TW201900163A

TW201900163A - 用於治療共核蛋白病的唑尼沙胺(zonisamide)與普拉克素(pramipexole)之醫藥組合及相關方法

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Publication number: TW201900163A
Application number: TW107117886A
Authority: TW
Inventors: 湯瑪士 N 查斯; 凱瑟琳 E 克拉倫斯－史密斯
Original assignee: 美商查斯治療公司
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2019-01-01
Also published as: EP3630289A4; US20200138792A1; WO2018217845A1; CA3099090A1; EP3630289A1; AU2018271895A1; MA48791A

Abstract

本發明係關於用於治療共核蛋白病之唑尼沙胺(zonisamide)與普拉克素(pramipexole)或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的組合。

Description

用於治療共核蛋白病的唑尼沙胺(ZONISAMIDE)與普拉克素(PRAMIPEXOLE)之醫藥組合及相關方法

本發明係關於共核蛋白病、即人類中樞神經系統之神經退化病症之治療且具體而言由於α-共核蛋白寡聚及聚集之神經毒性過程之治療的領域。

α-共核蛋白(一種由140個由SNCA基因編碼之胺基酸構成之蛋白質)在人類腦中大量表現，且在各種其他器官中表現程度較小。在腦中，α-共核蛋白(下文亦簡稱為「共核蛋白」)主要在神經元末端、尤其皮質、海馬體、黑質及小腦中發現，其中其有助於神經傳遞質釋放之調控，並進入外周血流中(Marques及Outeiro，2012)，部分包裝於源自CNS之胞外體囊泡內(Shi等人，2014)。

在正常情況下，此可溶性蛋白質顯然形成穩定摺疊之四聚體，其抵抗聚集。但是，在某些病理病況下，由於未知原因，α-共核蛋白錯誤摺疊、寡聚及聚集(形成原纖維或「原纖維化」)，由此以異常方式將其構形變為有毒且能夠進入外周(全身)循環者。

現在認為α-共核蛋白異常處理成寡聚及聚集形式之神經毒性效應有助於各種病理狀況(特別是PD、LBD、PD失智症、DLB、與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森病症、MSA、一些形式之阿茲海默氏病及若干其他病症(本文中統稱為「共核蛋白病」))之症狀之發作及隨後之進展。該等病況通常定義為特徵部分在於異常共核蛋白聚集物之細胞內累積之一組神經退化病症，該等聚集物中一些有毒且有助於PD、AD及其他神經退化病症之致病(Kim等人，2004)。

患者血液中異常血漿胞外體/總α-共核蛋白比率係共核蛋白病之診斷標誌。

PD係是人類CNS之常見神經退化病症，由James Parkinson於1817年首次闡述。其具有三個主要臨床體徵：休息震顫、運動徐緩及肌肉僵硬。另外，可能發生姿勢不穩定及各種神經行為失能。僅在美國，估計超過100萬個體受到此無情之進行性病症折磨。此外，PD盛行率隨著美國人群普遍老齡化而持續上升。現在認為帕金森病運動體徵在很大程度上反映黑質紋狀體系統中多巴胺神經元之進行性喪失。此退化過程之原因仍然不完全清楚，但現在似乎涉及將α-共核蛋白誤處理成異常神經毒性物質。

路易氏體失智症(LBD)係進行性失智症之最常見類型之一。LBD之中心特徵包括進行性認知衰退、視幻覺及帕金森病運動症狀，例如運動緩慢、行走困難及肌肉僵硬。一些亦可能患有抑鬱症。LBD之症狀係由神經細胞之選擇性喪失引起，其可能係共核蛋白錯誤處理之結果且與許多退化神經元內路易氏體、球形共核蛋白累積物之形成相關。研究人員不知道為什麼α-共核蛋白累積至路易氏體中或共核蛋白物質如何引起LBD之症狀。認為路易氏體之形成係PD之標記；然而，亦在高達60%之阿茲海默氏病(AD)之散發性及家族性病例中觀察到路易氏體(Al-Mansoor等人2013)。因此，α-共核蛋白之聚集已強烈地暗示為神經退化疾病發展中之關鍵步驟(Al-Mansoor等人，2013)。

散發性PD或腦幹佔優型LBD (PD失智症)及路易氏體失智症(DLB)係兩種最常見之α-共核蛋白病，且係進行性多系統神經退化病症且在中樞、外周及自主神經系統中廣泛發生α-共核蛋白沈積(Jellinger KA 2008a)。據報導，PD (具有或無失智症)與DLB (或LBD)之間存在相當大之臨床及病理學重疊，其對應於Braak LB 5期及6期，兩者通常與可變之阿茲海默病型病理學相關(Jellinger KA 2008a)。失智症通常與LB病理學之進展階段無關，但亦可能與伴隨之阿茲海默氏病灶或混合病理學有關(Jellinger KA，2008a)。

據報導阿茲海默氏病(AD)之特徵在於β-澱粉肽、磷酸化tau蛋白(3-及4-重複tau)及α-共核蛋白(aSyn)沈積物之沈積(Jellinger KA，2008b)。路易氏體病(LBD)(例如散發性帕金森病(PD)及路易氏體失智症(DLB))在神經元、神經突、神經膠質及突觸前末端中顯示aSyn陽性沈積物，同時額顳葉失智症呈現tau陽性及tau陰性、泛素-及TDP-43陽性神經元及神經膠質包涵體(Jellinger KA，2008b)。主要蛋白質之間之分子相互作用(其可以各種分佈模式在同一腦中發生)與各種表型及混合病理相關，該等混合病理係例如腦幹及杏仁核中具有aSyn病理之AD、具有AD病灶之PD及DLB及具有各種沈積物之混合物之額顳葉失智症，而其他病症之特徵在於無其他病症之一種主要病理(例如纏結佔優型失智症、純PD、腦幹佔優之LBD) (Jellinger KA, 2008b)。

