KR20200026920A - 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 - Google Patents
우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200026920A KR20200026920A KR1020207002891A KR20207002891A KR20200026920A KR 20200026920 A KR20200026920 A KR 20200026920A KR 1020207002891 A KR1020207002891 A KR 1020207002891A KR 20207002891 A KR20207002891 A KR 20207002891A KR 20200026920 A KR20200026920 A KR 20200026920A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pramipexole
- antagonist
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- dose
- Prior art date
Links
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 title claims description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 303
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims abstract description 296
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 152
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 126
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 99
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 118
- 229950010601 pramipexole dihydrochloride monohydrate Drugs 0.000 claims description 99
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 79
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 65
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims description 64
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 58
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 58
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims description 52
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 46
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 17
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 11
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 10
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 9
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 8
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 229960002652 pramipexole dihydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1O VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 6
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 4
- -1 Dosepine Chemical compound 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 XPNMCDYOYIKVGB-CONSDPRKSA-N 0.000 description 3
- OMPCVMLFFSQFIX-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-[(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)methyl]-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N2CCC1CC2 OMPCVMLFFSQFIX-CONSDPRKSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 240000005589 Calophyllum inophyllum Species 0.000 description 3
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 3
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 229940029184 akynzeo Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 229940029320 netupitant 300 mg Drugs 0.000 description 3
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 3
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 3
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 2
- SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N (2s)-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2CNCCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1C SBBYBXSFWOLDDG-JLTOFOAXSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNYCRJBCNNHRH-OIYLJQICSA-N 3-[(3ar,4r,5s,7as)-5-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-4-(4-fluorophenyl)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]3CN(C[C@H]3CC[C@@H]2O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2CCC(=O)C=2)=CC=C(F)C=C1 FLNYCRJBCNNHRH-OIYLJQICSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229950000331 ezlopitant Drugs 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002505 maropitant Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229950011343 serlopitant Drugs 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- XWNBGDJPEXZSQM-VZOBGQTKSA-N (2r,4s)-4-[(8as)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2C[C@H]3N(C(CC3)=O)CC2)=CC=C(F)C=C1C XWNBGDJPEXZSQM-VZOBGQTKSA-N 0.000 description 1
- HUTHJVYJUPXHDF-DEOSSOPVSA-N (2s)-n-[2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](N1CCN(CC2CC2)CC1)C=1C=CC=CC=1)N(C)CCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HUTHJVYJUPXHDF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound C1([C@@H]2NCCC[C@@H]2NCC2=CC(=CC=C2OC)N2C(=NN=N2)C(F)(F)F)=CC=CC=C1 XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- XGGTZCKQRWXCHW-KAZGAHJFSA-N (2s,4s)-4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-KAZGAHJFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJIHOGDTGXVCO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1C=C(N)C=C2SC(N)NC21 PXJIHOGDTGXVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTCENNATOVXKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one;hydrobromide Chemical compound Br.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WSTCENNATOVXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N Bupropion hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HEYVINCGKDONRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100402853 Caenorhabditis elegans mtd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096895 Dopamine D2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 101150076088 MTD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010066963 Procedural vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229940077982 aplenzin Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940081709 brintellix Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)O QQQMUBLXDAFBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002288 dopamine 2 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 229940071670 emsam Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950000014 figopitant Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N glutin Natural products COc1c(O)cc2OC(=CC(=O)c2c1O)c3ccccc3OC4OC(CO)C(O)C(O)C4O SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 229940017496 khedezla Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N levomilnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000685 levomilnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229950006784 orvepitant Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229940028296 pexeva Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940014148 pristiq Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229950007305 vestipitant Drugs 0.000 description 1
- 229940001789 viibryd Drugs 0.000 description 1
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005485 vofopitant Drugs 0.000 description 1
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애를 치료하는데 유용한 NK1-길항제와 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 배합에 관한 것이다.
Description
관련출원
본 출원은 2017년 6월 30일에 출원된 미국 가출원번호 제62/527,215호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원에 기술된 내용 전부가 본 출원에서 참고로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 우울증(depression)을 치료하는 분야에 속한다.
발명의 목적
본 발명은 고정-투여량 배합물을 포함하여, (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 및 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 의 길항제("NK1-길항제")를 포함하는 약제학적 배합물(조합물, combination) 및 주요우울 장애 치료를 위한 이의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 프라미펙솔 1일 투여량과 배합하여 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 의 길항제(이후로는 "NK1-길항제"로 언급)를 투여함으로써 우울장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 프라미펙솔 1일 투여량과 배합하여 우울 장애를 치료하기 위한 NK1-길항제의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 NK1-길항제와 배합하여 활성 성분으로서 고 투여량의 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
정의
- "CGI": 전반적 임상 인상(인상척도)(Clinical Global Impression)
- "CNS": 충추 신경계
- "IR": 조성물로부터 활성성분의 즉시 방출(속방형) (Immediate Release)
- "ER": 조성물로부터 활성성분의 서방형 방출(서방형) (Extended Release)
- "GI": 위장의
- "AE(s)": 역효과(adverse effect(s))
- "DSM-5": 정신 질환의 진단 및 통계적 매뉴얼, 5판(Diagonostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition)
- "HAMD": 해밀턴 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)
- "MADRS": 몽고메리와 메스버그 우울증 평가 척도(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale)
- "MDD": 주요 우울 장애(Major Depression Disorder)
- "MAOIs": 모노아민 옥시다제 억제제(Monoamine oxidase inhibitors)
- "NIMH": 국립 정신 건강기구(National Institute of Mental Health)
- "PD": 파킨슨병(Parkinson's Disease)
- "지속성 우울 장애(Persistent depressive disorder)": 기분 부전 장애(dysthymia)
- "PMDD": 월경전 불쾌장애(Premenstrual Dysphoric Disorder)
- "NK1-antagonist(NK1-길항제)": 문헌에서 NK1-수용체 길항제 또는 NK1-수용체 억제제라고도 불리는 뉴로키닌 수용체 서브타입-1 길항제
- "NK1-길항제의 유효 1일 투여량": 여기에서 사용되는 상기 NK1-길항제 1μg 내지 600mg의 1일 투여량을 말한다.
- "프라미펙솔": 달리 언급하지 않는 한 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 활성 성분으로서 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민.
- "프라미펙솔의 유효 1일 투여량 또는 프라미펙솔의 치료적 유효(치료적으로 유효한) 투여량": PD 치료용으로 승인된 적어도 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 양의 1일 프라미펙솔 투여량으로 적정 기간(titration period) 동안에 사용되는 낮은 1일 투여량을 포함한다.
- "프라미펙솔과 관련하여 유효 투여량/단위형 또는 단위형 당 유효 투여량": PD 치료용으로 승인된 적어도 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 단위형 당 양에 상당하는 단위형 당 프라미펙솔 양으로 적정 기간 동안에 사용되는 낮은 단위형 당 양을 포함한다.
- "NK1-길항제 또는 프라미펙솔과 관련하여 이의 염 또는 용매화물, 또는 이의 염 및 용매화물": 이 표현은 상기 NK1-길항제 또는 상기 프라미펙솔의 어떠한 염도 용매, 보통 물로 용매화될 수 있음을 나타낸다.
- "SSRIs": 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors)
- "NDRIs": 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(Norepinephrine- dopamine reuptake inhibitors)
- "TCAs": 트리사이클릭 항우울제(Tricyclic antidepressants)
- "TTS": 경피흡수(치료)시스템(Transdermal Therapeutic System)
- "우울 장애": 주요 우울 장애(MDD), 지속성 우울장애(기분 부전 장애), 조울증, 계절성 정서 장애(SAD), 정신병적 우울증, 월경전 불쾌 장애(PDD), 출산 전후기(산후) 우울증, 상황성 우울증 및 비정형 우울증이 포함되고, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 우울 장애의 공통 특성은 개인의 기능성 능력에 상당히 영향을 미치는 신체적 및 인식적 변화에 의해 수반되는 슬픔, 공허, 과민한 기분 등의 존재이다. 이러한 장애간의 차이는 기간, 타이밍 또는 추정된 병인의 문제이다(Depressive Disorders, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition, dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04 참조).
-"최대 내약 투여량": 최대 내약 투여량(MTD)은 수용할 수 없는 역작용을 야기하지 않는 치료 또는 약제의 최대 투여량으로 정의된다. 예를 들어, 최대 내약 투여량은 다양한 그룹의 사람들에게 수용 가능한 역작용이 발견되는 가장 높은 투여량까지 투여량을 증가시킴으로써 테스트되는 임상실험으로 결정된다. 프라미펙솔의 투여량은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 더 높다. 특히, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1 내지 10배 높은 용량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5 내지 10배 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5 내지 10배 높은 투량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3 내지 10배 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4 내지 10배 높은 투여량, 및 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6 내지 10배 높은 투여량을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
발명의 배경
우울증 또는 임상 우울증으로 언급되는 주요 우울 장애(MDD)는 흔하지만 상당한 부담이 되는 심각한 기분 장애로 미국에서 인생 동안 16%의 인구가 겪고 있다(de Souza et al, 2015). 우울증은 미국에서 가장 흔한 정신 장애의 하나이다. 현재 연구에 의하면, 우울증은 유전적, 생물학적, 환경적, 및 정신적인 요인의 조합에 의해 발생한다.
근무일 손실을 포함하여 정신사회학적 요인에 의해 MDD의 추정 비용은 연간 830억(83 billion) US달러이다(de Souza et al, 2015). 우울증 환자는 연간 평균 27.2일의 근무일을 손실하는 것으로 추정된다(de Souza et al, 2015). 부담의 상당 부분은 성공적이지 못한 치료이다. 첫번째 항우울 치료 후 MDD 환자의 단지 삼분의 일만이 우울 증상의 차도를 보이며(de Souza et al, 2015), 성공적이지 못한 치료는 실질적으로 관찰 받는 자를 고통스럽게 하고 MDD의 사회적 비용 증가에 기여하게 된다.
우울증의 전형적인 증후(signs, 객관적인 증상)와 (주관적인) 증상(symptoms)은 다음으로 이루어진다; 지속적으로 슬프고, 불안하고 또는 공허한 기분; 희망 없는 기분(feelings) 또는 비관주의; 자극과민성, 죄의식, 무가치한 느낌, 무기력; 취미나 활동에서 흥미 또는 기쁨 손실; 감소된 에너지 또는 피로; 더욱 느려진 움직임 또는 대화; 쉬지 못하거나 가만히 있는 것의 어려움; 집중하고, 기억하고 또는 결정하는 어려움; 잠들기 어렵거나 아침 일찍 깨거나 늦잠자기; 식욕 및/또는 체중 변화; 죽음이나 자살을 생각하거나 자살시도; 분명한 신체적 이유가 없고 및/또는 치료가 쉽지 않은 아픔, 고통, 두통, 경련 또는 소화 장애(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조). 우울한 모든 사람이 모든 증상을 겪는 것은 아니다. 어떤 사람은 단지 약간의 증상을 겪고, 다른 사람들은 많은 증상을 겪는다. 우울증 진단을 위해서, 징후(증후)나 증상이 대부분의 날에, 거의 매일, 적어도 2주 동안 존재해야 한다(DSM-5).
우울증은 모든 연령에 발생할 수 있으나(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조), 보통 성인시기에 시작된다. 기분저하보다는 자극과민성으로 주로 존재할지라도, 이제 우울증은 어린이 또는 청소년에도 발생하는 것으로 인식된다. 중년 또는 노년의 우울증은 당뇨병, 암, 심장질환, 및 파킨슨병 같은 다른 심각한 의료 질병과 함께 발생한다. 위험 인자는 다음이 포함 된다: 우울증의 개인 또는 가족력; 주요한 인생 변화, 트라우마 또는 스트레스; 특정 신체적 질환 및 약물치료.
