BR112019021125A2 - Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se ao uso de um antagonista de nk1 em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, para facilitar o tratamento de um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia permitindo que uma dose diária terapeuticamente eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina aja sem os efeitos adversos típicos causados pelo mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol quando administrado sozinho.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMBINAÇÃO DE ANTAGONISTA DE NK1 E MÉTODO PARÂ TRATAMENTO DE SINUCLEINOPATIAS.

PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos número de série 62/483.555, depositado em 10 de abril de 2017, as descrições do qual são incorporadas aqui em sua totalidade por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção pertence ao campo do tratamento das sinucleinopatias, isto é, de distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central humano e, em particular, do tratamento dos processos neurotóxicos devidos à oligomerização e agregação da alfa-sinucleína. OBJETIVO DA INVENÇÃO

[0003] A presente invenção envolve uma combinação farmacêutica compreendendo 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma e um antagonista do receptor de neurocinina subtipo-1 (antagonista de ΝΚΓ), incluindo combinações de dose fixa, e seu uso para o tratamento de sinucleinopatias, em particular dos efeitos neurotóxicos do CNS de alfa-sinucleína em um indivíduo humano mostrando uma relação de plasma exossômico/alfa-sinucleína total anormal no sangue. DEFINIÇÕES

[0004] - CNS: Sistema Nervoso Central.

[0005] - IR: Liberação Imediata do ingrediente ativo de uma composição.

[0006] - ER: Liberação Prolongada do ingrediente ativo de uma composição.

[0007] - Gl: Gastrointestinal.

[0008] - EA(s): Efeito(s) Adverso(s).

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[0009] - gene SNCA: Gene sinucleina-alfa ou alfa-sinucleina.

[0010] - AMS: Atrofia de Múltiplos Sistemas.

[0011] - DP: Doença de Parkinson.

[0012] - LBD: Demência de Corpo de Lewy.

[0013] - DA: Doença de Alzheimer

[0014] - Sinucleinopatia: Uma doença caracterizada pelo acúmulo anormal, processamento e disseminação de alfa-sinucleína (asinucleína) no cérebro. Ou seja, depósitos de α-sinucleína no sistema nervoso central, periférico e autônomo. Sinucleinopatias (também chamadas de a-sinucleinopatias) são doenças neurodegenerativas que incluem, porém não estão limitadas à doença de Parkinson, demência do corpo de Lewy (LBD) ou demência com corpos de Lewy (DLB), doença de Alzheimer, a variante do corpo de Lewy da DA, atrofia de múltiplos sistemas, neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral e doenças parkinsonianas associadas às mutações da glicocerebrosidase (GBA).

[0015] - TTS: Sistema Terapêutico Transdérmico.

[0016] - Dose diária eficaz de antagonista de ΝΚΓ: Esta expressão, como usado aqui, refere-se a uma dose do referido antagonista de NK1 que é pelo menos tão elevada quanto àquela para prevenção ou tratamento de náusea e vômito em pacientes pediátricos ou adultos sob quimioterapia de câncer de acordo com os atuais protocolos para o referido tratamento. A referida dose diária normalmente é de 1 mg a 600 mg.

[0017] ”6-Propilamino-4,5,6,7-tetra-hídro-1,3-benzotiazol-2amina: Um composto químico quiral que está disponível como racemato, quimicamente (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como (R)-estereoisômero, quimicamente (R)-6- propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (dexpramipexol, INN), e como (S)-estereoisômero, quimicamente (S)-6-propilamino

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4,5,6,7-ίβ1Γ3”ή!άΓθ1,3”όΒηζο1ί3ζοΙ“2“3Γηΐη3 (pramipexoF, INN). Estas três entidades químicas são substâncias básicas que podem ser isoladas, cada qual como um sal de adição de ácido e um solvato do mesmo. Mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol é também conhecido com seu USAN cloridrato de pramipexol. Como usado aqui, 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro~1,3^θηζοίί3ζοΙ~2~3Γηίη3 é um termo geral que, a menos que de outro modo especificado, designa um membro selecionado do grupo que consiste em pramipexol, o racemato, e uma mistura de pramipexol/dexpramlpexoL

[0018] - Mistura de (R)/(S): Este termo designa uma mistura física de dexpramipexol/pramipexol usada como um ingrediente ativo de acordo com a presente invenção.

[0019] - (S)-enantiômero: Este termo, como usado aqui com referência às doses de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol~2~ amina (diárias ou por forma unitária) designa o (S)-estereoisômero, incluído nas referidas doses que, na referida 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro~1,3^θηζοίί3ζοΙ~2~3ΓηΙη3, são principalmente responsáveis pela ação dopaminérgica pelo antagonista de NK1. Mais especificamente, o S-enantiômero é usado aqui para designar o S-estereoisômero que está presente no racemato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e similarmente, para designar o pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que está presente, como o constituinte (S), em uma mistura de (R)/(S), a fim de distinguí-lo de pramipexol usado apenas.

[0020] - Os termos 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amlna, (R)-6-propHamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina, dexpramipexol, pramipexol, (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, (S)- enantiômero, racemato e mistura de (R)/(S) incluem as bases livres e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas (a menos que de outro modo especificado); e as

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4/75 doses relativas (diária ou por forma unitária) são fornecidas em equivalentes de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0021] - Dose diária eficaz de pramipexol ou dose diária eficaz de (S)-enantiômero: Uma dose diária eficaz, adulta ou pediátrica de pramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo equivalente a pelo menos à dose diária aprovada de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol para o tratamento de DP.

[0022] - Quantidade eficaz de pramipexol por forma unitária ou quantidade eficaz por forma unitária de (S)-enantiômero: uma quantidade por forma unitária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo que é equivalente a pelo menos uma quantidade por forma unitária de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol aprovada para o tratamento de DP. Mais especificamente, a quantidade por forma unitária é equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol. Como observado acima e como usado aqui, pramipexol e (S)-enantiômero referem-se à mesma entidade química, porém o termo (S)-enantiômero é geralmente usado quando descrevendo a composição do racemato e das misturas de (R)/(S).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0023] Alfa-sinucleína, uma proteína composta por 140 aminoácidos pelo gene SNCA, é abundantemente expressa no cérebro humano e é encontrada nos terminais neuronals, especialmente no córtex, hipocampo, substância nigra e cerebelo, onde ela contribui para a regulação de liberação de neurotransmissor, e é excretada no sangue (Marques and Outeiro, 2012), embalada em exossomas que se originam do CNS (Shi et al, 2014).

[0024] Em circunstâncias normais, esta proteína solúvel forma um tetrâmero estavelmente dobrado que resiste à agregação. Porém, em certas condições patológicas, por razões desconhecidas, a alfa-sinu

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5/75 cleína oligomeriza e agrega (com a formação de fibrilas ou fibrilização), desse modo alterando sua conformação de maneira anormal para uma conformação terciária, tóxica e também excretada no sangue.

[0025] Acredita-se que a oligomerização e agregação de alfasinucleína sejam a causa das sinucleinopatias, notavelmente de DP, LBD, distúrbios parkinsonianos associados com mutações do gene glicocerebrosidase (GBA), AMS, algumas formas de doença de Alzheimer, e diversos outros distúrbios, que são coletivamente referidos como sinucleinopatias. A alfa-sinucleína é uma proteína ubíqua que é especialmente no cérebro e tem sido postulada para desempenhar um papel central na patogênese de doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer, e outros distúrbios neurodegenerativos (Kim et aL 2004).

[0026] A relação anormal de plasma exossômico/alfa-sinucleína total no sangue de um paciente é uma marca de diagnóstico de uma sinucleinopatia.

[0027] DP é um distúrbio neurodegenerativo comum do CNS humano, descrito pela primeira vez por James Parkinson em 1817. Apresenta três grandes sinais clínicos: tremor em repouso, bradlcinesia e rigidez muscular. Além disso, instabilidade postural e várias incapacidades neurocomportamentais podem ocorrer. Estima-se que somente nos Estados Unidos mais de 1 milhão de indivíduos são acometidos por este distúrbio inexoravelmente progressivo. Além disso, a prevalência da DP continua a aumentar juntamente com o envelhecimento geral da população americana. Acredita-se agora que os sinais parkinsonianos refletem amplamente uma perda progressiva de neurônios dopaminérgicos dentro do sistema nigrostriatal. A causa deste processo degenerativo permanece incompletamente compreendida, porém agora parece envolver o processamento incorreto da alfa-sinucleína em espécies neurotóxicas anormais.

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[0028] Demência com corpos de Lewy (demência de corpo de Lewy, LBD) é um dos tipos mais comuns de demência progressiva. As características centrais da LBD incluem declínio cognitivo progressivo, alucinações visuais, e sintomas motores parkinsonianos, tais como lentidão do movimento, dificuldade de andar, e rigidez muscular. Alguns também podem sofrer de depressão. Os sintomas de LBD são causados pela perda seletiva de células nervosas, presumivelmente um resultado do processamento errado da sinucleína e associado ao acúmulo de corpos de Lewy - acumulações esféricas de sinucleína dentro da maioria dos neurônios degenerados. Os pesquisadores não sabem por que a alfa-sinucleína se acumula nos corpos de Lewy ou como as espécies de sinucleína podem causar os sintomas da LBD. A formação de LBD tem sido considerada um marcador para DP; no entanto, LBD também tem sido observada em até 60% dos casos esporádicos e familiares de doença de Alzheimer (AD) (Al-Mansoor et at. 2013). Consequentemente, a agregação da α-sinucleína tem sido fortemente implicada como uma etapa crítica no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas (Al-Mansoor et a!. 2013).

[0029] A DP esporádica ou LBD do tipo predominante de tronco encefálico, e demência com corpos de Lewy (DLB) são as duas asinucleinopatias mais frequentes, e são distúrbios neurodegenerativos multissistêmicos progressivos com ocorrência generalizada de depósitos de α-sinucleína no sistema nervoso central, periférico, e autonômo (Jellinger KA 2008a). Reportadamente, existe uma considerável sobreposição clínica e patológica entre DP (com ou sem demência) e DLB (ou LBD), correspondendo aos estágios 5 e 6 do Braak LB, ambos frequentemente associados à patologia variável do tipo Alzheimer (Jellinger KA 2008a). A demência muitas vezes não se correlaciona com estágios progressivos da patologia LB, porém também pode estar relacionada com lesões concomitantes de Alzheimer ou patologias

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7/75 mistas. (Jellinger KA, 2008a).

[0030] Foi relatado que a doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pela deposição de peptídeos β-amiloides, depósitos de proteína tau fosforilada (3 e 4 repetições tau) e a-sinucleína (aSyn) (Jellinger KA, 2008b). As doenças do corpo de Lewy (DLB), tal como a doença de Parkinson esporádica (DP) e a demência com corpos de Lewy (DLB), mostram depósitos positivos de aSyn em neurônios, neurites, glia e terminais pré-sinápticos, enquanto as demências frontotemporais apresentam inclusões neuronais e gliais positivas de tau e negativas de tau, positivas de ubiquitina e uDP-43 (Jellinger KA, 2008b). As interações moleculares entre as principais proteínas, que podem ocorrer no mesmo cérebro em vários padrões de distribuição, estão associadas a vários fenótipos e patologias mistas, por exemplo, DA com patologia aSyn no tronco encefálico e na amígdala, DP e DLB com lesões de DA e demência frontotemporal com uma mistura de vários depósitos, enquanto outros são caracterizados por uma patologia principal sem outras lesões (por exemplo, tipo de demência predominante no emaranhado, DP pura, DLB predominante no tronco cerebral) (Jellinger KA, 2008b).

[0031] AMS com hipotensão ortostática é o termo atual para um distúrbio neurológico que já foi chamado de síndrome de Shy-Drager. Um distúrbio progressivo do sistema nervoso autônomo e central, é caracterizado por hipotensão ortostática (queda excessiva da pressão arterial ao levantar-se), causando tonturas ou desmaios. Atrofia de múltiplos sistemas pode ocorrer sem hipotensão ortostática, porém, em vez disso, tem envolvimento do trato urinário (urgência/incontinência). Os neurologistas classificam o distúrbio em três tipos: o tipo parkinsoniano inclui sintomas da doença de Parkinson, tais como movimento lento, rigidez muscular e tremor: o tipo cerebelar, que causa problemas de coordenação e fala; e o tipo combinado, que inclui sin

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8/75 tomas de parkinsonismo e insuficiência cerebelar. Problemas com incontinência urinária, constipação e impotência sexual nos homens ocorrem no início do curso da doença. Outros sintomas incluem fraqueza generalizada, visão dupla ou outros distúrbios da visão, dificuldade em respirar e engolir, distúrbios do sono e diminuição da transpiração. Como a doença se assemelha a outras, um diagnóstico correto pode levar anos.

[0032] Mutações no gene da glicocerebrosidase (GBA) podem resultar no distúrbio autossômico recessivo da doença de Gaucher. Diferentes linhas de evidência sugerem que o GBA mutante pode ser um fator de risco para a doença de Parkinson. Acredita-se agora que as mutações no GBA sejam o maior fator de risco para o desenvolvimento de DP idlopática. Clinicamente, em imagens e farmacologlcamente, o GBA DP é quase idêntico à DP idiopática (O’Regan et al. 2017). Os mecanismos moleculares que levam a este risco aumentado de DP em portadores de mutação GBA não são totalmente elucidados, porém demonstraram estar associados ao acúmulo de sinucleína (Soria et a/. 2017).

