JP2018506514A - 化合物、組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2014年12月23日に出願された米国仮出願第62/096,077号の優先権を主張するものである。前記出願は、参照によって、その全体が本明細書に組み込まれる。
開示された主題は、化合物(I)の特定の多形形態:
(i)銅Kα線を用いて得られる、約5.9°および約8.8°の2θ角ピークを含む粉末X線回折パターン;
(ii)銅Kα線を用いて得られる、実質的に図1Aに示すようなものである粉末X線回折パターン;
(iii)メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図2に示すようなものである紫外吸収スペクトル;
(iv)実質的に図3に示すようなものである赤外スペクトル;
(v)実質的に図4に示すようなものである、CD3CN中で約600MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトル;
(vi)実質的に図5に示すようなものである、CD3CN中で約150MHzでの13C核磁気共鳴スペクトル;
(vii)実質的に図6に示すようなものである、熱重量分析曲線;および、
(viii)実質的に図7に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
(i)化合物(8)をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て;
ことを含む、化合物(I)の製造方法を提供する。
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
化合物(I)は、複数の結晶形態または多形形態で存在しうることが発見された。現在までのところ確認されている化合物(I)の多形形態は、I型、II型、およびIII型である。I型は針状粒子(棒状)であるのに対し、II型は板状の形態をとる。III型は多形の混合物の状態でのみ検出されている。化合物(I)の多形またはそのいずれの多形形態も、米国特許第7,592,360号には開示されていない。
(i)銅Kα線を用いて得られる、約5.9°および約8.8°の2θ角ピークを含む粉末X線回折パターン;
(ii)銅Kα線を用いて得られる、実質的に図1Aに示すようなものである粉末X線回折パターン;
(iii)メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図2に示すようなものである紫外吸収スペクトル;
(iv)実質的に図3に示すようなものである赤外スペクトル;
(v)実質的に図4に示すようなものである、CD3CN中で約600MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトル;
(vi)実質的に図5に示すようなものである、CD3CN中で約150MHzでの13C核磁気共鳴スペクトル;
(vii)実質的に図6に示すようなものである、熱重量分析曲線;および、
(viii)実質的に図7に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
本開示の他の形態は、上記実施形態のいずれかにおける化合物(I)のII型結晶の有効量を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態において、上記実施形態のいずれかにおける化合物(I)のII型結晶は、実質的に純粋である。本明細書ではまた、本明細書に記載の化合物(I)のI型結晶の有効量を含む医薬組成物をも提供する。
本発明の他の形態は、I型もしくはII型結晶の化合物(I)またはI型もしくはII型結晶の化合物(I)を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、NR2B拮抗薬に応答性の症状を予防または治療する方法を提供する。1つの実施形態において、前記方法は、NR2B拮抗薬に応答性の症状を治療するものである。他の実施形態において、前記II型結晶は、上記実施形態のいずれかにおけるように実質的に純粋である。
本発明の他の形態は、遷移金属触媒水素化条件下で、化合物Aから化合物Bへ変換する方法を提供する:
1)OH;
2)NH2;または
3)NHHet、ここでHetは1つまたは2つの環窒素原子を含む5または6員環のヘテロ芳香環、チアゾリル、チアジアゾリルであり、NHはHet環の窒素に対してオルト位の炭素に結合しており、Hetは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してC1〜C4のアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
過度の実験をすることなく、触媒および基質の比および配位子の量のような適正な条件を、当業者により決定することができる。
例えば、米国特許第7,592,360号およびPCT国際出願番号WO2006/069287のいずれの方法においても、化合物(I)のI型をII型に変換する手順を開示していない。さらに、本明細書で提供する方法は中間体化合物(8):
(i)化合物(8):