우울증의 어떤 형태는 다음과 같은 약간 다르거나 독특한 상황 하에 발전한다(NIMH 웹사이트에 게재된 NIMH, Health and Education, Mental Health Information 참조):
지속성 우울 장애(persistent depressive disorder, 기분 부전 장애, dysthymia라고도 한다)는 비정형 특성이 있거나 없이 초기 또는 늦게 시작되는 데 적어도 2년 이상 우울한 기분이 지속된다. 지속성 우울장애로 진단된 사람은 다소 덜 심각한 증상의 기간과 함께 주요 우울증의 에피소드를 가질 수 있으나 지속성 우울 장애로 여겨지려면 증상은 2년 이상 계속 되어야 한다.
출산 전 우울증(perinatal depression)은 출산 후 많은 여성이 경험하는 산후우울증(baby blues, 출산 2주내에 전형적으로 회복되는 비교적 가벼운 우울하고 불안 증상)보다 훨씬 더 심각하다. 출산 전 우울증을 가진 여성들은 임신기간 동안 또는 출산 후(산후우울증, postpartum depression) 완전히 발달된 주요 우울증을 경험한다. 출산 전 우울증을 동반하는 극도의 슬픔, 불안 및 피로감은 새롭게 엄마가 된 사람들이 스스로 및/또는 아기를 위한 일상적인 돌봄 활동을 완수하기 어렵게 한다.
정신병적 우울증(psychotic depression)은 불안감을 주는 잘못된 고정 신념(망상) 또는 다른 사람은 듣거나 볼 수 없는 것을 듣거나 보는 것(환각)같은 어떤 형태의 정신병과 함께 심각한 우울증을 가질 때 발생한다. 정신병적 증상은 전형적으로 죄의식, 빈곤, 또는 질병의 망상 같은 우울성 "테마(theme)"를 가진다.
계절성 정서 장애는 자연 햇빛이 부족한 겨울 달 동안 우울증이 시작되는 것이 특징이다. 이 우울증은 봄과 여름에는 가벼워진다. 전형적으로 사회적 위축, 수면 증가 및 체중 증가에 전형적으로 수반되는 겨울 우울증은 매년 계절성 정서 장애로 예상대로 돌아온다.
기분조절 곤란장애(Mood dysregulation disorder, 아이들 및 청소년에 진단되는; DSM-5).
월경전 불쾌장애(Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD; DSM-5).
조울증(bipolar disorder)은 우울증과 다르지만, 조울증을 갖는 환자들이 주요 우울증에 대한 기준을 만족시키는 극도의 낮은 기분의 에피소드를 경험하기 때문에 리스트에 포함된다(양극성 우울증). 조울증은 타입 I (조증을 갖는) 및 타입 II(경조증을 갖는)을 포함하여, 추정된 생애 동안의 2.0%의 유병률로 지속적이고 가끔씩 발생하고, 쇠약하게 하는 상태이다(Poon et al, 2015). 조울증은 이용 가능한 모든 약리적 및 심리적 치료의 사용에도 불구하고, 잠재적으로 심각한 기능 손상, 물질(약물) 남용 및 높은 자살률, 사고 및 의료 질병과 함께 발생함에 따른 증가된 사망률의 고 위험성(high risk)으로 이끄는 널리 퍼진 불안 증상뿐만 아니라, 현저한 주요 우울증 및 기분 부전 장해뿐만 아니라, 되풀이 되는 조증, 경조증, 혼합 조울증 상태 또는 정신증의 에피소드와 연관된다(Poon et al, 2015). 장애의 우울증적 성분은 특히 성공적으로 치료하기 어려우며 임상적으로 상당한 잔류 병적 상태를 포함하는 치료의 팔로우업(follow-up)의 주(weeks)의 거의 50%의 사분의 삼을 차지한다(Poon et al, 2015).
우울증이라는 용어에 포함되는 다른 기분장애(mood disorders)는 우울한 기분을 갖는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이소체병 및 다른 치매에서의 우울한 기분, 발작 후 우울증, 조현(분열)정동장애, 우울 기분을 갖는 조절장애 및 약물-및 알코올 -유도된 우울기분을 포함한다.
우울증은 보통 초기에 약물과 정신치료로 치료를 시작한다. 치료가 증상을 감소시키지 못하면 전기경련요법 및 다른 뇌 자극요법이 도움이 될 수 있다. 약물치료는 다음을 포함한다(Mayo Clinic):
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs): 플루오세틴(Prozac), 파로세틴(Paxil, Pexeva), 세르트라린(Zoloft), 시타로프람(Celexa) 및 에스시탈로프람(Lexapro).
세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs): 둘로세틴(Cymbalta), 벤라팍신(Effexor XR), 데스벤라팍신(Pristiq, Khedezla) 및 레보밀나시프란(Fetzima).
노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRIs): 부프로피온(Wellbutrin, Aplenzin, Forfivo XL)
비정형 항우울제: 트라조돈 및 미르타자핀(Remeron), 보르티오세틴(Brintellix), 및 빌라조돈(Viibryd).
트리사이클릭 항우울제(TCAs): 이미프라민(Tofranil), 노르트립틸린(Pamelor), 아미트립틸린, 도세핀, 트리미프라민(Surmontil), 데시프라민(Norpramin) 및 프로트립틸린(Vivactil). 이들은 매우 효과적이나 새로운 항우울제 보다 더욱 심각한 부작용을 일으키는 경향이 있다. 따라서, 트리사이클릭은 이차적 치료로서 보통 간주된다.
모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs): 트라닐사이프로민(Parnate), 페넬진(Nardil) 및 이소카복사지드(Marplan). 이들은 보통 다른 약제가 작용하지 않을 때 처방된다. 그러나, MAOI는 특정 음식, 산아조절제, 충혈제거약 및 특정 허브 보충물을 포함하는 어떤 약물과 심각한 상호작용을 일으키므로 보통 1차 항우울치료제가 아니다. 새로운 MAOI인 셀레기린 TTS(Emsam)는 다른 MAOI보다 부작용을 훨씬 적게 야기한다.
상기 언급한 모든 항우울제의 한 가지 단점은 항우울 효과를 갖기 시작하려면 2 내지 4주 섭취해야 한다는 점이다.
(S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(프라미펙솔)은 본 발명에서 참고로 인용되는 US 4,886,812에 기술된 합성 아미노티아졸 유도체이다. 이것은 0.375mg/day 내지 4.5mg/day의 범위의 투여량으로 3개의 동등하게 나누어진 투여량으로(Mirapex Prescribing Information, May 2018), 또는 하루에 한번 단일 투여량으로(Mirapex Prescribing Information, July 2016) 파킨슨병(PD)의 증상 치료로 승인된 도파민 자가수용기 작용제이다(Schneider and Mierau 1987). 프라미펙솔은 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 1mg 및 1.5mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 함유하는 속방형 정제; 0.375mg, 0.75mg, 1.5mg, 3mg 및 4.5mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 함유하는 서방형 정제로 공급된다. 이는 에르고트-유도된 약제(예를 들면, bromocriptine 및 pergolide)와 구조적으로 구별된다. 프라미펙솔은, 수용체의 D2 서브패밀리의 도파민 D3수용체 서브타입에 대해 수용체 선택성을 가지며 전적 작용제(full agonist)라는 점에서 약리학적으로 독특한 도파민 D2 수용체 작용제이다. 이러한 특성은 현재 시판되는 도파민 작용제와 비교하여 효능성(더 큰 치료효과를 위한 가능성을 가진 전적 작용제) 및 안전성(수용체 선택성은 원치 않는 역작용을 줄일 수 있다) 양쪽 면에서 이익을 부여할 수 있다(Piercey, 1998).
프라미펙솔은 다소 효과 크기(effect size)가 작기는 하지만 PD환자에서 우울증상 치료에 또한 효과적인 것으로 밝혀졌다. 296명의 PD환자에서 12주의 이중맹검(double-blind), 위약대조연구(placebo controlled trial)를 프라미펙솔(1일 3회 0.125 내지1.0mg)로 수행하였다. 일차 종결지점(primary endpoint)은 벡의 우울척도(Beck Depression Inventory, BDI) 등급이다. 결과는 BDI가 프라미펙솔군에서는 보정된 5.9(SE 0.5), 위약군에서는 4.0(SE 0.5)로 감소됨을 보여준다. 효과 크기가 작을지라도, 두 치료군사이의 차이는 상당하다(P=0.01; Barone et al., 2010). 또한, 항우울치료에 프라미펙솔을 첨가한(증가) 다른 작은 오픈레벨 연구에서 주요우울증을 가진 비-PD 환자에서(MDD; Cusin et al, 2013), 치료저항 우울증을 가진 비-PD환자에서(Hori and Kunigi, 2012; Pae, et al 2013; Fawcett et al. 2013), 조울증과 연관된 우울증을 가진 환자에서(Sienaert et al, 2013; Dell'Osso and Ketter, 2013; Tondo et al, 2016) 프라미펙솔을 지지하는(호의적인) 대단하지는 않지만 상당한 효능을 보여주었다. 그러나, Kleebatt et al.(2017) 에서의 리뷰에서도 항우울 효능의 분명한 증거는 프라미펙솔에 대해 얻어지지 않았으며, 이는 낮은 수준의 증거, 작은 시료크기 또는 불일치한 결과에 기인한다. 모든 연구에서 프라미펙솔의 투여량은 프라미펙솔 "고투여량"이라고 언급된 출판에서조차(Fawcett et al, 2016) PD 운동 증상 치료용으로 승인된 범위 내이다. 대부분의 이러한 연구에서 효능은 대단하지 않은 듯 보였고, 고투여량의 프라미펙솔은 무작위, 전향적, 이중맹검의 위약대조된 고정 투여량 연구로 시험되었다(Corrigan et al, 2000). 주요 우울증(멜랑콜리아가 있거나 없고 정신병 특징은 없는 단일 또는 재발 에피소드)의 DSM-III-R 진단을 받은 총 174명의 환자를 다섯 치료군중 하나에 배당했다: 위약군, 플루오세틴군(20mg/day), 세 프라미펙솔 군(0.375mg/day; 1mg/day; 5mg/day) 중 하나. 환자들은 1-주의 위약 런인(run-in), 8주의 치료 및 1주의 연구후 후속 평가(제9주)를 받는다. HAM-D(17-아이템 버전)총 점수, MADRS 총 점수, CGI-병의 심각성(Severity of Illness, SI) 점수에서 기준선에서의 변화로 효능은 일차로 측정된다. 프라미펙솔 5.0mg군(45.4%)을 제외하고, 각 치료군의 대부분의 환자는 연구를 마쳤다(66-86%). 프라미펙솔 5.0mg군에서, 주로 역효과(AEs) 때문에 - 76%환자는 메스꺼움을, 39%환자는 구토를 보고- 57.6%의 환자가 조기에 치료를 중단했다. 종결점(제8주)에서, 프라미펙솔 1.0mg군 및 플루오세틴군은 HAMD(p=0.0076) 및 MADRS에서 위약군보다 기준선 넘어 상당한 개선을 보였다. 프라미펙솔 5.0mg군은 제8주(-15.00)에 최상의 개선을 보였지만, 높은 중퇴율(drop-out rate) 때문에 위약에 대한 이 실험용 p값은 이용 가능하지 않다.
