TW201841634A

TW201841634A - Nk-1拮抗劑組合及治療突觸核蛋白病症之方法

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Publication number: TW201841634A
Application number: TW107112324A
Authority: TW
Inventors: 湯瑪士 N 查斯; 凱瑟琳 E 克拉倫斯－史密斯
Original assignee: 美商查斯治療公司
Priority date: 2017-04-10
Filing date: 2018-04-10
Publication date: 2018-12-01
Also published as: IL269875B1; CN110730662A; WO2018191160A1; AU2018251604A1; EA201992414A1; BR112019021125A2; EP3609495A4; TWI803488B; AU2018251604B2; JP2020516625A; EP3609495A1; JP7271437B2; US11160809B2; CA3059418A1; MA51658A; US20200147097A1; IL309770A; IL269875A; MX2019012088A; KR20200002899A

Abstract

本發明描述NK1拮抗劑之用途，其與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合，藉由使治療有效之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺每日劑量作用而無單獨投與普拉克索(pramipexole)二鹽酸鹽單水合物時引起之典型不良反應以促進治療患有突觸核蛋白病症之患者。

Description

NK-1拮抗劑組合及治療突觸核蛋白病症之方法

本發明之領域係關於治療突觸核蛋白病症，亦即治療人類中樞神經系統之神經退化性病症，且特定言之係關於治療由於α-突觸核蛋白寡聚及聚集而引起的神經毒性過程。本發明之目標本發明係關於一種醫藥組合，其包含6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及神經激肽受體亞型-1之拮抗劑(「NK1拮抗劑」)，該醫藥組合包括固定劑量組合；且係關於該醫藥組合之用途，其係用於治療突觸核蛋白病症，特定言之係用於治療血液中出現異常血漿胞外體(exosomal)/總α-突觸核蛋白比例之人類個體的α-突觸核蛋白之CNS神經毒性作用。定義 -「CNS」：中樞神經系統 -「IR」：來自組合物之活性成分之立即釋放。 -「ER」：來自組合物之活性成分之延續釋放。 -「GI」：胃腸。 -「AE」：不良影響。 -「SNCA基因」：突觸核蛋白-α基因或α-突觸核蛋白基因。 -「MSA」：多發性系統萎縮症。 -「PD」：帕金森氏病(Parkinson's Disease)。 -「LBD」：路易體性癡呆(Lewy Body Dementia)。 -「AD」：阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)。 -「突觸核蛋白病症」：一種特徵為大腦中之α-突觸核蛋白異常積聚、加工及擴散的疾病。亦即，α-突觸核蛋白沈積在中央、周邊及自主神經系統中。突觸核蛋白病症(亦稱作α-突觸核蛋白病症)為神經退化性疾病，其包括(但不限於)：帕金森氏病、路易體性癡呆(LBD)或路易體癡呆(dementia with Lewy bodies；DLB)、阿茲海默氏病、AD之路易體變異型、多發性系統萎縮症、腦鐵積聚型神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症。「TTS」：經皮治療系統。 -「NK1拮抗劑之有效每日劑量」：如本文中所使用，此表述係指該NK1拮抗劑之劑量，該劑量至少與癌症化學療法中根據該治療之當前方案用於預防或治療兒童或成年患者之噁心及嘔吐的劑量一樣高。該每日劑量通常為1 mg至600 mg。 -「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」：一種對掌性化合物，其可以外消旋體之形式使用，化學上為(R,S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺；以(R)-立體異構體之形式使用，化學上為(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(「右旋普拉克索(dexpramipexole)，INN」)；及以(S)-立體異構體之形式使用，化學上為(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(「普拉克索(pramipexole)」，INN)。此三種化學個體為基本物質，其分別可以其酸加成鹽及溶劑合物之形式分離。亦已知普拉克索二鹽酸鹽單水合物之USAN為「普拉克索鹽酸鹽」。除非另外說明，否則如本文中所使用，「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」為表示選自由普拉克索、外消旋體及普拉克索/右旋普拉克索混合物組成之群的成員的通用術語。 -「(R)/(S)混合物」：此術語表示用作根據本發明之活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。 -「(S)-對映異構體」：如本文參考6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量(每日劑量形式或每單位形式)所使用，此術語表示以主要負責NK1拮抗劑抵消之多巴胺激導性作用的該劑量包括在該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺中的(S)-立體異構體。更特定言之，在本文中，S-對映異構體用於表示外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽中存在的S-立體異構體，且類似地，用於表示(R)/(S)混合物中以(S)組分形式存在的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，以對其與單獨使用的普拉克索進行區分。 -術語「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」、「(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」、「右旋普拉克索」、「普拉克索」、「(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」、「(S)-對映異構體」、「外消旋體」及「(R)/(S)混合物」包括游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽(除非另外說明)；且相對劑量(每日劑量形式或每單位形式)給定於普拉克索二鹽酸鹽單水合物之等效物中。 -「普拉克索之有效每日劑量」或「(S)-對映異構體之有效每日劑量」：普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物之有效兒童或成人每日劑量，其至少等於用於治療PD之普拉克索二鹽酸鹽單水合物經批准每日劑量。 -「每單位形式之有效普拉克索量」或「(S)-對映異構體之每單位形式有效量」：普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之每單位形式之量，其至少等於經批准用於治療PD之普拉克索二鹽酸鹽單水合物每單位形式之量。更特定言之，該每單位形式之量等於0.125 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。如上文所提及且如本文中所使用，「普拉克索」及「(S)-對映異構體」係指同一化學個體，但術語「(S)-對映異構體」通常在描述外消旋體及(R)/(S)混合物之組合物時使用。

α-突觸核蛋白為一種包括由SNCA基因編碼之140個胺基酸的蛋白質，其豐富表現於人類大腦中且主要存在於神經元末端中，尤其存在於皮質、海馬區、黑質及小腦中，在該等部位中α-突觸核蛋白促進神經傳遞質釋放之調節，且包封於源自CNS之胞外體中(Shi等人，2014)而分泌在血液中(Marques及Outeiro，2012)。在正常情形下，此可溶蛋白質形成抗聚集的穩定摺疊四聚體。但是，在某些病理狀況下，α-突觸核蛋白由於未知原因而寡聚化且聚集(形成原纖維或「纖維化」)，從而以異常方式將其構形改變成同樣分泌在血液中之三級、有毒構形。 α-突觸核蛋白寡聚及聚集被認為係突觸核蛋白病症之病因，尤其PD、LBD、與葡糖腦苷脂酶基因(GBA)突變相關之帕金森氏病症、MSA、某些形式之阿茲海默氏病及若干其他病症，該等病症統稱為「突觸核蛋白病症」。α-突觸核蛋白係一種普遍存在的尤其富含於大腦中的蛋白質，且已假定其在帕金森氏病(PD)、阿茲海默氏病及其他神經退化性病症之發病機制中起主要作用(Kim等人，2004)。患者血液中之異常血漿胞外體/總α-突觸核蛋白比例為突觸核蛋白病症之診斷標誌。 PD係一種常見的人類CNS之神經退化性病症，其最早在1817年由James Parkinson所描述。其具有三個主要臨床症狀：靜止性震顫、運動徐緩及肌肉僵硬。另外，可能出現體位不穩及各種神經行為障礙。僅在US中，據估計超過一百萬人罹患此不可逆轉的進行性病症。此外，隨著美國人口的總體老齡化，PD發病率持續上升。帕金森氏病病徵現被認為在很大程度上反映黑質紋狀體系統內多巴胺激導性神經元之進行性脫失。尚無法完全理解此退化性過程之原因，但目前看來涉及α-突觸核蛋白至異常神經毒性物質之誤加工。路易體癡呆(路易體性癡呆，LBD)為最常見的進行性癡呆類型中之一種。LBD之主要特徵包括進行性認知減退、幻視及帕金森氏病運動症狀，諸如動作緩慢、行走困難及肌肉僵硬。一些人亦可能罹患抑鬱症。LBD之該等症狀係由神經細胞之選擇性消亡引起，據推測為突觸核蛋白誤加工之結果且與路易體-球形突觸核蛋白積聚物在多種退化性神經元內之堆積相關聯。研究人員並不知曉α-突觸核蛋白積聚物變成路易體之原因或突觸核蛋白物質可引起LBD之症狀的方式。LBD之形成已被視作PD之標誌；然而，在高達60%的阿茲海默氏病(AD)之偶發性及家族性病例中亦觀測到LBD (Al-Mansoor等人，2013)。因此，α-突觸核蛋白之聚集很大程度上被暗示為神經退化性疾病之形成的關鍵階段(Al-Mansoor等人，2013)。偶發性PD或腦幹為主型LBD以及路易體癡呆(DLB)為兩種最常見的α-突觸核蛋白病症，且為中央、周邊及自主神經系統中廣泛存在α-突觸核蛋白沈積物之進行性多系統神經退化性病症(Jellinger KA 2008a)。據報導，PD (伴有或不伴有癡呆)與DLB (或LBD)之間存在大量臨床及病理重疊，其對應於Braak LB階段5及階段6，該兩個階段經常與可變異的阿茲海默症類型病變相關聯(Jellinger KA 2008a)。癡呆通常與LB病變之發展階段無關，但亦有可能與併發的阿茲海默症病變或混合病變有關(Jellinger KA，2008a)。據報導，阿茲海默疾病(AD)之特徵為β-澱粉狀蛋白肽、磷酸化tau蛋白(3及4重複tau)及α-突觸核蛋白(aSyn)沈積物之沈積(Jellinger KA，2008b)。諸如偶發性帕金森疾病(PD)及路易體癡呆(DLB)之路易體性疾病(LBD)展現神經元、神經突、神經膠質及突觸前末端中之aSyn陽性沈積物，而額顳葉型癡呆呈現tau陽性及tau陰性、泛素陽性及TDP-43陽性神經元及神經膠質夾雜物(Jellinger KA，2008b)。可在同一大腦內以各種分佈模式出現的主要蛋白之間的分子相互作用與各種表現型及混合病變相關聯，例如伴隨腦幹及扁桃體中之aSyn病變的AD、伴隨AD病變之PD及DLB以及伴隨各種沈積物混合物之額顳葉型癡呆，而其他之特徵為不伴隨其他病變之一個主要病變(例如，纏結為主型癡呆、純PD、腦幹為主型LBD) (Jellinger KA，2008b)。伴起立性低血壓之MSA為神經障礙之當前術語，其之前被稱作夏伊-德雷格症候群(Shy-Drager syndrome)。中央及自主神經系統之進行性病症之特徵在於起立性低血壓(起立時血壓過度下降)，其造成眩暈或昏厥。多發性系統萎縮症可不伴隨起立性低血壓，而是替代地具有泌尿道損害(尿急/失禁)。神經學家將該病症分成3類：帕金森型包括帕金森氏病之症狀，諸如動作緩慢、肌肉緊張及震顫；小腦型，其造成關於協調及說話之問題；以及合併型，其包括帕金森氏症及小腦障礙兩者之症狀。男性在該疾病之病程中較早出現關於尿失禁、便秘及性陽萎之問題。其他症狀包括全身無力、複視或其他視覺障礙、呼吸及吞咽困難、睡眠障礙及出汗減少。由於該疾病與其他疾病類似，因此可能經數年才能確診。葡糖腦苷脂酶基因(GBA)突變可導致常染色體隱性遺傳病戈謝病(Gaucher disease)。多種證據表明突變的GBA可能為帕金森氏病之風險因素。GBA突變現被認為係特發性PD之形成的單一最大風險因素。在臨床、影像學及藥理學上，GBA PD基本等同於特發性PD (O'Regan等人，2017)。GBA突變載體中造成此PD風險增加之分子機制並未得到充分闡明，但已顯示與突觸核蛋白之積聚相關(Soria等人，2017)。若干其他病症亦被視為突觸核蛋白病症，但較不頻繁。此等病症包括哈雷沃登-斯帕茲症候群(Hallevorden-Spatz syndrome)、神經元軸突萎縮及創傷性腦損傷之一些個例。在哈雷沃登-斯帕茲症候群的情況下，症狀包括帕金森氏症、肌張力障礙、吞咽困難/發音困難、四肢僵硬/緊張、癡呆及痙攣。現在許多人認為導致突觸核蛋白聚集之過程可能為此等病症中出現的神經元損傷及破壞之中心因素。此等突觸核蛋白病症中之聚集機制尚未確定。當前證據表明，α螺旋結構至β摺疊構形之轉換及後續寡聚可能為突觸核蛋白纖維化及聚集之病原前因。此等特性類似於亦可變成高度神經毒性的朊病毒蛋白質之異常加工。α-突觸核蛋白在絲胺酸-129殘基處之磷酸化已經暗示為一個影響因素(Chen等人，2016)。根據此作者，朊病毒形式之α-突觸核蛋白可為致病因子，尤其多發性系統萎縮症之致病因子。朊病毒為同樣可異常摺疊、寡聚、聚集且傳播至其他細胞之小型蛋白質。大腦中之結果為深入及擴散的神經毒性過程。因此，抑制突觸核蛋白之異常摺疊、寡聚及聚集有益於延緩或甚至遏制突觸核蛋白病症之進展。如上文所提及，α-突觸核蛋白容易分泌至細胞外空間中，且已在腦脊液、血液及唾液中鑑定出該物質(Marques及Outeiro，2012)。α-突觸核蛋白分泌之機制並未得到充分理解，但研究已證實，至少一部分α-突觸核蛋白與胞外體結合而分泌，該等胞外體為內吞原點之40至100 nm厚膜小泡(回顧Shi等人，2014)。血漿胞外體之α-突觸核蛋白已顯示與疾病嚴重程度具有明顯相關性(Shi等人，2014)，意謂血漿胞外體之α-突觸核蛋白可幫助監測疾病進展。類似地，胞外體之α-突觸核蛋白含量與患LBD之患者的橫截面樣本之損害嚴重程度相關(Stuendl等人，2016)。基於上文，降低血漿胞外體/總α-突觸核蛋白之藥物應減緩或甚至遏止與突觸核蛋白病症相關聯之神經退化性過程。已提出靶向突觸核蛋白聚集途徑的用於治療PD相關突觸核蛋白病症及相關病症的各種組合物。探索過程主要涉及朊病毒及突觸核蛋白誘導之神經退化的細胞及動物模型(Prusiner等人，2015)。令人遺憾的係，所有此等模型皆未得到證實，且所有模型皆被視為在人類中作用之相對較不確定預測因子。然而，在不存在更可靠的探索技術的情況下，仍廣泛地繼續使用此等模型。當前提出供考慮之藥劑包括例如以下之此類小分子：單獨或與各種藥物組合之(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)及其類似物。普拉克索為US 4,886,812中所描述之合成性胺基噻唑衍生物，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。自1990年代後期以來，屬於非麥角鹼類之多巴胺自受體促效劑(Schneider等人，1987)已經批准用於帕金森氏病(PD)之對症治療，其劑量介於0.375毫克/天至4.5毫克/天之範圍內，以3份同等分次劑量給與(Mirapex Prescribing Information，2016年7月)。針對立即釋放，普拉克索以含有0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg及1.5 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之錠劑形式施用；且針對延續釋放，普拉克索以含有4.5 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之錠劑形式施用。儘管普拉克索廣泛用於減輕帕金森氏病症狀，但其作為疾病調節劑之潛能使其成為大量研究關注的對象。據報導，普拉克索在活體外使突觸核蛋白寡聚物形成減少(Ono等人，2013)。相關研究表明，普拉克索抑制小鼠PD模型中魚藤精對多巴胺激導性神經元之毒性作用，同時降低α-突觸核蛋白之免疫反應性；另外，普拉克索藉由H₂ O₂ 加細胞色素c減少人類野生型α-突觸核蛋白之活體外寡聚(Inden等人，2009)。亦觀測到普拉克索抑制α-突觸核蛋白在人類神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞中之聚集(Kakimura等人，2001)。重要的係，在用普拉克索治療PD型患者期間，發現α-突觸核蛋白在血清胞外體中之相對表現下降(Luo等人，2016)。令人遺憾的係，與向突觸核蛋白病症患者投與普拉克索相關聯之限制使其以藉由某些動物模型預測之潛在更高神經保護性劑量之使用複雜化。首先，用以解釋普拉克索對突觸核蛋白相關神經毒性之假定有利作用的機制仍然無法完全理解。其次，動物模型研究中之效應量趨於較小且僅在相對較高藥物劑量下出現。在上文所提及的普拉克索誘發PD患者之胞外體突觸核蛋白改變之報導中亦觀測到該兩種情形，該等改變與投與最高所建議/批准劑量(4.5毫克/天)之普拉克索相關聯(Mirapex藥品說明書；2016年7月修訂)。在Luo等人(2016)之報導中，儘管使用普拉克索以批准用於治療PD之運動症狀的治療劑量來治療帕金森患者顯著降低α-突觸核蛋白之相對表現(與治療前值相比)，但該效應之量值較小。更高劑量之普拉克索可更有效，但諸如嘔吐及嚴重噁心之副作用使得不可能使用更高劑量。舉例而言，Corrigan等人(2000)報導，比最大建議劑量4.5毫克/天(普拉克索FDA批准之藥品說明書)高一點的5毫克/天劑量之普拉克索引起76%的患者噁心及39%的患者嘔吐。此外，可能係由於不能忍受的GI不良事件，36%的患者不能夠完成該研究。近來，開始有報導稱普拉克索在PD之各種活體外細胞及活體內動物模型中可發揮神經保護作用。此等保護作用可出現之機制仍未確定。令人遺憾的係，普拉克索在動物模型中之保護作用通常較小，且所需劑量高於被認為對人類給藥而言安全且可耐受的劑量。因此意料之中地，經批准用於治療PD之運動症狀之劑量的普拉克索未能在535個PD患者參與之隨機、受控臨床試驗中顯示神經保護(亦即疾病調節)活性(Schapira等人，2013)。 US 2008/0014259中揭示適用於治療PD之(R)/(S)混合物，其由包含治療有效量之右旋普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及治療有效量之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物組成，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。根據US 2008/0014259，兩種對映異構體能夠藉由其在大腦細胞、脊髓及粒線體中積聚之能力而賦予神經保護作用，在該等部位中該兩種對映異構體對神經功能發揮積極作用，該作用獨立於普拉克索之多巴胺促效活性。特定言之，該文獻提出該組合物作為神經保護劑，且治療有效量為約0.0625 mg至約6 mg普拉克索與至多5000 mg右旋普拉克索組合。然而，此文獻強調普拉克索由於其多巴胺激導性作用而引起的不良反應且傾向於偏向普拉克索低劑量，如該同一申請人亦在幾乎並行的WO 2008/113003中所證實，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。根據US 2013/0116292，其內容以全文引用的方式併入本文中，右旋普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物藉由減緩神經元退化之進展及/或藉由預防神經元細胞死亡而起作用。然而，該文獻中未進一步提及右旋普拉克索之此可能值得注意的作用。 US 2012/0253047中描述右旋普拉克索之合成及其醫藥學上可接受之鹽之合成，特定言之右旋普拉克索二鹽酸鹽單水合物之合成，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。儘管存在大量現有文獻，但普拉克索在帕金森氏病之治療中仍僅提供邊緣活性。因此，用普拉克索提供對患有突觸核蛋白病症之患者之安全、持久、有效治療的問題仍未解決。

本發明所來源之想法為，在同樣以神經保護意圖給與普拉克索時增加普拉克索之治療窗，可安全地使其完整功效在患有PD類病症之患者中達到延遲發病及/或減緩症狀進展至臨床有效程度的程度。本發明顯示，將普拉克索之可耐受劑量增加至非預期水準安全地使其完整功效在患有PD類病症之患者中達到延遲發病及/或減緩症狀進展至臨床有效程度的程度。現已發現，諸如阿瑞匹坦(aprepitant)、奈妥吡坦(netupitant)及羅拉匹坦(rolapitant)之藥劑能夠實現普拉克索之突觸核蛋白病症調節潛能，該等藥劑減少或甚至消除高劑量普拉克索之GI副作用，特定言之噁心及嘔吐。亦已發現，藉由使用NK1受體拮抗劑(亦稱作NK1受體抑制劑或簡稱為NK1拮抗劑)與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之組合，有可能在維持具有最小不良反應之治療有效的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每日劑量的情況下治療患有突觸核蛋白病症之患者。此外，已發現該NK1拮抗劑允許以包含更高(S)-對映異構體劑量之每日劑量安全投與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，該(S)-對映異構體劑量可比經建議用於減輕帕金森氏病之運動症狀的普拉克索最大每日劑量更高且甚至高得多。因此，患有突觸核蛋白病症，特定言之患有PD、路易體疾病、與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症及MSA之患者的狀況得到改善。諸如阿瑞匹坦、羅拉匹坦或奈妥吡坦之NK1拮抗劑(作為組分(a))與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(作為組分(b))之組合以如下方式起作用：使來源於患有突觸核蛋白病症之患者CNS的血漿胞外體中單體突觸核蛋白物質與寡聚突觸核蛋白物質之異常比例正常化。由此，本發明提供用於治療需要該治療之患者的突觸核蛋白病症的NK1拮抗劑與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合。該組合以傾向於使來源於CNS之血漿胞外體中單體突觸核蛋白物質與寡聚突觸核蛋白物質之異常比例正常化的方式起作用。本發明亦提供一種用於治療患有突觸核蛋白病症之患者的方法，其包含用有效劑量的NK1拮抗劑與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合來治療該患者。根據一實施例，該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺分別與醫藥載劑混合調配於醫藥組合物中，且分開投與給需要用該組合進行治療之患者。根據另一實施例，該NK1拮抗劑與該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺混合在一起且與醫藥載劑混合調配於醫藥組合物中(固定劑量組合)，以投與給需要該治療之患者。有效預防噁心及嘔吐之NK1拮抗劑中之任一者可與某一劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用，該劑量包括當前一般用於治療PD之(S)-對映異構體劑量或更高劑量，以及甚至高得多的劑量。該文獻中揭示多種合適的NK1拮抗劑。此組合之長期使用藉由同時緩解或甚至消除單獨使用該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺所引起之不良反應而改善突觸核蛋白病症之症狀。如定義中所陳述，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺表示活性成分本身，與該活性成分之鹽或溶劑合物無關。類似地，關於所列舉NK1拮抗劑中之任一者或關於6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之表述「其鹽溶劑合物」及「其鹽及溶劑合物」表示，該等所列舉NK1拮抗劑中之任一者之鹽或該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之鹽可與溶劑(通常為水)溶合。根據本發明，較佳地，所使用的NK1拮抗劑為經批准用於預防癌症化學療法後之噁心及嘔吐的NK1拮抗劑。實際上，出人意料地，已知用以防止化學治療藥物所引起之噁心、嘔吐及腹瀉的NK1受體抑制劑已顯示亦防止包含於該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺中之(S)-對映異構體的胃腸副作用，而不影響其治療該突觸核蛋白病症之功效。此發現出人意料的原因亦在於，NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺均為已使用十多年的兩個產品系列，各自用於其自身適應症，但從未有人考慮過將其組合用於治療突觸核蛋白病症。特定言之，到目前為止，沒有人提出過，藉由組合有效劑量之NK1拮抗劑與有效抗突觸核蛋白病症劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，將有可能安全地改善患有突觸核蛋白病症之患者的狀況。此外，沒有人猜想過，在普拉克索的情況下，此類組合通常將允許投與最大建議每日劑量之該普拉克索，且甚至允許普拉克索二鹽酸鹽單水合物劑量之可能增加。更特定言之，已發現，在普拉克索二鹽酸鹽單水合物的情況下，其與NK1拮抗劑之組合允許投與治療有效的抗突觸核蛋白病症劑量，在許多患者中，該劑量將明顯超過普拉克索二鹽酸鹽單水合物用於治療PD之運動症狀的最大建議劑量(4.5毫克/天)，從而增加其治療患有突觸核蛋白病症(諸如PD)之患者的功效，包括出乎意料且實質上地減緩疾病進展。由此，本發明提供一種用於治療突觸核蛋白病症之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效每日劑量的NK1拮抗劑與有效每日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合。本發明中亦包括6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥學上可接受之鹽。根據一實施例，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：NK1拮抗劑，其每日劑量通常至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量；及有效每日劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。更特定言之，根據此實施例，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，對於其在需要該治療之患者的突觸核蛋白病症治療中之使用，其係以等於0.375 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之每日劑量投與。根據另一實施例，本發明提供一種NK1拮抗劑，其在包含與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑的醫藥組合物組分(a)中作為活性成分，其與在醫藥組合物組分(b)中亦與醫藥載劑或媒劑混合之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與。該組合物中每單位形式之NK1拮抗劑的量為1 µg至600 mg，通常為1 mg至600 mg，且該組合物中每單位形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺的量為0.125 mg至3000 mg。根據此實施例，該NK1拮抗劑較佳地與醫藥載劑混合存在於該組合物中，該NK1拮抗劑之每單位形式之量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的每單位形式劑量，其用於預防或治療在治療突觸核蛋白病症時普拉克索之不良反應，普拉克索以包含該普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物形式投與，該普拉克索之每單位形式之量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。根據此實施例之另一態樣，本發明提供一種醫藥組合，其包含 (a) NK1拮抗劑，其在包含與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑的醫藥組合物中作為活性成分，該NK1拮抗劑之量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的每單位形式劑量；以及 (b)普拉克索二鹽酸鹽單水合物，其在包含與醫藥載劑或媒劑混合之該普拉克索二鹽酸鹽單水合物的醫藥組合物中作為活性成分，其每單位形式之量至少高達經批准用於治療帕金森氏病的每單位形式劑量。在該組合中，組分(a)以1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之量存在於該組合物中，且呈普拉克索二鹽酸鹽單水合物形式之組分(b)以0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg、通常為0.125 mg至20-21 mg之量存在。根據另一實施例，本發明提供NK1拮抗劑之用途，其用於製備由醫藥組合物組成之藥劑，該醫藥組合物包含與醫藥載劑混合之該NK1拮抗劑作為活性成分，該NK1拮抗劑之每單位形式之量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量，其用於預防或治療在治療突觸核蛋白病症時6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的不良反應。如上文所闡述，NK1拮抗劑之每單位形式之量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量且可高達6倍該劑量或更高，且6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式之量為0.125 mg至3000 mg。根據又一實施例，本發明提供一種由醫藥組合物組成之醫藥固定劑量組合，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合的作為組分(a)的每單位形式有效劑量之NK1拮抗劑以及作為組分(b)的每單位形式有效劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，每IR單位形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺的量將介於等於0.125 mg至1500 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之範圍內。通常，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為呈IR調配物形式之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每單位形式之劑量範圍為0.125 mg至30 mg、較佳地0.125 mg至22.5 mg、通常為0.125 mg至20 mg或0.125 mg至10 mg。視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，呈包括緩釋組合物及經皮治療系統(諸如經皮貼片)之ER調配物形式的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量將介於1.5 mg至3000 mg之範圍內。通常，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每單位形式之劑量範圍將為1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg或3 mg至40-42 mg、通常為3 mg至20-21 mg。作為(R)/(S)混合物，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，每IR單位形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量將介於50 mg至1500 mg之範圍內。上述範圍包括每IR單位形式0.125 mg至10 mg之(S)-對映異構體量。對於普拉克索以更高劑量之投與，每IR單位形式之上述範圍將為0.125 mg至22.5 mg、通常為0.125 mg至20 mg、有利地6.5 mg至20 mg。通常，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每IR單位形式之劑量範圍為0.125 mg至10 mg、有利地1.5 mg至10 mg或6.5 mg至10 mg。對於普拉克索以更高劑量之投與，該劑量範圍將為0.125 mg至20 mg、通常為6.5 mg至20 mg。視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，呈包括緩釋組合物及經皮治療系統(諸如經皮貼片)之ER調配物形式的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量將介於3 mg至3000 mg之範圍內。作為(R)/(S)混合物，呈包括緩釋組合物及經皮治療系統(諸如經皮貼片)之ER調配物形式的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量將介於150 mg至3000 mg之範圍內。通常，視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，300 mg至3000 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物所包括的每單位形式之(S)-對映異構體劑量等於0.375 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、或大於6 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物；較佳地，等於0.375 mg至40-42 mg、或大於6 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。通常，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每ER單位形式之劑量範圍將為3 mg至45 mg。有利地，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，則該每ER單位形式之劑量範圍將等於大於4.5 mg至45 mg或大於6 mg至45 mg、較佳地大於4.5 mg至40-42 mg或大於6 mg至40-42 mg、在一些情況下大於4.5 mg至22.5 mg、較佳地大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。較佳地，該每ER單位形式之劑量範圍將等於大於4.5 mg至40-42 mg或大於6 mg至40-42 mg、在一些情況下大於4.5 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。若NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，則該阿瑞匹坦之IR劑量將介於10 mg至250 mg或在一些實施例中介於10 mg至125 mg之範圍內。若NK1拮抗劑為福沙匹坦(fosaprepitant)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則該NK1拮抗劑之IR劑量將等於10 mg至250 mg之阿瑞匹坦。若NK1拮抗劑為羅拉匹坦，則在IR調配物中，與上述每單位形式劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合之每單位形式劑量將介於15 mg至270 mg之範圍內。通常，在根據本發明用於治療突觸核蛋白病症之方法(或用途)中(與NK1拮抗劑組合)，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺通常以與醫藥載劑或媒劑混合之醫藥組合物，以1.5 mg至3000 mg之每日劑量投與需要該治療之患者。在實踐中，該每日劑量係選自由以下組成之群 -普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，每日劑量等於1.5 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物； -外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽，每日劑量為3 mg至90 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物(因此，顯然地，包括等於1.5 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之每日劑量的(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，及等於1.5 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之每日劑量的(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺)；以及 -(R)/(S)混合物，每日劑量為150 mg至3000 mg，包括等於1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量(因此，顯然地，該每日劑量由以下構成：等於1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體劑量；及等於150 mg至3000 mg (減去1.5 mg至45 mg、較佳地減去1.5至40-42 mg)普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量)。在根據本發明用於治療突觸核蛋白病症之方法(或用途)中，呈(R)/(S)混合物之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺通常以與醫藥載劑或媒劑混合之醫藥組合物，以1.5 mg至3000 mg或3.0 mg至3000 mg之每日劑量投與需要該治療之患者；包括等於0.375 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量，較佳地包括大於6 mg至45 mg或由6.5 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量，且更佳地，包括等於0.375 mg至40-42 mg、大於6 mg至40-42 mg或由6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量。根據一特定實施例，在該方法(或用途)中，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，其以1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg、通常為1.5 mg至20 mg之每日劑量投與給該患者。根據此實施例，在該方法(或用途)中，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與NK1拮抗劑組合投與給該患者。若NK1拮抗劑為阿瑞匹坦或福沙匹坦，則該NK1拮抗劑以阿瑞匹坦形式以10 mg至250 mg、或在一些實施例中10 mg至125 mg之每日劑量投與給該患者。若該NK1拮抗劑為羅拉匹坦，則該羅拉匹坦以15 mg至270 mg之每日劑量投與給該患者。

如上文所概述，本發明提供一種NK1拮抗劑組分(a)與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之組合(包括固定劑量組合)，以及其用於治療患者之突觸核蛋白病症之用途。特定言之，本發明提供 -一種用於治療患有突觸核蛋白病症之患者的方法，其包含用NK1拮抗劑與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之組合來治療該患者； -NK1拮抗劑組分(a)，其適用於在治療患有突觸核蛋白病症之患者時與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)組合； -NK1拮抗劑之用途，其係用於製備與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症的藥劑；以及 -固定劑量組合，其包含單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之NK1拮抗劑組分(a)及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)；以及該固定劑量組合用於治療患者之突觸核蛋白病症之用途。NK1 拮抗劑組分 ( a ) 。如上文所闡述，已知用作止吐劑之任一NK1拮抗劑潛在地適用於與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合，以用於治療突觸核蛋白病症。長期使用此組合藉由以下方式減緩突觸核蛋白病症之進展：緩解或甚至消除普拉克索本身或者外消旋體或(R)/(S)混合物中之(S)-對映異構體所引起的不良反應，並且藉此允許使用高劑量且由此允許使用更大神經保護性劑量之普拉克索。有利地，該NK1拮抗劑係選自由以下組成之群 -5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦)，描述於US 5,719,147中；呈液體口服調配物形式，描述於US 2017/0035774中；以及呈單次劑量小瓶中之可注射乳液形式以供靜脈內使用，18 ml乳液含有130 mg阿瑞匹坦(Cinvanti^® )，描述於US 9,808,465中(該等申請案中之每一者的內容以全文引用的方式併入本文中)； -[3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基}-5-側氧基-2H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸(福沙匹坦)，例如US 5,691,336中揭示為葡甲胺鹽，且US 2016/0355533中揭示為二(環己胺)鹽，該等申請案中之每一者的內容以全文引用的方式併入本文中； -(2S,4S)-4-(4-乙醯基-1-哌嗪基)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1-哌啶甲醯胺(卡索匹坦(casopitant))，描述於US 7,294,630中，該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中； -(2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氫異吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(INN：達比特(dapitant)) -(2S,3S)-N-(5-第三丁基-2-甲氧基苯甲基)-2-(二苯甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺(馬羅匹坦(maropitant))，揭示於美國5,807,867、WO2005/082416及EP 3173071中，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -(2S,3S)-2-二苯甲基-3-[(5-異丙基-2-甲氧基苯甲基)胺基]啶(INN：依洛匹坦(ezlopitant))，Evangelista S (2001)所揭示。「Ezlopitant. Pfizer」；Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3；綜述於Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72，其中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -(2S)-N-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-N-甲基-2-苯基乙醯胺(INN：非戈匹坦(figopitant)) -N-[(2R)-1-[乙醯基-[(2-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)乙醯胺(INN：蘭比特(lanepitant))； -2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]丙醯胺(奈妥吡坦)，描述於US 6,297,375、US 6,593,472、US 6,719,996中；以及呈口服組合物形式，其包含300 mg奈妥吡坦及等於0.5 mg帕洛諾司瓊鹼(palonosetron base)之量的鹽酸帕洛諾司瓊，下文稱「奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5」，描述於US 8,951,969中，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -(2R,4S)-4-[(8aS)-6-側氧基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(INN：奧維匹坦(orvepitant))，揭示於US 2005/0176715中；以及在US 2011/0166150中揭示為晶體順丁烯二酸鹽，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -(5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-8-苯基-1,7-二氮螺[4.5]癸-2-酮(羅拉匹坦)，描述於US 7,049,320中；以及其可注射形式，描述於US 9,101,615中，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-基環戊-2-烯-1-酮(瑟羅匹坦(serlopitant))，描述於US 7,544,815及US 7,217,731中，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中； -2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-羧酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-醯胺(INN：維替匹坦(vestipitant))，描述於WO 2001/25219中；以及呈造成溶血之趨勢減小的靜脈內調配物形式，描述於WO 2012/175434中，該等申請案中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中；以及 -(2S,3S)-N-[(2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基甲基]-2-苯基哌啶-3-胺(INN：沃氟匹坦(vofopitant))，Gardner CJ等人Regul Pept. 1996年8月27日;65(1):45-53所揭示，其內容以全文引用的方式併入本文中。有利的鹼性NK1拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括：與無機酸之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、磷酸以及其類似者；及與有機酸之酸加成鹽，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、乙磺酸、葡萄糖酸、天冬胺酸、麩胺酸以及其類似者。酸性NK1拮抗劑(諸如福沙匹坦)之醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括：與無機鹼之鹽，諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；及與有機鹼之鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)鹽；以及與胺基酸之鹽，如US 5,691,336中所描述，其內容以全文引用的方式併入本文中。與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用之有利NK1拮抗劑係選自由以下組成之群 -阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -卡索匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -馬羅匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -依洛匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -蘭比特及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -奧維匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -瑟羅匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -維替匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物， -沃氟匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，及 -奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。阿瑞匹坦、福沙匹坦葡甲胺、福沙匹坦二(環己胺)、羅拉匹坦、鹽酸羅拉匹坦及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5為特別有利的NK1拮抗劑。經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的NK1受體之拮抗劑係根據本發明特別適用的。較佳NK1拮抗劑為：阿瑞匹坦，以含有40 mg、80 mg或125 mg阿瑞匹坦之膠囊市售(Emend^® )；福沙匹坦葡甲胺，以含有115 mg或150 mg福沙匹坦之小瓶市售(Emend^® Injection)；羅拉匹坦，以90 mg錠劑供使用(Varubi^® )；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5，以含有300 mg奈妥吡坦及0.5 mg NK1拮抗劑帕洛諾司瓊(如鹽酸帕洛諾司瓊)之膠囊的固定劑量組合供使用(Akynzeo^® )。在前述方法、用途及包括固定劑量組合之組合中，該NK1拮抗劑以每單位形式之量存在，且以1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之每日劑量投與。更特定言之，在該組合中，該NK1拮抗劑係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每日劑量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每日劑量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每日劑量等於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每日劑量等於300 mg至600 mg；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。針對其與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與給患有突觸核蛋白病症之患者，上述NK1拮抗劑中之每一者以單位劑型之醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑作為活性成分。特定言之，該醫藥組合物之該NK1拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於300 mg至600 mg；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。有利地，該NK1拮抗劑為：阿瑞匹坦，其每單位形式之量為10 mg至250 mg；福沙匹坦葡甲胺，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；或羅拉匹坦，其每單位形式之量為15 mg至270 mg或30 mg至270 mg。如上文所闡述，藉由使用NK1拮抗劑與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合，有可能在維持具有最小不良反應之治療有效的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每日劑量的情況下治療患有突觸核蛋白病症之患者。因此，為了確保該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之可靠、安全及同時投與，本發明提供一種由單位劑型之醫藥組合物組成的固定劑量組合，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合的每單位形式有效量之該NK1拮抗劑及每單位形式有效量之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。此等NK1拮抗劑/6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺固定劑量組合說明於下文「醫藥組合物」部分中。6 - 丙胺基 - 4 , 5 , 6 , 7 - 四氫 - 1 , 3 - 苯并噻唑 - 2 - 胺組分 ( b ) 。如上文定義中所闡述，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由以下組成之群 -普拉克索，亦即(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物； -外消旋體，亦即(R,S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；以及 -(S)/(R)混合物，亦即(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之混合物，通常呈醫藥組合物形式，例如US 2008/0014259中所描述(該申請案之內容以全文引用的方式併入本文中)，該醫藥組合物含有與醫藥載劑或媒劑混合之治療有效量的(S)-對映異構體。 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的說明性實例衍生自無機酸或有機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、丁二酸、乳酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(對胺基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸及雙羥萘酸(亞甲基雙羥萘酸)。溶合溶劑通常為水。在普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的情況下，市售的普拉克索二鹽酸鹽單水合物為較佳的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。舉例而言，WO 2012/0140604及WO 2008/122638 (其中之每一者之內容以全文引用的方式併入本文中)中所揭示之包含普拉克索二鹽酸鹽單水合物的穩定醫藥組合物，以及US 8,399,016 (其以全文引用的方式併入本文中)中所揭示之包含普拉克索二鹽酸鹽單水合物的持續釋放組合物，可適用於與NK1拮抗劑組合用於治療突觸核蛋白病症。 US 4.886,812 (其內容以全文引用的方式併入本文中)中所描述之外消旋體及普拉克索各自為適用於與NK1拮抗劑組合用於治療突觸核蛋白病症之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。如US 2008/0014259中所揭示，(S)/(R)混合物，亦即包含治療有效量之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及治療有效量之(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物，亦為適用於與NK1拮抗劑組合治療突觸核蛋白病症之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。針對與上文「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所說明之NK1拮抗劑組合用於治療突觸核蛋白病症，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其量等於0.125 mg至3000 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物。該組合物以0.375 mg至3000 mg之每日劑量，與1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg每日劑量之NK1拮抗劑組合投與給需要該治療之患者。根據本發明，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺較佳選自由以下組成之群 -(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，特定言之其二鹽酸鹽單水合物(USAN：鹽酸普拉克索)，其每單位形式劑量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物； -(R,S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋體)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式劑量等於0.25 mg至90 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物(因此顯然地，包括每單位形式劑量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，及每單位形式劑量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺)，且其每單位形式劑量較佳地為0.25 mg至90 mg、較佳地0.25 mg至80-84 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物(因此顯然地，包括每單位形式劑量等於0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，及每單位形式劑量等於0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺)；以及 -(R)/(S)混合物，亦即呈單位劑型的包含6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥組合物，其每單位形式劑量等於50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物，該每單位形式之量包括等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體量(因此顯然地，該每單位形式之量由以下構成：等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體的量；及等於50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg (減去0.125 mg至45 mg、通常減去0.125至40-42 mg)普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式之量)，且較佳地該每單位形式之量包括等於0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體量(因此顯然地，該每單位形式之量由以下構成：等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體的量；及等於50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg (減去0.125 mg至45 mg、較佳地減去0.125至40-42 mg)普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式之量)。如定義中所闡述，普拉克索或(S)-對映異構體之有效每日劑量為至少等於用於治療PD之普拉克索二鹽酸鹽單水合物經批准每日劑量的劑量。該經批准每日劑量為0.375 mg至4.5 mg。然而，根據本發明，在此說明，NK1拮抗劑與該普拉克索或(S)-對映異構體之組合允許投與用於治療帕金森氏病之普拉克索二鹽酸鹽單水合物經批准每日劑量而無任何不良反應，且亦允許投與比該經批准劑量更高以及高得多的普拉克索二鹽酸鹽單水合物每日劑量。特定言之，在與NK1拮抗劑之該組合中，視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，普拉克索二鹽酸鹽單水合物可以0.375 mg至45 mg、較佳地0.375 mg至40-42 mg之每日劑量投與給患有突觸核蛋白病症之患者，包括兒童患者。根據本發明，0.375 mg至45 mg、較佳地0.375 mg至40-42 mg之每日劑量範圍包括在滴定階段期間投與的低劑量。更特定言之，該每日劑量範圍可選自由以下組成之群：1.5 mg至45 mg、1.6 mg至45 mg、1.625 mg至45 mg、3 mg至45 mg、大於4.5 mg至45 mg、4.8至45 mg、大於6 mg至45 mg及6.5 mg至45 mg。