(ii)前記トリフラートをアンモニアと反応させて化合物(9)を得て;
ACN=アセトニトリル
AcOH=酢酸
BnBr=臭化ベンジル
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
Darco G=活性炭
DCM=ジクロロメタン
DIPA=ジイソプロピルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
HCl=塩酸
iProAc=酢酸イソプロピル
MeOH=メタノール
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaCl=塩化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NH3=アンモニア
Pd/C=パラジウム炭素
[RhCODCl]2=クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(1,5−シクロオクタジエンロジウム(I)塩化物二量体、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジロジウム(I)2塩化物、ジ−μ−クロロビス[(1,2,5,6−η)−1,5−シクロオクタジエン]ジロジウム、ロジウム(I)塩化物1,5−シクロオクタジエン錯体二量体、および[Rh(COD)Cl]2としても知られている)
RT=室温
THF=テトラヒドロフラン
ステップ1
化合物1をLDAで処理し、次いでDMFと反応させてin situアルデヒド中間体を生成させ、これをNaBH4で還元し、化合物2を得た。化合物2の精製は再結晶にて行った。
化合物2を臭化ベンジルと反応させ、化合物3を得た。
化合物3をNaBH4で還元し、化合物4をHCl塩として得た。化合物4の精製は再結晶にて行った。
化合物4の不斉還元はWalphosを用いて水素雰囲気下で行い、化合物5を製造した。
次いで、化合物5をパラジウム上で水素を用いてさらに還元して脱保護(脱ベンジル)し、化合物6を得た。
化合物6を4−メチルベンジルアルコール(化合物7)およびカルボニルジイミダゾールとカップリングさせ、化合物8を製造した。
次いで、化合物8をin situトリフラートに変換し、さらにアンモニアと反応させて化合物9を得た。
化合物9をクロロピリミジンと反応させ、粗製の化合物(I)のI型、すなわち4−メチルベンジル(3S,4R)−3−フルオロ−4−[(ピリミジン−2−イルアミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。化合物(I)のI型に化合物(I)のII型をシードした(seeded)。Darco G60の存在下でのスラリー化に続いて再結晶を行うことにより精製してII型を製造し、これを粉砕して所望の粒子径分布とした。
化合物(I)のII型結晶は粉末X線回折(XRPD)を用いて確認した(図1A)。XRPDのパターンは、II型と呼ばれる無水物の形態に相当し、高度に結晶性である。II型に加えて、化合物(I)は、I型と呼ばれる別の無水物の結晶多形をとりうる。これらの相のXRPDパターンを図1Bに示す。ほぼ等量の2つの無水物相をメチル−tert−ブチルエーテルに加えて、室温でスラリー実験を行った。スラリーからろ過して得られた固体のXRPDはII型への相変化を示した。I型の115℃への加熱から回収した固体のXRPD分析はII型への相変化を示した。これらの実験によると、II型は室温から121℃の間、熱力学的に安定である。
図2に示した化合物(I)のII型結晶の紫外(UV)吸収スペクトルは、Cary 300 Bio UV−Vis分光光度計、およびメタノールを希釈溶媒として用いて測定した。スペクトルは236±2nmの極大を特徴とした。
図3に示した化合物(I)のII型結晶の赤外(IR)透過スペクトルは、ATRアクセサリーを取り付けたNicolet Nexus 670 FTIR分光計を用いて測定した。
図4に示した化合物(I)のII型結晶のプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、Bruker DRX−600核磁気共鳴スペクトロメータを用いて周波数600.13MHzで動作させて測定した。サンプル濃度はCD3CN中おおよそ3.1%(w/v)であった。基準物質はCHD2CN(1.94ppm)であった。スペクトルは、周囲温度ではブロードとなるシグナルを鮮明にするため0℃で測定した。番号付けした化合物(I)の構造式へのシグナルの帰属を表1に示す。
図5に示した化合物(I)のII型結晶の13C核磁気共鳴(13C NMR)スペクトルは、Bruker DRX−600核磁気共鳴スペクトロメータを用いて周波数150.90MHzで動作させて測定した。サンプル濃度はCD3CN中おおよそ3.1%(w/v)であった。基準物質はCD3CN(−CD3基が1.39ppm;−CN基が118.45ppm)であった。スペクトルは、周囲温度ではブロードとなるシグナルを鮮明にするため0℃で測定した。番号付けした化合物(I)の構造へのシグナルの帰属を表2に示す。