함께 섭취하면 , Corrigan et al.(2000)에 의해 보고된 결과에 의하면 프라미펙솔 고투여량이 더욱 효과적일 수 있으나, 투여량-제한 역효과(AEs)의 고발생율(high incidence), 주로 메스꺼움과 구토뿐만 아니라 발한, 가벼운 현기증 및 두통 같은 비-GI 역효과 때문에 승인된 투여량보다 큰 투여량은 사용될 수 없다. 또한, 동물 연구는 고투여량 프라미펙솔이 우울증 치료에 더욱 효과적임을 제안하고 있다. 예를 들어, 윌럿 안헤도니아 시험(Willner's Anhedonia Test)(Willner et al, 1994), 고정 간격 시험(Fixed interval Test), 강압 수영 시험(Forced Swimming Test) 및 REM 수면 억제 시험을 포함하는 우울증상 유발 동물 행동의 다양한 시험에서 고투여량 프라미펙솔의 활성이 증명되었다.
그러나. 프라미펙솔 AEs 때문에, 프라미펙솔로 우울증으로 고통받는 환자의 안전하고 만성적이고, 효과적인 치료를 제공하는 문제는 아직 해결되지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명은 프라미펙솔의 충만한(full) 항우울 효능을 안전하게 가능하게 하기 위하여 MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한 프라미펙솔의 치료 범위를 증가시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프라미펙솔의 치료범위를 증가시키기 위해 프라미펙솔과 NK1-길항제의 배합(combination)에 관한 것이다.
프라미펙솔 고투여량의 역효과를 감소시키거나 심지어 폐지시킴으로써 NK1-길항제는 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 함이 밝혀졌다.
파킨슨병 증상(운동증상)의 완화를 위해 추천된 최대 1일 투여량보다 더 높은 및 심지어 훨씬 더 높은 프라미펙솔 투여량의 안전한 투여는 우울 장애로 고통받는 환자의 상당한 개선을 제공한다.
특히, 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 경우, NK1-길항제와 이의 배합물은 PD 증상치료을 위한 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 추천 투여량(4.5mg/day)을 상당히 초과하는 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 치료적 유효 투여량의 투여를 가능하게 하여서 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자의 치료에서 이의 효능을 증가시킨다.
더욱 특히, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 NK1-길항제와의 배합물은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 파라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 상술한 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 프라미펙솔에 상당하는 치료적 유효 투여량의 투여를 허용한다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 NK1-길항제와의 배합물은 상기 NK1-길항제와 배합하여 사용될 수 있는 고투여량 프라미펙솔에 기인하는 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 한다.
우울장애로 고통받는 환자에서, 수술 후 메스꺼움, 구토 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토 방지용으로 보통 제시된 NK1-길항제와 배합하여 4.5mg 보다 큰 내지 45mg/day, 15mg 내지 45mg/day의 프라미펙솔 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)은 상당한 효능 및 빠른 작용의 시작을 제공한다.
특히, 우울 장애로 고통받는 환자의 치료에서, 보통 제시된 NK1-길항제와 배합하여 4.5mg 보다 큰 내지 21mg/day, 6mg 보다 큰 내지 21mg/day, 또는 15mg 내지 21mg/day의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 1일 투여량과 배합하여 NK1-길항제의 사용은 또한 상당한 효능 및 빠른 작용의 시작을 제공한다.
상기 NK1 수용체 길항제, 또한 NK1 수용체 억제제 또는 단순히 NK1- 길항제를 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 사용함으로써 최소의 역효과로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 효능을 유지하면서 우울증으로 고통받는 환자의 치료가 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은
(a) NK1-길항제; 및
(b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 MDD를 포함하여 우울성 장애의 치료에 사용하기 위한,
a) NK1-길항제; 및
(b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트)을, PD의 운동 증상완화를 위한 프라미펙솔 다하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 추천 투여량보다 큰 1일 투여량을 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다.
상기 배합물에서 상기 프라미펙솔 1일 투여량은 파킨슨병 운동 증상 완화용으로 추천된 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양이다.
본 발명은 MDD의 치료에서 프라미펙솔의 충만한 항우울 효능을 가능하게 하기 위한 NK1-길항제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제로 우울성 장애로 고통받는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하여 우울장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 운동 증상 같은 파킨슨병 운동 증상 완화용으로 추천된 최대 1일 투여량(4.5mg/day)의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트)과 배합하여 NK1-길항제로 우울성 장애로 고통받는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
NK1-길항제의 1일 투여량은 1μg 내지 600mg이고, 프라미펙솔 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트)은 환자 병의 심각성, 나이 및 상태에 따라 적정 기간 동안 사용하기위한 낮은 투여량을 포함하여 0.375mg 내지 45mg, 보통 0.375mg 내지 21mg이다. 우울증 치료용으로 상기 1일 투여량은 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg, 보통 4.5mg보다 큰 내지 21mg, 특히 6mg보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg이다.
실시예에서, 상기 용도 또는 상기 방법을 위해 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제 및 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양의 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 약제학적 조성물로 각각 제형화되며 상기 배합물로 치료를 요하는 환자에게, 특히 MDD를 포함하여 우울성 장애로 고통받는 환자에게 분리하여, 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
다른 실시예에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 함께 혼합되고 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 각각 제형화되며 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
상기 실시예에서, 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 NK1-길항제 및 0.125mg 내지45mg, 바람직하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 15mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 함께 혼합되고 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 제형화되어 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
본 발명에 따라서, 몇몇 환자의 경우 파킨슨병 운동 증상의 완화용으로 현재 추천된 최대 투여량(4.5mg/day) 보다 높은 및 훨씬 높은 1일 투여량의 프라미펙솔의 역효과를 방지하거나 치료하기위해 상기 NK1-길항제 1μg 내지 600mg 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 용도에서, NK1-길항제와의 배합에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는15mg 내지 45mg에 상당하는 IR- 또는 ER-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
특히, NK1-길항제와의 배합에서 사용하기 위해. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 유리하게는 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 또는 7.5mg 내지 22.5mg에 상당하는 IR-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
NK1-길항제와의 배합에서 사용하기 위해. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 ER-형(적정 기간 중 사용되는 낮은 투여량을 포함)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형화된다.
실시예에 따라서, IR- 또는 ER-형 당 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 0.125mg 내지 21mg, 유리하게는 1.6mg 내지 21mg, 1.8mg 내지 21mg, 2.4mg 내지 21mg, 3mg 내지 21mg, 더욱 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 바람직하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg. 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg 또는 15mg 내지 21mg일 것이다.
바람직하게는 실시예에 따라서, MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위해서 서방출 조성물 및 경피 패치같은 경피 치료시스템을 포함하여, ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라(NK1-길항제와의 배합에서) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 특히 4.8mg 내지 21mg 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양일 것이다.
프라미펙솔과의 상술한 배합물에서 상기 투여량/단위형에서,
- NK1-길항제가 아프레피탄트인 경우, 투여량/단위형은 10mg 내지 250mg의 범위이고;
- NK1-길항제가 롤라피탄트인 경우, 투여량/단위형은 30mg 내지 270mg의 범위일 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)과 배합하여 역효과 억제제로서 NK1-길항제 성분(a)에 관한 것이다. 고정-용량 배합물을 포함하여 상기 배합물은 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료용으로 유용하다.
본 발명은 또한 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여 역효과 억제제로서 NK1-길항제 성분(a)에 관한 것이다. 이로 제한되지는 않으나 1일 투여량은, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 투여량이다.
특히, 특별한 양상에 따라서 본 발명은
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 유효 1일 투여량과 배합하여 환자에게 NK1-길항제를 투여함을 특징으로 하여 MDD를 포함하는 우울 장애 치료 방법;
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애 치료에 사용하기 위한 NK1-길항제 성분(a);
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량과 배합하여(고정-용량 배합물을 포함) 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도;
- 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제 및 또 다른 활성 성분으로서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물로 이루어진 약제를 특징으로 하는, MDD를 포함하는 우울 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도; 및
- MDD를 포함하는 우울 장애 치료에서 프라미펙솔의 역효과 억제제로서 NK1-길항제의 방법(또는 용도)에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 용량 단위형 약제학적 조성물에서 상기 NK1-길항제 성분(a) 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)을 포함하는 고정-용량 배합물(a/b)에 관한 것이다. 이 고정-용량 배합물은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위한 것이며 유용하다.
NK1-길항제 성분(a)
문헌에 기술된 어떠한 NK1-길항제라도 PD 운동 증상 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)의 투여량과 배합하여, 성분(a)로서 프라미펙솔의 역효과 억제제로서 유용하며 사용될 수 있다.
문헌에 기술된 어떠한 NK1-길항제라도 유용한 프라미펙솔의 역효과 억제제이며, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여 성분(a)로서 사용될 수 있다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량을 포함한다.
유익하게는, 상기 NK1- 길항제는;
- 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-모르포닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(아프레피탄트)- 액체 경구 제형으로는 US 5,719,147에 기술됨, 18ml의 에멀젼중의 130mg의 아프레피탄트를 함유하는 정맥내 사용용 단일- 용량 바이알로 주사용 에멀젼(Cinvanti®)은 US 9,808,465에 기술됨-;
- [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플르오로페닐)모르폴린-4-일]메틸}-5-옥소-2H-1,2,4-트리아졸-1-일]포스폰산(포사프레피탄트,fosaprepitant)- 메글루민 염으로서 US 5,691,336에 기술됨, 디(사이클로헥실아민) 염으로서 US 2016/0355533에 기술됨;
- (2S, 4S)-4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-1-피페리딘카복스아미드(카소피탄트, casopitant)-US 7,294,630에 기술됨;
- (2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-하이드록시-4-(2-메톡시페닐)-7,7-디페닐-1,3,3a,5,6,7a-헥사하이드로이소인돌-2-일]-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-온(INN:dapitant);
- (2S,3S)-N-(5-테르트-부틸-2-메톡시벤질)-2-(디페닐메틸)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민(마로피탄트, maropitant)-US5,807,867, WO2005/082416 및 EP3173071에 기술됨-;
- (2S,3S)-2-디페닐메틸-3[(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노]퀴누클리딘(INN: ezlopitant)- Evangelista S(2001), "Ezlopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs:2(10):1441-3; reviewed in Drugs: the Investigational Drugs Journal 6(8):758-72-;
- (2S)-N-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페틸]에틸}-2-[4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일]-N-메틸-2-페닐아세트아미드(INN: figopitant);
- N-[(2R)-1-[아세틸-[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-3-(1H-인돌-3-일)프로판-2-일]-2-(4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일)아세트아미드(INN: lanepitant);
- 2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸-N-[4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]프로판아미드(네투피탄트, netupitant)- US 6,297,375, US 6,593,472, US 6,719.996에 기술되고, 네투피탄트300mg 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드는 팔로노세트론 기준 0.5mg을 포함하는 경구제형은 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 언급되며 US8,951,969에 기술됨-;
- {4-[5-{2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N,2-디메틸프로판아미노}-4-(2-메틸페닐)피리딘-2일]-메틸피페라진-1-이움-1-일}메틸하이드로겐 포스페이트(INN: 포스네트피탄트, fosnetupitant)-WO2013/082102에 기술되어 있고, 순수한 결정 형태로 US2017/0096442에 기술되고 포스네트피탄트 235mg 및 팔로노세트론 염기 0.25mg에 상당하는 양으로 팔로노세트론 하이드로클로라이드를 함유하는 주사용 조성물(Akynzeo® 주사용)로 이후에는 네튜피탄트-235-팔로노세트론-0.25로 언급됨-
- (2R,4S)-4-[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-N-(1R)-1-[3,5-비스(트리플루어로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸피페리딘-1-카복스아미드 말리에이트(orvepitant)-US 7,652,012 및 US 8,309,553에 기술됨-;
- (5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}메틸)-8-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(롤라피탄트,rolpitant)- US 7,049,320 및 이의 주사제는 US 9,101,615에 기술됨-;
- 3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)에톡시]-4-(4-플루오로페닐)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로이소인돌-2-일사이클로펜트-2-엔-1-온(세르로피탄트, serlopitant)-US 7,544,815 및 US7,217,731에 기술됨-;
- 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페라진-1-카복실산[1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)에틸]메틸-아미드(vestipitant)-WO 2001/25219 및 용혈현상을 일으키는 경향이감소된 정맥 제형은 WO 2012/175434에 기술됨-; 및
- (2S,3S)-N-[(2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)테트라졸-1-일]페닐메틸)-2페닐피페리딘-3-아민(GR2015171, vofopitant)-US 5,703,240 또한 US 8,093,268에 기술되고 Gardner CJ et al Regul Oept 1996 Aug27;65(1): 45-53에 기술됨- 및
상기 NK1-길항제 각각의 약제학적으로 허용되는 염으로
이루어진 그룹으로부터 선택되는 NK1-길항제이다(상기 모든 문헌은 그 내용 전체로 여기서 참고로 인용된다).