[0033] Vários outros distúrbios também foram considerados slnucleinopatias, embora com menos frequência. Estes incluem a síndrome de Hallevorden-Spatz, distrofia axonal neuronal e alguns casos de lesão cerebral traumática. No caso da síndrome de Hallevorden-Spatz, os sintomas incluem parkinsonismo, distonia, disfagia/disartria, rigidez/rigldez dos membros, demência e espastlcidade.

[0034] Muitos agora acreditam que os processos que levam à agregação de sinucleínas podem ser centrais para a lesão neuronal e a destruição destes distúrbios. O mecanismo de agregação nestas slnucleinopatias permanece Incerto. As evidências atuais sugerem a conversão de uma estrutura alfa helicoidal em uma conformação com pregas beta e a subsequente oligomerização pode ser o antecedente

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9/75 patogênico da fibrilização e agregação da sinucleína. Estas características sâo semelhantes ao processamento aberrante da proteína priônica que também pode se tornar altamente neurotóxico. A fosforilação da alfa-sinucleína no resíduo serina-129 tem sido implicada como fator contribuinte (Chen et a/. 2016). De acordo com este autor, uma forma priônica de alfa-sinucleína pode ser um agente causai, especialmente para atrofia de múltiplos sistemas. Os príons são pequenas proteínas que também podem dobrar, oliogomerizar, agregar e propagar-se para outras células. O resultado no cérebro é um processo neurotóxico profundo e disseminador.

[0035] Consequentemente, a inibição da dobragem incorreta, oligomerização e agregação de sinucleína é benéfica para retardar ou até impedir a progressão de distúrbios sinucleinopáticos. Como mencionado acima, a alfa-sinucleína é prontamente excretada em espaços extracelulares e foi identificada no líquido cefalorraquidiano, sangue e saliva (Marques and Outeiro, 2012). Os mecanismos de secreção de alfa-sinucleína não são totalmente compreendidos, porém estudos demonstraram que pelo menos uma fração de alfa-sinucleína é secretada em associação com exossomos, as vesículas de membrana de 40 a 100 nm de origem endocítica (revisadas em Shi et al. 2014) Foi demonstrado que a alfa-sinucleína exossômica do plasma apresenta uma correlação significativa com a gravidade da doença (Shi et al. 2014), o que significa que a alfa-sinucleína exossômica do plasma pode ajudar a monitorar a progressão da doença. Da mesma forma, os níveis exossômicos de alfa-sinucleína se correlacionaram com a gravidade do comprometimento em amostras transversais de pacientes com LBD (Stuendl et al. 2016). Com base no acima, fármacos que diminuem a alfa-sinucleína exossômica/total plasmática devem retardar ou até interromper o processo neurodegenerativo associado às sinucleinopatias.

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[0036] Várias composições para o tratamento de sinucleinopatia associada à DP e distúrbios relacionados que alvejam a via de agregação da sinucleína foi proposta. O processo de descoberta envolve principalmente modelos celulares e animais de neurodegeneração induzida por príon e sinucleína (Prusiner et al. 2015). Infelizmente, nenhum destes modelos foi validado e todos são considerados preditores relativamente incertos de efeitos em humanos. No entanto, estes modelos continuam a ser amplamente usados na ausência de técnicas de descoberta mais confiáveis.

[0037] Agentes farmacêuticos atualmente propostos para consideração incluem, por exemplo, tais moléculas pequenas como a (S)~6~ propilamino-4,5,6,7”tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (pramipexol) e seus análogos, apenass ou em combinação com vários fármacos.

[0038] Pramipexol é um derivado aromático sintético de amlnotlazol descrito na US 4.886.812, os teores da qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência. Ele é um agonista autorreceptor de dopamina (Schneider et al. 1987) da classe não ergolina que foi aprovado desde o final da década de 1990 para o tratamento sintomático de doença de Parkinson (DP) em doses variando de 0,375 mg/dia a 4,5 mg/dia, fornecidas e, 3 doses igualmente divididas (Mirapex Prescribing Information, Julho de 2016). Pramipexol é fornecido em comprimidos para liberação imediata contendo 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,5 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; e em comprimidos para liberação prolongada contendo 4,5 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0039] Embora amplamente usado para aliviar os sintomas parkinsonianos, seu potencial como um agente modificador de doença tornou-se o objetivo de atenção investigativa considerável.

[0040] Pramipexol reportadamente diminui a formação de oligômero de sinucleína in vitro (Ono et al. 2013). Estudos relacionados suge

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11/75 rem que pramipexol inibe os efeitos tóxicos de rotenona sobre os neurônios dopaminérgicos em modelo de DP de camundongo, enquanto reduzindo a imunorreatividade para alfa-sinucleína; adicionalmente, o pramipexol diminui a oligomerização in vitro de alfa-sinucleína humana do tipo selvagem por H2O2 mais citocromo c (Inden et ai. 2009). Pramipexol foi também observado inibir a agregação de alfa-sinucleína em células SH-SY5Y de neuroblastoma humano (Kakimura et ai. 2001). Importantemente, a expressão relativa de α-sinucleína em exossomas séricos foi constatada declinar durante 0 tratamento com pramipexol de pacientes do tipo DP (Luo et ai. 2016).

[0041] Infelizmente, limitações associadas com a administração de de pramipexol aos pacientes sinucleinopáticos complicam seu uso nas doses neuroprotetoras potencialmente maiores preditas para alguns modelos de animal. Primeiro, os mecanimos para explicar seus efeitos putativamente benéficos sobre a neurotoxicidade relacionada à sinucleína continuam a iludir 0 entendimento completo. Segundo, os tamanhos dos efeitos em estudos com modelos animais tendem a ser pequenos e ocorrem apenas em doses relativamente altas de medicamentos. Ambas as situações também foram observadas no relatório acima mencionado de alterações induzidas por pramipexol na sinucleína exossômica em pacientes com DP, as quais foram associadas à administração da dose mais alta recomendada - 4,5 mg/dia - recomendada/aprovada de pramipexol (Mirapex Package Insert; Revisado em julho de 2016).

[0042] No relato por Luo et ai. (2016), embora 0 tratamento de pacientes de Parkinson com pramipexol, em doses terapêuticas aprovadas para 0 tratamento dos sintomas motores de DP, significantemente diminua a expressão relativa de alfa-sinucleína (em comparação com os valores de pré-tratamento), a magnitude do efeito foi pequena. Doses maiores de pramipexol podería ter sido mais eficaz, porém efeitos

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12/75 colaterais como vômito e náusea grave impedem o uso de doses mais altas. Por exemplo, Corrigan et a/ (2000) reportam que doses de 5 mg/dia de pramipexol, pouco superior à dose máxima recomendada de 4,5 mg/dia (Pramipexol, folheto informativo aprovado pelo FDA) causou náusea em 76% dos pacientes e vômitos em 39% dos pacientes. Além disso, 36% dos pacientes não foram capazes de concluir o estudo, presumivelmente por causa de eventos adversos gastrointestinais intoleráveis.

[0043] Recentemente, começou a ser relatado que o pramipexol pode exercer efeitos neuroprotetores em vários modelos celulares in vitro e de animais in vivo da DP. Os mecanismos pelos quais estes efeitos protetores podem ocorrer permanecem incertos. Infelizmente, os efeitos protetores do pramipexol em modelos animais são geralmente pequenos e requerem doses maiores do que as consideradas seguras e toleráveis para administração humana. É desse modo dificilmente surpreendente que o pramipexol, em doses aprovadas para o tratamento de sintomas motores da DP não tenha evidenciado a atividade neuroprotetora (isto é, modificação da doença) em um ensaio clínico randomizado, controlado e envolvendo 535 pacientes da DP. (Schapira et ai. 2013).

[0044] As misturas de (R)/(S), que consistem em composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexpramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, úteis para o tratamento de DP, são descritos na US 2008/0014259, os teores da qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência.

[0045] De acordo com US 2008/0014259, ambos os enantiômeros são capazes de conferir efeitos neuroprotetores por sua capacidade de acumular-se nas células cerebrais, na medula espinhal e mitocôndria,

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13/75 onde eles exercem um efeito positivo sobre a função neurológica que é independente da atividade do agonista de dopamina de pramipexol. Em particular, o documento propõe a referida composição como um agente neuroprotetor e uma quantidade terapeuticamente eficaz de cerca de 0,0625 mg a cerca de 6 mg de pramipexol em combinação com até 5000 mg de dexpramipexol. Entretanto, este documento enfatiza os efeitos adversos de pramipexol devido à sua ação dopaminérgica e tende a favorecer baixas doses de pramipexol, como também confirmado pelo mesmo requerente no documento WO 2008/113003 quase simultâneo, os teores do qual são incorporados em sua totalidade por referência.

[0046] De acordo com US 2013/0116292, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência, dexpramipexol, ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, age diminuindo a progressão da degeneração neuronal e/ou prevenção da morte celular neuronal. Entretanto, nenhuma outra menção desta possível notável de dexpramipexol apareceu na literatura.

[0047] Uma síntese de dexpramipexol e de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em particular mono-hidrato de dicloridrato de dexpramipexol, é descrito em US 2012/0253047, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência.

[0048] Apesar da enorme literatura existente, o pramipexol continua a fornecer apenas atividade marginal no tratamento de doença de Parkinson.

[0049] Desse modo, o problema de oferecer tratamento seguro, crônico e eficaz a um paciente que sofre de uma sinucleinopatia com pramipexol permanece sem solução.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0050] A presente invenção decorre da ideia de que o aumento da janela terapêutica para o pramipexol, quando administrado também

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14/75 com intenção neuroprotetora, pode permitir a sua plena eficácia para um nível que retarde e/ou diminua a progressão dos sintomas para um nível clinicamente significativo nas pessoas com distúrbios semelhantes à DP.

[0051] A presente invenção mostra que aumentar as dosagens toleráveis de pramipexol para níveis inesperados, com segurança, permite a sua eficácia total a um ponto que retarda o início e/ou diminui a progressão dos sintomas para uma extensão clinicamente significativa naqueles com distúrbios do tipo DP.

[0052] Constatou-se agora que fármacos tais como os aprepitantes, netupitantes, e rolapitantes, reduzindo ou mesmo anulando os efeitos colaterais gastrointestinais, em particular náusea e vômito, de doses eivadas de pramipexol permitem o potencial modificador de sinucleinopatia de pramipexol.

[0053] Constatou-se também que, usando um antagonista de receptor de NK1, também referido como inibidor de receptor de NK1 ou simplesmente antagonista de NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é possível tratar um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia mantendo uma dose diária terapeuticamente ficaz de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com mínimo efeito adverso.

[0054] Além disso, foi constatado que o referido antagonista de NK1 permite a administração segura de 6~propilamino~4,5,6,7~tetra~ hidro-1,3-benzotiazol-2-amina em uma dose diária compreendendo uma dose de (S)-enantiômero que pode ser mais elevada, e multo mais elevada do que a dose diária máxima de pramipexol recomendada para o alívio dos sintomas motores de doença de Parkinson. Consequentemente, uma melhora das condições de um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia, em particular DP, doença de corpo de Lewy, distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glicocerebroPetição 870190109827, de 29/10/2019, pág. 22/89

15/75 sidade (GBA), e AMS é obtida.

[0055] A combinação de um antagonista de NK1, tal como aprepitante, rolapitante, ou netupitante, como o Componente (a), com 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina, como o Componente (b), age de uma maneira que induz à normalização da relação anormal de espécies de sinucleína monomérica para oligomérica em exosomas plasmáticos originários do CNS de pacientes que sofrem de uma sinucleinopatia.

[0056] Desse modo, a presente invenção fornece um antagonista de NK1, para uso para o tratamento de sinucleinopatias em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com uma 6-propHamino-4,5,6,7-tetra-hidro--1,3-benzotÍazol~2~amina. A referida combinação age de uma maneira que tende a normalizar a relação anormal de espécies de sinucleína monomérica para oligomérica em exossomas plasmáticos originários do CNS.

[0057] A invenção também fornece um método para o tratamento de um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia que compreende o tratamento do referido paciente com uma dose eficaz de um antagonista de NK1 em combinação com uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetrah idro-1,3~benzotiazol-2-amina.

[0058] De acordo com uma modalidade, o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em mistura com um veículo farmacêutico e separadamente administrados ao paciente em necessidade de tratamento com a referida combinação.

[0059] De acordo com outra modalidade, o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina são misturados juntamente e formulados em uma composição farmacêutica (combinação de dose fixa), em mistura com um veículo

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16/75 farmacêutico, a serem administrados ao paciente em necessidade do referido tratamento.

[0060] Qualquer um dos antagonistas de NK1 que é eficaz para prevenir náusea e vômito pode ser usado em combinação com uma dose de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina incluindo uma dose de (S)-enantiômero que é, de modo geral, atualmente usada para o tratamento de DP, ou com uma dose mais elevada, e mesmo em uma dose muito mais elevada. Numerosos antagonistas de NK1 adequados são descritos na literatura. O uso crônico desta combinação melhora os sintomas de uma sinucleinopatia mitigando concorrentemente ou ainda eliminando os efeitos adversos induzidos pela referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina sozinha.