具有直立性低血壓之MSA係神經病症之目前術語，其曾被稱為Shy-Drager症候群。中樞及自主神經系統之進行性病症，其特徵在於直立性低血壓(在站立時血壓過度下降)，其引起眩暈及昏厥。MSA可以發生而無直立性低血壓，相反具有尿路受累(尿急/失禁)。神經學家將該病症分為3種類型：帕金森病型包括PD之症狀，例如運動緩慢、肌肉僵硬及顫抖；小腦型，其導致協調及言語問題；及組合型，其包括帕金森症及小腦功能障礙二者之症狀。尿失禁、便秘及性陽萎之問題可能在疾病過程之早期發生。其他症狀包括全身無力、複視或其他視力障礙、呼吸及吞嚥困難、睡眠障礙及出汗減少。由於該疾病類似於其他疾病，故正確之診斷可能需要數年。

葡糖腦苷脂酶基因(GBA)之突變可導致體染色體隱性疾病高歇氏病(Gaucher disease)。不同條證據表明突變GBA可為帕金森氏病之危險因素。現在認為GBA突變係發生特發性PD之最大單一風險因素。臨床上，在成像時及在藥理學上，GBA PD幾乎與特發性PD相同(O'Regan等人，2017)。導致GBA突變載體中PD風險增加之分子機制尚未完全闡明，但已顯示與共核蛋白之累積相關(Soria等人，2017)。

若干其他病症儘管不常見但亦被視為共核蛋白病。該等病症包括Hallevorden-Spatz症候群、神經元軸突營養失調及一些創傷性腦損傷之病例。在Hallevorden-Spatz之情形下，症狀包括帕金森症、肌張力障礙、吞嚥困難/發音困難、四肢僵直或僵硬、痙攣及失智症。

許多人現在認為導致共核蛋白寡聚及聚集之過程可對該等共核蛋白病症中發生之神經損傷及破壞至關重要。

共核蛋白病中α-共核蛋白聚集之機制尚不確定。目前之證據表明α螺旋結構轉化為β摺疊構形，且隨後之寡聚可能病理先行於共聚蛋白之聚集及原纖維化。該等特徵類似於普裡昂蛋白之異常處理，該等蛋白質亦可變得具有高度神經毒性。絲胺酸-129殘基之α-共核蛋白之磷酸化暗示為促成因素(Chen等人，2016)。根據此作者，α-共核蛋白之普裡昂蛋白形式可為致病因子，尤其係對於多系統萎縮。普裡昂蛋白係亦可錯誤摺疊、寡聚、聚集並繁殖成其他細胞之小蛋白質。腦中之結果係顯著且傳播之神經毒性過程。

因此，抑制共核蛋白之錯誤摺疊、寡聚及聚集可有益於有利地改良共核蛋白病症，例如減緩或甚至停止共核蛋白病症之進展。

如上文所提及，α-共核蛋白易於進入細胞外間隙，並在腦脊髓液、血液及唾液中鑑別到(Marques及Outeiro，2012)。α-共核蛋白分泌之機制尚未完全闡明，但最近之研究已展現至少一部分α-共核蛋白與胞外體(40 nm至100 nm之胞吞性起源之囊泡)結合分泌(綜述於Shi等人2014中)。據報導，血漿胞外體α-共核蛋白以及其錯誤處理成有毒物質之某些寡聚及聚集產物與疾病嚴重程度相關(Shi等人，2014)。因此，外周血漿胞外體α-共核蛋白及相關物質可幫助監測中心疾病進展以及諸如普拉克素等藥物對疾病改良之速率及程度的效應(Luo等人，2016)。

類似地，胞外體α-共核蛋白含量與患有LBD之患者之橫斷面樣品中之損害嚴重程度相關(Stuendl等人，2016)。

基於上文，校正血漿胞外體α-共核蛋白物質之異常之藥物將延遲與共核蛋白病相關之神經元破壞之發作並減緩其進展。

已提出了用於治療PD及靶向共核蛋白聚集路徑之相關病症之各種組合物。該發現過程主要涉及普裡昂蛋白及共核蛋白誘導之神經退化之細胞及動物模型(Prusiner SB 2015；Visanji NP等人，2016)。不幸的是，該等模型皆未得到驗證，且所有皆被認為人類中效應之相對不確定預測因子。然而，在無更可靠之發現技術之情況下，該等模型繼續廣泛使用。

目前提出用於治療共核蛋白病之醫藥劑包括諸如唑尼沙胺及普拉克素等小分子。

唑尼沙胺(1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺醯胺)係磺醯胺抗痙攣劑，批准用於患有部分發作癲癇發作(包括嬰兒痙攣、混合癲癇發作型雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、肌陣攣及全身性強直陣攣性癲癇發作)成人的輔助療法。

此藥物有市售(Zonegran^® )且以含有25 mg或100 mg唑尼沙胺之膠囊形式供應用於經口投與。在癲癇之治療中，經口唑尼沙胺通常以200 mg至600 mg/天之日劑量使用，分成2個日劑量，並調整以維持血清含量為15至40微克/毫升。