유리한 NK1-길항제의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산, 카본산 등 같은 무기산과의 산부가염 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 글루콘산, 아스파트산, 글루탐산 등과 같은 유기산과의 산부가염을 포함한다.
포사프레피탄트 같은, 산성의 NK1-길항제의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 알카리 금속, 또는 알카리 토금속 염 같은 무기염기와의 염, 및 디사이클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민(메글루민)염과 같은 유기염기와의 염 및 아미노산과의 염(참고로 인용되는 US5,691,336에 기술됨)을 포함한다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-밴조티아졸-2-아민과 배합하여 사용되는 유리한 NK1-길항제는
- 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 카소피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 마로피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 에지오피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 라네피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 오르바피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 세르로피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 베스티피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 보포피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 및
- 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아프레피탄트, 포사프레피탄트 메글루민, 포사프레피탄트 디(사이클로헤실아민), 롤라피탄트, 롤라피탄트 하이드로클로라이드 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5이 특히 유용한 NK1-길항제이다.
수술 후 메스꺼움, 구토 예방 및 치료 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토방지용으로 승인된 NK1 수용체의 길항제는 본 발명에 따라 특히 유용하다. 40mg, 80mg, 또는 125mg 아프레피탄트를 함유하는 캡슐로 시판되는(Emend®) 아프레피탄트; 115mg 또는 150mg의 포사프레피탄트를 함유하는 바이알로 시판되는(Emend® Injection) 포사프레피탄트 디메글루민; 90-mg 정제로 시판되는(Varubi®) 롤라피탄트 및 네투피탄트 300mg 및 5HT3-길항제 팔로노세트론(하이드로클로라이드로서) 0.5mg을 함유하는 캡슐로 고정-용량 배합물로 시판되는(Akynzeo®) 네투피탄트로, 네투피탄트-300mg/팔로노세트론-0.5mg으로 언급된다. 이들 제제 각각은 본 발명에 따른 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와의 배합물에 사용하기 위한 특히 유용한 NK1-길항제 성분(a)이다.
상술한 방법에서, 고정-용량 배합물을 포함하는 사용 및 배합에서, 상기 NK1-길항제는 단위형 당 양으로 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 일일 투여량으로 투여된다.
더욱 특히, 상기 배합물에서, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는(equivalent) 일일 투여량으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 일일 투여량으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 일일 투여량으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 일일 투여량으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해서, 약제학적 조성물의 상기 활성 성분 NK1-길항제 성분(a)는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여양으로 아프레피탄트; 30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량으로 롤라피탄트 또는 1일 1회 경구 투여되는 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5이며, 각각은 파킨슨병 운동 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 10배까지, 4.7배 내지 10배, 또는 1.1배 내지 10배 높은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합된다.
바람직하게는, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해서, NK1-길항제 성분(a)는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여양으로 아프레피탄트 ;30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량으로 롤라피탄트 또는 1일 1회 경구 투여되는 네투피탄트 300mg/팔로노세트론 0.5mg이며, 각각은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량의 1.1배 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량을 포함한다.
MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에 투여하기 위해, 프라미펙솔과 배합하여 상기 NK1-길항제 각각은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제를 활성 성분으로서 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 제형화된다.
특히, 상기 약제학적 조성물의 NK1-길항제 활성 성분은 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 또는 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 또는 네투피탄트 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
상술한 바와 같이, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제를 사용함으로써 최소의 역효과로 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 효과를 유지하면서 MDD로 고통받는 환자의 치료가 가능하다.
따라서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔의 확실하고 안전하고 동시의 투여를 보장하기 위해, 본 발명은 상기 NK1-길항제의 단위형 당 유효량 및 상기 프라미펙솔의 단위형 당 유효량을 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물을 제공한다.
이러한 NK1-길항제/프라미펙솔 고정-용량 배합물은 하기의 "본 발명의 네번째 양상 " 부분에서 설명된다.
프라미펙솔 성분(b)
상기 정의에서 제시한 바와 같이, 용어 "프라미펙솔"은 유리 염기로서(프라미펙솔) 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하여 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 등가부로소 표현되는 단위형당 투여량 및 1일 투여량으로서 일반적으로 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3벤조티아졸-2-아민을 나타낸다.
프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또한 본 발명에 포함된다.
프라미펙솔의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산,황산, 인산, 질산등과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 카본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파트산, 글루탐산 같은 유기산의 산부가염이 포함된다. 용매화제는 보통 물이다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 경우, 시판되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 바람직하나, 특정 경우, 예를 들어, 경피 치료 시스템에서 프라미펙솔 염기가 바람직하게 사용될 수 있다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물(본 발명에서 참고로 인용되는WO 2012/0140604 및 WO2008/122638에 기술됨) 및 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 서방형 조성물(본 발명에서 참고로 인용되는 US 8,399,016에 기술됨)이 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위해 NK1-길항제와 배합하여 유용하게 사용될 수 있다.
정의에서 제시한 바와 같이, 프라미펙솔의 유효 1일 투여량은 적어도 PD치료용으로 승인된 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 투여량이다. 상기 승인된 1일 투여량은 0.375mg 내지 4.5mg이다. 그러나, 본 발명에 따라 상기 프라미펙솔과 NK1-길항제의 배합물은 어떠한 역효과 없이 파킨슨병 치료용으로 승인된 양민큼 높은 양의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여를 허용하며, 상기 승인된 양보다 높은 및 훨씬 높은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량을 허용한다. 예를 들어, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량은 파킨슨병 증상(운동증상)의 치료용으로 추천된 최대 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량일 수 있다.
프라미펙솔의 유효 1일 투여량은 적어도 PD증상(운동 증상)치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량에 상당하는 투여량일 수 있다. 예를 들어, 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량의 1.1배 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량이다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 투여량, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 투여량에 상당하는 투여량을 포함한다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위해 상술한 "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 NK1-길항제와의 배합에서 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제화 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양의 프라미펙솔을 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다. 상기 조성물은 치료를 요하는 환자에게 NK1-길항제 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg의 1일 투여량과 배합하여 0.375mg 내지 45mg의 1일 투여량으로 투여된다.
특히, NK1-길항제와의 배합에서, MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 소아 환자를 포함하는 환자에게 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg, 보통 0.375mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
"NK1-길항제 성분(a)"부분에서 설명한 바와 같이, NK1-길항제와 배합하여 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통 받는 환자에 투여하기 위해, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 활성성분으로 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 제형된다.
본 발명에 따라서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형당 양으로 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물중에 존재한다.
NK1-길항제와의 배합에서, MDD를 포함하는 우울 장애 치료용으로 사용하기 위해 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 IR- 또는 ER-형(적정 기간 동안 사용되는 낮은 투여량을 포함하여)당 양으로 상기 프라미펙솔을 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물로 제형된다.
특히, 상기 약제학적 조성물 성분(b)은 활성성분으로서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, IR-제형에서는 프라미펙솔 디하드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 보통 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg 또는 7.5mg 내지 22.5mg에 상당하는 단위형당 양으로; 또는 ER-제형에서는 프라미펙솔 디하드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포함한다. 상기 단위형 당 양은 적정 기간 동안 상기 단위형의 사용을 위한 낮은 양을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 고 프라미펙솔 투여량으로 MDD를 포함하는 우울장애의 치료를 제공하기 위해, 본 발명은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 활성성분으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 15mg 내지 45mg, 15mg 내지 30mg, 또는 15mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 단위형 당 양으로 포함하는 용량 단위의 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 제시한 바와 같이, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 배합하여 NK1-길항제는 최소 역효과를 갖는 1일 용량으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 유지함으로써 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 동시 투여를 제공하기 위해, 본 발명은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성성분으로서 NK1-길항제; 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 용량 단위형태의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물을 제공한다.
NK1-길항제/ 프라미펙솔의 고정-용량 배합물은 하기의 "약제 조성물" 부분에서 설명될 것이다.
본 발명의 첫 번째 특징적 양상
첫번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 프라미펙솔과 함께 NK1-길항제를 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자에게 동시에 투여함으로써 MDD를 포함하여 우울 장애를 안전하게 치료하는 방법을 포함한다.
특히 본 발명은 1일 유효량의 NK1-길항제를 효과적인 1일 유효량의 프로미팩솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 치료를 요하는 환자에게 투여함을 포함하여 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 따라서, 상기 NK1-길항제는
- 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물,
- 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 및
- 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 하루 1회 또는 2-4일에 1회 제공되는 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5를 제외하고 "NK1-길항제 성분(a)"에서 기술된 1일 투여량으로 투여되고; 및
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 "프라미펙솔 성분(b)"에서 기술된 1일 투여량으로 투여된다.
유리한 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트, 포사프레피탄트 메글루민, 또는 롤라피탄트이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 각각의 부분에서 기술된 1일 투여량으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
본 발명에 따른 방법의 수행에서 NK1-길항제의 1일 투여량은 상기 치료 또는 방지용 현재 지침에 따라 적어도 외과 수술 후 또는 항암화학요법에 따른 메스꺼움, 구토 예방 및 치료용만큼 높은 양이다. 상기 1일 투여량은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg이다.
프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 1일 투여량은 적정 기간 동안 사용된 1일 투여량을 포함하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당한다.
아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 NK1-길항제가 특히 유리한 NK1-길항제이다.
바람직하게는, 상기 배합물에서 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
특히, 상기 배합물에서, 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 유효 1일 투여량으로 아프레피탄트이고, 상기 배합물에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 4.5mg 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 또는 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
본 발명의 방법(또는 용도)의 수행에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 각각 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형화된다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 고정 ??용량 배합물일 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제 및 단위형 당 유효량의 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 함께(혼합) 제형(co-formulate)화된다. 이 고정-용량 배합물은 아래의 본 발명의 네 번째 특징적 양상에서 기술될 것이다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔의 단위형 당 투여량은 각각 상기의 "NK1-길항제 성분(a)" 및 "프라미펙솔 성분 (b)"부분에 기술되어있다.
특히, 상기 조성물에서 상기 NK1-길항제는 1μg 내지 600mg, 또는 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 존재한다.
상기 조성물에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 0.125mg 내지 45mg, 또는 0.125mg 내지 21mg의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트에 상당하는 단위형 당 양으로 존재한다.
특히, 약제학적 조성물의 상기 NK1-길항제 활성 성분은 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양 으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
단위형 당 상기 프라미펙솔 투여량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg 및 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로 선택된 범위에 상당하는 양을 포함한다.
실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트 또는 롤라피탄드이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여된다.
또 다른 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, NK1-길항제는 아프레피탄트 또는 롤라피탄드이고, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 최대 내약 투여량보다 1.1 내지 10배 높은 양에 상응하는 1일 투여량으로 투여된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
상기 실시예에 따른 방법(용도)에서, 상술한 유효 1일 투여량의 NK1-길항제는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 보통 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여되는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 환자에게 투여된다.
