(CH3)2、または
Xは、−Y−Zに結合したR18である;
Yは、−N(R6)CH2CH2N(R7)−、−OCH2CH2N(R6)−、−O−、−S−、−CH2S−、−(CH2)2〜3−N(R6)−、R8−二価ヘテロアリール、
Zは、アルコキシアルキル、R8−フェニル、R8−フェニル(C1〜C6)アルキル、R8−ヘテロアリール、R8−二環式ヘテロアリール、R8−ベンゾ縮合ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはR9−C(O)−である;またはYが
R2は、ハロ、−W−X、−NH(CH2)m−W−X、−NHCH(CH3)−W−Xまたは
R2は、アルキル、アルケニルまたは−NR18R19であり、これは、必要に応じて、−W−Xで置換されている;
R3は、H、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCNである;
R4は、水素、(C1〜C6)−アルキル、CF3、ハロゲン、−NO2、−NR15R16、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、−COOR17または−C(O)NR6R7からなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基(これは、同一であっても異なっていてもよい)である;
R5は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−NH2、(C1〜C6)アルキルチオ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3、−S(O)0〜2(C1〜C6)アルキルおよび−CH2−SO2−フェニルからなる群から別個に選択される1個〜5個の置換基(これは、同一であっても異なっていてもよい)である;
R6およびR7は、同一であっても異っていてもよく、別個に、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R8は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−CN、アミノ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ、−CF3、−OCF3、アセチル、−NO2、ヒドロキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)−アルコキシ)(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルコキシ、モルホリニル、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−(C1〜C6)アルコキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C6)−アルコキシ、−SO2NH2、フェノキシ、
隣接R8置換基は、一緒になって、−O−CH2−O−、−O−CH2CH2O−、−O−CF2−O−または−O−CF2CF2−O−であり、それらが結合する炭素原子と共に環を形成する;
R9は、(C1〜C6)アルキル、R8−フェニル、R8−フェニル(C1〜C6)アルキル、チエニル、ピリジル、(C3〜C6)−シクロアルキル、(C1〜C6)アルキル−OC(O)−NH−(C1〜C6)アルキル−、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノメチルまたは
R10は、水素、(C1〜C6)アルキル、R5−アリールおよびR4−ヘテロアリールからなる群から別個に選択される1個〜2個の置換基(これらは、同一であっても異なっていてもよい)であるか、または同じ炭素上の2個のR10置換基は、=Oを形成できる;
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルである;またはR17およびR11は、一緒になって、−(CH2)p−A−(CH2)qであり、ここで、pおよびqは、別個に、2または3であり、そしてAは、結合、−CH2−、−S−または−O−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する;
R12は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−ハロゲンおよびCF3から別個に選択される1個〜2個の置換基(これらは、同一であっても異なっていてもよい)である;
R13は、H、(C1〜C6)アルキル、フェニル、ベンジル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、ジ−((C1〜C6)アルキル)アミノ(C1〜C6)アルキル、ピロリジニル(C1〜C6)アルキルまたはピペリジノ(C1〜C6)アルキルである;
R14は、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシである;
R15は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R16は、H、(C1〜C6)アルキル−C(O)−または(C1〜C6)アルキル−SO2−である;
R17は、(C1〜C6)アルキル、R8−フェニルまたはR8−フェニル(C1〜C6)アルキルである;
R18は、結合、−CH2−、−CH(OH)−、−CH(CH3)−または−C(CH3)2−である;そして
R19は、Hまたは低級アルキルである。
米国仮特許出願第60/334,385号は、構造式III
ここで:
Aは、C(R1)であり、そしてBは、C(R1a)である;またはAは、C(R1)であり、そしてBは、Nである;またはAは、Nであり、そしてBは、C(R1a)である;またはAおよびBは、共に、Nである;
R1およびR1aは、別個に、H、(C1〜C6)−アルキル、ハロ、CNおよび−CF3からなる群から選択される;
Yは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、R5−ヘテロアリールジル、R5−アリーレンまたは
nは、1、2または3である;そして
(a)AおよびBは、共に、Nであり、そしてXは、−C(R3)(R3a)−、−C(O)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R9)−、R4−アリーレンまたはR4−ヘテロアリールジルである;またはAおよびBは、共に、Nであり、Yは、結合であり、そしてXは、−C(O)−、R4−アリーレンまたはR4−ヘテロアリールジルである;または
(b)Aは、C(R1)であり、Bは、Nであり、そしてXは、−C(R3)(R3a)−、−C(O)−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−N(R9)−、R4−アリーレンまたはR4−ヘテロアリールジルである;またはAは、C(R1)であり、Bは、Nであり、Yは、結合であり、そしてXは、−C(O)−またはR4−ヘテロアリールジルである;または
(c)Aは、C(R1)であり、Bは、C(R1a)であり、そしてXは、−C(R3)(R3a)−、−C(O)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、R4−アリーレン、R4−ヘテロアリールジルまたは−N(R9)−であるが、但し、Xが−N(R9)−のとき、R2−Yは、アリール(C1〜C6アルキル)アリーレンではない;またはAは、C(R1)であり、Bは、C(R1a)であり、Yは、結合であり、そしてXは、C(R3)(R3a)−、−C(O)−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、R4−アリーレン、−N(R9)−またはR4−ヘテロアリールジルであるが、但し、Xが−N(R9)−またはR4−ヘテロアリールジルのとき、R2は、フェニルまたはフェニル(C1〜C6)アルキルではない;
またはnは、2または3である;そして
(d)AはNであり、Bは、C(R1a)であり、そしてXは、−C(R3)(R3a)−、−C(O)、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N(R9)−、R4−アリーレンまたはR4−ヘテロアリールジルである;またはAは、Nであり、Bは、C(R1a)であり、Yは、結合であり、そしてXは、−C(O)−、−N(R9)−、R4−アリーレンまたはR4−ヘテロアリールジルである;
Rは、R5−アリール、R5−ヘテロアリール、R6−(C2〜C6)アルケニルまたはR6−(C2〜C6)アルキニルである;
R2は、R5−アリール、R5−ヘテロアリール、R5−アリール(C1〜C6)アルキルまたはR5−ヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;またはR2−Yは、以下からなる群から選択される:
Uaは、−O−、−S−、−NH−または−N(C1〜C6アルキル)−である;
R3およびR3aは、別個に、H、−OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルおよびジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される;
R4は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、−CF3および−CNからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R5は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−CF3、−CN、−NH2、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルカノイル−アミノ、(C1〜C6)アルカンスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルチオ(C1〜C6)アルキル、R6−(C2〜C6)アルケニルおよびR6−(C2〜C6)アルキルからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R6は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシおよびハロからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;
R7およびR7aは、別個に、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、R8−アルキルおよびR8−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、または同じ炭素上のR7およびR7a置換基は、=Oを形成できる;
R8は、H、(C1〜C6)アルキル、−OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、−CF3および−CNからなる群から別個に選択される1個〜3個の置換基である;そして
R9は、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、アミノ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C2〜C6)アルキルおよびジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C2〜C6)アルキルである。
式VIIIの好ましい化合物には、AがNまたはC(R1)であり、そしてBがC(R1a)であるものがあり、AがNであり、そしてBがC(R1a)である化合物がより好ましい。別の群の好ましい化合物には、Xが−O−、−S−、−N(R9)−またはR4−アリーレンであるものがある。Yに好ましい定義は、結合またはピペラジニル(すなわち、次式の基
式VIIIの化合物の好ましい特定の例には、次式の化合物が挙げられる:
ここで:
Xは、OまたはSである;
R1およびR2は、別個に、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、CO2R7、COR7、OCOR7、CONR7R8、CONR7NR8R9、OCONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7CONR8R9、NR7CO2R8、NR7SO2R8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8CO2R9、NR7NR8CONR9R10、NR7SO2NR8R9、SO2R7、SOR7、SR7およびSO2NR7R8から選択されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、カルボニル基(C=O)、オキシム基(C=NOR11)、イミン基(C=NR11)またはヒドラジン基(C=NNR11R12)を形成し、またはR1およびR2は、一緒になって、5、6または7員炭素環または複素環を形成する;
R3は、アルキルまたはアリールである;
R4、R5およびR6は、別個に、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、CO2R7、COR7、OCOR7、SO2R7、SOR7、SR7、SO2NR7R8、CONR7R8、CONR7NR8R9、OCONR7R8、NR7R8、NR7COR8、NR7CONR8R9、NR7CO2R8、NR7SO2R8、CR7=NOR8、NR7CONR8NR9R10、NR7NR8CO2R9、NR7NR8CONR9R10、SO2NR7NR8R9、NR7SO2NR8R9、NR7NR8SO2R9、NR7NR8CO2R9、NR7NR8R9およびNR7CSNR8R9から選択されるか、またはR5およびR6は、一緒になって、5、6または7員炭素環または複素環を形成する;そして
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、別個に、水素、アルキルおよびアリールまたは薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグから選択される。
アデノシンA2aレセプタアンタゴニストとの組合せで投与できる鬱病の処置で有用であることが知られている薬剤(「抗鬱薬」)としては、以下が挙げられる:セロトニン再摂取阻害剤(例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタゼピンおよびフルボキサミン);選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤(例えば、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびイミプラミン);および混合したセロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤(ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプラン)、およびそれらの組合せ。
アデノシンA2aレセプタアンタゴニストとの組合せで投与できる不安関連疾患の処置で有用であることが知られている薬剤(すなわち、抗不安薬)としては、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメート、およびそれらの組合せが挙げられる。
本明細書中で引用した米国特許および出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。これらのアデノシンA2aレセプタアンタゴニストは、引用した特許および出願で記述された公知方法により、調製される。これらの抗鬱薬および抗不安薬は、市販されており、文献(例えば、The Physicians’Desk Reference(Montvale:Medical Economics Co.,Inc.,2001))で記述されている。
鬱病または不安関連疾患を処置するために、1種またはそれ以上の抗鬱薬または1種またはそれ以上の抗不安薬と組み合わせて、2種またはそれ以上のA2aレセプタアンタゴニストが投与できると考えられる;また、鬱病または不安関連疾患を処置するために、1種またはそれ以上のA2aレセプタアンタゴニストと組み合わせて、1種またはそれ以上の抗鬱薬および1種またはそれ以上の抗不安薬が併用できると考えられる。
本発明の化合物の薬理学的活性は、A2aレセプタ活性を測定する以下のインビトロアッセイおよびインビボアッセイにより、決定した。
(ヒトアデノシンA2aおよびA1レセプタ競合結合アッセイプロトコル)
膜供給源:
A2a:ヒトA2aアデノシンレセプタ膜、Catalog #RB−HA2a,Receptor Biology,Inc.,Beltsville,MD。膜希釈緩衝液中で、17μg/100μlまで希釈する(以下を参照)。
アッセイ緩衝液:
膜希釈緩衝液:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。
膜供給源:
A2a:ヒトA2aアデノシンレセプタ膜、Catalog #RB−HA2a,Receptor Biology,Inc.,Beltsville,MD。膜希釈緩衝液中で、17μg/100μlまで希釈する(以下を参照)。
アッセイ緩衝液:
膜希釈緩衝液:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2。
化合物希釈緩衝液:ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Gibco/BRL)+10mM MgCl2(これは、1.6mg/mlメチルセルロースおよび16%DMSOを補充した)。毎日、新たに調製した。
配位子:
A2a:[3H]−SCH 58261、カスタム合成、AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、1nMで、調製する。最終アッセイ濃度は、0.5nMである。
配位子:
A2a:[3H]−SCH 58261、カスタム合成、AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、1nMで、調製する。最終アッセイ濃度は、0.5nMである。
A1:[3H]−DPCPX、AmershamPharmacia Biotech,Piscataway,NJ。ストックは、膜希釈緩衝液中にて、2nMで、調製する。最終アッセイ濃度は、1nMである。
非特異的結合:
A2a:非特異的結合を決定するために、100nMのCGS 15923(RBI,Natick,MA)を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、400nMで調製する。
非特異的結合:
A2a:非特異的結合を決定するために、100nMのCGS 15923(RBI,Natick,MA)を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、400nMで調製する。
A1:非特異的結合を決定するために、100μMのNECA(RBI,Natick,MA)を加える。ワーキングストックは、化合物希釈緩衝液中にて、400μMで調製する。
(化合物希釈)
100% DMSO中に化合物の1mMストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。3μM〜30pMの範囲の10の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、4×最終濃度でワーキング溶液を調製する。
100% DMSO中に化合物の1mMストック溶液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。3μM〜30pMの範囲の10の濃度で試験する。化合物希釈緩衝液中、4×最終濃度でワーキング溶液を調製する。
(アッセイ手順)
深いウェルの96ウェルプレートにおいてアッセイを実施する。全アッセイ容積は200μlである。50μlの化合物希釈緩衝液(全リガンド結合)または50μlのCGS15923ワーキング溶液(A2a非特異的結合)または50μlのNECAワーキング溶液(A1非特異的結合)または50μlの薬物ワーキング溶液を添加する。50μlのリガンドストック(A2aについて[3H]−SCH 58261、A1について[3H]−DPCPX)を添加する。適切なレセプターを含む希釈された膜(100μl)を添加する。混合する。90分間、室温でインキュベートする。Brandel細胞ハーベスターを用いてPakard GF/Bフィルタープレート上に回収する。45μlのMicroscint20(Packard)を添加して、Pakard TopCountマイクロシンチレーションカウンターを用いてカウントする。反復カーブフィッティングプログラム(Excel)を用いて変位カーブを適合させることによってIC50を決定する。Cheng−Prusoff方程式を用いてKi値を決定する。
深いウェルの96ウェルプレートにおいてアッセイを実施する。全アッセイ容積は200μlである。50μlの化合物希釈緩衝液(全リガンド結合)または50μlのCGS15923ワーキング溶液(A2a非特異的結合)または50μlのNECAワーキング溶液(A1非特異的結合)または50μlの薬物ワーキング溶液を添加する。50μlのリガンドストック(A2aについて[3H]−SCH 58261、A1について[3H]−DPCPX)を添加する。適切なレセプターを含む希釈された膜(100μl)を添加する。混合する。90分間、室温でインキュベートする。Brandel細胞ハーベスターを用いてPakard GF/Bフィルタープレート上に回収する。45μlのMicroscint20(Packard)を添加して、Pakard TopCountマイクロシンチレーションカウンターを用いてカウントする。反復カーブフィッティングプログラム(Excel)を用いて変位カーブを適合させることによってIC50を決定する。Cheng−Prusoff方程式を用いてKi値を決定する。
(ラットにおけるハロペリドール誘導カタレプシー)
雄性Sprague−Dawlayラット(Charles River,Calco,Italy)(体重175〜200g)を使用する。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験における動物の試験の90分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストハロペリドール(1mg/kg、sc)の皮下投与によって誘導する。この試験について、これらのラットを、ベンチテーブルに約70度の角度で配置される25×43プレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置する。このラットを、全4つの肢を外転させ伸長させてグリッド上に置いた(「カエルのポーズ」)。このような不自然なポーズの使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。第1の片脚の完全な移動までの肢の配置からの時間スパン(下降潜伏)は、120秒間最大で測定した。
雄性Sprague−Dawlayラット(Charles River,Calco,Italy)(体重175〜200g)を使用する。カタレプシー状態を、垂直グリッド試験における動物の試験の90分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストハロペリドール(1mg/kg、sc)の皮下投与によって誘導する。この試験について、これらのラットを、ベンチテーブルに約70度の角度で配置される25×43プレキシグラスケージのワイヤメッシュカバー上に配置する。このラットを、全4つの肢を外転させ伸長させてグリッド上に置いた(「カエルのポーズ」)。このような不自然なポーズの使用は、カタレプシーに関するこの試験の特異性のために必須である。第1の片脚の完全な移動までの肢の配置からの時間スパン(下降潜伏)は、120秒間最大で測定した。
評価の下で、選択的なA2Aアデノシンアンタゴニストを、動物のスコアリングの1時間前および4時間前に、0.03mg/kgと3mg/kgとの間の範囲の用量で経口投与する。
別個の実験において、参照される化合物(L−DOPA(25、50および100mg/kg、ip))の抗カタレプシー効果を決定した。
(ラットにおける中前脳束の6−OHDA損傷)
成体雄性Sprague−Dawlayラット(Charles River,Calco,Como,Italy)(体重275〜300g)を全ての実験において使用する。これらのラットを、1ケージあたり4匹の群にて収容し、制御された温度および12時間の明/暗サイクル下で、餌および水を自由に与える。手術の前日、ラットを一晩絶食させ、水を自由に与えた。
成体雄性Sprague−Dawlayラット(Charles River,Calco,Como,Italy)(体重275〜300g)を全ての実験において使用する。これらのラットを、1ケージあたり4匹の群にて収容し、制御された温度および12時間の明/暗サイクル下で、餌および水を自由に与える。手術の前日、ラットを一晩絶食させ、水を自由に与えた。
中前脳束の一側性6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)損傷を、Ungerstedtら、Brain Research,24(1970)、485〜493頁、およびUngerstedt、Eur.J.Pharmacol.、5(1968)、107〜110頁に記載の方法(わずかな変更を伴う)に従って、実行する。簡単にまとめると、これらの動物を、ノルアドレナリン作動性末端による毒素の取り込みをブロックするために、抱水クロラール(400mg/kg、ip)で麻酔し、そしてデシプラミン(10mpk、ip)で6−OHDA注入の30分前に処置する。次いで、これらの動物を、定位フレームに置く。頭蓋骨上の皮膚に反映させ、定位で調整する(Pellegrinoら(Pellegrino L.J.Pellegrino A.S.およびCushman A.J.、A Stereotaxic Atlas of the Rat Brain、1979、New York:Plenum Press)の図解書に従って、ブレグマから−2.2後方(AP)、ブレグマから+1.5側方(ML)、硬膜から7.8腹側(DV)をとる)。次いでバー穴を、損傷部位上の頭蓋骨に開け、Hamiltonシリンジにつけた針を左MFB内に挿入する。次いで、8μgの6−OHDA−HClを、0.05%アスコルビン酸(抗酸化剤として)を含む生理食塩水(4μl)中に溶解し、そして注入ポンプを用いて1μl/1分の一定流速で注入する。さらに5分後、この針を引き抜き、そして手術外傷を閉じ、そしてこれらの動物を2週間回復のために静置する。
損傷の2週間後、これらのラットに、L−DOPA(50mg/kg、ip)+ベンセラジド(25mg/kg、ip)を投与し、そして自動化ロータメータによる2時間の試験時間において数量化された完全な対側性回転の数を基礎として選択する(プライミング試験)。2時間あたり少なくとも200回の完全な回転を示さない全てのラットを、この研究から除く。
選択したラットに、プライミング試験3日後(最大のドーパミンレセプター感受性)に試験薬物を与える。新規のA2Aレセプターアンタゴニストを、閾値以下用量のL−DOPA(4 mpk、ip)+ベンセラジド(4 mpk、ip)および回転行動の評価の前に、異なる時点(すなわち、1時間、6時間、12時間)で、0.1mg/kgと3mg/kgとの間の範囲の用量レベルで経口投与する。
結合アッセイにおいて、本発明における使用のためのアデノシンA2aレセプターアンタゴニストは、好ましくは0.3〜100nMのA2aKi値を示し、好ましい化合物は、0.3と5.0nMとの間のKi値を示す。
選択性を、A1レセプターについてのKiをA2aレセプターについてのKiで除算することによって決定する。本発明の好ましい化合物は、約100〜約2000の範囲の選択性を有する。
好ましい化合物は、ラットにおいて抗カタレプシー活性について、1mg/kgで経口試験した場合、下降潜伏(descent latency)における50〜70%の減少を示した。
6−OHDA損傷試験において、1mg/kgの好ましい化合物を経口投与したラットは、2時間のアッセイ時間の間に170〜440回転した。
ハロペリドール誘導性カタレプシー試験において、閾値量以下の式Iの化合物と閾値量以下のL−DOPAとの組み合わせは、カタレプシーの有意な阻害を示し、このことは、相乗的な効果を示唆する。6−OHDA損傷試験において、式Iと閾値量以下のL−DOPAとの組み合わせを投与した試験動物は、有意に高い(6倍)対側性回転を実証した。
鬱病および不安を、以下の試験(静止が鬱病の指標である)によって測定する。
(マウス尾のサスペンション(suspension)試験)
尾のサスペンション試験は、尾で吊るされたマウスが、興奮と静止を交互に示すことの観察に基づく。聴覚的および視覚的に隔離したマウスを、マウスの尾の先端から20mm、そして最も近い対象から150mm離した状態で接着テープでフックに吊るす。静止の持続時間を6分間記録する。静止期間の合計(静止時間)を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度だけ用いた。
尾のサスペンション試験は、尾で吊るされたマウスが、興奮と静止を交互に示すことの観察に基づく。聴覚的および視覚的に隔離したマウスを、マウスの尾の先端から20mm、そして最も近い対象から150mm離した状態で接着テープでフックに吊るす。静止の持続時間を6分間記録する。静止期間の合計(静止時間)を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度だけ用いた。
(マウスおよびラットの強制的水泳試験)
(マウス)
強制水泳試験において、マウスを、10cmの水を含むガラスシリンダー(高さ:25cm、直径:10cm)内に個々に入れ、25℃で維持して6分間そのままにする。マウスを、直立して浮いており、かつマウスの頭部を水面より上に維持するために小さく動くのみである場合に静止と判断する。静止の持続時間を、6分間の試験期間の最後の4分間記録する。静止期間の合計(静止持続時間)を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度用いた。
(マウス)
強制水泳試験において、マウスを、10cmの水を含むガラスシリンダー(高さ:25cm、直径:10cm)内に個々に入れ、25℃で維持して6分間そのままにする。マウスを、直立して浮いており、かつマウスの頭部を水面より上に維持するために小さく動くのみである場合に静止と判断する。静止の持続時間を、6分間の試験期間の最後の4分間記録する。静止期間の合計(静止持続時間)を、薬物処置を知らない観察者によって測定する。各マウスを各実験のセッションごとに一度用いた。
(ラット)
ラットを、25℃の水を20cm含むシリンダー(高さ:40cmおよび直径:18cm)内に入れる。動物を、取り出すまで15分間水中にそのままにして泳がせ、温めた囲いのそばで乾燥させ、収容ケージに戻す。24時間後、動物を再び上に概説した条件に曝し、5分間の合計静止時間(試験セッション)を記録した。さらに、本発明者らはまた、よじ登るのに費やした時間で動物の活動を測定する。試験の前に3回薬物を与える:24時間、5時間および1時間。各試験において、測定は常に、盲目条件下で行った。
ラットを、25℃の水を20cm含むシリンダー(高さ:40cmおよび直径:18cm)内に入れる。動物を、取り出すまで15分間水中にそのままにして泳がせ、温めた囲いのそばで乾燥させ、収容ケージに戻す。24時間後、動物を再び上に概説した条件に曝し、5分間の合計静止時間(試験セッション)を記録した。さらに、本発明者らはまた、よじ登るのに費やした時間で動物の活動を測定する。試験の前に3回薬物を与える:24時間、5時間および1時間。各試験において、測定は常に、盲目条件下で行った。
本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および坐剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%〜約70%の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。
坐剤を調製するためには、低溶融性ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物)が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体)と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に変換するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、薬剤の組合せが単一薬学的組成物中で投与されるとき、その薬学的製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、この製剤は、適当な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の各活性成分を含有する単位用量に細分される。
本発明の組合せ中の化合物の投与量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。一般に、処置は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
この薬剤の組合せは、任意の通常の投薬形態(例えば、カプセル、錠剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、坐剤、スプレー式点鼻薬など)で、個々に、同時または順次のいずれかで投与できる。異なる薬剤は、異なる投薬形態で投与できる。併用するとき、個々の成分の投薬レベルは、好ましくは、その組合せの有利な効果のために、個々の推奨投薬量よりも少ない。
製剤の単位用量中のアデノシンA2aレセプタアンタゴニストの量は、特定の用途に従って、約0.1mg〜1000mg、さらに好ましくは、約1mg〜300mgで変えられ得るか調節され得る。鬱病または不安関連障害を処置するためのアデノシンA2aレセプタアンタゴニストの典型的な推奨投薬レジメンは、2回〜4回の分割用量で、10mg〜2000mg/日、好ましくは、10〜1000mg/日の経口投与である。
この組合せの抗鬱成分および抗不安成分の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態や疾患の重症度を考慮して、認可された用量および当該技術分野で公知の投薬レジメン(例えば、添付文書または他の公開された情報)に照らして、担当医により決定される。
このアデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬とは、別々に投与するとき、単一パッケージで1容器と別の容器とを含むキットが提供でき、該1容器は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンA2aレセプタアンタゴニストを含有し、そして該別の容器は、薬学的に受容可能な担体中の抗鬱薬または抗不安薬を含有し、該アデノシンA2aレセプタアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連障害を処置するのに有効となる量で、存在している。キットは、例えば、その成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、または異なる投薬形態(すなわち、錠剤とカプセル)であるとき、組合せを投与するのに有利である。
以下は、本発明に適当な薬学的投薬形態の例である。当業者は、投薬形態が単一活性に適当である(すなわち、「活性」は、A2aレセプタアンタゴニストまたは抗鬱薬または抗不安薬である)か、または両方の成分を含有できる(すなわち、「活性」は、アデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との両方を含有する)ことを認識している。本発明の範囲は、その薬学的組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。
(薬学的投薬形態実施例)
(実施例A−錠剤)
(実施例A−錠剤)
適当な混合機にて、品目番号1および2を、10〜15分間混合する。この混合物を品目番号3と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい(例えば、1/4”、0.63cm)に通して粉砕する。湿らした顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号4と混合し、10〜15分間混合する。品目番号5を加え、1〜3分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。
(実施例B−カプセル)
適当な配合機にて、品目番号1、2および3を、10〜15分間混合する。品目番号4を加え、1〜3分間混合する。その混合物を、適当なカプセル化機械にて、適当なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
Claims (13)
- 鬱病または不安関連疾患を処置するためのアデノシンA2Aアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの使用。
- 前記アデノシンA2aレセプタアンタゴニストが、本明細書中の式I、II、III、IVA、IVB、V、VI、VII、VIIIおよびIXで描写されたものから選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記抗鬱薬が、選択的セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記抗鬱薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタゼピン、フルボキサミン、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプランから選択され、そして前記抗不安薬が、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメートから選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記アデノシンA2aレセプタアンタゴニストが、本明細書中で開示した式Iで描写されるものから選択される、請求項4に記載の使用。
- 薬学的に受容可能な担体中にてアデノシンA2aレセプタアンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組合せの治療有効量を含有する、薬学的組成物。
- 前記アデノシンA2aレセプタアンタゴニストが、本明細書中に開示される式I、II、III、IVA、IVB、V、VI、VII、VIIIおよびIXで描写されたものから選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗鬱薬が、セロトニン再摂取阻害剤、選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤および混合したセロトニン/ノルエピネフリン再摂取阻害剤から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗鬱薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、ミルタザピン、フルボキサミン、レボキセチン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドンおよびミルナシプランから選択され、そして前記抗不安薬が、アルプラゾラム、ブスピロン、ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパム、ドクサピン、クロルジアゼポキシドおよびメプロバメートから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記アデノシンA2aレセプタアンタゴニストが、本明細書中で開示した式Iで描写されるものから選択される、請求項10に記載の組成物。
- 単一パッケージで1容器と別の容器とを含むキットであって、該1容器は、薬学的に受容可能な担体中のアデノシンA2aレセプタアンタゴニストを含有し、そして該別の容器は、薬学的に受容可能な担体中の抗鬱薬または薬学的に受容可能な担体中の抗不安薬を含有し、該アデノシンA2aレセプタアンタゴニストおよび該抗鬱薬または抗不安薬は、該組合せが鬱病または不安関連障害を治療するのに有効となる量で、存在している、キット。
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