化合物(I)のII型結晶の熱重量(TG)分析曲線は、窒素フロー下、1分あたり10℃の昇温速度で測定した。150℃まで0.04%の重量減少観測された(図6)。150℃より高温でのさらなる重量減少は分解に帰属された。
化合物(I)のII型結晶の示差走査熱量測定(DSC)曲線は、窒素フロー下、圧着パンで1分あたり10℃の昇温速度で測定した(図7)。DSC曲線は外挿温度で121℃の融解吸熱と123℃のピーク温度、融解熱量112.7J/gを示した。
II型の化合物(I)の微粉化結晶のサンプルの粒子径評価と粒子径分析法の開発を行った。
吸収に対する粒子径の効果を試験するため、未粉砕およびジェットミル粉砕した化合物(I)を0.5%メトセル溶液に分散させ、用量90mg/kgでサルを用いた研究を行った。オスのアカゲザルに未粉砕およびジェットミル粉砕したII型の化合物(I)を0.5%メトセル溶液に分散させ、用量90mg/kg投与した。サルは投与のおおよそ1時間前に食物を与えた。表4に示したように、平均粒子径4.5μmのジェットミル粉砕したII型は、平均粒子径14μmの未粉砕のII型と比較して1.43倍に薬物暴露が増加した。
放射性リガンドの結合アッセイを、室温(または37℃)で、96穴のマイクロタイタープレートを用い、150mM NaClを含む20mM HEPES緩衝液(pH7.4)中、最終アッセイ量1.0mLで行った。化合物(I)のII型結晶はジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製し、次いでDMSOで希釈して濃度が3倍ずつ異なる10種類の溶液を20μLずつ調製した(Mosserら、2003)。非特異的結合はN−(3−クロロベンジル)−4−ヨードベンズイミドアミド(最終濃度10μM)を用いて評価し、総結合はDMSOの添加(最終濃度2%)により測定した。ヒトGluN1a/GluN2B受容体を発現したL(tk−)細胞膜(最終濃度40pM)および[3H]−[(E)−N1−(2−メトキシベンジル)−シンナムアミジン](最終濃度1nm)をマイクロタイタープレートのすべてのウェルに添加した。3時間(24時間または48時間)の室温(37℃)でのインキュベーションの後、サンプルをPackard GF/Bフィルタ(予め0.05%のポリエチレンイミン[PEI;Sigma P−3143]に浸した)でろ過し、1mLの冷20mM HEPES緩衝液で10回洗浄した。フィルタプレートを真空乾燥したのち、50μLのPackard Microscint−20を添加し、結合した放射能をPackard TopCountで測定した。
化合物(I)のNMDA受容体機能の阻害のIC50を評価するため、GluN1a/GluN2BまたはGluN1a/GluN2Aヒト受容体が発現したL(tk−)細胞のカルシウム流入の阻害を計測した。
体重がおおよそ250〜280gのオスのSprague−Dawleyラット(N=8、N−4の経口およびN=4の静注[IV])および、体重が6.0〜8.8kgのオスのアカゲザル(N=4、交叉試験)を薬物動態試験に使用した。ラットにおいては、化合物(I)のII型のIV投与は2mg/kg(0.4mL/kg)を遅いボーラス(slow bolus)投与で行い、経口投与は15mg/kg(5mL/kg)を強制経口投与で行った。サルにおいては、化合物(I)のII型のIV投与は2mg/kg(0.1mL/kg)をボーラス投与で行い、経口投与は15mg/kg(5mL/kg)を経鼻胃管で投与を行った。血液サンプルは投与前、投薬後0.083(IVのみ)、0.25、0.50、1、2、4、6、8、10、24、48、72、および96時間後に順に採取した。II型のラットおよびサルの血漿中の濃度は加熱ネブライザインタフェースを使用してLC/MS/MSのポジティブイオンモードで測定した。定量下限は2.5ng/mL(おおよそ0.00697μΜ)であった。
若い、成熟した、オスのSprague−Dawleyラットを治療群に任意に割り当て、ビヒクル(0.5%MC/0.02%SLS)、参照化合物デシプラミン(20mg/kg;三環系抗うつ薬;Sigma、Lot#078K1326)または0.5%MC/0.02%SLSに懸濁した化合物(I)のII型(0.1、0.3、1、3、10および30mg/kg)を1日目に2回(慣らし後;試験の約24時間前および暗サイクルの前)ならびに2日目に1回(デシプラミンについては試験の30分前、II型およびビヒクルについては試験の45分前)投与した。
強制水泳試験におけるII型の効果が活性レベルの一般的な上昇によるものではないことを確認するため、ラットに、II型の経口投与後に歩行試験を受けさせた。成熟したオスのSprague−Dawleyラット(N=42)を治療群に任意に割り当てた(ベヒクルまたは化合物(I)を0.1、0.3、1、3、10、および30mg/kg;N=6/群)。歩行活動は明サイクル中に光電管監視ケージ(Hamilton Kinder,San Diego,CA)で評価した。各ケージは、一般的なプラスチック製のラットケージ(24×45.5cm)をステンレス製のフレームで囲むことで構成している。赤外線光電管ビームは、移動した歩行移動距離を測定するためフレームの長軸を横切るように配置された。第2のビームのセットを床の上に置き、立ち上がり行動を測定するために使用した。光電管ビームの遮断をコンピュータシステムによって記録した。フィルタートップを、試験の間、試験容器の上に置いた。ラットは、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを、第1日に2回(試験のおおよそ24時間前および暗サイクルの前)、第2日に1回(歩行試験ケージで60分の試験を供する45分前)投与された。歩行活動は5分区間で記録した。