바람직하게는 실시예에 따른 본 발명의 방법에서, 본 발명에 따라 성인 환자의 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료 방법에서 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 1일 경구 투여량의 아프레피탄트; 30mg 내지 270mg의 1일 경구 투여량의 롤라피탄트이고, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg보다 큰 내지 21mg, 보통 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 1일 유효 경구투여량으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합된다.
본 발명의 두 번째 특징적 양상
두번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합에 사용하기 위한 NK1-길항제를 제공한다.
특히, 본 발명의 두 번째 특징적 양상은 MDD를 포함하여 우울 장애의 치료에 사용하기 위해,
(a) NK1-길항제를,
(b) 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 투여량 수준의(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 제공한다.
"NK1-길항제 성분(a)"부분에 기술된 모든 NK1-길항제가 보통 본 발명에 따른 용량 단위형으로 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 두 번째 특징적 양상은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 제공하는데, 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(적정 기간에 사용되는 낮은 투여량을 포함하여)의 1일 투여량과 배합된다.
본 발명의 두 번째 특징적 양상에 따라 사용(use)하기 위해, 상기 NK1-길항제의 1일 투여량은 하기 치료 또는 방지용 현재 지침에 따른 외과 수술 또는 암의 화학요법의 수행에 인한 메스꺼움 및 구토를 방지 또는 치료하는데 사용되는 양만큼 높은 양이다. 상기 1일 투여량은 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg 또는 1mg 내지 300mg의 범위이다.
본 발명에 따라 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, NK1-길항제는 "NK1-길항제 성분(a)"에서 기술된 상술한 유효 1일 투여량으로 "프라미펙솔 성분 (b)"부분에 기술된 상술한 유효 1일 투여량의 프라미펙솔과 배합하여 치료를 요하는 환자에게 투여된다.
보통, 두 번째 특징적 양상에 따라 사용하기 위해 본 발명은 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물로 NK1-길항제 성분(a)을 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 성분(b)와 배합되어, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다.
두 번째 특징적 양상에 따른 다른 사용에서, 본 발명은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물로 NK1-길항제 성분(a)을 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 성분(b)와 배합하여, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 최대 내약 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
용량 단위형 상기 약제학적 조성물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 양으로 NK1-길항제 성분(a)를 포함하는데, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 투여량 수준의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 사용된다.
용량 단위형 상기 약제학적 조성물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 양으로 NK1-길항제 성분(a)를 포함하는데, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 최대 내약 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 투여량의 1.1 내지 10배 높은 양에 상당하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)와 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울장애를 치료하기 위해 사용된다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
실시예에 따라서, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제는 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물에서 프라미펙솔과 배합하여 사용되며, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여된다.
특히, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 네투피탄트-300/팔로노세트론-0.5로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 메글루민; 또는 15mg 내지 270mg 또는 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트이다.
상기 배합물에서 프라미펙솔은 " 프라미펙솔 성분 (b)" 부분에서 기술된 바와 같이 단위형 당 양으로 IR-또는 ER-형 약제학적 조성물로 제형될 수 있으며, NK1-길항제와 배합하여 상술한 1일 투여량으로 IR-제형에서는 하루에 2-3회 또는 ER-제형에서는 하루에 1회투여된다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상
세 번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 NK1-길항제의 용도를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해, 파킨슨병 증상(운동증상)의 완화용으로 추천된 최대 1일 투여량의 10배까지, 4.7배까지, 또는 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제를 1μg 내지 600mg의 양으로 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 약제의 제조를 위한 NK1-길항제 성분(a)의 용도를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상은 또한 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 1일 투여량의 1.1 내지 10배 높은 1일 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b)과 배합하여, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 상기 NK1-길항제를 1μg 내지 600mg의 양으로 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 약제의 제조를 위한 NK1-길항제 성분(a)의 용도를 제공한다. 이러한 투여량은, 이로 제한되지 않으나, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 1.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 2.5배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 3배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 4배 내지 10배의 더 높은 양, 단독으로 투여될 때 우울증 치료용으로 사용되는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 최대 내약 투여량보다 6배 내지 10배의 더 높은 양에 상당하는 1일 투여량을 포함한다.
이 용도를 위해, 상기 NK1-길항제는 단위형의 약제학적 조성물 중의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에게 투여될 용량 단위형의 약제학적 조성물을 포함하는 약제로 제형된다.
MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위해 약제학적 조성물의 배합물로 이뤄진 상기 약제는 IR 또는 ER 제형의 용량 단위형이며, 상기 각각의 조성물은
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제, 및/또는
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 또는
(a/b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 고정-용량 배합물로 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 모두를 포함할 수 있다.
성분(a) 및/또는 성분 (b)를 포함하는 약제학적 조성물 또는 성분 (a/b)-고정-용량 배합물로 이루어진 약제는 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애 치료용으로 유용하며 사용된다.
따라서, 본 발명의 세 번째 특징적 양상은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 활성 성분으로서 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양의 NK1-길항제를 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물의 제조에서 NK1-길항제의 용도를 제공하는데, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물에서 프라미펙솔과 배합된다.
상술한 바와 같이, 상기 프라미펙솔 용량-범위(1일 및 단위형 당)는 적정 기간 동안 사용될 낮은 용량을 포함한다.
특히, 상기 약제학적 배합물에서,
(a) 상기 NK1-길항제는 1mg 내지 600mg의 1일 투여량으로 투여될 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 조성물 중에 존재하며;
(b) 상기 프라미펙솔 성분(b)는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 바람직하게는 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 상기 조성물 중에 존재한다.
세 번째 특징적 양상에 따른 실시예에서, 본 발명은
성분 (a) NK1-길항제 -약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제를 활성성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 중에 존재-;및
성분 (b) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물-약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물 중에 존재-을 포함하는 약제학적 배합물로 이루어진 약제를 제공한다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상에 따른 약제학적 배합물은 각각의 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애 증상의 이루지 못한 치료 또는 경감을 위해 당해 분야에서 사용되거나 공지된 것보다 더 높은 치료적 효능으로 프라미펙솔의 안전하고 효과적인 투여량을 발견하거 적용하려는 의도로 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 환자에게 투여될 수 있다. 보통, 성분(a) 및 성분(b)는 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통 받는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
상술한 모든 NK1-길항제는 본 발명의 세 번째 특징적 양상에 따른 배합물의 약제학적 조성물의 성분(a)의 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 NK1-길항제는 10mg 내지 250mg의 단위형 당 양으로 아프레피탄트 ;10mg 내지 150mg의 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 디메글루민; 롤라피탄트 30mg 내지 270mg의 단위형 당 양으로 롤라피탄트 ; 100mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 네투피탄트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 NK1-길항제가 100mg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 네투피탄트인 경우, 상기 약제학적 조성물 성분(a)는 두 번째 활성 성분으로서 팔로노세트론 염기 0.1mg 내지 0.5mg에 상당하는 단위형 당 양으로 팔로노세트론 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 또한 포함할 수 있다.
약제학적 조성물 성분(b)에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 특히 4.5mg보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양이다.
특히, MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성 및 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 1.5mg 내지 22.5mg, 3mg 보다 큰 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 또는 10mg 내지 22.5mg에 상당하는 양의 범위이다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한, 서방출 조성물 및 경피 패치같은 경피치료 시스템을 포함하는 ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg에 상당하는 양의 범위이다.
실시예에 따라서, 약제학적 조성물에서 성분(b), 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지 1.6mg 보다 낮은, 1.6mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양이다.
특히, 실시예에 따라서 MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성 및 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 10.5mg, 1.8mg 내지 10.5mg, 2.4mg 내지 10.5mg, 또는 3mg 내지 10.5mg에 상당하는 양의 범위이다.
MDD를 포함하는 우울장애 치료를 위한, 서방출 조성물 및 경피 패치 같은 경피치료 시스템을 포함하는 ER 제형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라 (NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 내지 21mg, 특히 4.8mg 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 양의 범위이다.
단위형 당 유효량의 NK1-길항제 및 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔의 분리(동시 또는 순차적) 투여의 경우, 각각은 NK1-길항제를 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 한 용기에, 프라미펙솔을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 다른 별개의 용기에 포함하는 키트로 포장될 수 있다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료에 사용하기 위해서 프라미펙솔과 배합하여 NK1-길항제는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물로 제형된다.
MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 동시 투여에서, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물(고정-용량 배합물)로 함께 제형될 수 있다.
본 발명의 네 번째 특징적 양상
본 발명의 네 번째 특징적 양상은
-활성 성분으로서 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제 및 다른 활성 성분으로서 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물로서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도(use);
-약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 단위형 당 유효량의 상기 NK1-길항제를 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물; 및 활성 성분으로서 단위 형 당 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 이루어진 또는 필수적으로 이루어진 고정-용량 배합물로서 MDD를 포함하는 우울 장애 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 NK1-길항제의 용도;
-MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용하기 위한 고정 용량 배합물로서 상기 약제; 및
-고정 용량 배합물로서 상기 약제를 MDD를 포함하는 우울 장애 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하는 방법을 제공한다.`
방법(용도)에서, 본 발명은
(a) 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제 ;및
(b) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료에 사용하기 위한 고정용량 배합물로서 약제를 제공한다.
본 발명의 네 번째 특징적 양상의 실시예에 따라, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 모든 NK1-길항제는 "프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 단위형 당 양으로 프라미펙솔 성분(b)와의 고정 용량 배합물에서 상기 부분에서 기술된 단위형 당 양으로 약제학적 조성물의 성분(a)로서 사용될 수 있다.
방법(용도)에서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에서 MDD를 포함하는 우울장애를 치료에 사용하기 위한
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물 ;및
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어지는 고정용량 배합물로서 약제를 제공한다.
이 실시예에서, "NK1-길항제 성분(a)" 부분에서 기술된 모든 NK1-길항제는 상기 부분에서 기술된 단위형 당 양으로 약제학적 조성물(a)에서 사용될 수 있으며, "프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 프라미펙솔은 상술한 단위형 당 양으로 약제학적 조성물(b)에서 사용될 수 있다.
실시예에 따라서, 상기 NK1-길항제 성분(a) 또는 약제학적 조성물(a)에서 NK1-길항제는 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 아프레피탄트 10mg 내지 250mg에 상당하는 단위형 당 양으로 포사프레피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 롤라피탄트 15mg 내지 270mg에 상당하는 단위형 당 양으로 롤라피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 및 300mg 내지 600mg에 상당하는 단위형 당 양으로 네투피탄트 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 프라미펙솔 성분(b) 또는 약제학적 조성물(b)에서 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 및 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택된 범위에 상당하는 단위형 당 양이다.
여기서 기술된 약제학적 조성물에서, NK1-길항제는 IR-단위형이고 상기 프라미펙솔은 IR-단위형 또는 ER-단위형이다. 상기 단위형은 하기의 "제형"부분에서 기술된다.
실시예에 따라서, 상기 고정-용량 배합물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어
(a) 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제;및
(b) 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어지며, 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애의 치료에 사용된다.
실시예에 따라서, 상기 고정-용량 배합물은 환자에서 MDD를 포함하는 우울 장애를 치료에 사용하기 위해
(a) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 NK1-길항제를 포함하는 약제학적 조성물 ;및
(b) 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.125mg 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물를 포함하거나 이루어진다.
실시예에 따라서, 상기 용도 및 방법에 사용하기 위한 상기 고정-용량 배합물에서, 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg의 상기 NK1-길항제 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지 1.6mg 보다 낮은, 1.6mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 또는 6mg 보다 큰 내지 21mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 함께 혼합되어 MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자에게 투여될 약제학적 조성물로 제형된다.