較佳地，視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，該每日劑量範圍可選自由以下組成之群：1.5 mg至40-42 mg、1.6 mg至40-42 mg、1.625 mg至40-42 mg、3 mg至40-42 mg、大於4.5 mg至40-42 mg、4.8 mg至40-42 mg、大於6 mg至40-42 mg、大於10 mg至40-42 mg、13.5 mg至40-42 mg、13.5 mg至30 mg及13.5 mg至20-21 mg。針對其與如上文「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所說明之NK1拮抗劑組合投與給患有突觸核蛋白病症之患者，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以單位劑型之醫藥組合物形式調配，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺作為活性成分。根據本發明，該醫藥組合物組分(b)包含普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，在IR調配物中，該活性成分之每單位形式之量等於0.125 mg至30 mg或20-21 mg、通常為1.5 mg至10 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，或在ER調配物中，該活性成分之每單位形式之量等於1.5至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。更特定言之，該組合物中所存在的該普拉克索之每單位形式之量範圍等於選自由以下組成之群的普拉克索二鹽酸鹽單水合物每單位形式之量範圍：0.125至45 mg、較佳地1.5 mg至45 mg、1.625 mg至45 mg、3 mg至45 mg、大於4.5 mg至45 mg、4.8 mg至45 mg、大於6 mg至45 mg及大於10 mg至45 mg。特別言之，該組合物中所存在的該普拉克索之每單位形式之量範圍等於選自由以下組成之群的普拉克索二鹽酸鹽單水合物每單位形式之量範圍：0.125 mg至40-42 mg、0.125 mg至30 mg、0.125至20-21 mg、1.5 mg至40-42 mg、1.625 mg至40-42 mg、3 mg至40-42 mg、大於4.5 mg至40-42 mg、4.8 mg至40-42 mg、大於6 mg至40-42 mg及大於10 mg至40-42 mg。在一較佳實施例中，本發明提供一種呈單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合的普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物作為活性成分，其每單位形式之量等於13.5 mg至45 mg、13.5 mg至40-42 mg、13.5 mg至30 mg或13.5 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物。如上文所闡述，NK1拮抗劑與普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合，有可能在維持具有最小不良反應之治療有效的普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物每日劑量的情況下治療患有突觸核蛋白病症之患者。為了提供該NK1拮抗劑與該普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的同時投與，本發明提供一種由單位劑型之醫藥組合物組成的固定劑量組合，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合的NK1拮抗劑以及普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物作為活性成分。 NK1拮抗劑/6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺固定劑量組合將說明於下文「醫藥組合物」部分中。本發明之特定態樣。 根據第一態樣，本發明包括一種方法，其藉由同時且長期地向患有突觸核蛋白病症且用6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺治療之患者投與NK1拮抗劑來安全地減緩或甚至逆轉該患者之疾病進展。更特定言之，本發明提供一種用於治療患者之突觸核蛋白病症之方法，其包含向需要該治療之該患者投與有效每日劑量的NK1拮抗劑與有效每日劑量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合。「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所描述之NK1拮抗劑中之任一者可根據本發明之此態樣的方法使用。在實現本發明方法時，此等NK1拮抗劑之每日劑量至少高達根據該治療或預防之當前方案用於預防或治療經歷外科手術或癌症化學療法之患者之噁心及嘔吐的每日劑量。該每日劑量為1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg。選自由以下組成之群的NK1拮抗劑為特別有利的NK1拮抗劑：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，以及羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。如上文所闡述，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由外消旋體、普拉克索及(R)/(S)混合物以及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群。 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量及每日劑量說明於上文「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」部分中。該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式劑量由以下構成或包括：等於0.125 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg、通常為0.125 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-異構體每單位形式之量。根據一實施例，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由以下組成之群 -(S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其醫藥學上可接受之鹽，特定言之其二鹽酸鹽單水合物(USAN：鹽酸普拉克索)，其每單位形式劑量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物，其將以等於0.375 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之每日劑量投與；-(R,S)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋體)及其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式劑量為0.25 mg至90 mg、較佳地大於12 mg至90 mg、通常為0.25 mg至80 mg，該劑量包括等於0.125 mg至45 mg、較佳地大於12 mg至45 mg或13 mg至45 mg、通常為0.125 mg至40-42 mg、較佳地大於12 mg至40-42 mg或13 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之S-對映異構體每單位形式之量，以等於0.375 mg至45 mg、較佳地大於12 mg至45 mg或13 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、較佳地大於12 mg至40-42 mg或13 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之每日劑量投與；以及-(S)/(R)混合物，其為呈單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其每單位形式劑量為50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg，該劑量包括等於0.125至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為0.125至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之S-對映異構體每單位形式之量，以150 mg至300 mg、較佳地300 mg至3000 mg或450 mg至3000 mg之每日劑量投與，該每日劑量包括等於0.375至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量。在根據本發明之用於治療突觸核蛋白病症之方法中，前述有效每日劑量之NK1拮抗劑通常與普拉克索二鹽酸鹽單水合物組合投與給需要該治療之患者。該普拉克索二鹽酸鹽單水合物以與醫藥載劑或媒劑混合之醫藥組合物形式，以0.375 mg至45 mg、較佳地0.375 mg至40-42 mg之每日劑量投與給該患者。根據一實施例，該NK1拮抗劑係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，各每日劑量說明於「NK1拮抗劑」部分中；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5，一日一次或每2-4日一次；且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群，其每日劑量如上文「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)」部分中所說明。根據有利實施例，在本發明方法中，NK1拮抗劑為阿瑞匹坦、福沙匹坦葡甲胺或羅拉匹坦，且6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，各每日劑量說明於各別部分中。根據一特定實施例，在該方法(或用途)中，前述有效每日劑量之該NK1拮抗劑與普拉克索二鹽酸鹽單水合物組合投與給該患者，該普拉克索二鹽酸鹽單水合物以1.5 mg至45 mg、通常為1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg、通常為1.5 mg至20-21 mg之每日劑量投與給該患者。較佳地，在根據本發明之用於治療患者之突觸核蛋白病症的方法中，該NK1拮抗劑：阿瑞匹坦，其口服每日劑量為10 mg至250 mg；福沙匹坦葡甲胺，其可注射每日劑量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；或羅拉匹坦，其口服每日劑量為15 mg至270 mg、30 mg至270 mg；或奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，其有效口服每日劑量為1.5 mg至45 mg、通常為1.5 mg至22.5 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg、通常為1.5 mg至20-21 mg。該NK1-拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦可與如下文所說明之醫藥載劑或媒劑混合共同調配於醫藥組合物中。本發明方法允許安全地治療突觸核蛋白病症，諸如帕金森氏病、路易體性癡呆、葡糖腦苷脂酶基因中之突變、多發性系統萎縮症、阿茲海默氏病、阿茲海默氏病之路易體變異型、腦鐵積聚型神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症。根據第二態樣，本發明提供一種NK1拮抗劑，其適用於與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療需要該治療之患者的突觸核蛋白病症。根據本發明之此第二態樣，可使用「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所說明之NK1拮抗劑中之任一者，通常呈單位劑型形式。特定言之，本發明之此第二態樣提供一種NK1拮抗劑，其每單位形式之量為1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg，該NK1拮抗劑適用於與每日劑量為0.375 mg至3000 mg之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合，以用於治療需要該治療之患者的突觸核蛋白病症。針對根據本發明之用途，此等NK1拮抗劑之每日劑量至少高達根據該治療或預防之當前方案用於預防或治療經歷外科手術或癌症化學療法之患者之噁心及嘔吐的每日劑量。該每日劑量將介於1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之範圍內。針對其根據本發明之用於治療突觸核蛋白病症之用途，前述有效每日劑量(如「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所說明)之NK1拮抗劑與前述有效每日劑量(如「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)」部分中所說明)之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與給需要該治療之患者。根據一實施例，每單位形式之量通常為1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之該NK1拮抗劑適用於與每日劑量為50至3000 mg、150 mg至3000 mg或300 mg至3000 mg之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(如(R)/(S)混合物)組合，該每日劑量包括等於0.375 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體劑量。該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦可為外消旋體，其每日劑量等於0.75 mg至90 mg、較佳地大於12 mg至90 mg或13 mg至90 mg、通常為0.75 mg至80 mg、較佳地大於12 mg至80 mg或13 mg至80 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，由此投遞等於0.75 mg至40-42 mg、較佳地大於12 mg至40-42 mg或13 mg至40-42 mg、0.75 mg至40-42 mg、較佳地大於12 mg至40-42 mg或13 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量。較佳地，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其每日劑量等於1.5 mg至45 mg、有利地大於4.5 mg至45 mg、更有利地4.8 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為1.5 mg至40-42 mg、有利地大於4.5 mg至40-42 mg、更有利地4.8 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。針對突觸核蛋白病症之治療，NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，該醫藥組合物分別包含該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，各自與醫藥載劑或媒劑混合。一般而言，該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，該醫藥組合物分別包含該NK1拮抗劑，其每單位形式之量為1 µg至600 mg；以及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其每單位之量為0.125 mg至3000 mg，各自與醫藥載劑或媒劑混合。特定言之，根據此第二態樣，本發明提供一種醫藥組合，其包含組分(a)：NK1拮抗劑，其呈單位劑型之醫藥組合物形式，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑作為活性成分，其每單位形式之量為1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg；及組分(b)：6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其係選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽組成之群，其每日劑量等於0.375 mg至45 mg、較佳地0.375 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，以用於治療需要該治療之患者的突觸核蛋白病症。較佳地，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，亦呈單位劑型之醫藥組合物形式，其每單位形式之量為大於4.5 mg至45 mg、大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、較佳地大於4.5 mg至40-42 mg、大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg。有利地，該NK1拮抗劑組分(a)係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，各每單位形式之量說明於「NK1拮抗劑組分(a)」部分中；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。較佳地，該NK1拮抗劑為：阿瑞匹坦，其口服每日劑量為10 mg至250 mg；福沙匹坦葡甲胺，其有效可注射每日劑量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦，其有效口服每日劑量為15 mg至270 mg或30 mg至270 mg；或奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。根據本發明之用途係在上文針對實施治療方法所說明之條件下進行。根據此第二態樣，本發明亦提供一種適用於治療突觸核蛋白病症之醫藥組合，其包含 (a) NK1拮抗劑；以及 (b) 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。出於此目的，根據本發明之此態樣之方法，可使用「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所說明之NK1拮抗劑中之任一者。通常，NK1拮抗劑組分(a)之使用劑量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量；且6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)係根據用於治療諸如PD之突觸核蛋白病症的習知方案使用。 NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之每單位形式之量及每日劑量為本發明第一態樣之描述中以及上文本發明第二態樣中所說明者。根據第三態樣，本發明提供NK1拮抗劑之用途，其係用於製備與有效每日劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症的藥劑。針對此用途，該NK1拮抗劑調配於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含該NK1拮抗劑作為活性成分與醫藥載劑或媒劑混合，其與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合，同時或依序投與，用於治療需要該治療之患者的突觸核蛋白病症。在該醫藥組合物中，該NK1拮抗劑與醫藥載劑混合且調配成用於口服投藥、靜脈內投藥、經皮(transcutaneous)投藥及/或經皮(transdermal)投藥之單位形式，如下文所描述。根據本發明之此第三態樣，「NK1拮抗劑組分(a)」部分中所描述之NK1拮抗劑中任一者可用作醫藥組合物之活性成分，該醫藥組合物經指示與「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)」部分中所描述之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療突觸核蛋白病症之藥劑。根據此第三態樣之一個實施例，該藥劑為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含該NK1拮抗劑作為活性成分，每單位形式之量為1 µg至600 mg、通常1 mg至600 mg或1 mg至300 mg，與醫藥載劑或媒劑混合。此藥劑預定與0.375 mg至3000 mg每日劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與患有突觸核蛋白病症之患者，包括0.375 mg至45 mg、較佳地0.375 mg至40-42 mg之(S)-對映異構體量。 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之此等每日劑量包括適用於滴定階段期間投與的低普拉克索每日劑量。在該滴定階段結束時，由此製得之藥劑可安全地攝入如組分(b)部分中所示而迄今從未達到的普拉克索每日劑量(未與NK1拮抗劑組合)。特定言之，該NK1拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等於300 mg至600 mg；以及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5。有利地，該NK1拮抗劑為：阿瑞匹坦，其每單位形式之量為10 mg至250 mg；福沙匹坦葡甲胺，其每單位形式之量等於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；或羅拉匹坦，其每單位形式之量為15 mg至270 mg或30 mg至270 mg。在與該醫藥組合物中之該有利NK1拮抗劑之組合中，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺可為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，其安全地投與給患有突觸核蛋白病症之患者的每日劑量等於0.375 mg至45 mg、有利地大於4.5 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg，或在一些情況下等於1.5 mg至22.5 mg、1.6 mg至22.5 mg、1.625 mg至22.5 mg、3 mg至22.5 mg、大於4.5 mg至22.5 mg、4.8 mg至22.5 mg、大於6 mg至22.5 mg或6.5 mg至22.5 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。通常，該每日劑量等於0.375 mg至40-42 mg、有利地大於4.5 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg，或在一些情況下等於1.5 mg至20-21 mg、1.6 mg至20-21 mg、1.625 mg至20-21 mg、3 mg至20-21 mg、大於4.5 mg至20-21 mg、4.8 mg至20-21 mg、大於6 mg至20-21 mg或6.5 mg至20-21 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。該醫藥組合物中之該有利NK1拮抗劑亦可預定用於與呈(R)/(S)混合物形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺一起治療突觸核蛋白病症，該(R)/(S)混合物之每日劑量為150 mg至3000 mg、通常為300 mg至3000 mg，該每日劑量包括等於0.375 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg、通常為0.375 mg至40-42 mg、較佳地大於6 mg至40-42 mg或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每日劑量，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦呈與醫藥載劑或媒劑混合之單位劑型醫藥組合物形式。該醫藥組合物中之該有利NK1拮抗劑可進一步預定用於與呈外消旋體形式之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺一起治療突觸核蛋白病症，該外消旋體之每日劑量等於0.75 mg至90 mg、較佳地大於12 mg至90 mg或13 mg至90、通常為0.75 mg至80 mg、較佳地大於12 mg至80 mg或13 mg至80 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦呈與醫藥載劑或媒劑混合之單位劑型醫藥組合物形式。針對其用於治療突觸核蛋白病症之投與，NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自與醫藥載劑或媒劑混合調配於醫藥組合物中。在突觸核蛋白病症之治療中，NK1拮抗劑與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用，且兩種活性組分可同時或依序或以包括醫藥組合物之固定劑量組合共同投與，該醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑或媒劑混合之NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 NK1拮抗劑組分(a)及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)可以任何習知口服或非經腸單位劑型形式分開或一起投與，該單位劑型諸如膠囊、錠劑、粉劑、扁囊劑、懸浮液、溶液或經皮裝置。在分開(同時或依序)投與有效每單位形式之量之該NK1拮抗劑及有效每單位形式之量之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺的情況下，其中之每一者可封裝在套組中，該套組將與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑包含在一容器中，且將與醫藥載劑或媒劑混合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳地普拉克索)包含在另一不同容器中。針對其用於治療突觸核蛋白病症之同時投與，該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可一起調配於由醫藥組合物組成之固定劑量組合中，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑混合之該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。固定劑量組合確保NK1拮抗劑及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之安全、同時投與。如上文所闡述，NK1拮抗劑之每單位形式之量至少高達經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量，且可高達6倍該劑量。根據第四態樣，本發明提供一種醫藥固定劑量組合，其由單位劑型之醫藥組合物組成，該醫藥組合物包含作為活性成分的有效量的NK1拮抗劑(如上文所示出)或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物中之一者作為組分(a)，以及作為第二活性成分的有效每單位形式之量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺作為組分(b)，其等與醫藥載劑或媒劑混合。有利地，該NK1拮抗劑組分(a)之每單位形式之量至少高達經批准用於預防及治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的劑量。 NK1拮抗劑組分(a)以1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之每單位形式之量存在於該固定劑量組合中；且6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)以0.125 mg至3000 mg之每單位形式之量存在於該固定劑量組合中。特定言之，根據此第四態樣，本發明提供一種呈單位劑型之醫藥組合物，其包含 (a) NK1拮抗劑，其每單位形式之量為1 µg至600 mg；以及 (b) 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其選自由以下組成之群：普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，其量等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物；外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽，其每單位形式之量等於0.25 mg至90 mg、較佳地0.25 mg至80 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物；以及(R)/(S)混合物，其每單位形式之量為50 mg至3000 mg，包括等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每單位形式之量，與醫藥載劑或媒劑混合。較佳地，NK1拮抗劑之每單位形式之量至少高達經顯示有效或經批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化療引起之噁心及嘔吐的兒童或成人劑量，且可高達6倍該劑量。根據第一實施例，NK1拮抗劑組分(a)為阿瑞匹坦，其每IR單位形式量為10 mg至125 mg，或為羅拉匹坦，其每單位形式劑量為15 mg至270 mg，且6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以0.125 mg至1500 mg之每IR單位形式量存在於該組合物中(與NK1拮抗劑之該固定劑量組合中)。較佳地，在該醫藥組合物中，該NK1拮抗劑組分(a)為呈IR調配物之阿瑞匹坦，其IR劑量介於10 mg至125 mg之範圍內。視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組分(a)組合)，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之每IR單位形式劑量通常為0.125 mg至1500 mg、有利地1.6 mg至1500 mg、較佳地1.625 mg至1500 mg。視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之該每IR單位形式劑量通常將介於1.5 mg至1500 mg之範圍內。根據此第一實施例，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則每IR單位形式之劑量範圍將等於0.125 mg至30 mg、通常為0.125 mg至22.5 mg、0.125 mg至11.25 mg、較佳地0.125 mg至30 mg或0.125 mg至20-21 mg、通常為0.125 mg至10 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物。通常，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為呈IR調配物之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每IR單位形式之劑量範圍為0.125 mg至30 mg或0.125 mg至20-21 mg、通常為0.125 mg至10 mg。若NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，則與普拉克索二鹽酸鹽單水合物組合之每IR單位形式之阿瑞匹坦劑量將為10 mg至125 mg阿瑞匹坦。若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為外消旋體，則該每IR單位之劑量範圍將為0.25 mg至45 mg、較佳地0.25 mg至40-42 mg，由此包含每單位形式之量等於0.125 mg至22.5 mg、較佳地0.125 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體，以及每單位形式之量等於0.125 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為呈IR調配物之(R)/(S)混合物，則該每IR單位之劑量範圍將為50 mg至1500 mg，包括等於0.125 mg至22.5 mg、較佳地0.125 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每單位形式之量，由此包含每單位形式之量等於0.125 mg至22.5 mg、較佳地0.125 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之該(S)-對映異構體，以及每單位形式之量等於50 mg至1500 mg (減去0.125 mg至22.5 mg、較佳地減去0.125 mg至20-21 mg)普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之每ER單位形式劑量通常為0.375 mg至3000 mg、有利地大於4.5 mg至3000 mg、較佳地6.5 mg至3000 mg，視安全性及耐受性而定(與NK1拮抗劑組分(a)組合)。視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為呈ER調配物(包括緩釋組合物及諸如經皮貼片之經皮治療系統)形式之普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，則其每單位形式之量將等於1.5 mg至45 mg、3 mg至45 mg、或3 mg至22.5 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg、3 mg至40-42 mg或3 mg至20-21 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之範圍。特定言之，若該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則每單位形式之劑量範圍將為1.5 mg至45 mg、通常為3 mg至45 mg、或3 mg至22.5 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg、通常為3 mg至40-42 mg或3 mg至20-21 mg。視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為呈ER調配物(包括緩釋組合物及諸如經皮貼片之經皮治療系統)形式之(R)/(S)混合物，則該每ER單位之劑量範圍將為150 mg至3000 mg或300 mg至3000 mg，包括等於3 mg至45 mg、較佳地大於4.5 mg至45 mg、大於6 mg至45或6.5 mg至45 mg、通常為3 mg至40-42 mg、較佳地大於4.5 mg至40-42 mg、大於6 mg至40-42或6.5 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體每單位形式之量，由此例如在3至40-42 mg劑量範圍之情況下，包含每單位形式之量等於3 mg至45 mg、較佳地3 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之該(S)-對映異構體，以及每單位形式之量等於150 mg至3000 mg或300 mg至3000 mg (減去3 mg至45 mg、較佳地減去3 mg至40-42 mg)普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。視耐受性而定(與NK1拮抗劑組合)，若固定劑量組合之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)為外消旋體，則該每ER單位形式之劑量範圍將等於選自由以下組成之群的範圍：6 mg至90 mg、較佳地大於9 mg至90 mg、大於12 mg至90或13 mg至90 mg、通常為6 mg至80 mg、較佳地大於9 mg至80 mg、大於12 mg至80或13 mg至80 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物；由此例如在6至80 mg劑量範圍之情況下，包含每單位形式之量例如等於3 mg至45 mg、較佳地3 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(S)-對映異構體，以及每單位形式之量等於3 mg至45 mg、較佳地3 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之(R)-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 NK1拮抗劑活性成分及6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分各自的特定每單位形式之量，特定言之該組分(a)及該組分(b)之每單位形式之量子範圍說明於「NK1拮抗劑組分(a)」部分及「6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)」部分中。若NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，則每單位形式劑量將介於10 mg至250 mg之範圍內。若NK1拮抗劑為羅拉匹坦，則其與上述每單位形式劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合的每單位形式劑量將介於30 mg至270 mg之範圍內。調配物 針對與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療突觸核蛋白病症之意欲用途，NK1拮抗劑以醫藥組合物形式調配，其中該NK1拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合。針對該治療，6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦以醫藥組合物形式調配，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑混合。在本發明之用於口服投藥、皮下投藥、靜脈內投藥、經皮投藥或局部投藥之醫藥組合物中，該等活性成分較佳地與典型醫藥載劑或媒劑混合以劑量單位之形式投與，如上文所闡述。投與給患者之劑量，亦即單次給藥中活性成分的量(每單位形式之量)可根據患者之年齡、體重及健康狀況而在廣泛範圍內變化。此劑量包括，根據每一NK1拮抗劑之效能及患者之年齡，投與1 µg至600 mg、通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg之劑量，以及根據患者之年齡，投與等於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物之量的6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，根據該等活性成分中每一者之劑量的強度，藉由靜脈內、皮下、口服或經皮投藥一日投與一至三次。若NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，則該劑量介於10 mg至250 mg之範圍內；且若6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則該劑量介於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg之範圍內。若NK1拮抗劑為羅拉匹坦，則該劑量介於15 mg至270 mg之範圍內；且若6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，則該劑量介於0.125 mg至45 mg、較佳地0.125 mg至40-42 mg之範圍內。本發明之醫藥組合物呈與適用於不同投與方式之典型賦形劑一起調配之單位形式，如上文所描述。該等單位形成係根據習知技術製造，其允許例如在同一單位形式中NK1拮抗劑之調配物呈IR形式且普拉克索二鹽酸鹽單水合物之調配物呈ER形式。特別有利的係呈以下形式之調配物：錠劑、多評分錠劑、多層錠劑、包衣錠劑、口服崩解錠劑、延續釋放錠劑、硬或軟膠囊、多隔室膠囊、延續釋放膠囊、用於經皮投與之貼片、液體口服溶液、呈預定單位形式之糖漿或懸浮液，以及用於靜脈內或皮下投與小瓶。醫藥組合物可調配成口服單位形式，諸如錠劑或明膠膠囊，其中6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或NK1拮抗劑或兩種活性成分與載劑或媒劑混合，該載劑或媒劑可包括：稀釋劑，諸如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；潤滑劑，諸如酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、矽石或滑石；以及視需要黏合劑，諸如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮。該等口服單位形式可為包覆有蔗糖或各種聚合物以用於立即釋放之錠劑；或可替代地，該等錠劑可藉由使用以下各者來製造：載劑，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；纖維素衍生物，諸如羥基丙基乙基纖維素；或其他適當物質，以藉由逐漸地釋放預定量之NK1拮抗劑或6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或兩種活性成分而具有長時間的或延緩的活性。口服調配物亦可呈膠囊形式，其允許NK1拮抗劑或6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或兩種活性成分之延續釋放。該等口服單位形式亦可為錠劑或膠囊，其中活性成分中之一者呈IR調配物形式且另一者呈ER調配物形式。舉例而言，該單位形式包含呈IR調配物形式之阿瑞匹坦或羅拉匹坦以及呈ER調配物形式之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，各自的每單位形式之量如上文所描述。醫藥組合物亦可調配成TTS，諸如貼片調配物，其中活性成分或活性成分之混合物可包含佐劑，諸如D-山梨醇、明膠、高嶺土(kaolin)、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼片調配物亦可含有透皮吸收強化劑，諸如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三乙酸甘油酯或二甘醇單乙醚。在上述醫藥組合物中，較佳NK1拮抗劑活性成分為阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦或奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5，且較佳6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分為普拉克索鹼或其二鹽酸鹽單水合物。因此，舉例而言，根據本發明與6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，較佳普拉克索二鹽酸鹽單水合物(在IR調配物中每單位形式之量0.125 mg至30 mg或1.5 mg至22.5 mg、通常1.5 mg至11.25 mg、較佳地0.125 mg至20 mg、通常1.5 mg至10 mg，或在ER調配物中每單位形式之量1.5 mg至45 mg、較佳地1.5 mg至40-42 mg，以1.5 mg至45 mg、通常3 mg至22.5 mg、1.5 mg至40-42 mg、通常3 mg至20-21 mg之每日劑量投與)組合而長期投與之醫藥組合物較佳包含阿瑞匹坦，每單位形式之量10 mg至250 mg，在一日投與一次之調配物中；或羅拉匹坦，每單位形式之量15 mg至270 mg，在一日投與一次之調配物中。在兒童或肥胖患者的情況下，可基於體重決定NK1拮抗劑每日劑量。由此，舉例而言，阿瑞匹坦可以0.16 mg/kg至4.2 mg/kg之每日劑量投與，且羅拉匹坦可以0.25 mg/kg至4.5 mg/kg之每日劑量投與。實例實例1 對NK1拮抗劑預防6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺在人體中之不良反應的能力進行測試。在存在或不存在阿瑞匹坦的情況下接受口服劑量之普拉克索二鹽酸鹽單水合物(「普拉克索」)的個體中進行I期研究。該研究為單中心、單盲、安慰劑對照研究。該研究之目的係證明阿瑞匹坦可安全地使以治療劑量且甚至超治療劑量給與之普拉克索的胃腸副作用減弱。為參與該研究，要求參與者(年齡18至60週歲)身體健康，禁止引用含黃嘌呤、奎寧及咖啡鹼之飲料，且在研究進行期間禁止進行長時間的大強度體育鍛煉。所有個體皆需簽署知情同意書，表示其瞭解研究目的及研究所需過程，且其自願參與該研究並遵守研究過程及限制。排除個體參與該研究之關鍵標準如下： 1.可能干擾個體在試驗期間之安全性、使其暴露於不當風險或干擾研究目的之任何臨床相關急性或慢性疾病。 2.曾患有或目前患有腸胃疾病、肝病或腎病或干擾藥物之吸收、分佈、代謝或分泌的其他已知病況。 3.藥物濫用史，已知藥物成癮，或者對濫用藥物或酒精測試呈陽性。 4.藥物或其他重大過敏史。 5. ECG改變，包括QT間期延長及先天性長QT症候群。電解質異常(例如低鉀血症或低鎂血症)、充血性心臟衰竭、心律失常或導致QT延長之其他病況。 6.在研究項目3個月內用中心活性藥物或影響外周膽鹼能傳遞之藥物進行過治療。 7.吸菸者(參與研究前停止抽菸1年或超過1年的個體除外)。 8.每日過度飲用含黃嘌呤之飲料(亦即＞ 500毫克/天之咖啡鹼)。 9.研究項目30天內攝入研究性藥物。在參與研究之後，參與者接受單次遞增口服劑量之普拉克索(介於1.25 mg至20 mg之範圍內)加安慰劑，每日上午給與一次。在個體達到第一不耐受劑量(FID-1)後，停止劑量向上遞增。第一不耐受劑量(FID)定義為： -一次嘔吐發作；或 -兩次乾嘔發作；或 -一次嚴重噁心發作。清除期(wash-out period)之後，參與者接受普拉克索與阿瑞匹坦(阿瑞匹坦之劑量為10 mg至250 mg，以10 mg開始且視需要增加至250 mg以延遲不耐受性之發作)，且個體繼續接受阿瑞匹坦與增加劑量之普拉克索，直至個體達到第二不耐受劑量(FID-2)。在每一研究日，針對耐受性及安全性隨訪個體多達8小時。結果顯示，共同投與阿瑞匹坦與普拉克索允許普拉克索劑量之耐受增加，從而產生相比於單獨給與普拉克索之情況更高的普拉克索劑量耐受。實例2 在存在或不存在單次口服劑量之阿瑞匹坦的情況下接受單次口服劑量之普拉克索二鹽酸鹽單水合物(「普拉克索」)的個體中進行I期研究。該研究為單中心、單盲研究。該研究之目的係證明阿瑞匹坦可安全地使普拉克索之胃腸副作用減弱，該普拉克索係以等於或高於經批准用於治療帕金森氏病或臨床試驗中顯示治療抑鬱有效之彼等劑量的劑量給與。為參與該研究，參與者具有以下入選/排除關鍵標準：關鍵入選標準 1.年齡20-45週歲(包括20與45週歲)之男性及女性個體。 2.具有生育能力之女性必須同意禁慾，或者自篩選期至研究結束訪視(Exit Visit)後14天內使用以下醫療可接受避孕形式中之任何兩者：具有殺精子軟膏之避孕套、具有殺精子軟膏之膜片或子宮帽或子宮內避孕器(IUD)。男性配偶已輸精管結紮之女性必須同意使用一種其他醫療可接受避孕形式。個體必須同意在最終訪視後14天內實施上述節育方法，作為安全預防措施。 3.不具有生育能力之女性在研究期間不需要避孕，不具有生育能力定義為手術絕育(子宮切除後狀態、兩側卵巢切除狀態或兩側輸卵管結紮狀態)或絕經後至少12個月。源文件中必須記載原因。 4.女性配偶具有生育能力之男性必須同意自篩選期至研究結束訪視後14天內使用高度有效的醫療可接受避孕形式。女性配偶具有生育能力但自身手術絕育(輸精管結紮後狀態)之男性必須同意在相同時間段內使用具有殺精子劑之保險套。男性個體必須同意在最終訪視後14天內實施上述節育方法，作為安全預防措施。 5.個體必須身體健康，如藉由其病史(包括個人及家族精神病史)及身體檢查、心電圖(ECG)、生命體徵及實驗室測試之結果所判定。具有醫學異常之個體僅在研究者或指定人員認為該異常不會給個體健康帶來顯著額外風險或不會干擾研究目的時才可入選。6.個體必須能夠清楚且確實地傳達其醫學病況改變。 7.個體身體質量指數(BMI)在19.0 kg/m² 與32.0 kg/m² 之間(包括19.0與32.0)。 8.個體能夠同時吞咽多個丸劑或膠囊。 9.個體必須已簽署知情同意書，表示其瞭解研究目的及研究所需過程，且自願參與該研究並遵守研究過程及限制。關鍵排除標準： 排除個體參與該研究之標準如下： 1.可能干擾個體在試驗期間之安全性、使其暴露於不當風險或干擾研究目的之任何臨床相關急性或慢性疾病。 2.曾患有或目前患有腸胃疾病、肝病或腎病或干擾研究藥物之吸收、分佈、代謝或分泌的其他已知病況。 3.藥物濫用史，已知藥物成癮，或者對濫用藥物或酒精測試呈陽性。 4.藥物或其他重大過敏史。 5.已知對普拉克索、對昂丹司瓊或類似血清素受體拮抗劑或對阿瑞匹坦或類似P物質/NK1受體拮抗劑具有超敏性。 5.曾患及/或當前患有QT間期延長、先天性長QT症候群、電解質異常(例如低鉀血症或低鎂血症)、充血性心臟衰竭、心律失常，或在篩選時、第1天或給藥前引起QT延長或第一度房室傳導阻滯(1st degree AV block)的醫學結果，男性≥ 450 QTcF且女性≥ 470 QTcF。 7.在研究項目1個月內用中心活性藥物或止吐藥進行過治療。 8.菸草或尼古丁使用者(在參與研究前停止使用菸草或尼古丁1年或超過1年的個體除外)。 9.每日過度飲用含黃嘌呤之飲料(亦即＞ 500毫克/天之咖啡鹼)。 10.在研究進行期間(自篩選訪視開始直至研究藥物之最後劑量)不願意減少長時間的大強度體育鍛煉的個體。 11.針對B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體呈陽性測試結果。 12.針對HIV 1或HIV 2血清學呈陽性測試結果。 13.在研究階段期間有可能需要進行任何醫學或牙齒治療。 14.在入院第1天前14天內使用過任何處方或非處方藥劑。另外，在入院(第1天)前等於5倍藥物半衰期之時間段內禁用具有中心效應的任何藥劑，以防此時間段長於14天。 15.在研究期間不大可能合作及/或對研究者之觀點有疑問的個體。 16.在緊急情況下無法聯絡的個體。 17.研究項目30天內攝入研究性藥物。 18.最近6個月內有自殺觀念跡象，如在篩選時藉由哥倫比亞自殺嚴重程度量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale；C-SSRS)所評定。在參與研究之後，參與者接受單次遞增口服劑量之普拉克索，每日上午給與一次(研究之階段1)。普拉克索之起始劑量為0.5 mg，且該劑量以0.5 mg增量每日增加。在個體已達到第一不耐受劑量(FID-1)後，停止向上劑量遞增。第一不耐受劑量(FID)定義為： -一次(1次)嘔吐發作；或 -兩次(2次)乾嘔發作，或 -持續超過1小時的一次(1次)嚴重噁心發作(等級3；定義為干擾日常生活活動之噁心或不充分的經口熱量或流體攝入；管灌食物、完全不經腸營養或指示住院)，或 -每4小時三次(3次)連續中等噁心發作(等級2；定義為主觀症狀，但不干擾日常生活活動)，或 -一次(1次)中等腹瀉發作(等級2；定義為比基線時多4-6次大便)。當個體單獨服用普拉克索達到FID-1時，使個體清除至少5天，且隨後進入研究之階段2，在此期間個體接受單次口服每日劑量之普拉克索(以0.5 mg開始且以0.5 mg增量向上滴定)以及口服阿瑞匹坦(80 mg)，直至個體再次達到如上文所定義之不耐受劑量。口服普拉克索加口服阿瑞匹坦之FID被稱作FID-2。若個體在階段2期間在與FID-1相比相同或更低的劑量下達到FID-2，且假如研究者斷定不存在安全性問題並且個體同意，則個體在次日接受與FID-2劑量相同劑量的普拉克索以及更高劑量之口服阿瑞匹坦(120 mg)，且方案規定該個體應以更高劑量之口服阿瑞匹坦(120 mg)繼續劑量滴定之剩餘部分，直至其達到不耐受劑量(FID2+)。方案之所有其他規定保持不變。評定與針對劑量遞增日所規劃之彼等評定相同。在每一研究日，在藥物投與之後針對AE、生命體徵、ECG隨訪個體多達8小時。此外，在篩選時及研究結束時進行實驗室小組討論(laboratory panel)。四個個體參與研究。下表1概述個體之人口特徵。表 1 . 參與 研究之個體的人口特徵 所有個體在研究期間皆達到FID-1 (單獨普拉克索)。劑量限制毒性為所有4個個體中之胃腸不良反應。在研究之階段2期間，所有4個個體對方案所允許之6 mg的最大普拉克索劑量耐受，且因此沒有人達到FID-2 (普拉克索與阿瑞匹坦)。換言之，阿瑞匹坦與普拉克索之同時投與防止了與高劑量普拉克索相關聯之劑量限制性胃腸不良反應的出現。表2列出每一個體之FID-1值(單獨普拉克索)及FID-2值(普拉克索+阿瑞匹坦)。表 2 . 第一不耐受劑量 ( FID ) 值之清單 如下表3中所示，所有個體在階段2期間之最大耐受劑量(MTD)高於在階段1期間之MTD，且在3個個體中，MTD-2增加超過3倍。表 3 . 最大耐受劑量 ( MTD ) 之清單 MTD：最大耐受劑量總體而言，結果表明，共同投與阿瑞匹坦與普拉克索使在單獨普拉克索情況下所報導的劑量限制性胃腸不良反應減弱，由此表明NK1拮抗劑使得能夠向人類投與在單獨投與普拉克索時原本不耐受劑量的普拉克索。總之，共同投與阿瑞匹坦與普拉克索抑制了與單獨給與普拉克索相關聯之胃腸AE之出現，由此允許普拉克索之劑量安全且耐受地增加超過2倍，從而允許此藥物之更大功效。特定言之，此等結果表明，NK1拮抗劑之保護作用不僅允許以普拉克索經批准劑量範圍且亦允許以高於其最大建議劑量之劑量用普拉克索安全地治療人類。參考文獻 - Al-Mansoori et al. 2013: Al-Mansoori KM, Hasan MY, Al-Hayani A, El-Agnaf M, “The role of α-synuclein in neurodegenerative diseases: from molecular pathways in disease to therapeutic approaches ”; Curr. 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Claims

一種有效每日劑量之NK1拮抗劑之用途，其係用於製造與有效每日劑量之6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療患者之突觸核蛋白病症的藥劑。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑有效每日劑量為1 µg至600 mg。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑有效每日劑量為1 mg至600 mg。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦(aprepitant)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑為羅拉匹坦(rolapitant)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索(pramipexole)二鹽酸鹽單水合物。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，有效每日劑量為10 mg至250 mg，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，有效每日劑量為1.5 mg至45 mg。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於醫藥組合物中呈單位劑型，分別包含該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配醫藥組合物中呈單位劑型，分別包含該NK1拮抗劑，每單位形式之量為1 µg至600 mg；以及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，每單位之量為0.125 mg至3000 mg，各與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於醫藥組合物中呈單位劑型，分別包含該NK1拮抗劑，每單位形式之量1 mg至600 mg，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量大於4.5 mg至45 mg。
如請求項10之用途，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量大於6 mg至45 mg。
如請求項10之用途，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量6.5 mg至45 mg。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺共同調配於醫藥組合物中呈單位劑型，包含每單位形式之量1 µg至600 mg之該NK1拮抗劑以及每單位形式之量0.125 mg至3000 mg之該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項1之用途，其中該NK1拮抗劑及該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺共同調配於醫藥組合物中呈單位劑型，包含每單位形式之量1 µg至600 mg之該NK1拮抗劑，且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係選自由普拉克索及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物組成之群，每單位形式之量等於0.125 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物，與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項14之用途，其中在該組合物中，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量大於4.5 mg至45 mg。
如請求項14之用途，其中在該組合物中，該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量大於6 mg至45 mg。
如請求項14之用途，其中在該組合物中，該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，每單位形式之量10 mg至250 mg；且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量0.125 mg至45 mg。
如請求項1之用途，其中該突觸核蛋白病症係選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體性癡呆(Lewy body dementia)、葡糖腦苷脂酶基因中之突變、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、阿茲海默氏病之路易體變異型、多發性系統萎縮症、腦鐵積聚型神經退化，及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症。
一種單位劑型之醫藥組合物，其包含 (a) NK1拮抗劑，每單位形式之量為1 µg至600 mg；以及 (b) 6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其選自由以下組成之群外消旋體或其醫藥學上可接受之鹽，每單位形式之量等於0.25 mg至90 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物；普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，其量等於0.125 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物；以及 (R)/(S)混合物，每單位形式之量為50 mg至3000 mg，每單位形式包括(S)-對映異構體之量等於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽單水合物，與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項19之組合物，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，每單位形式之量等於大於4.5 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。
如請求項19之組合物，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，每單位形式之量等於大於6 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。
如請求項19之組合物，其中該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索或其醫藥學上可接受之鹽，每單位形式之量等於6.5 mg至45 mg之普拉克索二鹽酸鹽單水合物。
如請求項19之組合物，其中該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦，每單位之量為10 mg至250 mg；且該6-丙胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺為普拉克索二鹽酸鹽單水合物，每單位形式之量為0.125 mg至45 mg。