6匹のラット(n=6)を用いて化合物(I)のII型結晶の全身の血圧および心拍数への効果を調べた。単一の強制経口投与(容積:5mL/kg)を行った。投与前に、24時間のベースラインを記録した。化合物(I)のII型結晶の効果を24時間記録した。化合物(I)のII型結晶(0.3、1、および3mg/kg)の3用量および対応するビヒクル(n=6/グループ)を用いて、ラテン方格を実施した。ラテン方格の完了後、2つの追加用量濃度を評価した(0.6および10mg/kg、n=3/グループ)。
24人の健康な若年男性被験者を3つの処置群のうちの1つ(A、B、およびC)に割り当てた。8人の各パネルの被験者について、2人の被験者にプラセボを投与し、6人の被験者に化合物(I)のII型結晶の単回経口投与を行い、各用量の間に最低7日間の休薬期間を設けた:A群(0.1、0.2、0.5、1、および2mg);B群(2、4、8、および15mg、および食物とともに4mg);C群(15および20mg)。投与前および投与後0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、18、24、30、48、および72時間に血液サンプルを採取した。結晶サンプルのII型の濃度はタンデム質量分析検出器を有する逆相高速液体クロマトグラフィー(Merck Research Laboratories)を用いて分析した。分析範囲は0.5〜500nM(0.180〜180ng/mL)であった。
神経系、心臓血管系および呼吸器系の機能に対する化合物(I)のII型結晶の潜在的な影響の可能性を、in vitro hERG(human ether−a−go−go−related gene)アッセイおよびラット、イヌ、サルにおけるin vivo研究の組み合わせで評価した。CNS効果はラットにおいて、15,75、および225mg/kgの単回投与で試験した。
4つの群の24匹のSprague−Dawleyラット(12/性別)に単回投与のビヒクル(0.5%メチルセルロース[MC]および0.02%のラウリル硫酸ナトリウム[SLS])または化合物(I)のII型結晶を10、30または100mg/kgを、10mL/kgの投与量で強制経口投与で与えた。追加の群の12匹の雄ラットに単回投与の、マレイン酸(5S,10R)−(+)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−[a,d]シクロヘプテン−5,10−イミン;NBF,中性緩衝ホルマリン(“MK−801”,NMDA受容体の非競合性拮抗薬;ポジティブコントロール)を10mg/kgの用量で2mL/kgの用量にて皮下注射した。性別ごとに6匹のラットの各群を、投与後4〜6時間に固定・剖検し、残りは投薬後3日目(4日目)にそれぞれ固定・剖検した。固定時に、ラットは麻酔をかけ、灌流固定した。剖検の際、組織病理学的評価のため脳を採取した。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、パラレル投与群の患者内試験を実施し、健康な被験者における化合物(I)のII型結晶の薬力学(PD)効果を調査した。
21日までのスクリーニング期間(−23日〜−3日)の後、表9に示すように、16人の健康な若年男性および女性被験者を無作為に用量群に割り当てる。
第1部の完了後、−1日目〜8日目の安全性データを検討する。第2部または別の投薬レジメン(例えば、投与量レベル、投与間隔、および摂食状態の任意の組み合わせを変更すること)を行う決定が下される。
21日までのスクリーニング期間(−23〜−3日)の後、表10に示すように、16人の被験者(健康な若年男性および女性被験者8人、健康な中間年齢男性および女性被験者8人)を無作為に用量群に割り当てる。
第2部の完了後、−1日目〜8日目の安全性データを検討する。第3部または別の投薬レジメンを行う決定が下される。
21日までのスクリーニング期間(−23日目〜−3日目)の後、16人の被験者(健康な若年男性および女性の被験者8人、健康な、高齢の男性および女性の被験者8人)を表11に示すように無作為に用量群に割り当てる。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、順次並行試験を実施して、7日間の治療後の化合物(I)のII型結晶の抗うつ効果を評価する。
・MDD:HAM−D17、臨床的総合印象度−重症度(CGI−S)、および臨床的総合印象度−改善度(CGI−I)。
・自殺傾向:自殺念慮のためのベックスケール(BSSI);
・バイオマーカー:血漿BDNF;および
・遺伝子型:BDNF多型。
・生命徴候(半臥位血圧、心拍数および経口体温);
・血圧測定は各時点で3回(5分以内に)行われ、平均値を決定。
・12誘導心電図(ECG);
・臨床検査(血液学、臨床化学、尿検査)