제형
NK1-길항제는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는데, 여기서 상기 NK1-길항제는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다. 프라미펙솔은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는데,여기서 상기 프라미펙솔은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다.
고정-용량 배합물을 포함하는 본 발명의 상기 배합물에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 IR-또는 ER-제형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 단위형 당 0.125mg 내지 45mg이다. 보통, 상기 배합물로 치료될 MDD를 포함하여 우울 장애로 고통받는 대부분의 환자에서, 상기 투여량은 0.125mg 내지 21mg, 특히 0.125mg 내지1.6mg 보다 낮은, 유리하게는 1.6mg 내지 21mg, 1.8mg 내지 21mg, 2.4mg 내지 21mg, 3mg 내지 21mg, 더욱 유리하게는 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 바람직하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는15mg 내지 21mg의 범위일 것이다.
IR-단위형 당 투여량에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트0.125mg 내지1.6mg 보다 낮은, 특히 0.125mg 내지 1.5mg의 단위형 당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 성인 환자 또는 소아 환자의 치료 초기에서 적정 용량으로 사용될 수 있으며, IR-단위형 당 투여량은 최대 승인된 투여량인 1.5mg보다 적어도 더 높은(1.08배 내지 7배 높은) IR-단위형 당 투여량이 성인 환자의 우울증 치료에 필요하다. 따라서, NK1-길항제와 배합하여 4.5mg/day 보다 큰 내지 21mg/day, 유리하게는5mg/day 내지 21mg/day, 바람직하게는 6mg/day보다 큰 내지 21mg/day, 또는 15mg/day 내지 21mg/day의 1일 투여량으로 프라미펙솔 투여하기 위해서, MDD를 포함하는 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하기 위해 새로운 IR-제형이 필요하다.
특히, MDD를 포함하는 우울장애를 치료하기 위해 IR-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 10.5mg, 1.8mg 내지 10.5mg, 2.4mg 내지10.5mg, 3mg 보다 큰 내지10.5mg, 7.5mg 내지10.5mg에 상당하는 양의 범위일 것이다.
MDD를 포함하는 우울장애를 치료하기 위해 ER-단위형 당 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 유리하게는 6mg 보다 큰 내지 21mg, 15mg 내지 21mg에 상당하는 양의 범위일 것이다.
NK1-길항제가 아프레피탄트인 경우, 용량/단위형은 10mg 내지 250mg이다.
NK1-길항제가 롤라피탄트인 경우, 상술한 용량/단위형에서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 용량/단위형은 30mg 내지 270mg이다.
21mg보다 큰 내지 45mg 또는 심지어 보다 높은 단위형 당 프라미펙솔 투여량을 견디는 환자는 적정 페이스를 크게 극복할 것이고, 규칙적으로 의사를 방문할 것이다.
MDD를 포함하는 우울 장애를 치료하기 위해 투여될 때, NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 각각 제형된다.
경구, 피하, 정맥내, 경피 또는 국소 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분은 상술한 바와 같이 전형적인 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 용량 단위형으로 바람직하게 투여된다.
이렇게 얻어진 약제학적 조성물은 MDD를 포함하는 우울장애로 고통받는 환자에게 e동시에 또는 순차적으로 투여된다.
상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 고정-용량 배합물로 함께(혼합) 제형(co-formulate)된다.
용량(dosage), 즉 환자에게 투여될 단일 투여량(dose)(단위형 당 양)에서 활성 성분의 양은 환자의 나이, 체중, 건강 상태에 따라 크게 변화할 수 있다.
용량(dosage)은 NK1-길항제의 효능 및 환자의 나이에 따라서, 1μg 내지 600mg, 보통 1mg 내지 600mg, 또는 1mg 내지 300mg의 NK1-길항제 투여량(dose)의 투여를 포함한다.
일반적으로, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 적정 기간에 사용되는 IR-단위형 당 투여량을 포함하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 22.5mg, 1.5mg 보다 큰 내지 22.5mg, 3mg 내지 22.5mg, 5mg 내지 22.5mg, 6.5mg 내지 22.5mg, 7.5mg 내지 22.5mg의 IR-단위형 당 양이다.
일반적으로, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 45mg, 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지45mg, 10mg 내지 45mg, 13mg 내지 45mg, 15mg 내지 45mg의 ER-단위형 당 양이다.
보통, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 안전성과 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 10.5mg, 1.6mg 내지 10.5mg, 3mg 내지 10.5mg, 5mg 내지 10.5mg, 6.5mg 내지 10.5mg, 또는 7.5mg 내지 10.5mg의 IR-단위형 당 양이다.
서방출 조성물 및 경피 패치 같은 경피 치료 시스템을 포함하여 ER 제형에서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형 당 투여량은 내약성에 따라(NK1-길항제와 배합하여), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 21mg, 4.5mg 보다 큰 내지 21mg, 6mg 보다 큰 내지 21mg, 10mg 내지 21mg, 13mg 내지 21mg, 또는 15mg 내지 21mg에 상당하는 범위일 것이다.
상술한 바와 같이, 프라미펙솔 투여량/단위형은 프라미펙솔의 1일 투여량 적정의 경우에 또는 소아 우울증 환자의 치료에 사용되는 드문 경우에 특히 사용될 수 있는 낮은 용량을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 여러 투여 방법에 적합한 전형적인 부형제와 함께 단위형으로 제형된다. 상기 단위형은 ,예를 들어, IR-형에서 NK1-길항제 및 동일 단위형에서 ER-형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 제형을 허용하는 통상적인 기술에 따라 제조된다. 정제, 다중-스코어 정제, 다중-층 정제, 피복 정제, 경구 붕해형(disintegrating) 정제, 서방형 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 다중-칸 캡슐, 서방형 캡슐, 경피 투여용 패치, 액체 경구 용액, 미리 정해진 단위형의 시럽 또는 현택액, 정맥 또는 피하 투사용 바이알 형태가 유리한 제형이다.
약제학적 조성물은 정제, 또는 젤라틴 캡슐 같은 경구 단위형으로 제형될 수 있는데, 여기서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 또는 두 활성성분 모두는 셀루로즈, 덱스트로즈, 락토즈, 매니톨, 소르비톨 또는 슈크로즈 같은 희석제; 산, 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 활석 같은 윤활제; 및 필요한 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀루로즈, 또는 폴리비닐 피로리돈 같은 결합제를 포함하는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합된다.
상기 경구 형은 슈크로즈 또는 다양한 폴리머로 피복된 정제일 수 있으며; 대신에 미리 정해진 양의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 두 활성성분 모두가 점진적으로 방출되도록 연장되거나 지연된 활성을 갖도록, 아크릴 및 메타크릴 산 폴리머 및 코폴리머; 하이드록시프로필에틸셀룰로즈 같은 셀룰로즈 유도체; 또는 다른 적당한 물질 같은 운반체를 사용하여 정제로 제조될 수 있다. 경구 제형은 또한 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 NK1-길항제 또는 두 활성성분 모두의 서방형 방출을 허용하는 캡슐 형태일 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 경구 단위형은 또한 정제 또는 캡슐일 수 있으며, 여기서 한 활성성분은 IR 제형에, 다른 활성성분은 ER 제형에 있다. 예를 들어, 상기 단위형은 상술한 단위형 당 양으로 아프레피탄트 또는 롤라피탄트는 IR -제형에, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 ER-제형에 포함한다.
약제 조성물은 패치 제형 같은 TTS로 제형될 수 있는데, 여기서 활성성분 또는 활성성분의 혼합물은 D-소르비톨, 젤라틴, 고령토, 메틸 파라벤, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 프로필 파라벤, 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 나트륨 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 이산화티타늄, 정제수 같은 보조제를 포함한다. 패치 제형은 또한 락테이트 에스테르(예: 라우릴 락테이트), 트리아세틴 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 같은 피부 침투 증진제를 포함할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 바람직하게는 유리 염기로서 프라미펙솔은,"프라미펙솔 성분(b)"부분에서 기술된 바와 같이, 보통 하루 전체로 프라미펙솔 유효량 및 바람직하게는 하기에 기술된 NK1-길항제와 함께, 프라미펙솔 유효 투여량을 경피적으로 전달되는 TTS로 제형될 수 있다:
-아프레피탄트는 경구 IR-형으로 제형될 수 있으며,
-포사프레피탄트 메글루민은 주사용 바이알로 제형될 수 있으며.
-롤라피탄트는 경구 IR-형으로 제형될 수 있으며, 단위형 당 각각의 투여량은 "NK1-길항제 성분(a)"부분에 기술되어 있다.
소아 또는 비만 환자의 경우, NK1-길항제의 1일 투여량은 체중을 기준으로 정해질 수 있다. 따라서 예를 들면, 아프레피탄트는 0.67mg/kg 내지 2mg/kg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다.
실시예(EXAMPLES)
실시예1(EXAMPLE 1):
페이스 I 연구는 단일 경구 투여량의 아프레피탄트와 함께 또는 아프레피탄트 없이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트("프라미펙솔")를 단일 경구투여량을 투여받는 피검자(subject)에서 수행되었다. 연구는 단일-중심(single center), 단순-맹검(single -blind)연구이다.
연구 목적은 아프레피탄트가 파킨슨병 치료에 승인된 또는 우울증 치료에 효과적인 임상 시험에서 보여준 치료 용량에 상당하는 투여량 또는 치료 용량 이상의 양으로 주어진 프라미펙솔의 위장 역작용을 안전하게 완화시킬 수 있는지를 보여주기 위한 것이다.
연구에 등록하기 위한, 참가자들의 포함/배제 주요 기준은 다음과 같다:
주요포함 기준(Key Inclusion Criteria)
1. 남성 및 여성 피검자는 20세에서 45세로 24세 및 45세 모두 포함된다.
2. 가임 여성은 금욕하거나 연구 엑시트 비지트(Exit Visit)후 14일의 선별 기간동안 의학적으로 허용되는 다음 두 방법으로 피임하는데 동의해야 한다: 살정자 잴리가 있는 콘돔, 살정자 젤리가 있는 다이어프램 또는 자궁 경부캡, 또는 자궁내 피임기구(IUD). 남성 파트너가 정관 수술을 받은 여성은 추가적인 의학적으로 허용되는 피임 형태를 사용해야 한다. 안전 피임으로 마지막 방문 후 14일 동안 산아제한 방법을 실시하는것에 동의해야한다.
3. 수술적 불임(자궁 절제후 상태, 양쪽 난소절제술, 양쪽 난관결찰)으로 정의된 비가임 여성 또는 폐경후 12개월이 지난 여성은 연구동안 피임이 필요하지 않다. 이유는 원문서에 문서화되어야 한다.
4. 가임 여성 파트너가 있는 남성은 출구 방문 후 14일의 선별 기간 동안 매우 효과적이고 의학적으로 허용되는 피임 사용에 동의해야 한다. 가임 여성 파트너가 있는 수술적으로 불임(정관수술 후)인 남성은 같은 기간 동안 살정자제가 있는 콘돔 사용에 동의해야 한다. 남성 피검자는 안전 피임을 위해 마지막 방문후 14일 동안 상기 산아제한 방법을 시행해야 한다.
5. 개인 및 가족 정신병력, 신체검사 결과, 심전도(ECG), 바이탈 사인 및 실험실 검사를 포함하는 의료기록에 의해 결정된 양호한 건강 상태여야 한다. 의료적 이상을 가진 피검자는 검사자 또는 피지명자가 이상이 피검자의 건강에 추가적인 위험을 유도하지 않으며 연구목적에 방해되지 않는다고 간주할 때만 포함된다.
6. 피검자는 그들의 의료 상태변화에 대한 분명하고도 믿음직하게 소통할 수 있어야 한다.