認為與其他抗痙攣劑無關之藥物藉由阻斷電壓依賴性鈉及T型鈣通道而至少部分起作用。其亦係弱碳酸酐酶抑制劑及腦GABA能及麩胺酸能神經傳遞之調節劑。

據報導，唑尼沙胺在PD之各種基於神經毒素之細胞及動物模型中展現保護活性。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)治療之小鼠中，唑尼沙胺投與(20 mg/kg)減少黑質TH陽性神經元之損失，同時減弱相關之紋狀體多巴胺耗盡(Yokoyama H等人，2010)。在接受6-羥基多巴胺(6-OHDA)以誘導單側帕金森症之小鼠中，注射唑尼沙胺(30 mg/kg)防止黑質多巴胺神經元之損失。與共核蛋白病神經退化有更直接之關係，唑尼沙胺抑制α-共核蛋白之活體外寡聚及聚集(其係PD及相關病症之致病中之關鍵事件) (Effects of antiparkinsonian agents on β-amyloid and α-synuclein oligomer formation in vitro. Ono K等人， 2013)並以可能獨立於活體內大鼠模型中之共核蛋白聚集之方式針對A53T α-共核蛋白誘導之神經退化發揮保護效應(Arawaka S等人，2014)。在後一研究中，與對照組相比，經口投與之唑尼沙胺(40 mg/kg/天)在注射A53T α-共核蛋白基因之病毒載體後4週顯著延遲了退化之速度。轉基因注射後此效應持續至少八週，但似乎對黑質紋狀體多巴胺神經元之存活無影響。與鹽水治療相比，向Engrailed突變小鼠長期投與唑尼沙胺(PD之另一遺傳模型)延長了黑質紋狀體多巴胺神經元以及其紋狀體多巴胺末端及運動功能之存活(Sano H等人，2015)。儘管與鹽水治療之對照相比，腦源神經營養因子含量據報導在唑尼沙胺治療之小鼠之紋狀體及腹側中腦中增加，但該等保護效應之機制仍然不確定。

觀察到以相對低劑量(25 mg-50 mg)單獨或與左旋多巴(levodopa)一起給予之唑尼沙胺可改良患有PD之患者之運動症狀(Grover ND等人，2013)。然而，無臨床報導記載唑尼沙胺在患有諸如PD等神經退化疾病之人類中發揮疾病改良效應，或改變患有PD型病症之患者之血液胞外體中的共核蛋白物質。

目前提出考慮之另一醫藥劑係普拉克素及其類似物，其單獨或與各種藥物組合。

普拉克素係闡述於US 4,886,812中之合成胺基噻唑衍生物，該案件之內容之全文以引用方式併入本文中。其係非麥角靈類別之自體受體激動劑(Schneider CS及Mierau J, 1987)，其批准作為普拉克素二鹽酸鹽一水合物用於治療PD (參見Mirapex^® 包裝插頁；於2016年7月修訂)，劑量範圍為0.375 mg/天至4.5 mg/天，以3個等分劑量給予(Mirapex^® 處方資訊，2016年7月)。普拉克素係以含有0.125 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg及1.5 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之錠劑、IR調配物以及以含有4.5 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之錠劑、ER調配物供應。

因此，實際存在於醫藥調配物中並投與動物及患者之化合物係普拉克素二鹽酸鹽一水合物(USAN：普拉克素二鹽酸鹽)，即使其通常在科學文獻中簡稱為普拉克素。

儘管其廣泛用於緩解帕金森病症狀，但其作為疾病改良劑之潛力使其成為相當大之研究關注之目標。

據報導，普拉克素減少活體外共核蛋白寡聚物形成(Ono等人，2013)。相關研究表明，普拉克素抑制小鼠PD模型中魚藤酮對神經元之毒性效應，同時降低α-共核蛋白之免疫反應性；另外，普拉克素藉由過氧化氫加細胞色素c降低了人類野生型α-共核蛋白之活體外寡聚(Inden等人，2009)。亦觀察到普拉克素可抑制人類神經胚細胞瘤SH-SY5Y細胞中α-共核蛋白之聚集(Kakimura等人，2009)。重要的是，已發現在普拉克素治療PD型患者期間，血清胞外體中α-共核蛋白之相對表現下降(Luo等人，2016)。

不幸的是，與向共核蛋白病患者投與普拉克素相關之限制使其在潛在更高之神經保護劑量下使用變得複雜，該等劑量可自一些動物模型中推斷出來。首先，解釋其對共核蛋白相關神經毒性之推定有益效應之機制仍然沒有完全理解。其次，動物模型研究中之效應大小往往很小且僅在相對高之藥物劑量下出現。兩種情況亦在上文提及之普拉克素誘導之PD患者胞外體共核蛋白變化之報告中觀察到，其與普拉克素之最高(4.5 mg/天)建議/批准劑量之投與相關(Mirapex包裝插頁；2016年7月修訂)。

在Luo等人 (2016)之報告中，儘管用治療劑量之普拉克素治療帕金森患者顯著降低α-共核蛋白之相對表現(與治療前之值相比)，但效應之幅度較小。因諸如嘔吐及嚴重噁心等副作用而預先排除使用較高劑量之普拉克素。舉例而言，Corrigan等人(2000)報導，5 mg/天之劑量之普拉克素(幾乎不高於4.5 mg/天之最大建議劑量(普拉克素FDA批准之包裝插頁))在76%患者中引起噁心且在39%患者中引起嘔吐。此外，36%之患者無法完成研究，大概是因為不可耐受之GI不良事件。

US 2003/0032661專利文件(其內容以引用方式整體併入本文中)揭示普拉克素治療有效劑量用於預防及/或治療全身性癲癇發作(失神、及非典型失神、肌陣攣、陣攣性、強直性及強直陣攣性癲癇發作)、局灶性(單純及複雜局灶性)及繼發性全身性癲癇發作之用途；且確認普拉克素可依治療有效劑量作為抗痙攣劑用於治療該等腦癲癇發作。根據此文件，普拉克素可依約0.05 mg至7.5 mg、較佳0.1 mg至5 mg/天之劑量使用，最大劑量為每天約5 mg至7.5 mg普拉克素。另外，此文件確認普拉克素可連同(例如)以下一或多種(較佳一種)物質用於治療上文提及之病況：卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbamazepine)、丙戊酸、二苯基乙內醯脲、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(mesuximide)、苯巴比妥(phenobarbital)、撲米酮(primidone)、苯并二氮呯(較佳二氮平(diazepam)、可那氮平(clonazepam)或氯巴佔(clobazam))、促皮質素、腎上腺皮質素、溴化物(例如溴化鉀)、舒噻美(sultiam)、乙醯唑胺(acetazolamide)、非爾胺酯(felbamate)、加巴噴丁(gabapentin)、樂命達錠(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、胺己烯酸(vigabatrin)、左乙拉西坦(levetiracetam)及唑尼沙胺。然而，此文件並未提出任何關於該普拉克素及(更重要地)其與其他藥物之任何組合如何用於治療該等癲癇發作之資訊，並將普拉克素單位形式之說明限於最大1 mg強度。

因此，唑尼沙胺未曾亦未建議與普拉克素組合用於治療PD或任何其他共核蛋白病。

總之，相關技藝顯示：(a) 普拉克素治療PD之效應不足，(b) 普拉克素在患有共核蛋白相關病症之患者中具有疾病改良能力之事實尚未得到臨床證明，及(c) 如上所述，該效能受此藥物之不良效應之限制。

因此，Mirapex^® 批准後超過20年、Zonergan^® 批准後18年及US 2003/0032661公開後15年，利用普拉克素為患有共核蛋白病之患者提供安全、長期、有效治療之問題仍未得到解決。

本發明增加普拉克素之治療窗以安全地增強其效能至延遲患有共核蛋白病之彼等之症狀發作及/或減緩症狀進展的程度。為此，一種方法係投與包含普拉克素及抗痙攣藥物之協同藥物組合，其降低普拉克素之最小有效劑量及/或增加普拉克素之效應幅度而不減小其最小毒性劑量。該協同藥物之實例係抗痙攣藥物唑尼沙胺。

本發明者發現，唑尼沙胺藉由增加普拉克素在人類中之共核蛋白病改良潛能起作用，由此至少容許在安全且可耐受之劑量下減慢疾病進展。

唑尼沙胺與普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合用於正規化患有共核蛋白病之患者之血漿中之共核蛋白物質的含量，具體而言藉由在安全且可耐受之劑量下在很大程度上減小患者之血漿及其中發現之胞外體囊泡中之異常共核蛋白物質(同源物)之濃度，由此證明該患者將享受神經保護益處。

此觀察結果係意外的，此乃因在臨床上未發現任何藥物在患有共核蛋白相關病症之患者中具有任何疾病改良能力。此外，甚至任何地方皆未表明該等藥物之組合可能會賦予該等個體如此顯著之益處，此乃因抗帕金森藥物及抗痙攣藥物主要藉由不同機制起作用。

本發明是基於以下發現：- 唑尼沙胺以指示中樞神經保護機制之活化方式、即減少共核蛋白之寡聚來增強(增加)普拉克素改變血液胞外體共核蛋白物質之能力； - 在兩種藥物之安全且可耐受劑量下發生該等變化；且 - 該等變化指示CNS變化，其以為受害者提供實際且顯著疾病改良益處之方式及程度賦予臨床改良。

該發現係令人驚訝的，此乃因認為兩種藥物藉由不同機制作用於不同靶標以產生不同臨床效應，且因此將很難預計以本文揭示之方式具有效應。

因此，本發明提供唑尼沙胺，其與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合組合用於治療需要該治療之患者之共核蛋白病；及唑尼沙胺之用途，其用於製備與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療共核蛋白病之藥劑。

本發明進一步提供治療患有共核蛋白病之患者之方法，其包含用唑尼沙胺與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合治療該患者。

較佳地，根據本發明治療患有共核蛋白病之患者之方法包含用有效日劑量之唑尼沙胺與有效日劑量之普拉克素二鹽酸鹽一水合物組合治療該患者。

普拉克素之該有效日劑量(包括滴定時段中使用之低劑量)係0.375 mg至20 mg，通常為0.375 mg至6 mg。

根據實施例，在上述用途及方法中，唑尼沙胺及普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑混合各自調配於醫藥組合物中且同時或依序投與需要該治療之患者。

根據另一實施例，將唑尼沙胺及普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物混合在一起並與醫藥載劑混合調配於醫藥組合物(固定劑量組合)中。此組合物註定投與患有共核蛋白病之患者。

上述醫藥組合物通常以單位形式調配，每一單位形式包含- 唑尼沙胺與醫藥載劑或媒劑之混合物；或 - 普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑或媒劑之混合物；或 - 唑尼沙胺及普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，混合在一起並於與醫藥載劑或媒劑於相同單位形式之混合物中。

唑尼沙胺係以25 mg至600 mg之量/單位形式存於該等醫藥組合物中，且普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以等效於0.125 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之每單位形式量存於該等醫藥組合物中。

有利地，該普拉克素係以每單位形式0.125 mg至20 mg之量存於該等組合物中。

根據有利之實施例，在用於治療共核蛋白病之方法(或用途)中，將唑尼沙胺以上文所提及之每單位形式量與醫藥載劑或媒劑混合調配於醫藥組合物中。將此組合物以25 mg至600 mg唑尼沙胺之日劑量與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合投與需要該治療之患者。亦將該普拉克素(或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)以上文所提及之每單位形式量與醫藥載劑或媒劑混合調配於醫藥組合物中，並以等效於1.5 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與需要該治療之該患者。亦提供等效於1.5 mg至20 mg、1.5 mg至15 mg、1.5 mg至10 mg及1.5 mg至7.5 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之日劑量。

在實踐中，在上述組合、用途及方法中，唑尼沙胺係以每單位形式25 mg至600 mg之量、具體而言以25 mg至200 mg之量以IR單位形式及200 mg至600 mg之量以ER形式存於該組合物中

普拉克素或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物係以等效於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至6 mg或0.125 ng至3 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之每單位形式劑量存在。較佳地，該普拉克素鹽或溶劑合物係普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

在IR單位形式中，普拉克素係以等效於選自由以下組成之群之範圍之量存在：0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至5 mg、0.125 mg至3.75 mg及0.125 mg至3 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

在ER單位形式中，普拉克素係以等效於選自由以下組成之群之範圍之量存在：0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg及0.375 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

在有利的方法(或用途)中，將該唑尼沙胺及普拉克素組合以固定劑量組合投與患有共核蛋白病之該患者，其中該唑尼沙胺及該普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物混合在一起並與醫藥載劑或媒劑混合。

較佳地，普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

相關申請案本申請案主張於2017年5月26日提出申請之美國臨時專利申請案第62/511,424號之優先權之權益，該揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。

發明目標本發明係關於包含唑尼沙胺及普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合、及其用於治療血液中顯示異常血漿胞外體/總α-共核蛋白比率之人類個體的共核蛋白病、具體而言α-共核蛋白之CNS神經毒性效應的用途。

定義 - 「CNS」：中樞神經系統。 - 「IR」：活性成分自組合物立即釋放。 - 「ER」：活性成分自組合物延長釋放。 - 「TTS」：經皮治療系統。 - 「AD」：阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)。 - 「DLB」：路易氏體(Lewy body)失智症。 - 「LBD」：路易氏體失智症。 - 「SNCA基因」：共核蛋白-α或α-共核蛋白基因。 - 「共核蛋白病」：一種特徵在於阿爾法-共核蛋白(α-共核蛋白)在腦中異常累積、處理及傳播而之疾病。即，α-共核蛋白沈積在中央、外周及自主神經系統中。共核蛋白病(亦稱作α-共核蛋白病)係神經退化性疾病，其包括(但不限於)帕金森氏病、路易氏體失智症(Lewy body dementia，LBD)或路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies，DLB)、阿茲海默氏病、AD之路易氏體變體、多系統萎縮、腦中鐵累積之神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森病症。 - 「MSA」：多系統萎縮。 - 「PD」：帕金森氏病(Parkinson’s Disease)。 - 「唑尼沙胺」：1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺醯胺。 - 如本文所用「唑尼沙胺之有效日劑量」係指至少與用於治療驚厥之批准之日劑量(200 mg至600 mg/天)一樣高的唑尼沙胺之日劑量。 - 如本文所用「普拉克素之有效日劑量」係指至少對應於用於治療PD之普拉克素二鹽酸鹽水合物批准之日劑量(0.375 mg至4.5 mg)的每日普拉克素劑量。 - 術語「包含(comprise、comprises、comprising)」、「包括(include、includes及including)」可互換且且並不意欲具有限制性。應進一步理解，若各個實施例之說明使用術語「包含」，則熟習此項技術者將理解，本發明亦涵蓋使用語言「基本上由...組成」或「由......組成」交替闡述之該等實施例。

本發明係基於以下發現：藥理學劑唑尼沙胺協同地且實質上改良提供安全且可耐受劑量之普拉克素以減少患有PD及相關共核蛋白病症之患者之血漿胞外體中毒性共核蛋白寡聚物的能力，且因此使患有該等致命病症之患者受益至先前未實現之程度。

具體而言，本發明提供協同醫藥組合，其包含作為組分之以下：(a) 唑尼沙胺；及 (b) 普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，該協同醫藥組合用於治療共核蛋白病。

更具體而言，本發明提供- 唑尼沙胺，其與有效日劑量之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療共核蛋白病； - 唑尼沙胺之用途，其用於製備與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療共核蛋白病之藥劑；及 - 安全治療需要該治療之患者之共核蛋白病的方法，其包含向該患者投與有效日劑量之唑尼沙胺與有效日劑量之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的組合。

下文之表述「其鹽或溶劑合物(salt or solvate thereof、salts or solvates thereof)在提及普拉克素時指示，該普拉克素之鹽可與溶劑、通常水溶劑化。

除非另外規定，否則「普拉克素」通常代表呈游離鹼形式(普拉克素)或呈其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物形式(包括普拉克素二鹽酸鹽一水合物)之(S )-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺，其每單位形式劑量或其日劑量表示為普拉克素二鹽酸鹽一水合物之等效量。

本發明中亦包括普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。該等鹽之闡釋性實例包括與礦物質酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)或與有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬胺酸、麩胺酸及諸如此類)之酸加成鹽。溶劑化劑通常係水。