・身体検査
・有害事象(AE)評価
・コロンビア自殺重症度評価尺度(C−SSRS、“ベースライン/スクリーニング”版および“最終訪問以来”版)
・簡易精神症状評価尺度(BPRS)
・付随する投薬評価。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、逐次並行試験を実施して、単回投与後の化合物(I)のII型結晶の単回投与の抗うつ効果を評価する。
その全身血行動態効果を決定するために、化合物(I)を、0.3、0.6、1、3、および10mg/kgの投与量で全身血圧6匹(n=6)の長期テレメトリーラット(投薬日の少なくとも7日前の埋め込み)に単一経口胃管栄養用量として投与し、心拍数の値を記録した(図11)。血行力学的効果を、ジゾシルパイン(MK−801)を0.2mg/kgの用量で静脈内(0.9%生理食塩水中)に与えて比較した。各動物において、化合物(I)またはビヒクル(0.5%MC/0.02%SLS)を単回強制経口投与(容量:5mL/kg)で投与した。投与前(ビヒクルのみ)および各経口投与後に、24時間の記録を行った。別の一連の研究では、高血圧の根底にある機構を解明するため、化合物(I)(1mg/kg)を、α1−アドレナリン受容体拮抗剤であるプラゾシン(α1−アドレナリン受容体拮抗剤、200μg/kg、IVボーラス)と組み合わせて投与した。データを分析し、ベースラインと比較し、投与前24時間のビヒクル対照の補正を行った。
この研究は、オスのSprague−Dawleyラットにおける強制水泳試験を用いて化合物(I)のII型の抗うつ薬様効果の持続時間を評価することを目的とした。臨床的に有効な抗うつ剤化合物は、この試験に供された齧歯類における無動時間を短縮し、水泳を増加させる。化合物(I)(10mg/kg、経口)またはケタミン(10mg/kg、腹腔内)の投与を受けたラットを24時間後に試験に供した。図13に示すように、ケタミンおよび化合物(I)のII型の双方は、この行動手順において有意に無動性を低下させ水泳時間を増加させた(p<0.05)。データは平均±SEMを表す。ケタミンと同様に、これらのデータは、化合物(I)の長期持続性抗うつ薬様効果と一致している。
ステップ1 ローラー圧縮の準備
調剤および脱塊(de−lumping):
1.以下の成分を個々の容器に分注した:
a.微結晶セルロース(Avicel(登録商標)PH 102)
b.ラクトース一水和物(310)
c.クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol(登録商標))
d.ステアリン酸マグネシウム(Hyqual(登録商標);植物源)
e.II型の化合物(I)
2.ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、20メッシュのふるいを通して脱塊させた。ステアリン酸マグネシウムを60メッシュのふるいを通して脱塊させた。
1.原料を次の順序でV型混合機に充填した:
a.微結晶セルロースの約半分
b.化合物(I)のII型結晶
c.微結晶セルロースの残りの半分
d.材料を30rpmで8.5分間混合した。
2.次いで、クロスカルメロースナトリウムを添加し、次にラクトース一水和物を添加し、30rpmで17分間混合した。
3.V型混合機にステアリン酸マグネシウムを加え、30rpmでさらに4.5分間混合した。
4.前記混合物を低密度ポリエチレン(LDPE)バッグ中に排出した。
ローラー圧縮:
1.前記混合物を手動でホッパーに装填した。フィーダースクリューおよびローラー圧縮機のパラメータを調整して、所望の密度のリボンを得た。前記パラメータは、予め設定した時間間隔で記録した。
2.リボンを二重のLDPEバッグに集めた。
3.リボンの照合。リボンの密度を求めるため、リボンの厚さ、重量、長さを評価した。
収集されたリボンを丸穴(直径0.039”)および丸いインペラを取り付けたComilを通して800±300rpmで粉砕した。
顆粒をv−混合機に装填し、続いて脱塊したステアリン酸マグネシウムを添加し、30分間、4.5分間混合した。
錠剤成形
混合物を手動でホッパーに充填した。打ち型充填量および圧縮パラメータ(プレス速度、充填深さ、圧縮前厚さ設定、圧縮厚さ設定、および力供給装置速度)を調節して、目標重量および硬度を有する錠剤を得た。すべての完成錠剤を二重のLDPEバッグに集めた。
1.実質的に純粋な、化合物(I)のII型結晶であって、
(i)銅Kα線を用いて得られる、約5.9°および約8.8°の2θ角ピークを含む粉末X線回折パターン;
(ii)銅Kα線を用いて得られる、実質的に図1Aに示すようなものである粉末X線回折パターン;
(iii)メタノールを希釈溶剤として用いて得られる、実質的に図2に示すようなものである紫外吸収スペクトル;
(iv)実質的に図3に示すようなものである赤外スペクトル;
(v)実質的に図4に示すようなものである、CD3CN中で約600MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトル;
(vi)実質的に図5に示すようなものである、CD3CN中で約150MHzでの13C核磁気共鳴スペクトル;
(vii)実質的に図6に示すようなものである、熱重量分析曲線;および、
(viii)実質的に図7に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
実質的に図2に示すようなものである、紫外吸収スペクトル;
実質的に図3に示すようなものである、赤外スペクトル;
実質的に図4に示すようなものである、プロトン核磁気共鳴スペクトル;
実質的に図5に示すようなものである、13C核磁気共鳴スペクトル;
実質的に図6に示すようなものである、熱重量分析曲線;および、
実質的に図7に示すようなものである、示差走査熱量測定のサーモグラム。
ことを含む、化合物(I)の製造方法:
Claims (66)
- 実質的に純粋な、化合物(I)のII型結晶であって、
a.銅Kα線を用いて得られる、約5.9°の2θ角ピークを含む粉末X線回折パターン;
b.メタノールを希釈溶媒として用いて得られる、実質的に図2に示すようなものである紫外吸収スペクトル;
c.実質的に図3に示すようなものである、赤外スペクトル;
d.実質的に図6に示すようなものである、熱重量分析曲線;
e.実質的に図7に示すようなものである、示差熱走査熱量測定のサーモグラム。 - 前記粉末X線回折パターンが、約5.9°および約8.8°の2θ角ピークを有する、請求1に記載の化合物。
- 前記粉末X線回折パターンが実質的に図1Aに示すようなものである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物についての前記熱重量分析曲線が実質的に図6に示すようなものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物についての前記熱重量分析曲線が、約250℃までの約0.16%の重量減少に相当するものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、約124℃の吸熱ピークを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物についての前記示差熱走査熱量測定のサーモグラムが、実質的に図7に示すようなものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも95%より高い純度を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
- 実質的に請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物からなる有効成分を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、X90粒子径が約10μm以下の粒子状態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記X90粒子径が、約3μmから約6μmの間である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記X90粒子径が、約4.5μmである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセルの形態である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 約10μm以下のX90粒子径を有する化合物(I)の粒子を含む、医薬組成物。
- 前記X90粒子径が約3μmから約6μmの間である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記X90粒子径が約4.5μmである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 錠剤あるいはカプセルの形態である、請求項15記載の医薬組成物。
- (1)非ステロイド性抗炎症剤;(2)COX−2阻害剤;(3)ブラジキニンB1受容体拮抗薬;(4)ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬;(5)一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤;(6)グリシンサイト拮抗薬;(7)カリウムチャネル開口薬;(8)APMA/カイニン酸受容体拮抗薬;(9)カルシウムチャネル拮抗薬;(10)GABA−A受容体調節薬(例えば、GABA−A受容体作動薬);(11)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤;(12)血栓溶解剤;(13)モルヒネなどのオピオイド;(14)好中球阻害因子(NIF);(15)L−ドーパ;(16)カルビドパ;(17)レボドパ/カルビドパ;(18)ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペクソール、ロピニロールなどのドーパミン作動薬;(19)抗コリン作用薬;(20)アマンタジン;(21)カルビドパ;(22)エンタカポン、トルカポンなどのカテコールO−メチルトランスフェラーゼ阻害剤;(23)モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)阻害剤;(24)オピエート作動薬あるいは拮抗薬;(25)5HT受容体作動薬あるいは拮抗薬;(26)NMDA受容体作動薬あるいは拮抗薬;(27)NK1拮抗薬;(28)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SSNRI);(29)三環系抗うつ薬;(30)ノルエピネフリン作動薬;(31)リチウム;(32)バルプロ酸;(33)D−セリン;(34)ニューロンチン(ガバペンチン);(35)鎮咳剤;(36)抗ヒスタミン剤(例えば第一世代抗ヒスタミン剤);(37)充血除去剤;(38)去痰薬;(39)粘液溶解剤;(40)解熱剤;並びに(41)鎮痛剤から選択される補助薬をさらに含む、請求項9〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または、請求項9〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、NR2B拮抗薬応答性である症状の治療方法。
- 前記症状が抑うつ障害である、請求項20に記載の方法。
- 前記症状が大うつ病性障害である、請求項20に記載の方法。
- 前記症状が治療抵抗性大うつ病性障害である、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の補助薬として投与される、請求項20〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が間欠的に投与される、請求項20〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有効量が、1日当たりまたは間欠的に4mgから約60mgの間である、請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、食物なしで投与される、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、食物とともに投与される、請求項20〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 自殺念慮を有する、または有することが疑われる、または有すると診断されている患者に、化合物(I)の有効量を投与することを含む、自殺念慮の治療方法。
- 前記患者が、化合物投与前の約4週間以内に自殺念慮を有すると診断されている、請求項29に記載の方法。
- 前記患者が、さらに抑うつ障害を有すると診断されている、請求項29または30に記載の方法。
- 前記患者が、さらに大うつ病性障害を有すると診断されている、請求項29または30に記載の方法。
- 前記患者が、さらに治療抵抗性大うつ病性障害であると診断されている、請求項29または30に記載の方法。
- 前記化合物(I)が、請求項1〜8のいずれか1項に記載のように特徴づけられているII型結晶の形態である、請求項29〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物(I)が、請求項9〜19のいずれか1項に記載のように特徴づけられている医薬組成物の形態である、請求項29〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物(I)または前記医薬組成物が、食物なしで投与される、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物(I)または前記医薬組成物が、食物とともに投与される、請求項29〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 1日当たりの投与量または間欠的な投与量が4mgから約60mgの間である、請求項20または29に記載の方法。
- 1日当たりの投与量または間欠的な投与量が4mgから約20mgの間である、請求項20または29に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、または、請求項9〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、細胞上に発現しているN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体サブユニット2B(GluN2B)を標的化する方法。
- 前記患者が、パーキンソン病、神経障害性疼痛、骨関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜痛、周術期疼痛、慢性疼痛、月経困難症、狭心症に伴う疼痛、様々な起源の炎症性疼痛、頭痛、片頭痛およびクラスター頭痛、統合失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン秒、感音性難聴、耳鳴り、緑内障、てんかん発作または神経毒中毒または脳へのグルコースおよび/または酸素の障害によって引き起こされる神経学的損傷、視覚経路の神経変性によって引き起こされる視力喪失、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、慢性、亜慢性または急性咳、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性アロジニア、二次性アロジニア、集中感作、ジスキネジア、うつ病、外傷およびストレッサー関連障害、抑うつ症状を伴う双極性障害、不安障害および強迫神経症および関連障害によって引き起こされる他の疼痛から選択される症状を患っている、請求項40に記載の方法。
- 前記患者が、大うつ病性障害を患っている、請求項40に記載の方法。
- 前記患者が、治療抵抗性大うつ病性障害を患っている、請求項40に記載の方法。
- 前記化合物が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬並びに選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬の補助薬として投与される、請求項40〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項15〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、化合物(I)の生物学的利用能を向上させる方法。
- X90粒子径が約10μmより大きい化合物(I)を投与することを含む方法と比較して、曲線下面積がより大きい結果となる、請求項45に記載の方法。
- 化合物(I):
- 前記化合物(I)を食物なしで投与することを含む方法と比較して、より低いCmaxまたはより高いTmaxの結果となる、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物(I)を、摂食と実質的に同時に、または摂食の90分後以内までに、または摂食の15分前以内までに投与する、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物(I)を、摂食と実質的に同時に、または摂食の60分後以内までに、または摂食の10分前以内までに投与する、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物(I)を摂食と実質的に同時に投与する、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物を経口で投与する、請求項47〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項1〜8のいずれか1項に記載のように特徴づけられているII型結晶の形態である、請求項47〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、請求項9〜19のいずれか1項に記載のように特徴づけられている医薬組成物の形態である、請求項47〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 1日当たりの投与量または間欠的な投与量が約4mgから約60mgの間である、請求項47〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者に抗高血圧剤を投与することをさらに含む、請求項20〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗高血圧剤が、α1−アドレナリン受容体拮抗薬、α2−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記抗高血圧剤を、化合物(I)の投与から30分以内に投与する、請求項56または57に記載の方法。
- 前記抗高血圧剤は、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、インドラミン、クロニジン、グアナベンズおよびグアノキサベンツから選択される、請求項56〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗高血圧剤の有効成分は、実質的にα1−アドレナリン受容体拮抗薬からなる、請求項56〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記α1−アドレナリン受容体拮抗剤がプラゾシンである、請求項57〜60のいずれか1項に記載の方法。
- a.化合物(8)をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、トリフラートを得て;
e.精製されたI型の化合物(I)を回収する、
ことを含む、化合物(I)の製造方法。 - ヘプタンを50℃より高温に加熱して、ヘプタンを室温に冷却することをさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 精製されたI型の化合物(I)を、十分な時間水に分散させることを含む、化合物(I)のII型結晶の製造方法。
- 固体状態のI型の化合物(I)を、十分な時間50℃を超える温度に加熱することを含む、化合物(I)のII型結晶の製造方法。
- 前記温度が約100℃を超える、請求項65に記載の方法。
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