7. 신체 질량지수(BMI) 19.0 내지 32.0kg/mㅂ(둘 모두 포함된다)인 피검자
8. 다중 알약 또는 캡슐을 동시에 삼킬 수 있는 피검자
9. 피검자는 연구에 필요한 목적과 과정을 이해하고 동의한다는 사인을 해야 하며 연구에 기꺼이 참여하고 연구 과정과 제한에 순응해야 한다.
주요 배제 기준(Key exclusion criteria)
연구 등록하는 피검자의 배제되는 기준은 다음과 같다:
1. 시험기간 중 피검자의 안전에 방해되고, 불필요한 위험에 노출시키고, 연구 목적에 방해되는 임상적으로 관련 있는 급성 또는 만성 질환
2. 위장, 간, 신장질환의 과거 병력 또는 존재, 또는 연구 약의 흡수, 분배, 물질대사 또는 배설과 방해되는 다른 조건
3. 물질 남용 병력, 공지의 약물 중독, 약물 남용 또는 알코올 중독 테스트의 양성 결과
4. 약물 또는 다른 심각한 알러지 과거 병력
5. 프라미펙솔, 또는 온단세트론 또는 유사 세로토닌 수용체 길항제, 또는 아프레피턴트 또는 유사 물질 P/NK1 수용체 길항제에 대한 공지의 과민반응
6. QT 간격연장, 선천적인 연장 QT 증상, 전해질 이상(예, 저칼륨혈증, 또는 마그네슘결핍증), 울혈성 심부전증, 서맥성 부정맥의 현재 또는 과거 병력, 또는 QT 연장 또는 선별날 전날 1도 심방 심실 블락 또는용량 전≥ 450QTcF 남성, ≥470QTcF 여성을 유도하는 의료 물질
7. 연구시작 한달 내에 중추작용 약제 또는 구토방지제로 치료
8. 담배 또는 니코틴 사용자(연구 시작 1년 전에 담배 또는 니코틴 사용을 중단한 경우는 제외)
9. 음료를 포함하는 크산틴의 과도한 일일 소비(예, >500mg/day 카페인)
10. 연구기간(선별 방문부터 연구약 마지막 복용까지)동안 장기간의 과도한 신체적 운동을 줄이길 원치 않는 피검자
11. B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 에 대한 양성 반응
12. HIV1 또는 2 혈청 검사 양성 반응
13. 연구 기간 동안 의학 또는 치과 치료가 필요한 경우
14. 입장(D-1) 전 14일 내에 처방전 약 또는 비처방전 약의 사용. 또한 중추 효과가 있는 약은 입장 전(D-1) 약의 반감기 5배에 해당하는 기간 동안 금지되며 이기간은 14일 보다 길어야 한다.
15. 연구동안 협조하길 꺼리거나 검사자의 의견에 의심스럽게 순응하는 피검자
16. 비상시 접촉이 불가능한 피검자
17. 연구 시작 30일내에 위장약 복용
18. 선별시에 C-SSRS(Columbia Suicide Severity Rating Scale)에 의해 평가된 지난 6개월내에 자살 생각 증거를 보인 경우
연구 등록 후에 참가자들은 아침에 매일 1회 프라미펙솔의 단일의 증가되는 경구 용량을 받는다(연구1기). 프라미펙솔 시작 용량은 0.5mg이고, 용량은 매일 0.5mg씩 증가한다. 일단 피검자가 최초 참을 수 없는 용량(first intolerable dose, FID-1)에 도달하면, 용량 증가는 중단한다. 최초 참을 수 없는 용량(FID)은 다음처럼 정의된다:
-1회 구토, 또는
-2회 구역질, 또는
-1회(1 episode) 1시간 이상 지속되는 심한 메스꺼움(등급3; 일상 활동이 방해되고 칼로리 또는 유체 부적절한 섭취; 관급식, 종합 비경구식 영양 또는 입원), 또는
-매 4시간마다 3회 연속적인(3 consecutive eposodes) 중간정도(moderate) 메스꺼움(등급2; 주관적인 증상으로 정의되며 일상생활 활동을 방해하지 않는다.), 또는
-1회 중간정도 설사(등급2; 기본보다 4내지 6회 많은 대변).
피검자가 프라미펙솔 단독으로 FID-1에 도달하면, 피검자는 최소 5일 이상 세척되며(wash out), 피검자는 연구2기에 들어가게 되며, 여기서 피검자는 0.5mg으로 시작하여 단일 경구용량의 프라미펙솔을 받고 피검자가 상기 정의한 참을 수 없는 용량에 도달할 때까지 경구 아프레피탄트(80mg)로 2기에 들어가게 0.5mg씩 증가하면서 적정한다. FID 에 경구 프라미펙솔에 경구 아프레피탄트를 더한 것을 FID-2로 언급한다.
FID-1과 동일 또는 낮은 용량에서 2기 동안 피검자가 FID-2에 도달하면, 검사자가 안전문제가 없다고 판단하고 피검자가 동의하면, 피검자는 다음날에 고 용량 경구 아프레피탄트 (120mg)와 함께 FID-2용량과 같은 용량의 프라미펙솔을 받고 참을 수 없는 용량(FID2+)에 도달할 때까지 피검자는 더 높은 용량의 경구 아프레피탄트(120mg)로 나머지 용량 적정을 지침에 특정된 바와 같이 계속한다. 지침의 모든 조건은 불변이다. 평가는 용량 증가 날에 대해 계획된 것과 동일하다.
각 연구날에, 피검자는 8시간 동안 AEs, 바이탈 신호, ECGs에 대한 후속 약을 투여 받는다. 또한, 실험실 페널이 연구의 선별 및 종료에서 데려가 진다.
네명의 피검자가 연구에 등록하였다. 하기 표1에 피검자의 인구학적 특징을 요약한다.
| 피검자ID | 성별 | 나이(년) | 기본체중(kg) |
| 1001(019) | 여성 | 40 | 76.4kg |
| 1006(001) | 남성 | 41 | 99.1kg |
| 1007(004) | 남성 | 38 | 64.9kg |
| 1008(008) | 남성 | 39 | 81.8kg |
모든 피검자는 연구 동안 FID-1(프라미펙솔만 투여)에 도달했다. 용량 한계 독성은 모든 4명의 피검자에서 위장 역작용이었다. 연구 2기 동안, 4명의 피검자 모두는 6mg 의 지침에 허용되는 최대 프라미펙솔 용량을 견디었으며, 따라서 아무도 FID-2(프라미펙솔과 함께 아프레피탄트 투여)에 도달하지 않았다. 다른 말로, 프라미펙솔과 아프레피탄트의 동시투여는 고용량 프라미펙솔과 연관된 용량 -제한 위장 역작용의 발생을 방지했다. 표2는 FID-1(프라미펙솔만) 및 FID-2(프라미펙솔+아프레피탄트)에 대한 각 피검자값을 나타낸다.
| 피검자 ID | FID-1 (프라미펙솔만) |
FID-1 용량 제한 역작용 |
FID-2 프라미펙솔+아프레피탄트 |
| 1001 | 2.5mg | GI 문제 | >6.0mg |
| 1006 | 0.5mg | 중간의 메스꺼움 | >6.0mg |
| 1007 | 4.5mg | 심한 메스꺼움 | >6.0mg |
| 1008 | 1.5mg | 구토 | >6.0mg |
하기 표3에서 보여준 바와 같이, 주기2 중에, 최대 내약용량(MTD)은 모든 피검자에 대해 주기1 동안보다 MTD이 보다 높으며, 3명 피검자에서 MTD-2는 3배 이상 증가되었다.
| 피검자ID | MTD-1 (프라미펙솔만) |
최대내약용량 프라미펙솔+아프레피탄트 |
MTD2/MTD1 |
| 1001 | 2.0mg | ≥6.0mg | ≥3.0 |
| 1006 | NA(0.5mg에서 참을수 없는) | ≥6.0mg | ≥12.0 |
| 1007 | 4.0mg | ≥6.0mg | ≥1.5 |
| 1008 | 1.0mg | ≥6.0mg | ≥6.0 |
MTD: 최대 내약 투여량
결과로부터 알 수 있듯이, 함께 섭취하면, 프라미펙솔과 함께 아프레피탄트를 같이 투여하면 프라미펙솔만을 투여했을 때 보고된 위장 역작용을 완화시키고, 따라서 NK-1길항제가 프라미펙솔만에 프라미펙솔만을 투여하면 견딜 수 없는 프라미펙솔을 사람에게 투여할 수 있게 하는 것을 알 수 있디.
결론적으로, 아프레피탄트를 프라미펙솔과 함께 투여하면 프라미펙솔만을 투여할 때 연관된 위장 역작용의 발생을 억제하여, 프라미펙솔의 투여량을 안전하고 견딜만하게 두 배 이상 증가시킬 수 있어서 이 약제의 좀더 큰 효능을 가능하게 한다. 특히, NK1-길항제의 보호 작용은 프라미펙솔 승인된 용량 범위뿐만 아니라 단독으로 투여될 때 이의 최대 내약 투여량보다 더 큰 용량의 프라미펙솔로 사람을 안전하게 치료하게 함을 결과는 보여준다.
REFERENCES
-
Barone et al. 2010: Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey D, Rascol O, Tolosa E, Weintraub D. "Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial."Lancet Neurol. 2010 Jun;9(6):573-80. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70106-X. Epub 2010 May 7.
-
Corrigan et al. 2000: Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL; Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans D; "Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression"; Depress Anxiety. 2000;11(2):58-65.
-
Cusin et al. 2013: Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, Rush AJ, Perlis RH. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder.J Clin Psychiatry. 2013 Jul;74 (7).
-
Dell'Osso et al 2013: Dell'Osso B,Ketter TA.Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole in bipolar depression: acute versus long-term data.IntClinPsychopharmacol. 2013 Nov;28(6):297-304.
-
de Souza et al 2013:de Sousa RT, Zanetti MV, Brunoni AR, Machado-Vieira R. Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder: A Roadmap for Improved Therapeutics. Current Neuropharmacology, 2015, 13, 616-635.
-
Fawcett et al 2016: Fawcett J,Rush AJ,Vukelich J,Diaz SH,DuNK1lee L,Romo P,Yarns BC,Escalona R.Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole in Patients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and Bipolar Depression.Am J Psychiatry. 2016 Feb 1;173(2):107-11.
-
Goldberg et al 2004: Goldberg JF,Burdick KE,Endick CJ.Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry. 2004 Mar;161(3):564-6.
-
Hori et al. 2012: Hori H, Kunugi H. The efficacy of pramipexole, a dopamine receptor agonist, as an adjunctive treatment in treatment-resistant depression: an open-label trial.ScientificWorldJournal. 2012;2012:372474.
-
Kleeblatt et al 207: Kleeblatt J,Betzler F,Kilarski LL,Bschor T,KㆆhlerS.Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence.EurNeuropsychopharmacol. 2017 Mar 16. pii: S0924-977X(17)30185-2.
-
Piercey 1998: Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist, useful in treating Parkinson's disease. ClinNeuropharmacol 1998; 21:141??151.
-
Poon et al. 2013: Poon S,Sim K,BaldessariniRJ.Pharmacological Approaches for Treatment-resistant Bipolar Disorder.CurrNeuropharmacol.2015;13(5):592604.
- Schneider CS and Mierau J, 1987: Schneider CS, Mierau J "Dopamine autoreceptor agonists: resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine". J. Med Chem. 1987 Mar;30(3):494-8.
-
Sienaert et al 2013: Sienaert P,Lambrichts L,Dols A,De Fruyt J.Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord. 2013 Feb;15(1):61-9.