[0061] Como estabelecido nas definições, 6-propllamino~4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina significa o princípio ativo perse, independentemente do sal ou solvato do referido princípio ativo. Similarmente, as expressões sais ou solvatos dos mesmos e sais e solvates do mesmo, em referência a qualquer um dos antagonistas de NK1 ou à 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, indica que o sal de qualquer um dos referidos antagonistas de NK1 ou da referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina citados podem ser solvatados com um solvente, normalmente água.

[0062] De acordo com a presente invenção, preferivelmente, os antagonistas de NK1 usados são aqueles aprovados para prevenção de náusea e vômito após quimioterapia de câncer. De fato, surpreendentemente, foi demonstrado que os inibidores do receptor de NK1, conhecidos por bloquear náuseas, vômitos e diarréia induzidos por fármacos quimioterapêuticos, também bloqueiam os efeitos colaterais gastrointestinais do (S)-enantiômero contido na 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina sem afetar sua eficácia no trataPetição 870190109827, de 29/10/2019, pág. 24/89

17/75 mento da referida sinudeinopatia.

[0063] Esta descoberta é surpreendente também por que tanto os antagonistas de NK1 quanto a 6-propilamino-4,5_i6₎7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina são duas famílias de produtos em uso há mais de uma década, cada uma para suas próprias indicações, porém ninguém pensou em combiná-las para o tratamento de sinucleinopatias. Em particular, até o momento, ninguém sugeriu que, combinando uma dose eficaz de antagonista de NK1 com uma dose anti-sinucleinopatia eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- amina, seria possível melhorar com segurança as condições dos pacientes que sofrem de uma sinudeinopatia. Além disso, ninguém suspeitava que, no caso de pramipexol, tal combinação normalmente permitisse a administração da dose diária máxima recomendada do referido pramipexol e até mesmo permitisse um possível aumento da dose de monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0064] Mais particularmente, constatou-se que, no caso de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, sua combinação com um antagonista de NK1 permite a administração de uma dose antissinucleinopática terapêutica eficaz que, em muitos pacientes, significantemente excederá a dose máxima recomendada (4,5 mg/dia) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol para o tratamento dos sintomas motores de DP, desse modo aumentando a eficácia no tratamento de um paciente sofrendo de uma sinudeinopatia tal como DP, incluindo inesperada e substancialmente diminuindo a progressão da doença.

[0065] Desse modo, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma sinudeinopatia, que compreende administrar a um paciente em necessidade do referido tratamento uma dose diária eficaz de um antagonista de NK1 em combinação com uma dose diária eficaz de uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina.

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[0066] Sais farmaceuticamente aceitáveis de 6-propilaminoÃSAT-tetra-hidro-I.S-benzotiazol^-amina são também incluídos na presente invenção.

[0067] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um antagonista de NK1, normalmente em uma dose diária que é pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção de náusea e vômito químicamente induzidos, e uma dose diária eficaz de uma 6-propilamino4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina.

[0068] Mais particularmente, de acordo com esta modalidade, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, para seu uso no tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do referido tratamento, é administrada em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0069] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um antagonista de NK1, em um componente (a) de composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1 em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, a ser administrado em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro1 .S-benzotiazoh^-amina, também em um componente (b) de composição farmacêutica, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[0070] A quantidade de antagonista de NK1/forma unitária na referida composição é de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, e a quantidade de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina/forma unitária na referida composição é de 0,125 mg a 3000 mg.

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[0071 ] De acordo com esta modalidade, o referido antagonista de NK1 está preferivelmente presente na referida composição, em uma quantidade por forma unitária pelo menos tão elevada quanto a dose por forma unitária aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos, em mistura com um veículo farmacêutico, para uso para prevenção ou cura dos efeitos adversos de pramipexol, administrado em uma composição farmacêutica compreendendo o referido pramipexol, ou um sal farmaceutlcamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de di~ cloridrato de pramipexol, no tratamento de sinucleinopatias.

[0072] De acordo com outro aspecto desta modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:

(a) um antagonista de NK1, em uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade pelo menos tão elevada quanto a dose/forma unitária aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico; e (b) mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma quantidade por forma unitária pelo menos tão elevada quanto a dose/forma unitária aprovada para o tratamento de doença de Parkinson, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[0073] Na referida combinação, o Componente (a) está presente na referida composição em uma quantidade de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, e componente (b)

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20/75 está presente, como mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma quantidade de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 - 21 mg.

[0074] De acordo com uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de um medicamento que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pósoperativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos, em mistura com um veiculo farmacêutico, para prevenção ou cura dos efeitos adversos de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina ou de um sal eqou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, no tratamento de uma sinucleinopatia.

[0075] Como mencionado acima, a quantidade por forma unitária do antagonista de NK1 é pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pósoperativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos e pode ser até 6 vezes a referida dose ou maior, e a quantidade/forma unitária de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hldro-1,3-benzotiazol~ 2-amina é de 0,125 mg a 3000 mg.

[0076] De acordo com ainda uma outra modalidade, a invenção fornece uma combinação farmacêutica de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo uma dose eficaz por forma unitária de um antagonista de NK1, como o Componente (a) e uma dose eficaz por forma unitária de uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como o Componente (b), em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[0077] A quantidade da 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitária de IR estará em uma faixa equiva

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21/75 lente a de 0,125 mg a 1500 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, dependendo da segurança e tolerabllldade (em combinação com o antagonista de NK1).

[0078] Normalmente, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol na formulação de IR, a faixa de dose será de 0,125 mg a 30 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 22.5 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 mg ou de 0,125 mg a 10 mg, por forma unitária, dependendo da segurança e tolerabllldade (em combinação com o antagonista de NK1).

[0079] A dose/forma unitária de 6-propilamino~4,5,6,7-tetra-hidro~

1,3-benzotiazol-2-amina em uma formulação ER, incluindo composições de lenta liberação e sistemas terapêuticos transdérmicos tal como emplastros transdérmicos, variará de 1,5 mg a 3000 mg, dependendo da tolerabiiidade (em combinação com o antagonista de NK1). Normalmente, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2~amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a faixa de dose/forma unitária será de 1,5 mg a 45 mg, preferivelmente de 1,5 mg a 40 - 42 mg, ou 3 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 20 - 21 mg.

[0080] A dose da 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol~ 2-amina, como uma mistura de (R)/(S), por forma unitária IR variará de 50 mg a 1500 mg, dependendo da segurança e tolerabiiidade (em combinação com o antagonista de NK1). A faixa acima é inclusive de uma quantidade de (S)-enantiômero de 0,125 mg a 10 mg por forma unitária IR. Para a administração de pramipexol em doses mais elevadas, a faixa acima será de 0,125 mg a 22,5 mg, normalmente de 0,125 mg a 20 mg, vantajosamente de 6,5 mg a 20 mg por forma unitária IR.

[0081] Normalmente, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a faixa de dose é de 0,125 mg a 10 mg, vantajosamente de

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1.5 mg a 10 mg ou de 6,5 mg a 10 mg por forma unitária IR, dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1). Para a administração de pramipexol em doses mais elevadas, a faixa de dose será de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de

6.5 mg a 20 mg.

[0082] A dose/forma unitária de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra~hidro1,3”benzotiazoi--2--amina em uma formulação ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos tais como emplastros transdérmicos, variará de 3 mg a 3000 mg, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).

[0083] A dose/forma unitária de 6-propilamino~4,5,6,7-tetra-hidro~

1,3-benzotiazol-2-amina, como uma mistura de (R)/(S), em uma formulação ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos tais como emplastros transdérmicos, será em uma faixa de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, inclusive de uma dose de (S)-enantiômero/forma unitária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, ou de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; preferivelmente, from 0,375 mg a 40 - 42 mg, ou de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).

[0084] Normalmente, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hi~ dro-1,3-benzotiazol-2-amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a faixa de dose/forma unitária ER será de 3 mg a 45 mg. Vantajosamente, se a referida 6-propilamino~4,5,6,7-tetra-hidro~1,3-benzotiazol-2-amina for pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a referida faixa de dose/forma unitária ER será equivalente a mais do que 4,5 mg a 45 mg ou de mais do que 6 mg a 45 mg, preferivelmente, preferivelmente de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg ou de

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23/75 mais do que 6 mg a 40 - 42 mg, in some cases de mais do que 4,5 mg a 22,5 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 20 mg ou de 6,5 mg a 20 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol. Preferivelmente, a referida faixa de dose/forma unitária ER será equivalente a mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg ou mais do que 6 mg a 40 - 42 mg, em algunas casos de mais do que 4,5 mg a 20 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 20 mg ou de 6,5 mg a 20 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0085] Se o antagonista de NK1 for aprepitante, o referido aprepitante estará em uma dose IR variando de 10 mg a 250 mg, ou em algumas modalidades de 10 mg a 125 mg.

[0086] Se o antagonista de NK1 for fosaprepltante ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o referido antagonista de NK1 estará em uma dose IR equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitante.

[0087] Se o antagonista de NK1 for rolapitante, a dose por forma unitária em combinação com 6-propilamino~4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~ benzotiazol-2-amina, nas doses/forma unitária acima, variará de 15 mg a 270 mg em uma formulação IR.

[0088] Normalmente, no método (ou uso) para o tratamento de uma sinucleinopatla de acordo com a presente invenção (em combinação com um antagonista de NK1), a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1,3-benzotiazol~2~amina, normalmente em uma composição farmacêutica em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, é administrada a um paciente em necessidade do referido tratamento em uma dose diária de 1.5 mg a 3000 mg. Na prática, a referida dose diária é selecionada do grupo que consiste em

- pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária equivalente a de 1,5 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol;

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- o racemato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária de 3 mg a 90 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (desse modo, obviamente, incluindo uma dose diaria de (S)“6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1 ^-benzotiazol^-amina equivalente a de 1, mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, e uma dose diaria de (R)-6~propilamino-4,5,6,7-tetra~hidro-

1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 1, mg a 45 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol); e

- uma mistura de (R)/(S), em uma dose diária de 150 mg a 3000 mg, incluindo uma dose diária de (S)-enantiômero equivalente a de 1, mg a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol (desse modo, obviamente, a referida dose diária sendo constituída por uma dose de (S)-enantiômero equivalente a de 1, mg a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol e por uma dose de (R)6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 150 mg a 3000 mg (menos de 1, mg a 45 mg, preferivelmente de 1, a 40 - 42 mg) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol).

[0089] No método (ou uso) para o tratamento de uma sinudeinopatia de acordo com a presente invenção, a 6-propilamino~4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como uma mistura de (R)/(S), normalmente em uma composição farmacêutica em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, é administrada a um paciente em necessidade do referido tratamento em uma dose diária de 1, mg a 3000 mg ou de 3,0 mg a 3000 mg; inclusive of uma dose diária de (S)enantiômero equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente inclusive de uma dose diária de (S)-enantiômero de de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, e mais preferivelmente, inclusive de uma dose diária de (S)-enantiômero equivalente a de 0,375 mg a 40 - 42 mg, de de mais

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25/75 do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[0090] De acordo com uma modalidade particular, no referido método (ou uso), a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol que é administrado ao referido paciente em uma dose diária de 1, mg a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg, normalmente de 1, mg a 20 mg. De acordo com esta modalidade, no referido método (ou uso) a 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é administrada ao referido paciente em combinação com um antagonista de NK1.

[0091] Se o antagonista de NK1 for aprepltant ou fosaprepitant, o referido antagonista de NK1 é administrada ao referido paciente em uma dose diária, em aprepltant, de 10 mg a 250 mg, ou in some embodiments de 10 mg a 125 mg.

[0092] Se o antagonista de NK1 for rolapitant, o referido rolapitant será administrado ao referido paciente em uma dose diária de 15 mg a 270 mg.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0093] Como sumariado acima, a presente invenção fornece a combination, incluindo combinações de dose fixa, de um Componente (a), antagonista de NK1, com o Componente (b), 6-propilamino4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, e seu uso para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente. Em particular, a invenção fornece:

- um método para o tratamento de um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia que compreende tratamento do referido paciente com um antagonista de NK1 em combinação com o Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina;

- um Componente (a), antagonista de NK1, para uso em combinação com Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

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1,3-benzotiazol-2-amina no tratamento de um paciente sofrendo de uma sinudeinopatia;

- o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de urn medicamento para o tratamento de uma sinudeinopatia em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol~2~amina; e

- a combinações de dose fixa compreendendo uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo um Componente (a), antagonista de NK1 e Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-amina, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, e seu uso para o tratamento de uma sinudeinopatia em um paciente.

Q Componente (a), antagonista de NK1.

[0094] Como estabelecido acima, qualquer antagonista de NK1 conhecido para seu uso como um agente antiemético é potencialmente útil para sua combinação com e-propHamino^^S^T-teira-hidro-TSbenzotiazol-2-amina para o tratamento de uma sinudeinopatia.

[0095] O uso de longo prazo desta combinação diminui a pregressão de um distúrbio sinucleinopático mitigando ou ainda eliminando os efeitos adversos induzidos por pramipexol, como tal ou como (S)~ enantiômero no racemato ou em uma mistura de (R)/(S), e desse modo permitindo o uso de doses elevadas e assim mais doses neuroprotetoras de pramipexol.

[0096] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em

- 5-[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etóxi]-3-(4fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-di-hldro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (aprepltant); descrito em US 5.719.147, em uma formulação oral líquida, em US 2017/0035774, e em uma emulsão injetável em um frasconete de dose única para uso intravenoso contendo 130 mg de aprepitant em

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27/75 ml de emulsão (Cinvanti®), descrito em US 9.808.465 (os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência);

- ácido [3-{[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5-bis(trif!uorometil)feni!] etóxi]-3-(4- fluorofenil)morfolin~4~il]metil)-5-oxo~2H-1,2,4-triazol-1 -iljfosfônico (fosaprepitant), descrito, por exemplo, como sal de meglumina em US5.691.336 e como sal de dl(ciclo-hexilamina) em US 2016/0355533, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

(2S ,4S)-4-(4-Aceti I-1 -pi perazin i Ι)-Ν-[( IR)-1 -[3,5-bis(trif luorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil--1--piperidinacarboxamida (casopitant) descrita em US 7.294.630, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- (2S)-14(338,48,738)-4-ΝάΓ0χί~4~(2-Γηβ1οχίίθηίΙ)-·7,7-<ΙίίβηίΙ ~1,3,3a,5,6,7a~hexa~hidroisoindol~2~il]-2-(2-metoxifenil)propan-1-ona (INN: dapitant)

- (2S,3S)-N-(5-terc-Butil-2-metoxibenzil)2-(difenilmetil)1-azabiclclo[2.2.2]octan-3~amlna (maropltant), descrito em U.S. 5.807.867, W02005/082416 e EP 3173071, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- (2S,3S)2-Difenilmetil~3~[(5-lsopropil-2-metoxibenzil)amino] quinuclidina (INN: ezlopitant), descrita por Evangelista S (2001). Ezlopitant. Pfizer; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3; revisado em Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8): 758-72, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- (2S)-N-{2[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}2[4-(ciclopropilmetH)piperazjn-1-H]N-metH-2-fenHacetamida (INN: figopitant)

- N-^RFHAcetiH^-metoxifeniOmetiljaminoj-S-OH-indol-Sil)propan-2-il]-2” (4-piperidin-l-ilpiperidin-1 -il)acetamida (INN: lanepitant);

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- 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)6-(4-metil-1- piperazinil)-3-piridinil]propanamida (netupítant), descrito em US 6.297.375, US 6.593.472, US 6.719.996, e, em uma composição oral, compreendendo 300 mg de netupítant e cloridrato de palonosetron em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de base de palonosetron, aqui abaixo referido como netupitant-300/palonosetron-0,5, em US 8.951.969, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- (2R,4S)-4-[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexa-hidropirrolo[1,2a]pirazin-2-il]-N-[(IR)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metilpiperidina-1-carboxamida (INN: orvepitant), descrita em US 2005/0176715 e, como maleato cristalino, em US 2011/0166150, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- (5S,8S)-8-({(IR)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etóxi}metil)-8fenil-1,7- diazaspiro[4,5]decan-2-ona (rolapitant), descrita em US 7.049.320 e, para uma forma injetável da mesma, em US 9.101.615, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(IR)-1-[3,5-bis(trifluorometilfenü] etóxi]-4-(4- fluorofenil)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidroisoindol”2”ilciclopent -2-en-1-ona (serlopitant) descrita em US 7.544.815 e US 7.217.731, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência;

- [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (INN: vestipitant), descrita no WO 2001/25219 e, em formulação intravenosa tendo uma tendência reduzida de causar hemólise, no WO 2012/175434, os teores dos quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência; e

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29/75 (23,38)”Ν-[(2-Γηθίοχ!5[5-(ίπίΙυθΓθΓηβ1Π)1Β1Γ3ζοΜ il]fenilmetil]-2- fenilpiperidin-3-amina (INN: vofopitant), descrita por Gardner CJ et al. Regul Pept. 27 de agosto de 1996 27;65(l):45-53, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência. [0097] Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis de antagonistas de NK1 vantajosos básicos incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e similares e sais de adição ácidos com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctlco, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido glucônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.

[0098] Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis de antagonistas de NK1 acídicos tais como fosaprepitant incluem sais com bases inorgânicas tais como sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, e sais com bases orgânicas tais como sais de dlciclohexilamina, sais de N-metil-D-glucamina (meglumina), e sais com aminoácidos, como descrito em US 5.691.336, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência.

[0099] Um vantajoso antagonista de NK1 a ser usado em combinação com 6~propilamino~4,5,6,7~tetra~hidΓO~1,3-benzotiazol·2-amina é selecionado do grupo que consiste em:

- aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- casopitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

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- maropitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- eziopitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- lanepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- orvapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- serlopitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- vestipitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,

- vofopitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e

- netupitant-300/palonosetron-0.5.

[00100] Aprepitant, fosaprepitant meglumina, fosaprepitant di(ciclo~ hexilamina), rolapitant, cloridrato de rolapitant e netupitant-300/palonosetron-0,5 são antagonistas de NK1 particularmente vantajosos.

[00101] Antagonistas do receptor de NK1 que são aprovados para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos são particularmente úteis de acordo com a presente invenção. Aprepitant, comercialmente disponível (Emend®) em cápsulas contendo 40 mg, 80 mg, ou 125 mg aprepitant; meglumina de fosaprepitant, comercialmente disponível (injeção Emend®), em frasconetes contendo 115 mg ou 150 mg fosaprepitant; rolapitant, disponível (Varubi®) em comprimidos de

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31/75 mg; e netupitant-300/palonostron-0.5, disponível (Akynzeo®) em uma combinação de dose fixa em cápsulas contendo 300 mg de netupitant e 0,5 mg do antagonista de NK1, palonosetron (como cloridrato); são antagonistas de NK1 preferidos.

[00102] No método, uso e combinação anteriormente mencionados acima, incluindo combinações de dose fixa, o referido antagonista de NK1 está presente em uma quantidade por forma unitária e é administrada em uma dose diária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, ou de 1 mg a 300 mg.

[00103] Mais particularmente, na referida combinação, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a de 15 mg a 270 mg de rolapitant, netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a de 300 mg a 600 mg; e netupitant300/palonosetron-0,5.

[00104] Para sua administração a um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia em combinação com 6propilamino-4,5₎6,7tetra--hidrO“ 1,3-benzotiazol~2~amina, cada um dos antagonistas de NK1 acima é formulado em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00105] Em particular, o referido ingrediente ativo de antagonista de NK1 da referida composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de

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32/75 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvates farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; roiapitant e sais e soivatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 15 mg a 270 mg de roiapitant; netupitant e sais e soivatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 300 mg a 600 mg; e netupitant-300/palonosetron-0,5.

[00106] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; meglumina de fosaprepitant, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou roiapitant, em uma quantidade por forma unitária de 15 mg a 270 mg ou de 30 mg a 270 mg. [00107] Como estabelecido acima, usando um antagonista de NK1 em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, é possível tratar um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia mantendo uma dose diária terapeuticamente ficaz de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com mínimo efeito adverso.

[00108] Desse modo, a fim de assegurar uma administração segura e simultânea do referido antagonista de NK1 e da referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, a presente invenção fornece a combinação de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo an quantidade eficaz por forma unitária do referido antagonista de NK1 e uma quantidade eficaz por forma unitária da referida 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00109] Estas combinações de dose fixa de antagonista de NK1/6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são ilustradas

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33/75 na seção As Composições Farmacêuticas abaixo.

[00110] O componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina.

[00111] Como mencionado nas descrições acima, a 6-propilamino4_!5,6,7-1β^3-ΝάΓθ-1₎3·^θηζο1ΐ3ζοΙ-2-3Γηίη3 é selecionada do grupo que consiste em:

- pramipexol, isto é, (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro1,3“benzotíazol-2-amina, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma;

- o racemato, isto é, (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1.S-benzotiazoh^-amina, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e

- uma mistura de (S)/(R), isto é, uma mistura de (R)-6propilamino-4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotiazol-2-amina e (S)-6-propila~ mino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- amina, normalmente em uma composição farmacêutica, por exemplo, como descrito em US 2008/0014259, (os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência) contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-enantiômero, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00112] Exemplos ilustrativos de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de e-propilamino^^ej-tetra-hidro-O-benzotiazol·^amina são derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácidos clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossul

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34/75 fônico (isetiônico), ácido p-toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-aminobenzenossulfônico (sulfanílico), ácido 2,6-naftalenodissulfônico, ácido 1,5-naftalenodlssulfônlco, e ácido pamoico (embônico).

[00113] O solvente de solvatação é normalmente água.

[00114] No caso de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, comercialmente disponível, 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina é a preferida. Por exemplo, composições farmacêuticas estáveis compreendendo mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, descrito no WO 2012/0140604 e no WO 2008/122638, os teores dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade; e composições de liberação prolongada compreendendo monohidrato de dicloridrato de pramipexol, descrito em US 8.399.016, incorporado aqui por referência em sua totalidade, pode ser útil para uso em combinação com um antagonista de NK1 para o tratamento de uma sinucleinopatia.

[00115] O racemato e pramipexol, descritos em US 4.886.812, os teores do qual são incorporados aqui em sua totalidade por referência, são cada qual uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hldro-1,3-benzotiazol~2~ amina útil para o tratamento de uma sinucleinopatia em combinação com um antagonista de NK1.

[00116] Uma mistura de (S)/(R), isto é, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma, como descrito em US 2008/0014259, também é uma 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina útil para o tra

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35/75 tamento de uma sinudeinopatia em combinação com um antagonista de NK1.

[00117] Para o tratamento de sinucleinopatias, em combinação com um antagonista de NK1 como ilustrado na seção Ό Componente (a), antagonista de ΝΚΓ acima, a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol~2~amina é formulada em uma composição farmacêutica compreendendo a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina em uma quantidade equivalente a de 0,125 mg a 3000 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em mistura com um portador ou veículo farmacêutico. A referida composição é administrada a um paciente em necessidade do referido tratamento em uma dose diária de 0,375 mg a 3000 mg em combinação com um antagonista de NK1 em uma dose diária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg.

[00118] De acordo com a presente invenção, a 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é preferivelmente selecionada do grupo que consiste em (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina (INN: pramipexol) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular seu mono-hidrato de di~cloridrato (USAN: cloridrato de pramipexol), em uma dose por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol;

- (R,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina (o racemato) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma dose por forma unitária equivalente a de 0,25 mg a 90 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (desse modo, obviamente, incluindo a dose por forma unitária de (S)-6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato

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36/75 de dicloridrato de pramipexol, e a dose por forma unitária de (R)-6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol), e preferivelmente, de 0,25 mg a 90 mg, preferivelmente de 0,25 mg a 80 a 84 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (desse modo, obviamente, incluindo a dose por forma unitária de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 40 - 42 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, e a dose por forma unitária de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina equivalente a de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol); e

- uma mistura de (R)/(S), isto é, uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo 6-propilamino~

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma dose por forma unitária equivalente a de 50 mg a 3000 mg, preferivelmente a de 150 mg a 3000 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a referida quantidade por forma unitária incluindo uma quantidade de (S)enantiômero equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (aesse modo, obviamente, a referida quantidade por forma unitária sendo constituída por uma quantidade de (S)-enantiômero equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 a 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol e por uma quantidade de (R)6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitária equivalente a de 50 mg, preferivelmente de 150 mg, a 3000 mg (menos de 0,125 mg a 45 mg, normalmente de 0,125 a 40 - 42 mg) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol), e preferivelmente, de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (desse modo, obviamente, a referida quantidade por forma unitária

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37/75 sendo constituída por uma quantidade de (S)-enantiômero equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol e por uma quantidade de (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitária equivalente a de 50 mg, preferivelmente de 150 mg, a 3000 mg (minus de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 a 40 42 mg) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol).

[00119] Como mencionado nas definições, a dose diária eficaz de pramipexol ou de (S)-enantiômero é a dose equivalente a pelo menos à dose diária aprovada de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol para o tratamento de DP. A referida dose diária aprovada é de 0,375 mg a 4,5 mg. Entretanto, é pelo presente especificado que, de acordo com a presente invenção, a combinação de um antagonista de NK1 com o referido pramipexol ou (S)-enantiômero permite a administração de doses diárias aprovadas de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol para o tratamento de doença de Parkinson sem qualquer efeito adverso, porém também permite a administração de doses diárias de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol que são mais elevadas e também muito mais elevadas do que as referidas doses aprovadas.

[00120] Em particular, na referida combinação com um antagonista de NK1, mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol pode ser administrado a paciente, incluindo pacientes pediátricos, sofrendo de uma sinucleinopatia em uma dose diária de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1). De acordo com a presente invenção, a dose diária varia de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg inclui baixas doses a serem administradas durante um período de titulação. Mais particularmente, a referida faixa de dose diária pode ser selecionada do grupo que consiste em de 1, mg a 45 mg, de 1,6 mg a 45 mg, de 1,625 mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, de

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38/75 mais do que 4,5 mg a 45 mg, de 4,8 a 45 mg, de mais do que 6 mg a 45 mg, e de 6,5 mg a 45 mg. Preferivelmente, a referida faixa de dose diária pode ser selecionada do grupo que consiste em de 1, mg a 40 42 mg, de 1,6 mg a 40 - 42 mg, de 1,625 mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg, de 4,8 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 10 mg a 40 42 mg, de 13,5 mg a 40 - 42 mg, de 13,5 mg a 30 mg, e de 13,5 mg a 20 - 21 mg dependendo da tolerabiiidade (em combinação com o antagonista de NK1).

[00121] Para sua administração a um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia em combinação com um antagonista de NK1, como ilustrado na seção O Componente (a), antagonista de ΝΚΓ, a 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é formulada em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, a referida 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um portador ou veiculo farmacêutico.

[00122] De acordo com a presente invenção, o referido Componente (b), composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo, pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 30 mg ou 20 - 21 mg, normalmente de 1, mg a 10 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma formulação IR, ou em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 1, a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma formulação ER.

[00123] Mais particularmente, o referido pramipexol está presente na referida composição em uma quantidade-faixa por forma unitária equivalente a uma quantidade-faixa de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol por forma unitária selecionada do grupo que consiste em

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39/75 de 0,125 a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 45 mg, de 1,625 mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, de mais do que 4,5 mg a 45 mg, de 4,8 mg a 45 mg, de mais do que 6 mg a 45 mg, e de mais do que 10 mg a 45 mg. Especialmente, o referido pramipexol está presente na referida composição em uma faixa de quantidade por forma unitária equivalente a uma quantidade-faixa de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol por forma unitária selecionada do grupo que consiste em de 0,125 mg a 40 - 42 mg, de 0,125 mg a 30 mg, de 0,125 a 20 - 21 mg, de 1, mg a 40 - 42 mg, de 1,625 mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg, de 4,8 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg, e de mais do que 10 mg a 40 -42 mg.

[00124] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, pramipexol e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 13,5 mg a 45 mg, de 13,5 mg a 40 - 42 mg, de 13,5 mg a 30 mg ou de 13,5 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de di~ cloridrato de pramipexol, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00125] Como mencionado acima, um antagonista de NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, é possível tratar um paciente sofrendo de uma sinudeinopatia mantendo uma dose diária terapeuticamente ficaz de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com mínimo efeito adverso.

[00126] A fim de fornecer a administração concorrente do referido antagonista de NK1 e do referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, a invenção fornece a combinação de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como ingredientes ativos,

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40/75 um antagonista de NK1; e pramipexol e sais e solvatos farmacêuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00127] As combinações de dose fixa de antagonista de NK1/-6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidrO1 _;3-benzotiazol“2-amina serão ilustradas na seção As Composições Farmacêuticas abaixo.

Aspectos Específicos da Invenção.

[00128] De acordo com um primeiro, a presente invenção inclui um método para seguramente diminuir ou ainda reverter a progressão de doença de pacientes sofrendo de uma sinucleinopatia e tratados com 6~propilamino~4_i5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotiazol-2-amina_i administrando concorrente e cronicamente aos referidos pacientes um antagonista de NK1.

[00129] Mais particularmente, a invenção fornece um método para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente, que compreende administrar ao referido paciente em necessidade do referido tratamento uma dose diária eficaz de um antagonista de NK1 em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amlna.

[00130] Qualquer um dos antagonistas de NK1 descritos na seção O Componente (b), antagonista de ΝΚΓ pode ser usado de acordo com o método deste aspecto da invenção.

[00131] Na realização do método da presente invenção, a dose diária destes antagonistas de NK1 é pelo menos tão elevada quanto àquela para prevenção ou tratamento de náusea e vômito em pacientes submetido à operação cirúrgica ou quimioterapia de câncer de acordo com os protocolos atuais para o referido tratamento ou prevenção. A referida dose diária é de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, ou de 1 mg a 300 mg.

[00132] Um antagonista de NK1 selecionado do grupo que consiste

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41/75 em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e rolapitant e sal e solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é um antagonista de NK1 particularmente vantajoso.

[00133] Como mencionado acima, a 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é selecionada do grupo que consiste em o racemato, pramipexol, e misturas de (R)/(S) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[00134] As doses por forma unitária e as doses diárias da 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amiria são ilustradas acima na seção A G-propilaminoXXej-tetra-hidro-TS-benzotiazol·^amlna. A dose de referida 6-propilamlno-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzo~ tiazol-2-amina por forma unitária consiste em ou inclui uma quantidade de (S)-isômero por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg, normalmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00135] De acordo com uma modalidade, a 6-propllamino~4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é selecionada do grupo que consiste em (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hldro~1,3-benzotiazol~2~ amina (INN: pramipexol) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular, seu mono-hidrato de dicloridrato (USAN: cloridrato de pramipexol), em uma dose/forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a serem administrados em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol;

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- (R ,S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina (o racemato) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma dose/forma unitária de 0,25 mg a 90 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 90 mg, normalmente de 0,25 mg a 80 mg, a referida dose sendo inclusive de uma quantidade de S-enantiômero por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 45 mg ou de 13 mg a 45 mg, normalmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 40 42 mg ou de 13 mg a 40 - 42 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, administrada em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 45 mg ou de 13 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 40 - 42 mg ou de 13 mg a 40 - 42 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; e

- uma mistura de (S)/(R) que é uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro~1,3^θηζού3ζοΙ~2~3ΠΊίη3, em uma dose por forma unitária de 50 mg a 3000 mg, preferivelmente de 150 mg a 3000 mg, a referida dose sendo inclusiva de uma quantidade de S-enantiômero por forma unitária equivalente a de 0,125 to 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,125 to 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, administrada em uma dose diária de 150 mg a 300 mg, preferivelmente de 300 mg a 3000 mg ou de 450 mg a 3000 mg, inclusive de uma dose diária de (S)-enantiômero equivalente a de 0,375 a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg, de monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

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[00136] No método para o tratamento de uma sinucleinopatia de acordo com a presente invenção, o antagonista de NK1, na dose diária eficaz anteriormente mencionada, é normalmente administrado a um paciente em necessidade do referido tratamento em combinação com mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol. O referido mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma composição farmacêutica em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, é administrada ao referido paciente em uma dose diária de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg.

[00137] De acordo com uma modalidade, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, netupítant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, cada qual em uma dose diária ilustrada na seção O antagonista de ΝΚΓ, e netupitant300/palonosetron-0,5 uma vez ao dia ou a cada 2 a 4 dias; e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é selecionada do grupo que consiste em pramipexol e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma dose diária como ilustrado acima na seção O Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro1,3-benzotiazol-2-amina.

[00138] De acordo com uma modalidade vantajosa, no método da presente invenção, o antagonista de NK1 é aprepitant, fosaprepitant meglumina, ou rolapitant e a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, cada qual nas doses diárias ilustradas nas respectivas seções.

[00139] De acordo com uma modalidade particular, no referido método (ou uso), o referido antagonista de NK1, na dose diária eficaz an

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44/75 teriormente mencionada, é administrado ao referido paciente em combinação com mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, administrada ao referido paciente em uma dose diária de 1, mg a 45 mg, normalmente de 1, mg a 45 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg, normalmente de 1, mg a 20 - 21 mg.

[00140] Preferivelmente, no método para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente de acordo com a presente invenção, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma dose oral diária de 10 mg a 250 mg; meglumina de fosaprepitant, em uma dose Injetável diária equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou rolapitant, em uma dose oral diária de 15 mg a 270 mg de 30 mg a 270 mg; ou netupltant-300/palonosetron-0.5; e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma dose oral diária eficaz de 1, mg a 45 mg, normalmente de 1, mg a 22,5 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg, normalmente de 1, mg a 20 - 21 mg.

[00141] O referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamlno-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina podem também ser co-formulados em uma composição farmacêutica, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico como ilustrado aqui abaixo.

[00142] O método da presente invenção permite um tratamento seguro de sinucleinopatias tais como doença de Parkinson, Demência de corpo de Lewy, mutações no gene glicocerebrosidase, atrofia de múltiplos sistemas, doença de Alzheimer, a variante de corpo de Lewy de doença de Alzheimer, neurodegeneração com acúmulo de ferro cerebral, e distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glicocerebrosidase (GBA).

[00143] De acordo com um segundo aspecto, a invenção fornece um antagonista de NK1 para uso em combinação com 6-propilaminoPetição 870190109827, de 29/10/2019, pág. 52/89

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4,5,6,7-ίο1Γ3-ΝάΓθ-1,3-^Βηζο1ΐ3ζοΙ-2···3ϊ'ηΙη3, no tratamento de uma sinucleinopatia em um padente em necessidade do referido tratamento. [00144] Qualquer um dos antagonistas de NK1 ilustrados na seção O Componente (a), antagonista de ΝΚΓ pode ser usado, normalmente em uma forma unitária de dosagem, de acordo com este segundo aspecto da invenção.

[00145] Em particular, este segundo aspecto da presente invenção fornece um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, para uso em combinação com uma dose diaria de a referida 6propilamino-4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotiazol-2-amina de 0,375 mg a 3000 mg, para o tratamento de uma sinudeinopatia em um paciente em necessidade do referido tratamento.

[00146] Para o uso de acordo com a presente invenção, a dose diária destes antagonistas de NK1 é pelo menos tão elevada quanto àquela para prevenção ou tratamento de náusea e vômito em pacientes submetidos a uma operação cirúrgica ou quimioterapia de câncer de acordo com os atuais protocolos para o referido tratamento ou prevenção. A referida dose diária variará de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg.

[00147] Para seu uso para o tratamento de uma sinudeinopatia de acordo com a presente invenção, o antagonista de NK1, na dose diária eficaz anteriormente mencionada, como ilustrado na seção O Componente (a), antagonista de ΝΚΓ, é administrado a um paciente em necessidade do referido tratamento em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina na dose diária eficaz anteriormente mencionada, como ilustrado na seção O Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hldro-1,3-benzotiazol-2-amina.

[00148] De acordo com uma modalidade, o referido antagonista de NK1, normalmente em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a

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600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, é para uso em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como uma mistura de (R)/(S), em uma dose diária de 50 a 3000 mg, de 150 mg a 3000 mg ou de 300 mg a 3000 mg, a referida dose diária incluindo uma dose de (S)-enantiômero equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente a mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente a mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00149] A referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol2~amina pode também ser um racemato, em uma dose diária equivalente a de 0,75 mg a 90 mg, preferivelmente a mais do que 12 mg a 90 mg ou de 13 mg a 90 mg, normalmente de 0,75 mg a 80 mg, preferivelmente a mais do que 12 mg a 80 mg ou de 13 mg a 80 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, desse modo liberando uma dose diária de (S)-enantiômero equivalente a de 0,75 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente a mais do que 12 mg a 40 - 42 mg ou de 13 mg a 40 42 mg, de 0,75 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente a mais do que 12 mg a 40 - 42 mg ou de 13 mg a 40 - 42 mg, de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00150] Preferivelmente, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro -1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dose diária equivalente a de 1, mg a 45 mg, vantajosamente de mais do que 4,5 mg a 45 mg, mais vantajosamente de 4,8 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 1, mg a 40 - 42 mg, vantajosamente de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg, mais vantajosamente de 4,8 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

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[00151] Para o tratamento de uma sinudeinopatia, o antagonista de NK1 e a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo o referido antagonista de NK1 e, respectivamente, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, cada qual em mistura com um portador ou veiculo farmacêutico.

[00152] Em geral, o referido antagonista de NK1 e a referida 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg; e, respectivamente, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol~ 2-amina em uma quantidade por unidade de 0,125 mg a 3000 mg, cada qual em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00153] Em particular, de acordo com este segundo aspecto, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:

Componente (a): um antagonista de NK1, em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico; e

Componente (b): uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina selecionada do grupo que consiste em pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, para uso no tratamento de uma sinudeinopatia em um paciente em necessidade

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48/75 do referido tratamento.

[00154] Preferivelmente, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3~benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, também em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem em uma quantidade por forma unitária de de mais do que 4,5 mg a 45 mg, de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg.

[00155] Vantajosamente, o referido componente de antagonista de NK1 (a) é selecionadi do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, each em uma quantidade por forma unitária como ilustrado na seção O Componente (a), antagonista de ΝΚΓ, e netupitant-300/palonosetron-0,5.

[00156] Preferivelmente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma dose oral diária de 10 mg a 250 mg: meglumina de fosaprepitant, em uma dose injetável diária eficaz equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant, em uma dose oral diária eficaz de 15 mg a 270 mg ou de 30 mg a 270 mg; ou netupitant-300/palonosetron-0,5.

[00157] O uso de acordo com a presente invenção é feito sob condições ilustradas aqui acima para a realização do método de tratamento.

[00158] De acordo com este segundo aspecto, a invenção também fornece uma combinação farmacêutica compreendendo:

(a) um antagonista de NK1; e (b) uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina, útil para o tratamento de uma sinucleinopatia.

[00159] Para este propósito, qualquer um dos antagonistas de NK1

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49/75 ilustrados na seção O Componente (b), antagonista de ΝΚΓ pode ser usado de acordo com o método deste aspecto da invenção.

[00160] Normalmente, o Componente (a), antagonista de NK1, é usado em uma dose que é pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pósoperativos ou para a prevenção de the náusea e vômito quimicamente induzidos; e o Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina é usado de acordo com os protocolos convencionais para o tratamento de uma sinucleinopatia tais como DP.

[00161] As quantidades por forma unitária e as doses diárias do antagonista de NK1 e da 6~propilamino-4,5,6,7-tetra~hidro-1,3~benzotia~ zol-2-amina são aquelas ilustradas na descrição do primeiro e aqui acima neste segundo aspecto da presente invenção.

[00162] De acordo com um terceiro aspecto, a Invenção fornece o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina.

[00163] Para seu uso, o referido antagonista de NK1 é formulado em uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, a ser administrada, concorrente ou sequencialmente, em combinação com 6-propilamino~4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~ benzotiazol-2-amina, para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do referido tratamento.

[00164] Na referida composição farmacêutica, o referido antagonista de NK1 é em mistura com um veículo farmacêutico e formulado em formas unitárias para administração oral, intravenosa, transcutânea, e/ou transdérmica, como descrito abaixo.

[00165] Qualquer um dos antagonistas de NK1 descritos na seção

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O Componente (b), antagonista de ΝΚΓ pode ser usado como um ingrediente ativo da composição farmacêutica indicado como um medicamento para o tratamento de uma sinucleinopatia em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina descrito na seção O Componente (b), 6-propilarninO4,5,6,7tetra-hídro-1,3benzotiazol~2~amina de acordo com este terceiro aspecto da presente invenção.

[00166] De acordo com uma modalidade deste terceiro aspecto, o referido medicamento é uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico. Este medicamento é destinado a ser administrado a um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia, em combinação com dose diária de 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina de 0,375 mg a 3000 mg, inclusive de uma quantidade de (S)-enantiômero de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,375 mg a 40 - 42 mg.

[00167] Estas doses diárias de 6propilamino-4,5₎6,7--tetra--hídrO“ 1,3-benzotiazol~2~amina incluem baixas doses diárias de pramipexol úteis para a administração durante o período de titulação. No término do referido período de titulação, o medicamento desse modo fabricado garante a ingestão segura de doses diárias de pramipexol nunca antes alcançado (sem a combinação com o antagonista de NK1) como mostrado na seção Componente (b).

[00168] Em particular, o referido ingrediente ativo de antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 10 mg a 250 de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em

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51/75 uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 10 mg a 250 de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 15 mg a 270 mg de rolapitant; netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a de 300 mg a 600 mg; e netupitant~300/palonosetron-0,5. [00169] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; meglumina de fosaprepitant, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou rolapitant, em uma quantidade por forma unitária de de 15 mg a 270 mg ou de 30 mg a 270 mg.

[00170] Em combinação com o referido antagonista de NK1 na referida composição farmacêutica, a referida 6~propilamino~4,5,6,7~tetra~ hidro-1,3-benzotiazol-2-amina pode ser pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seguramente administrada a um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, vantajosamente de mais do que 4,5 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, ou em algunas casos equivalente a de 1, mg a 22,5 mg, de 1,6 mg a 22,5 mg, de 1,625 mg a 22,5 mg, de 3 mg a 22,5 mg, de mais do que 4,5 mg a 22,5 mg, de 4,8 mg a 22,5 mg, de mais do que 6 mg a 22,5 mg ou de 6,5 mg a 22,5 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol. Normalmente, a referida dose diária é equivalente a de 0,375 mg a 40 - 42 mg, vantajosamente de mais do que 4,5 mg a 40 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg, ou em algunas casos equivalente a de 1, mg a 20 21 mg, de 1,6 mg a 20 - 21 mg, de 1.625 mg a 20 - 21 mg, de 3 mg a 20 - 21 mg, de mais do que 4,5 mg a 20 - 21 mg, de 4.8 mg a 20 - 21 mg, de mais do que 6 mg a 20 - 21 mg ou de 6,5 mg a 20 - 21 mg de

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52/75 mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00171] O referido antagonista de NK1 vantajoso na referida composição farmacêutica pode também ser destinado para o tratamento de uma sinucleinopatia com a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina como uma mistura de (R)/(S), em uma dose diária de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg, a referida dose diária sendo inclusiva de uma dose diária de (S)-enantiômero equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 45 mg ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 40 42 mg, preferivelmente de mais do que 6 mg a 40 - 42 mg ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina também estando em um produto farmacêutico em forma unitária de dosagem, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00172] O referido antagonista de NK1 vantajoso na referida composição farmacêutica pode também ser destinado para o tratamento de uma sinucleinopatia com a 6-propilamino~4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~ benzotiazol-2-amina como o racemato, em uma dose diária equivalente a de 0,75 mg a 90 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 90 mg ou de 13 mg a 90, normalmente de 0,75 mg a 80 mg, preferivelmente de mais do que 12 mg a 80 mg ou de 13 mg a 80 mg de monohidrato de dicloridrato de pramipexol, a referida 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro~1,3-benzotiazol~2~amina também estando em um produto farmacêutico em forma unitária de dosagem, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico

[00173] Para sua administração para o tratamento de sinucleinopatias, o antagonista de NK1 e a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00174] No tratamento de sinucleinopatias, o antagonista de NK1 e

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53/75 a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são usados em combinação e os dois componentes ativos podem ser coadministrados simultânea ou sequencialmente, ou em uma combinação de dose fixa incluindo uma composição farmacêutica compreendendo o antagonista de NK1 e 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um portador ou veículo farmacuticamente aceitável.

[00175] O Componente (b), antagonista de NK1 e o Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina podem ser administrados separadamente ou juntamente em qualquer forma unitária de dosagem oral ou parenteral conventional tais como cápsula, comprido, pó, sachê, suspensão, solução ou dispositivo transdérmiCO.

[00176] No caso de administração separada (concorrente ou sequencial) do referido antagonista de NK1, em uma quantidade eficaz por forma unitária, e de a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina, em uma quantidade eficaz por forma unitária, cada um deles pode ser embalado em um kit compreendendo o referido antagonista de NK1, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, em um recipiente; e a referida 6~propilamino~4,5,6,7~tetra~ hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, preferivelmente pramipexol, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico, em outro recipiente separado.

[00177] Para sua administração concorrente para o tratamento de sinucleinopatias, o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma pode também ser formulado juntamente em combinação de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2Petição 870190109827, de 29/10/2019, pág. 61/89

54/75 amina, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00178] As combinações de dose fixa garantem a administração concorrente, segura do antagonista de NK1 e da 6-propilamino-

4.5.6.7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina.

[00179] Como mencionado acima, a quantidade por forma unitária do antagonista de NK1 é pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pósoperativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos e pode ser até 6 vezes a referida dose.

[00180] De acordo com um quarto aspecto, a invenção fornece uma combinação farmacêutica de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo como um ingrediente ativo, uma quantidade de um antagonista de NK1, como mostrado acima, ou de um de seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como Componente (a); e, como um segundo ingrediente, uma quantidade eficaz por forma unitária de 6-propilamino-

4.5.6.7- tetra-hidro~1,3-benzotiazol~2~amina, como Componente (b), em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00181] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 Componente (a) está em uma quantidade por forma unitária que é pelo menos tão elevada quanto a dose aprovada para a prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção de náusea e vômito quimicamente induzidos.

[00182] O Componente (b), antagonista de NK1 é presente na referida combinação de dose fixa em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg; e o Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina está presente na referida combinação de dose fixa em uma quantidade por forma unitária de 0,125 mg a 3000 mg.

[00183] Em particular, de acordo com este quarto aspecto, a inven

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55/75 ção fornece uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem que compreende:

(a) um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg; e (b) uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina selecionada do grupo que consiste em pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; o racemato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0.25 mg a 90 mg, preferivelmente de 0,25 mg a 80 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; e uma mistura de (R)/(S), em uma quantidade por forma unitária de 50 mg a 3000 mg, inclusive de uma quantidade de (S)-enantiômero por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00184] Preferivelmente, a quantidade/forma unitária do antagonista de NK1 é pelo menos tão elevada quanto a dose pediátrica ou adulta mostrada eficaz ou aprovada para a prevenção ou tratamento de náusea e vômito pós-operativos ou para a prevenção da náusea e vômito quimicamente induzidos e pode ser até 6 vezes a referida dose.

[00185] De acordo com uma primeira modalidade, o Componente (a), antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária IR de 10 mg a 125 mg ou rolapitant, em uma dose por forma unitária de 15 mg a 270 mg e a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina está presente na referida composição em uma quantidade por forma unitária IR de 0,125 mg a 1500 mg (na referida combinação de dose fixa com o antagonista de NK1).

[00186] Preferivelmente, na referida composição farmacêutica, o

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56/75 referido componente de antagonista de NK1 (a) é aprepitant, em uma dose IR variando de 10 mg a 125 mg em uma formulação IR.

[00187] A dose do Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina por forma unitária IR normalmente é de 0,125 mg a 1500 mg, vantajosamente de 1,6 mg a 1500 mg preferivelmente de 1,625 mg a 1500 mg, dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o Componente (a), antagonista de NK1). [00188] A referida dose da 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina por forma unitária IR normalmente variará de 1, mg a 1500 mg dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).

[00189] De acordo com esta primeira invenção, se o referido Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra~hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, da combinação de dose fixa for pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, a faixa de dose por forma unitária IR será equivalente a de 0,125 mg a 30 mg, normalmente de 0,125 mg a 22,5 mg, de 0,125 mg a 11,25 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 30 mg ou de 0,125 mg a 20 - 21 mg, normalmente de 0,125 mg a 10 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1). Normalmente, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em formulação IR, a faixa de dose é de 0,125 mg a 30 mg ou de 0,125 mg a 20 - 21 mg, normalmente de 0,125 mg a 10 mg, por forma unitária IR, dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1). Se o antagonista de NK1 for aprepitant, a dose de aprepitant por forma unitária IR, em combinação com mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, será de 10 mg a 125 mg de aprepitant.

[00190] Se o referido Composto (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hl·

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57/75 dro-1,3-benzotiazol-2-amina, da combinação de dose fixa for o racemato, a faixa de dose por unidade de IR será de 0,25 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,25 mg a 40 - 42 mg, desse modo compreendendo ο (S)-enantiômero em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, e (R)-6~propilamino-4,5,6,

7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol·2-amina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00191] Se o referido Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro~1,3~benzotiazol-2-amina, da combinação de dose fixa for uma mistura de (R)/(S) em uma formulação IR, a faixa de dose por unidade de IR será de 50 mg a 1500 mg, inclusive de uma quantidade de (S)enantiômero por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, desse modo compreendendo o referido (S)enantiômero em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, e (R)-6-propilamino-4,5,6, 7~tetra-hidro~1,3-benzotiazol~2-amina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 50 mg a 1500 mg (menos 0,125 mg a 22,5 mg, preferivelmente 0,125 mg a 20 - 21 mg) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00192] A dose do Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, forma unitária ER normalmente é de 0,375 mg a 3000 mg, vantajosamente de mais do que 4,5 mg a 3000 mg preferivelmente de 6,5 mg a 3000 mg, dependendo da segurança e tolerabilidade (em combinação com o Componente (b), antagonista de NK1).

[00193] Se o referido Composto (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra

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58/75 hidro-1,3-benzotlazol-2-amina, da combinação de dose fixa é pramipexol ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma formulação ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos tais como emplastros transdérmicos, sua quantidade por forma unitária será equivalente a uma faixa de 1, mg a 45 mg, de 3 mg a 45 mg, ou de 3 mg a 22,5 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg, de 3 mg a 40 - 42 mg ou de 3 mg a 20 - 21 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1). Em particular, se a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a faixa de dose/forma unitária será de 1, mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 45 mg, ou de 3 mg a 22,5 mg, preferivelmente de 1, mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 40 - 42 mg ou de 3 mg a 20 - 21 mg.

[00194] Se o referido Composto (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina da combinação de dose fixa for uma mistura de (R)/(S) em uma formulação ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos tais como emplastros transdérmicos, a referida faixa de dose/ER-unit será de 150 mg a 3000 mg ou de 300 mg a 3000 mg, inclusive de uma quantidade de (S)-enantiômero por forma unitária equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferivelmente de mais do que 4,5 mg a 45 mg, de mais do que 6 mg a 45 ou de 6,5 mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 40 - 42 mg, preferivelmente de mais do que 4,5 mg a 40 - 42 mg, de mais do que 6 mg a 40 - 42 ou de 6,5 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1), desse modo compreendendo, por exemplo, no caso da faixa de dose de 3-40 a 42 mg, o referido (S)-enantiômero em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferivelmente de 3 mg a 40 -42 mg de mono-hidrato de dicloridrato

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59/75 de pramipexol, e (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol·· 2-amlna, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 150 mg a 3000 mg ou de 300 mg a 3000 mg (menos 3 mg a 45 mg, preferivelmente 3 mg a 40 - 42 mg) de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00195] Se o referido, Componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina da combinação de dose fixa for o racemate, a faixa de dose por forma unitária de ER será equivalente a uma faixa selecionada do grupo que consiste em de 6 mg a 90 mg, preferivelmente de mais do que 9 mg a 90 mg, de mais do que 12 mg a 90 ou de 13 mg a 90 mg, normalmente de 6 mg a 80 mg, preferivelmente de mais do que 9 mg a 80 mg, de mais do que 12 mg a 80 ou de 13 mg a 80 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, dependendo da tolerabilidade, em combinação com o antagonista de NK1, desse modo compreendendo, por exemplo, no caso da faixa de dose de 6 a 80 mg, uma quantidade de (S) por forma unitária por exemplo, equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferivelmente de 3 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, e (R)-6-propilamino-4,5,6,7 -tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 3 mg a 45 mg, preferivelmente de 3 mg a 40 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

[00196] Quantidades específicas por forma unitária dos ingredientes ativos dos antagonistas de NK1 e, respectivamente, da 6-propilamino~ 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em particular as quantidades por subfaixas de forma unitária do referido Componente (a) e do referido Componente (b) são ilustradas nas seções O Componente (b), antagonista de ΝΚΓ e O componente (b), 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina.

[00197] Se o antagonista de NK1 for aprepitant, a dose/forma unitária variará de 10 mg a 250 mg.

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60/75

[00198] Se o antagonista de NK1 for rolapitant, a dose por forma unitária em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol~2~amlna, nas doses/formas unitárias acima, variará de 30 mg a 270 mg.

As Formulações

[00199] Para o uso pretendido no tratamento de sinucleinopatias em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol2-amina, o antagonista de NK1 é formulado em uma composição farmacêutica, em que o referido antagonista de NK1 está em mistura com um portador ou veículo farmacêutico. Para o referido tratamento, a 6propilamino~4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotlazol-2-amina é também formulada em uma composição farmacêutica, em que a referida 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina está em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

[00200] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, subcutânea, intravenosa, transdérmica ou tópica, os ingredientes são preferivelmente administrados na forma de unidades de dosagem, em mistura com os portadores ou veículos farmacêuticos clássicos, como mencionado acima.

[00201] A dosagem, isto é, a quantidade de ingrediente ativo em uma única (quantidade por forma unitária) a ser administrada ao paciente, pode variar amplamente dependendo da idade, peso, e da condição de saúde do paciente. Esta dosagem inclui a administração da dose de 1 pg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, de acordo com a potência de cada antagonista de NK1 e a idade do paciente, e uma quantidade de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina que é equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, de acordo com a idade do paciente, de uma a três vezes ao dia por administração intravenosa, subcutânea, oral, ou

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61/75 transcutânea, de acordo com a intensidade das doses de cada urn dos ingredientes ativos.

[00202] Se o antagonista de NK1 for aprepitant, as referidas faixas de dosagem de 10 mg a 250 mg; e, se a 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotlazol-2-amina for mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, as referidas faixas variarão de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg.

[00203] Se o antagonista de NK1 for rolapitant, a referida dosagem variará de 15 mg a 270 mg; e, se a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro1,3-benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, a referida dosagem variará de 0,125 mg a 45 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 40 - 42 mg.

[00204] As composições farmacêuticas da presente invenção estão em forma unitária formulada com os excipientes clássicos adequados para diferentes modos de administração, como acima descrito. As referidas formas unitárias são fabricadas de acordo com tecnologias convencionais permitindo, por exemplo, a formulação do antagonista de NK1 em uma forma de IR e de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em forma de ER na mesma forma unitário. Particularmente vantajosas são as formulações na forma de comprimidos, comprimidos de múltiplos escores, comprimidos de múltiplas camadas, comprimidos revestidos, comprimidos oralmente desintegrantes, comprimidos de liberação prolongada, cápsulas duras ou macias, cápsulas de múltiplos compartimentos, cápsulas de liberação prolongada, emplastros para administração transdérmica, soluções orais líquidas, xaropes ou suspensõe em uma forma unitária predeterminada, e frasconente para a administração intravenosa ou subcutânea.

[00205] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em formas unitárias orai tais como comprimidos ou cápulas de gelatina, em que a 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou

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62/75 o antagonista de NK1 ou ambos os ingredientes ativos estão em mistura com um portador ou veículo que podem incluir um diluente, tal como celulose, dextrose, lactose, manitol, sorbitol ou sacarose; um lubrificante, tal como, ácido, estearato de cálcio magnésio, polietileno glicol, silica, ou talco; e se necessário, um aglutinante tal como silicato de alumínio de magnésio, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinilpirrolidona.

[00206] As referidas formas unitárias orais podem ser comprimidos revestidos como sacarose ou com vários polímeros para uma liberação imediata; ou, alternativamente, os comprimidos podem ser fabricados usando veículos tais como polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose tais como hidroxipropiletilcelulose; ou outros materiais apropriados, para terem uma atividade prolongada ou retardada liberando progressivamente uma quantidade predeterminada de antagonista de NK1, ou de 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, ou de ambos os Ingredientes ativos. A formulações orais podem também na forma de cápsulas permitindo a liberação prolongada do antagonista de NK1, ou da 6-propilaminO4,5₎6,7tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, ou de ambos os ingredientes ativos.

[00207] As referidas formas unitárias orais podem também ser comprimidos ou cápsulas, em que um dos ingredientes ativos está em uma formulação de IR e o outro está em uma formulação de ER. Por exemplo, said unit form compreendendo aprepitant ou rolapitant em uma formulação de IR e mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma formulação de ER, cada qual na quantidade por forma unitária, como acima descrito.

[00208] As composições farmacêuticas podem também ser formuladas em TTS, tais como uma formulação de emplastro, em que o ingrediente ativo ou a mistura dos ingredientes ativos pode compreender

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63/75 adjuvantes tais como D-sorbitol, gelatina, caulim, metil parabeno, polissorbato 80, propileno glicol, propil parabeno, povidona, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilato de sódio, ácido tartárico, dióxido de titânio, e água purificada. Uma formulação de emplastro pode também conter realçador de permeabilidade da pele tais como ésteres de lactato (por exemplo, lactato de laurila), triacetina ou monoetil éter de dietileno glicol.

[00209] Nas composições farmacêuticas acima, o ingrediente ativo preferido de antagonista de NK1 é aprepitant, fosaprepitant, rolapitant ou netupitant-300/pslonosetron-0,5, e o ingrediente ativo preferido de 6~propilamino~4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotiazol-2-amina ativo é pramipexol base ou seu mono-hidrato de dicloridrato.

[00210] Desse modo, por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a ser cronicamente administrada em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol2-amina, preferivelmente mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma quantidade por forma unitária de 0,125 mg a 30 mg ou de 1,5 mg a 22,5 mg, normalmente de 1,5 mg a 11,25 mg, preferivelmente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 1,5 mg a 10 mg, em formulação IR, ou em uma quantidade por forma unitária de 1,5 mg a 45 mg, preferivelmente de 1,5 mg a 40 - 42 mg em uma formulação de ER, a ser administrada em uma dose diária de 1,5 mg a 45 mg, normalmente de 3 mg a 22,5 mg de 1,5 mg a 40 - 42 mg, normalmente de 3 mg a 20 21 mg, preferivelmente compreende aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg, em uma formulação a ser administrada uma vez ao dia; ou rolapitant, em uma quantidade por forma unitária de 15 mg a 270 mg, em uma formulação a ser administrada uma vez ao dia.

[00211] No caso de pacientes pediático ou obesos, a dose diária de antagonista de NK1 pode ser decidida com base no peso corporal.

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Desse modo, por exemplo, aprepitant pode ser administrado em uma dose diária de 0,16 mg/kg a 42mg/kg e rolapitant pode ser administrado em uma dose diária de 0,25 mg/kg a 4,5 mg/kg.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

[00212] A capacidade dos antagonistas de NK1 de prevenir os efeitos adversos de 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina em seres humanos foi testado.

[00213] Um estudo de fase I foi conduzido em indivíduos recebendo doses orais de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (pramipexol) com ou sem aprepitant. O estudo foi um estudo de único centro, simples cego, controlado por placebo.

[00214] O objetivo do estudo foi demonstrar que o aprepitant podería seguramente atenuar os efeitos colaterais gastrointestinais de pramipexol fornecido em doses terapêuticas e ainda supraterapêuticas.

[00215] Para serem incluídos no estudo, os participantes (18 a 60 anos de idade) tinham de estar em boa saúde, abster-se o consumo de xantina, quinino e bebidas contendo cafeína, e abster-se de exercício físico intensivo prolongado durante a realização do estudo. Todos os indivíduos assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido indicando que entendiam a finalidade dos procedimentos necessários para o estudo e que estavam dispostos a participar do estudo e a cumprir com os procedimentos e restrições do estudo. Os principais critérios para a exclusão de um indivíduo da inscrição no estudo foram os seguintes:

1. Qualquer doença aguda ou crônica clinicamente relevante que possa interferir na segurança dos indivíduos durante o estudo os exponha a risco indevido ou interfira nos objetivos do estudo.

2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática, renal ou outra condição conhecida interferir na absorção, distribui-

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65/75 ção, metabolismo ou excreção de fármacos.

3. História de abuso de substâncias, dependência de droga conhecida, ou teste positivo para abuso de drogas ou álcool.

4. História de alergia a fármaco ou outras alergias significativas.

5. Alterações do ECG incluindo prolongamento do intervalo QT e síndrome do QT longo congênito. Anomalias eletrolíticas (por exemplo, hipocalemia ou hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou outras condições que levam ao prolongamento do QT.

6. Tratamento com fármacos centralmente ativos ou que afetam a transmissão colinérgica periférica dentro de 3 meses de entrada no estudo.

7. Fumantes (exceto Indivíduos que pararam de fumar 1 ano ou mais antes da inscrição no Estudo).

8. Consumo diário excessivo de bebidas contendo xantinas (isto é, > 500 mg/dia de cafeína).

9. Consumo de um medicamento experimental até 30 dias de entrada no estudo.

[00216] Após a inscrição no estudo, os participantes receberam doses orais crescentes de pramipexol (variando de 1,25 mg a 20 mg) mais placebo, administradas uma vez diariamente pela manhã. Uma vez que um indivíduo atingiu a primeira dose intolerável (FID-1), a escalada da dose ascendente foi descontinuada. A primeira dose intolerável (FID) foi definida como:

- um episódio de vômito; ou

- dois episódios de vômitos; ou

- um episódio de náusea grave.

[00217] Após um período de wash-out, os participantes receberam pramipexol com aprepitant, (em doses de 10 mg a 250 mg, começan

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66/75 do em 10 mg e aumentando para 250 mg conforme necessário para retardar o início da intolerabiiidade), e os indivíduos continuaram a receber aprepitant com aumento de doses de pramipexol até que os indivíduos atingissem uma segunda dose intolerável (FID-2). Em cada dia de estudo, os indivíduos foram acompanhados durante até 8 horas quanto à tolerabilidade e segurança.

[00218] Os resultados mostraram que a coadministração de aprepitant com pramipexol permitiu aumentos toleráveis na dose de pramipexol, resultando na tolerância de doses mais elevadas de pramipexol do que se o pramipexol tivesse sido administrado apenas.

EXEMPLO 2

[00219] Um estudo de fase I foi conduzido em indivíduos recebendo uma única dose oral de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol (pramipexol) com ou sem uma única dose oral de aprepitant. O estudo foi um estudo simples cego, único centro.

[00220] O objetivo do estudo foi to demonstrar que o aprepitant podería atenuar seguramente os efeitos colaterais gastrointestinais de pramipexol administrado em doses equivalentes ou maiores do que àquelas aprovadas no tratamento de doença de Parkinson ou mostradas em testes clínicos serem eficazes no tratamento de depressão. [00221] Para serem inscritos no estudo, os participantes deveriam atender os seguintes critérios chave de inclusão/exclusão:

Critérios de Inclusão Chave

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idades entre 20 e 45 anos, ambas as idades incluídas.

2. Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em ser abstinentes ou usar quaisquer duas das seguintes formas de contracepção do Período de Rastreio até 14 dias após a Visita de Saída do estudo: preservativo com gel espermicida, diafragma ou tampa cervical com gel espermicida, ou dispositivo intrauterino (DIU). Uma mu

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67/75 lher cujo parceiro masculino tenha feito uma vasectomia deve concordar em usar uma forma adicional de contracepção clinicamente aceitável. Os indivíduos devem concordar em praticar os métodos anticoncepcionais acima durante 14 dias após a visita final como precaução de segurança.

3. Mulheres com potencial para não engravidar, definidas como estéreis cirurgicamente (estado pós-histerectomia, ooforectomia bilateral, ou ligadura tubária bilateral) ou pós-menopausa durante pelo menos 12 meses, não necessitam de contracepção durante o estudo. O motivo deve ser documentado nos documentos originais.

4. Homens com parceiras do sexo feminino com potencial de parto devem concordar em usar uma forma de contracepção altamente eficaz e clinicamente aceitável do Período de Triagem até 14 dias após a visita de saída do estudo. Homens com parceiras do sexo feminino com potencial de parto que sejam cirurgicamente estéreis (estado pós-vasectomia) devem concordar em usar preservativos com espermicida durante o mesmo período de tempo. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar os métodos de controle de natalidade acima durante 14 dias após a visita final como uma precaução de segurança.

5. Os indivíduos devem estar com boa saúde, como determinado por sua história clínica, incluindo história psiquiátrica pessoal e familiar e resultados de exame físico, eletrocardiograma (ECG), sinais vitais, e exames laboratoriais. Um indivíduo com uma anormalidade médica pode ser incluído apenas se o investigador ou designado considerar que a anormalidade não introduzirá risco adicional significativo à saúde do indivíduo ou interferirá nos objetivos do estudo.

6. Os indivíduos devem ser capazes de comunicar de forma clara e confiável as mudanças em sua condição médica.

7. Indivíduos com um índice de massa corporal (IMC) entre

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19,0 e 32,0 kg/m2 (ambos, inclusive).

8. Indivíduos capazes de engolir várias pílulas ou cápsulas simultaneamente.

9. Os indivíduos devem ter assinado um termo de consentimento livre e esclarecido indicando que entendem o propósito dos procedimentos necessários para o estudo e estão dispostos a participar do estudo e cumprir com os procedimentos e restrições do estudo. Critérios de Exclusão Chave

[00222] Os critérios para exclusão de um indivíduo da inscrição no estudo foram os seguintes:

1. Qualquer doença aguda ou crônica clinicamente relevante que possa interferir na segurança dos indivíduos durante o estudo, expô-los a riscos indevidos ou interferir nos objetivos do estudo.

2. História ou presença de doença gastrointestinal, hepática, renal ou outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas no estudo.

3. História de abuso de substâncias, dependência de droga conhecida, ou teste positivo para abuso de drogas ou álcool.

4. História de alergias a fármaco ou outras alergias significativas.

5. Hipersensibilidade conhecida ao pramipexol, ou ao ondansetron ou antagonistas similares ao receptor de serotonina, ou ao aprepitante ou antagonistas do receptor de NK1 /substância P similares.

6. História e/ou prolongamento atual do intervalo QT, síndrome congênita do QT longo, anomalias eletrolíticas (por exemplo, hipocalemia ou hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do QT ou bloqueio AV de 1^o grau no rastreio, Dia 1, ou pré-dose, > 450 QTcF para homens e > 470 QTcF para mulheres.

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7. Tratamento com medicamentos centralmente ativos ou antieméticos, dentro de 1 mês de entrada no estudo.

8. Usuários de tabaco ou nicotina (exceto indivíduos que pararam de usar tabaco ou nicotina 1 ano ou mais antes da inscrição no estudo).

9. Consumo diário excessivo de bebidas contendo xantinas (isto é, > 500 mg/dia de cafeína).

10. Indivíduos relutantes em reduzir o exercício físico intensivo prolongado durante a realização do estudo (desde a visita de triagem até a última dose do medicamento em estudo).

11. Resultado positivo do teste para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo da hepatite C.

12. Resultado positivo do teste para sorologia para HIV 1 ou 2.

13. Provável necessidade de qualquer tratamento médico ou dentário durante o período de estudo.

14. Uso de qualquer medicação prescrita ou de venda livre dentro de 14 dias antes da admissão no Dia 1. Além disso, quaisquer medicamentos com efeitos centrais são proibidos durante um período igual a 5 vezes a meia-vida do fármaco antes da admissão (Dia 1), se este período for superior a 14 dias.

15. Indivíduos com pouca probabilidade de cooperar durante o estudo, e/ou serem questionavelmente complacentes na opinião do investigador.

16. Indivíduos incapazes de serem contatados em caso de emergência.

17. Consumo de um medicamento experimental até 30 dias de entrada no estudo.

18. Mostrar evidências de ideação suicida nos últimos 6 meses, conforme avaliado pela C- SSRS (Columbia Suicide Severity

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Rating Scale) na triagem.

[00223] Após inscrição no estudo, os participantes receberam doses únicas orais crescentes de pramipexol administradas uma vez diariamente pela manhã (Período 1 do estudo). A dose de início de pramipexol foi 0,5 mg e a dose foi aumentada diariamente em incrementos de 0,5 mg. Uma vez que um indivíduo alcançou sua primeira dose intolerável (FID-1), o aumento da dose ascendente foi interrompido. A primeira dose intolerável (FID) foi definida como:

- Um (1) episódio de vômito; ou

- Dois (2) episódios de vômito, ou

- Um (1) episódio de náusea grave (Grau 3; definido como náusea que interfere nas atividades da vida diária ou ingestão calórica ou fluida oral inadequada; alimentação por sonda, nutrição parenteral total ou hospitalização indicada) com duração superior a 1 hora, ou

- Três (3) episódios consecutivos, a cada 4 horas, de náusea moderada (grau 2; definida como subjetivamente sintomática, mas não interferindo nas atividades da vida diária), ou

- Um (1) episódio de diarréia moderada (Grau 2; definido como 4 a 6 fezes mais do que na linha de base.

[00224] Quando um indivíduo alcançou a FID-1 em pramipexol apenas, o indivíduo foi washed out durante pelo menos 5 dias, e em seguida entrou o Período 2 do estudo durante o qual o indivíduo recebeu doses únicas orais diárias de pramipexol iniciando em 0,5 mg e tituladas ascendentes em incrementos de 0,5 mg, juntamente com aprepitant oral (80 mg) até que os indivíduos novamente atingissem uma dose intolerável definida como acima. A FID no pramipexol oral mais o aprepitant oral foi referida como FID-2.

[00225] Se um indivíduo atingiu a FID-2 durante o Período 2 com a mesma dose ou dose inferior à da FID-1, e contanto que o investigador tenha julgado que não havia problemas de segurança e o indivíduo

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71/75 tenha consentido, o indivíduo recebeu a mesma dose de pramipexol que a dose de FID-2 em conjunto com uma dose superior de aprepitante oral (120 mg) no dia seguinte e o protocolo especificado que este indivíduo deve continuar com o restante da titulação da dose com a dose superior de aprepitante oral (120 mg) até atingir a dose intolerável (FID2+). Todas as outras disposições do protocolo permaneceram inalteradas. As avaliações foram as mesmas que as planejadas para o dia de escalonamento da dose.

[00226] Em cada dia de estudo, os indivíduos foram acompanhados durante até 8 horas após a administração de fármaco quanto aos eventos adversos, sinais vitais, ECGs. Além disso, um painel laboratoria foi colhido na triagem e no término do estudo.

[00227] Quatro indivíduos foram inscritos no estudo. A seguinte Tabela 1 sumaria as características demográficas dos indivíduos.

Tabela 1. Características Demográficas de Indivíduos Inscritos no Estudo

Indivíduo ID	Sexo	Idade (anos)	Peso de referência (kg)
1001 (019)	Feminino	40	76,4 kg
1006 (001)	Masculino	41	99,1 kg
1007 (004)	Masculino	38	64,9 kg
1008 (008)	Masculino	39	81,8 kg

[00228] Todos os indivíduos atingiram FID-1 (pramipexol, apenas) durante o estudo. A toxicidade limitante de dose foram eventos adversos gastrointestinais em todos os 4 indivíduos. Durante o Período 2 do estudo, todos os 4 indivíduos toleraram a dose de pramipexol máxima permitida pelo protocolo de 6 mg e, portanto, nenhum deles atingiu a FID-2 (pramipexol com aprepitant). Em outras palavras, a administração concomitante de aprepitant com pramipexol impediu a ocorrência de eventos adversos gastrointestinais limitantes de dose associados com doses elevadas de pramipexol. A Tabela 2 lista para cada indiví

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72/75 duo os valores quanto à FID-1 (em pramipexol, apenas) e FID-2 (em pramipexol + aprepitant).

Tabela 2. Listagem de Valores de Primeiras Doses Intoleráveis (FID)

Indivíduo 1D	FID-1 (pramipexol apenas)	Evento adverso iimitante de dose FID-1	FiD-2 pramipexol + aprepitant
1001	2,5 mg	problemas gastroin- testinais	> 6,0 mg
1006	0,5 mg	náusea moderada	> 6,0 mg
1007	4,5 mg	náusea severa	> 6,0 mg

[00229] Como mostrado na seguinte Tabela 3, a Dose Tolerada Máxima (MTD) durante o Periodo 2 foi maior do que a MTD durante o Periodo 1 em todos os Indivíduos, e em 3 indivíduos, a MTD-2 foi aumentada em mais do que 3 vezes.

Tabela 3. Listagem de Doses Máximas Toleradas (MTD)

Indivíduo ID	MTD-1 (pramipexol apenas)	Dose Máxima Tolerada Pramipexol + aprepitant	MTD2/MTD1
Ί001	2,0 mg	> 6,0 mg	>3,0
1006	NA (não tolerado em 0,5 mg)	> 6,0 mg	> 12,0
1007	4,0 mg	> 6,0 mg	>1,5
1008	1,0 mg	> 6,0 mg	>6,0

[00230] Considerados juntamente, os resultados mostraram que a coadministração de aprepitant com pramipexol atenuou os efeitos adversos gastrointestinais limitantes de dose reportados com pramipexol apenas, desse modo mostrando que um antagonista de NK1 permite a administração a um ser humano de pramipexol, em doses de outro modo não toleradas quando administrando pramipexol apenas.

[00231] Em conclusão, a coadministraçãon de aprepitant com pramipexol inibiu a ocorrência de eventos adversos gastrointestinais associados com pramipexol administrado sozinho, desse modo permitindo que as doses de pramipexol sejam segura e toleravelmente aumentadas em mais do que 2 vezes, desse modo permitindo uma eficácia muito maior deste fármaco. Em particular, estes resultados mostram

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73/75 que a ação protetiva de um antagonista de NK1 permite o tratamento seguro de um ser humano com pramipexol não apenas dentro da dose aprovada de pramipexol, porém também em doses que são maiores do que sua dose máxima recomendada.

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Claims (23)

1. Método para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente em necessidade do referido tratamento uma dose diária eficaz de um antagonista de NK1 em combinação com uma dose diária eficaz de 6~ρΓορίΐ3ηΊΐηο~4,5,6,7~ίθΐΓ3~ήϊάΓθ-1,3·-ΐ3βηζοί!3ζοΙ-2amina.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida dose diária eficaz de antagonista de NK1 é de 1 pg a 600 mg.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida dose diária eficaz de antagonista de NK1 é de 1 mg a 600 mg.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 é aprepítante ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 é rolapítante ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 é aprepítante e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é monohidrato de dicloridrato de pramipexol.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 é aprepítante, em uma dose diária eficaz de 10 mg a 250 mg e a referida 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amína é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma dose diária eficaz de 1,5 mg a 45 mg.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e a referida 6

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2/5 propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propHamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina, cada qual em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e a referida 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg; e, a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol~ 2-amina em uma quantidade por unidade de 0,125 mg a 3000 mg, cada qual em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e a referida 6propilamino-4,5,6,7~tetra~hidro-1,3~benzotiazol-2-amina são cada qual formulados em uma composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 mg to 600 mg, e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma quantidade por forma unitária de mais do que 4,5 mg a 45 mg.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma quantidade por forma unitária de mais do que 6 mg a 45 mg.

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12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida 6-propllamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3” benzotiazol~2~amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma quantidade por forma unitária de 6,5 mg a 45 mg.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são coformulados em uma composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreendendo o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, e a referida 6-propilamino-4,5,6,7tetra-hidro~1,3-benzotiazol~2~amina, em uma quantidade por forma unitária de 0,125 mg a 3000 mg, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina são coformulados em uma composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem compreendendo o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg, e a referida 6~propilamino-4,5,6,7tetra-hidro~1,3-benzotiazol~2~amina é selecionada do grupo que consiste em pramipexol e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, na referida composição, a referida 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzoíiazol-2-amlna é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma quantidade por forma unitária de mais do que 4,5 mg a 45 mg.

16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza-

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4/5 do pelo fato de que, na referida composição, a referida 6-propilamino-

4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol em uma quantidade por forma unitária de mais do que 6 mg a 45 mg.

17. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, na referida composição, o referido antagonista de NK1 é aprepitante, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; e a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma quantidade por forma unitária de 0,125 mg a 45 mg.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida sinucleinopatia é selecionada do grupo que consiste em doença de Parkinson, demência de corpo de Lewy, mutações no gene glicocerebrosidase, doença de Alzheimer, a variante de corpo de Lewy de doença de Alzheimer, atrofia do múltiplo sistema, degeneração com acúmulo de íon cerebral, e distúrbios parkinsonianos associados com mutações em glicocerebrosidase (GBA).

19. Composição farmacêutica em uma forma de unidade de dosagem, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 pg a 600 mg; e (b) uma 6”propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2amina selecionada do grupo que consiste em

- o racemato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,25 mg a 90 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol;

- pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol; e

- uma mistura de (R)/(S), em uma quantidade por forma uni-

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5/5 tária de 50 mg a 3000 mg, inclusive de

- uma quantidade de (S)-enantiômero por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em mistura com um portador ou veículo farmacêutico.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1.3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de mais do que 4,5 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

21. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1.3- benzotiazol~2~amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de mais do que 6 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

22. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a referida 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-

1,3-benzotiazol~2~amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 6,5 mg a 45 mg de mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o referido antagonista de NK1 é aprepitante, em uma quantidade por unidade de 10 mg a 250 mg; e a referida 6propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é mono-hidrato de dicloridrato de pramipexol, em uma quantidade por forma unitária de 0,125 mg a 45 mg.