本發明之第一態樣 根據第一態樣，本發明提供唑尼沙胺，其與有效日劑量之普拉克素協同組合用於治療共核蛋白病。

此第一態樣之第一實施例提供醫藥組合，其包含唑尼沙胺作為組分(a)，其存於包含作為活性成分之該唑尼沙胺與醫藥載劑或媒劑之混合物之醫藥組合物中，其欲與作為組分(b)之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合投與，該組分(b)亦在與醫藥載劑或媒劑之混合物的醫藥組合物中。

第二實施例提供醫藥固定劑量組合，其由包含與醫藥載劑或媒劑混合的唑尼沙胺作為組分(a)及普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為組分(b)之醫藥組合物組成。

根據本發明之此第一態樣，該唑尼沙胺組分(a)係以至少高達批准用於治療驚厥之每單位形式劑量的每單位形式量存於該組合中；且該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組分(b)係以至少高達批准用於治療PD之每單位形式劑量的每單位形式量存於該組合中(以普拉克素二鹽酸鹽一水合物)。

通常，該唑尼沙胺係以25 mg至600 mg之單位形式量、具體而言以25 mg至200 mg之量以IR單位形式及以200 mg至600 mg之量以ER形式存於該組合物中。

在欲與上述唑尼沙胺醫藥組合物組合投與之醫藥組合物中，普拉克素或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物係以每IR或ER單位形式等效於0.125 mg至20 mg、0.125 mg至15 mg、0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg及0.125 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之劑量存在。較佳地，該普拉克素鹽或溶劑合物係普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

一般而言，每IR單位形式之該普拉克素劑量等效於選自由以下組成之群之範圍：0.125 mg至10 mg、0.125 mg至7.5 mg、0.125 mg至5 mg、0.125 mg至3.75 mg及0.125 mg至3 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物；且每ER單位形式之該普拉克素劑量等效於選自由以下組成之群之範圍：0.375 mg至20 mg、0.375 mg至15 mg、0.375 mg至10 mg、0.375 mg至7.5 mg及0.375 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物。

具體而言，在根據本發明之此第一態樣之組合中，- 該唑尼沙胺組分(a)係以每單位形式25 mg至600 mg之量與醫藥載劑或媒劑混合存於包含該唑尼沙胺作為活性成分之醫藥組合物中；且 - 該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組分(b)係以每單位形式等效於0.125 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量與醫藥載劑或媒劑混合存於包含該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分之醫藥組合物中。

更具體而言，在醫藥組合物之該組合中，唑尼沙胺係以每單位形式25 mg至200 mg之量以IR形式或以每單位劑量200 mg至600 mg之量以ER形式存在。普拉克素係以IR形式以每單位形式等效於0.125 mg至1.5 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量、或以ER形式以每單位劑量等效於0.375 mg至6 mg或1.5 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量存在。

本發明之第二態樣 本發明之第二態樣提供唑尼沙胺之用途，其用於製備與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療共核蛋白病之藥劑。

唑尼沙胺之該用途通常用於製備與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合用於治療共核蛋白病之藥劑，該藥劑通常由呈劑量單位形式之包含與醫藥載劑或媒劑混合之作為活性成分之該唑尼沙胺的醫藥組合物組成。

如上文所提及，該藥劑註定治療患有諸如PD、PD失智症、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、阿茲海默氏病、阿茲海默氏病之路易氏體變體、多系統萎縮、具有腦鐵累積之神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森病症等共核蛋白病的患者。

具體而言，根據此第二態樣，本發明提供唑尼沙胺之用途，其用於製備作為呈劑量單位形式之醫藥組合物的藥劑，該藥劑包含至少高達批准用於治療驚厥之每單位形式劑量的每單位形式量的該唑尼沙胺組分(a)與醫藥載劑之混合物，該藥劑與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組分(b)組合用於治療共核蛋白病，呈普拉克素二鹽酸鹽一水合物形式之該組分(b)之劑量至少高達批准用於緩解PD之運動症狀。

更具體而言，根據此第二態樣，本發明提供唑尼沙胺組分(a)之用途，其用於製備由呈劑量單位形式之醫藥組合物組成的藥劑，該藥劑包含每單位形式25 mg至600 mg之量之該唑尼沙胺作為活性成分，與醫藥載劑或媒劑混合，用於與亦在包含0.125 mg至20 mg之量的該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物中的普拉克素或其醫藥上可接受之鹽組分(b)組合用於治療共核蛋白病。

具體而言，根據此第二態樣，普拉克素或其醫藥上可接受之鹽係以每單位形式等效於0.125 mg至6 mg之量，與醫藥載劑或媒劑混合存於醫藥組合物中。

該組合物中之該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽係以等效於0.375 mg至20 mg、或0.375 mg至6 mg、通常1.5 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與該患者。

對於此用途，將唑尼沙胺與醫藥載劑或媒劑混合調配於包含25 mg至600 mg唑尼沙胺之醫藥組合物中，且以25 mg至600 mg之日劑量投與該患者。

根據實施例，該藥劑係呈劑量單位形式之醫藥組合物，其包含該唑尼沙胺作為活性成分，與作為另一活性成分之該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物依固定劑量組合，與醫藥載劑或媒劑混合。

因此，本發明之此第二態樣亦提供唑尼沙胺之用途，其用於製備由呈劑量單位形式之醫藥組合物組成的藥劑，該藥劑包含每單位形式25 mg至600 mg之量之該唑尼沙胺組分(a)作為活性成分，與每單位形式等效於0.125 mg至20 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽組分(b)作為另一活性成分依固定劑量組合，與醫藥載劑或媒劑混合，用於治療共核蛋白病。

具體而言，根據此第二態樣之此實施例，該醫藥組合物包含25 mg至200 mg之量之該唑尼沙胺及等效於0.125 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，與醫藥載劑或媒劑混合。

本發明之第三態樣 根據第三態樣，本發明提供治療患有共核蛋白病之患者之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效且可耐受之日劑量之唑尼沙胺與有效日劑量之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽的組合。

在用於治療共核蛋白病之方法(或用途)中，將唑尼沙胺以包含25 mg至600 mg與醫藥載劑或媒劑混合之唑尼沙胺的劑量單位形式調配於醫藥組合物中。將此組合物以25 mg至600 mg之日劑量與普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合投與需要該治療之患者。

亦將該普拉克素與醫藥載劑或媒劑混合調配於醫藥組合物中且以等效於0.375 mg至20 mg、通常1.5 mg至6 m日劑量g普拉克素二鹽酸鹽一水合物之需要該治療之該患者。

在上述組合、用途及方法中，每IR單位形式之唑尼沙胺之劑量將呈25 mg至200 mg之量，且在ER調配物(包括緩慢釋放組合物及經皮治療系統，例如經皮貼劑)中呈200 mg至600 mg之量。

在上述組合、用途及方法中，將普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥載劑或媒劑混合調配於呈劑量單位形式之醫藥組合物中，該醫藥組合物包含每單位形式等效於0.125 mg至20 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之量的該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。

每IR單位形式之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之劑量將在0.125 mg至10 mg、通常0.125 mg至3 mg範圍內(呈普拉克素二鹽酸鹽一水合物)。

ER調配物(包括緩慢釋放組合物及經皮治療系統，例如經皮貼劑)中每單位形式之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物將等效於0.375 mg至20 mg、較佳1.5 mg至20 mg (根據與每單位形式上述劑量之唑尼沙胺組合的耐受性)或在一些情形下0.375 mg至6 mg、較佳1.5 mg至6 mg的範圍。

調配物 如上文所闡釋，本發明之組合包含 (a) 唑尼沙胺；及 (b) 普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其各自與醫藥載劑或媒劑混合存於醫藥組合物中；或 (a/b) 唑尼沙胺及普拉克素或普拉克素之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其混合在一起及與醫藥載劑或媒劑混合，呈固定劑量組合。

在用於經口、皮下、靜脈內、經皮或局部投與之本發明醫藥組合物中，活性成分較佳以劑量單位與典型醫藥載劑或媒劑混合投與。

具體而言，在上述組合、用途及方法中，唑尼沙胺係以每單位形式25 mg至600 mg之量、具體而言以25 mg至200 mg之量以IR單位形式及200 mg至600 mg之量以ER形式存於該組合物中。

共核蛋白病之治療係根據為自身適應症用唑尼沙胺或普拉克素治療患者確立之方案進行。

因此，例如，在唑尼沙胺投與其抗痙攣適應症中時，建議所有患者進行血清含量監測以確保適當投藥，此乃因- 患者反應與唑尼沙胺血清含量相關； - 由於濃度依賴性紅血球結合，血清含量與劑量無關； - 藉由共投與影響NAT1、CyP3A4及UDPG之藥物影響消除；且 - 腎功能影響消除。

恰好在下一劑量之前抽取之料槽樣本中之穩態唑尼沙胺濃度與患者反應相關，但與劑量無關。當料槽唑尼沙胺濃度在10 mcg/mL至40 mcg/mL範圍內時，發生對唑尼沙胺之最佳抗痙攣反應。投藥後2至6小時發生唑尼沙胺之峰值血清濃度，且達到峰值之時間受食物攝取之影響。

當通常藉由投與低劑量之普拉克素(0.375 mg/天)及增加該劑量來以達到該適應症之最大耐受劑量或最大建議劑量(4.5 mg/天)開始用普拉克素治療患有PD之患者、用於緩解由PD引起之運動症狀時，通常進行滴定。

劑量、即欲投與患有共核蛋白病之患者之單一劑量中活性成分之量可根據患者之年齡、體重及健康狀況而廣泛變化，亦如上文所述。此劑量包括投與25 mg至600 mg唑尼沙胺之單一劑量及等效於0.125 mg至20 mg或0.125 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的單一劑量，根據患者之年齡，每天一至三次，藉由靜脈內、皮下、經口或透皮投與，根據每一活性成分之劑量強度。

將本發明之醫藥組合物用適於不同投與方式之典型賦形劑調配。呈以下形式之調配物尤佳：錠劑、多刻痕錠劑、包衣錠劑、口腔崩解錠劑、延長釋放錠劑、硬質或軟質膠囊、延長釋放膠囊、經皮投與之貼劑、液體口服溶液、預定單位形式之糖漿或懸浮液以及用於靜脈內或皮下投與之小瓶。

醫藥組合物可調配成經口形式，例如錠劑或明膠膠囊，其中唑尼沙胺或普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或兩種活性成分與載劑或媒劑混合。該載劑或媒劑可包括稀釋劑，例如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；潤滑劑，例如酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化矽或滑石；及若需要，黏合劑，例如矽酸鋁鎂、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯基吡咯啶酮。

該等經口形式可為經蔗糖或各種聚合物包衣之錠劑。

或者，錠劑可藉由使用載劑(例如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物)、纖維素衍生物(例如羥丙基乙基纖維素)或其他適當材料製造。該等材料藉由逐漸釋放預定量之唑尼沙胺或普拉克素(或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)來賦予延長或延遲之活性。

經口調配物亦可呈膠囊形式，從而容許延長釋放唑尼沙胺、普拉克素(或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)或兩種活性成分。

醫藥組合物亦可調配於TTS中，例如貼劑調配物，其中活性成分或活性成分之混合物可包含佐劑，例如D-山梨醇、明膠、高嶺土、對羥苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥苯甲酸丙酯、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼劑調配物亦可含有皮膚滲透性增強劑，例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三乙酸甘油酯或二乙二醇單甲基或單乙基醚。

在上述醫藥組合物中，較佳之(S )-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分或其醫藥上可接受之鹽係普拉克素鹼或其二鹽酸鹽一水合物。

實例實例1：在接受經口劑量之單獨或組合之普拉克素或唑尼沙胺之帕金森病個體中執行I-II期臨床研究。將試驗設計為單盲研究。

該研究之目的係證實普拉克素及唑尼沙胺在以其標準治療劑量一起投與時可安全地正規化外周血胞外體中共核蛋白物質的濃度。

為了入選研究，需要男性或女性參與者(40至89歲)攜帶帕金森氏病或相關共核蛋白病症之診斷。所有個體皆簽署知情同意書，指示其理解研究所需之目的及程序且其願意參與研究並遵守所有研究程序及限制。排除個體入選研究之關鍵準則係如下：1. 任何臨床相關之急性或慢性疾病，在試驗期間其可能會干擾個體之安全性，使其暴露於過度風險，或干擾研究目的。 2. 胃腸或腎病或已知干擾研究藥物之吸收、分佈代謝或排泄之其他病況之病史或存在； 3. 物質濫用、已知藥物成癮或對藥物濫用或酒精呈陽性測試之病史。 4. 藥物或其他重大過敏史。 5.每日過量飲用含黃嘌呤之飲料(即＞ 500 mg/天之咖啡因)。 6. 在研究進入之30天內住院或攝入研究藥物。

在基線臨床及實驗室評估之後，首先對符合入選準則之同意個體隨機進行普拉克素或唑尼沙胺治療。在任一情形下，根據目前對每一患者之最大耐受劑量(MTD)或最大建議劑量(以較低者為準)之建議，在隨後之6-12週內逐漸增加初始藥物之劑量，並穩定維持約6週。

當將第二研究藥物添加至其正在進行之治療方案時，根據對其MTD或最大建議劑量(以較低者為準)之建議滴定時間表，患者然後進入下一研究期，持續約6-12週。一旦達到安全且可耐受之藥物組合劑量，其即可穩定地維持約6至12週。然後根據目前之建議逐漸減少兩種藥物之劑量，且患者在退出研究之前恢復其進入前方案。

在劑量調定期間藉助標準臨床及實驗室測試及或者在整個試驗期間以規則之間隔監測藥物安全性-耐受性。通常對未排定診療所拜訪之彼等進行每週電話採訪。在撤回所有研究藥物後約一個月實施最後之安全性檢查。

另外，在基線及整個試驗期間定期收集用於共核蛋白及藥物分析之靜脈血。

結果令人驚訝地顯示普拉克素及唑尼沙胺之組合之經口投與與正規化胞外體中共核蛋白及共核蛋白同源物濃度之特徵性改變的趨勢相關，該等胞外體係自安全耐受其治療方案之患者之外周靜脈血樣中收集。

總之，普拉克素及唑尼沙胺之標準批准劑量之共投與產生了正規化共核蛋白處理之藥物組合誘導之趨勢的明確外圍證據，指示與在臨床上有益於患有帕金森氏病或相關共核蛋白病之患者的神經保護效能相關之類型之中樞神經系統中毒性物質形成減少。

該等結果係完全意外的，此乃因- 由於缺乏合理之基礎及藥理學性質(包括機制)之差異，以前從未闡述、建議或甚至預期唑尼沙胺將對普拉克素反應之生物標記增加至賦予臨床患者益處之程度的能力；且 - 從未發現藥物或藥物組合、更不必說此特定組合在患有共核蛋白病之人類中具有令人信服之神經保護效能。

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Claims

一種唑尼沙胺(zonisamide)之用途，其用於製備藥劑，供與普拉克素(pramipexole)或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合治療共核蛋白病。
如請求項1之用途，其中該共核蛋白病係選自由以下組成之群：帕金森氏病(Parkinsons' disease)、帕金森氏病失智症、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、阿茲海默氏病之路易氏體變體、多系統萎縮、伴有腦鐵累積之神經退化及與葡糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森病症。
如請求項1之用途，其中該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係普拉克素二鹽酸鹽一水合物。
如請求項1之用途，其中唑尼沙胺係以25 mg至600 mg之日劑量與0.375 mg至20 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物之日劑量的普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組合投與。
如請求項4之用途，其中該普拉克素日劑量等效於0.375 mg至6 mg普拉克素二鹽酸鹽一水合物。
如請求項1之用途，其中該唑尼沙胺及該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物分別調配成劑量單位形式之醫藥組合物，該劑量單位形式分別包含該唑尼沙胺及該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其各自與醫藥載劑或媒劑混合。
如請求項6之用途，其中該唑尼沙胺係以每單位形式25 mg至600 mg之量存於該組合物中。
如請求項6之用途，其中該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以每單位形式0.125 mg至20 mg之量存於該組合物中。
如請求項8之用途，其中該普拉克素或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係以每單位形式0.125 mg至6 mg之量存於該組合物中。