-
Tondo et al 2014: Tondo L, Vㅱzquez GH, Baldessarini RJ. Options for pharmacological treatment of refractory bipolar depression.Curr Psychiatry Rep. 2014 Feb;16(2):431.
-
Willner et al. 1994: Willner P, Lappas S, Cheeta S, Muscat R. Reversal of stress induced anhedonia by the dopamine agonist, pramipexole.. Psychopharmacol 1994; 115:454??462.
Claims (18)
- 환자에서 주요 우울 장애를 포함하는 우울 장애를 치료하는 방법으로서, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량과 배합하여 NK1-길항제 유효 1일 투여량을 상기 치료를 요하는 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 유효 1일 투여량이 1μg 내지 600mg인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 유효 1일 투여량이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 45mg에 상당한 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 아프레피탄트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 우울장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 롤라피탄트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 아프레피탄트이고, 상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제가 10mg 내지 250mg의 유효 1일 투여량의 아프레피탄트이고, 상기 배합에서 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 4.5mg 보다 큰 내지 45mg, 5mg 내지 45mg, 6mg 보다 큰 내지 45mg, 6.5mg 내지 45mg, 10mg 보다 큰 내지 45mg, 또는 15mg 내지 45mg로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 범위의 유효 1일 투여량의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 우울장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이, 각각 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 각각 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형되는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 용량 단위형의 약제학적 조성물로 각각 제형되고, 상기 조성물은, 각각 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제; 및
0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 각각 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 배합에서 상기 NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 용량 단위형의 약제학적 조성물로 함께 제형되고, 상기 조성물은, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 1μg 내지 600mg의 단위형 당 양으로 상기 NK1-길항제, 및 0.125mg 내지 45mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울 장애를 치료하는 방법.
- 치료를 요하는 환자에서 주요 우울 장애를 포함하여 우울 장애를 치료하기 위해 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과의 배합에 사용하기 위한 NK1-길항제.
- 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 유효 1일 투여량과 배합하여, 치료를 요하는 환자에서 주요 우울성 장애를 포함하여 우울성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 NK1-길항제의 용도.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제(a), 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)를 포함하는 배합물로서, 프라미펙솔은 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 배합물.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 약제학적 운반체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 프라미펙솔은 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 프라미펙솔이 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 4.7배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 제13항의 배합물 또는 제14항의 약제학적 조성물.
- 프라미펙솔이 파킨슨병 증상 치료용으로 추천된 최대 투여량의 프라미펙솔의 1.1배 내지 10배까지의 투여량인 것을 특징으로 하는 제13항의 배합물 또는 제14항의 약제학적 조성물.
- 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 NK1-길항제(a), 및 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물(b)를 포함하는 배합물로서, 프라미펙솔은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 투여량인 것을 특징으로 하는 배합물.
- NK1-길항제 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 약제학적 운반체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 프라미펙솔은 단독으로 투여될 때 우울증 치료용 프라미펙솔 최대 내약 투여량보다 1.1배 내지 10배의 투여량인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762527215P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
| US62/527,215 | 2017-06-30 | ||
| PCT/US2018/039883 WO2019006050A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-28 | NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE IN TREATING DEPRESSION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200026920A true KR20200026920A (ko) | 2020-03-11 |
Family
ID=64742221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207002891A KR20200026920A (ko) | 2017-06-30 | 2018-06-28 | 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11266633B2 (ko) |
| EP (1) | EP3645120A4 (ko) |
| JP (1) | JP7158425B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200026920A (ko) |
| CN (1) | CN111032158A (ko) |
| AU (1) | AU2018290889B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019028034A2 (ko) |
| CA (1) | CA3104811C (ko) |
| EA (1) | EA202090180A1 (ko) |
| IL (1) | IL271464B2 (ko) |
| MA (1) | MA49524A (ko) |
| MX (1) | MX2019015150A (ko) |
| TW (1) | TWI826380B (ko) |
| WO (1) | WO2019006050A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112019021125A2 (pt) | 2017-04-10 | 2020-05-12 | Chase Therapeutics Corporation | Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias |
| MA49524A (fr) * | 2017-06-30 | 2021-05-26 | Chase Therapeutics Corp | Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression |
| EP3856168A4 (en) * | 2018-09-25 | 2022-07-06 | Chase Therapeutics Corporation | COMPOSITION AND USE FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND RELATED DISEASES |
| WO2022026901A2 (en) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Acer Therapeutics Inc. | Nk antagonists for contraception |
| WO2023220224A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Synergistic antifungal composition and method |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0186087B1 (de) | 1984-12-22 | 1989-08-23 | Dr. Karl Thomae GmbH | Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel |
| DK0587723T3 (da) | 1991-05-31 | 1996-04-01 | Pfizer | Quinuclidinderivater |
| US5719147A (en) | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| DE4241013A1 (de) | 1992-12-05 | 1994-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung |
| IS4208A (is) | 1993-09-22 | 1995-03-23 | Glaxo Group Limited | 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| CA2266773A1 (en) | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of a nk-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
| JP2001504847A (ja) | 1996-12-02 | 2001-04-10 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 重抑鬱障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 |
| US6271230B1 (en) * | 1997-12-01 | 2001-08-07 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
| DE19830201A1 (de) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mittel mit antidepressiver Wirkung |
| CA2301899C (en) * | 1998-07-27 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Agent with an antidepressant activity |
| ATE496032T1 (de) | 1999-02-24 | 2011-02-15 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| RS50932B (sr) | 2000-07-14 | 2010-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6620438B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
| CA2431397C (en) | 2000-12-14 | 2007-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Self emulsifying lipid matrix (selm) |
| PE20030762A1 (es) | 2001-12-18 | 2003-09-05 | Schering Corp | Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1 |
| GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
| AR047439A1 (es) | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Merck & Co Inc | Antagonistas del receptor hidroisoindolina taquiquinina |
| JP5021318B2 (ja) | 2004-01-30 | 2012-09-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 |
| BRPI0508254A (pt) * | 2004-03-02 | 2007-07-24 | Pharmacia Corp | métodos e composições para o tratamento ou prevenção de distúrbios psiquiátricos com inibidores de cox-2 sozinhos e em combinação com agentes antidepressivos |
| AU2006269383A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making hydroisoindoline tachykinin receptor antagonists |
| CN101410112A (zh) | 2006-03-24 | 2009-04-15 | 惠氏公司 | 治疗抑郁症的新治疗组合 |
| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| US20080254117A1 (en) | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Noel Cotton | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets |
| US8877768B2 (en) | 2009-09-18 | 2014-11-04 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| GB0806652D0 (en) | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Glaxo Group Ltd | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
| SG10201407538WA (en) | 2009-08-14 | 2015-01-29 | Opko Health Inc | Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists |
| EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| WO2012140604A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Sandoz Ag | Stable formulations of pramipexole hydrochloride |
| WO2012175434A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulations comprising vestipitant |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| JOP20130213B1 (ar) | 2012-07-17 | 2021-08-17 | Takeda Pharmaceuticals Co | معارضات لمستقبلht3-5 |
| GEP201606598B (en) * | 2012-11-08 | 2017-01-10 | Pfizer | Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands |
| ES2750246T3 (es) | 2013-10-08 | 2020-03-25 | Innopharma Inc | Formulaciones liquidas orales de aprepitant |
| US9808465B2 (en) | 2014-09-19 | 2017-11-07 | Heron Therapeutics, Inc. | Emulsion formulations of aprepitant |
| EP3237399B1 (en) * | 2014-12-23 | 2022-11-30 | Avalo Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| SG11201706515QA (en) | 2015-02-11 | 2017-09-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders |
| EP3539967A1 (en) | 2015-02-11 | 2019-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of fused dihydro-4h-pyrazolo[5,1-c][1,4]oxazinyl compounds |
| US9850267B2 (en) | 2015-06-03 | 2017-12-26 | Navinta, Llc | Crystalline fosaprepitant dicyclohexylamine salt and its preparation |
| US10844027B2 (en) | 2015-09-16 | 2020-11-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Carboxylic diarylthiazepineamines as mu-opioid receptor agonists |
| US10005803B2 (en) | 2015-10-06 | 2018-06-26 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of fosnetupitant |
| NL2015865B1 (en) | 2015-11-27 | 2017-06-13 | Le Vet B V | Maropitant Formulation. |
| KR102623819B1 (ko) | 2017-03-27 | 2024-01-10 | 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 | 시누클레인병변을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| BR112019021125A2 (pt) * | 2017-04-10 | 2020-05-12 | Chase Therapeutics Corporation | Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias |
| MA49524A (fr) * | 2017-06-30 | 2021-05-26 | Chase Therapeutics Corp | Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression |
-
2018
- 2018-06-28 MA MA049524A patent/MA49524A/fr unknown
- 2018-06-28 CN CN201880050660.7A patent/CN111032158A/zh active Pending
- 2018-06-28 CA CA3104811A patent/CA3104811C/en active Active
- 2018-06-28 AU AU2018290889A patent/AU2018290889B2/en active Active
- 2018-06-28 US US16/612,819 patent/US11266633B2/en active Active
- 2018-06-28 MX MX2019015150A patent/MX2019015150A/es unknown
- 2018-06-28 BR BR112019028034-0A patent/BR112019028034A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-06-28 EA EA202090180A patent/EA202090180A1/ru unknown
- 2018-06-28 IL IL271464A patent/IL271464B2/en unknown
- 2018-06-28 EP EP18824955.1A patent/EP3645120A4/en active Pending
- 2018-06-28 WO PCT/US2018/039883 patent/WO2019006050A1/en unknown
- 2018-06-28 KR KR1020207002891A patent/KR20200026920A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-28 JP JP2019572041A patent/JP7158425B2/ja active Active
- 2018-06-29 TW TW107122579A patent/TWI826380B/zh active
-
2022
- 2022-02-14 US US17/671,127 patent/US11813248B2/en active Active
- 2022-02-14 US US17/671,016 patent/US11813247B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL271464B2 (en) | 2024-08-01 |
| EP3645120A4 (en) | 2021-03-24 |
| US11813247B2 (en) | 2023-11-14 |
| US11266633B2 (en) | 2022-03-08 |
| US20200147053A1 (en) | 2020-05-14 |
| EA202090180A1 (ru) | 2020-05-26 |
| MX2019015150A (es) | 2020-08-13 |
| MA49524A (fr) | 2021-05-26 |
| AU2018290889B2 (en) | 2024-06-27 |
| CA3104811C (en) | 2024-05-28 |
| CA3104811A1 (en) | 2019-01-03 |
| US11813248B2 (en) | 2023-11-14 |
| CN111032158A (zh) | 2020-04-17 |
| TW201906604A (zh) | 2019-02-16 |
| IL271464A (en) | 2020-01-30 |
| WO2019006050A1 (en) | 2019-01-03 |
| EP3645120A1 (en) | 2020-05-06 |
| JP7158425B2 (ja) | 2022-10-21 |
| AU2018290889A1 (en) | 2020-02-13 |
| IL271464B1 (en) | 2024-04-01 |
| US20220160683A1 (en) | 2022-05-26 |
| JP2020526494A (ja) | 2020-08-31 |
| BR112019028034A2 (pt) | 2020-07-07 |
| US20220168281A1 (en) | 2022-06-02 |
| TWI826380B (zh) | 2023-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11813247B2 (en) | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression | |
| AU2024204179A1 (en) | Compositions and method for treating depression | |
| TW201211021A (en) | Methods of use of cyclic amide derivatives to treat schizophrenia | |
| TW201841634A (zh) | Nk-1拮抗劑組合及治療突觸核蛋白病症之方法 | |
| CN113329747A (zh) | 用于治疗抑郁症的多潘立酮组合物和方法 | |
| TW201919704A (zh) | 利用吡啶斯的明（pyridostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |