KR20170113553A - 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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드젤리라 메자체
블레이크 엠. 패터슨
제임스 보르노브
레이첼 엠. 가너
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세레코 인코포레이티드
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Abstract

개시된 대상은 화합물 (I)의 특정 다형체 형태 뿐만 아니라 화합물 (I) 또는 이러한 다형체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물 및 제약 조성물의 사용 또는 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 이르러 화합물 (I)은 다중 결정질 형태 (다형체)로 존재할 수 있는 것으로 발견된 바 있다. 하나의 특정한 결정질 형태, 형태 II는 보다 열역학적으로 안정적이고, 따라서 다른 다형체 형태보다 벌크 제조 및 취급에 적합할 가능성이 있는 것으로 밝혀진 바 있다. 화합물 (I) 및 형태 II를 대규모에서 고순도로 제조하는 효율적이고 경제적인 방법이 개발된 바 있다. 동물 연구에서, 형태 II는 우울 장애를 치료하는데 있어서 안전성 및 효능, 및 마이크로화된 경우에, 비-마이크로화된 형태 II에 비해 개선된 흡수를 입증한 바 있다.
<화합물 I>
Figure pct00079

Description

화합물, 조성물 및 방법
본 출원은 2014년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/096,077의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
미국 특허 번호 7,592,360 (2009년 9월 22일 공개됨)은 화합물 (I):
<화합물 I>
Figure pct00001
또는 4-메틸벤질 (3S, 4R)-3-플루오로-4-[(피리미딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 ('360 특허에서 (3S, 4R)-4-메틸벤질 3-플루오로-4-[(피리미딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트, 및 다른 곳에서 MK-0657 또는 CERC-301로서 지칭됨)를 개시한다. N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 서브유닛 2B (NMDA-GluN2B 또는 NR2B)의 강력한 선택적 길항제, 화합물 (I)은 처음에 파킨슨병의 치료를 위해 개발되었다 (Addy et al., J. Clin. Psychopharmacol., 49:856-864 (2009)). 치료-저항성 주요 우울 장애 (TRMDD)를 갖는 환자에서 화합물 (I)의 파일럿 연구는 17-항목 해밀턴 우울증 등급화 척도 (HAM-D17) 및 베크 우울증 인벤토리 (BDI)에서 항우울제 효과를 제시하였다 (Ibrahim et al., J. Clin. Psychopharmacol., 32(4):551-557 (2012)). 연구의 작은 샘플 크기로 인해, 화합물 (I)의 잠재적 효능 또는 안전성 프로파일에 관한 어떠한 확정적 결론도 연구의 예비 데이터로부터 도출할 수 없었다.
개시된 대상은 화합물 (I)의 특정 다형체 형태:
<화합물 I>
Figure pct00002
뿐만 아니라 화합물 (I) 또는 이러한 다형체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물 및 제약 조성물을 사용 또는 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 이르러 화합물 (I)은 다중 결정질 형태 (다형체)로 존재할 수 있는 것으로 발견된 바 있다. 하나의 특정한 결정질 형태, 형태 II는 보다 열역학적으로 안정적이고, 따라서 다른 다형체 형태보다 벌크 제조 및 취급에 보다 적합할 가능성이 있는 것으로 밝혀진 바 있다. 화합물 (I) 및 형태 II를 대규모에서 고순도로 제조하는 효율적이고 경제적인 방법이 개발된 바 있다. 동물 연구에서, 형태 II는 우울 장애를 치료하는데 있어서 안전성 및 효능, 및 마이크로화된 경우에, 비-마이크로화된 형태 II에 비해 개선된 흡수를 입증한 바 있다.
개시내용의 한 측면은 하기 중 적어도 1종을 나타내는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II인 화합물을 제공한다:
(i) 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(ii) 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(iii) 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은, 메탄올을 희석제로서 사용하여 수득된 자외선 흡광도 스펙트럼;
(iv) 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼;
(v) 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 CD3CN 중 약 600 MHz에서의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vi) 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 CD3CN 중 약 150 MHz에서의 13C 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vii) 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선; 및
(viii) 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
또한 도 1b에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 형태 I이 본원에 제공된다.
개시내용의 또 다른 측면은 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 입자를 포함하는 개시내용의 제약 조성물을 제공한다. 화합물 (I)의 적합한 입자는 예를 들어 마이크로입자 및 나노입자를 포함한다.
개시내용의 또 다른 측면은 NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
개시내용의 또 다른 측면은 자살 관념을 갖는 것으로 의심되거나 또는 갖는 것으로 진단된 바 있는 환자에게 화합물 (I)의 형태 I 또는 형태 II를 투여하는 것을 포함하는, 자살 관념을 치료하는 방법을 제공한다.
개시내용의 또 다른 측면은 세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)의 표적화를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)을 표적화하는 방법을 제공한다.
개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (I)의 흡수 속도의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I)을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 2시간 후에, 또는 그로부터 최대 약 30분 전에 투여되는 것인, 화합물 (I)의 흡수 속도를 감소시키는 방법을 제공한다.
개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (I), 유사체 및 연관된 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
개시내용의 또 다른 측면은 하기를 포함하는 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 화합물 (8)을 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트를 수득하는 단계;
<화합물 8>
Figure pct00003
(ii) 트리플레이트를 암모니아와 반응시켜 화합물 (9)를 수득하는 단계; 및
<화합물 9>
Figure pct00004
(iii) 화합물 (9)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (I)을 수득하는 단계.
개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (I)의 형태 II를 제조하는 방법을 제공한다. 정제된 화합물 (I)의 형태 I을 충분한 시간의 기간 동안 물 중에 현탁시키거나 또는 형태 I의 고체 형태를 가열함으로써, 형태 II로의 전환은 용이하게 달성될 수 있다.
도 1a는 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 1b는 화합물 (I)의 결정질 형태 I 및 결정질 형태 II의 X선 분말 회절 패턴을 제시한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 자외선 흡광도 스펙트럼을 제시한다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 적외선 스펙트럼을 제시한다.
도 4는 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 제시한다.
도 5는 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 제시한다.
도 6은 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 열중량측정 분석 곡선을 제시한다.
도 7은 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 제시한다.
도 8은 래트에서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 운동 효과 대비 그의 항우울제 효과에 대한 용량 반응 곡선을 제시한다.
도 9는 래트에서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 고혈압 효과에 대한 용량 반응 곡선을 제시한다.
도 10a는 공복 상태의 건강한 인간에서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 약동학적 프로파일 (혈장 농도)을 제시한다.
도 10b는 건강한 인간에서 섭식 상태 대 공복 상태에서의 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 약동학에서의 차이를 제시한다.
도 11은 수축기 혈압의 화합물 (I)의 단일 경구 용량의 효과를 제시한다.
도 12는 프라조신 유무에 따른 수축기 혈압에서의 화합물 (I)의 단일 경구 용량의 효과를 제시한다.
도 13은 투여로부터 24시간 후 래트 강제 수영 시험에서의 거동에 대한 화합물 (I) 및 케타민의 효과를 제시한다 (*p<0.05, 비히클 군 ~p>0.05와 비교).
정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
"마이크로화된"은 마이크로미터 범위 이내의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 마이크로화된 입자를 제조하는 방법은 마찰-기반 기술, 예컨대 밀링 (예를 들어, 제트-밀링) 및 분쇄, 및 초임계 유체-기반 기술, 예컨대 초임계 용액의 급속 팽창 (RESS), 초임계 역-용매 (SAS) 및 기체 포화 용액으로부터의 입자 (PGSS) 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I) 입자는 제트-밀링에 의해 마이크로화된다.
"입자 크기"는 예를 들어 말번, 심파텍, 마이크로택 또는 호리베와 같은 분석기를 사용하여 수행된, 레이저 회절 입자 크기 분석에 의해 확인된 바와 같은, 활성 제약 성분 (API), 예컨대 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 형태 (II)의 입자 크기를 지칭한다.
"X90"은 부피 기준 누적 언더사이즈 분포의 90%에 상응하는 입자 크기를 지칭한다.
"X50"은 부피 기준 누적 언더사이즈 분포의 50%에 상응하는 입자 크기를 지칭한다.
"X10"은 부피 기준 누적 언더사이즈 분포의 10%에 상응하는 입자 크기를 지칭한다.
"평균 입자 크기" 또는 "평균 PS"은 D43 입자 크기를 포함한다.
"D43"은 부피 또는 드브루케르 평균에 걸쳐 평균 직경에 따라 계산된 입자 크기를 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 치료제 자체가 아닌, 환자에게 치료제를 전달하기 위한 담체, 희석제, 아주반트, 결합제 및/또는 비히클로서 사용되거나, 또는 제약 조성물에 첨가하여 그의 취급 또는 저장 특성을 개선시키거나, 화합물 또는 제약 조성물을 투여를 위한 단위 투여 형태로 형성하는 것을 허용하거나 용이하게 하는 임의의 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제는 제약 기술분야에 공지되고, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (예를 들어, 제1판, 제2판 및 제3판, 각각 1986년, 1994년 및 2000년)]에 개시된다. 관련 기술분야에 공지될 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제는 다양한 기능을 제공할 수 있으며, 습윤제, 완충제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 보존제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제로서 기재될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충제 용액, (21) 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질.
"단위 투여 형태"는 인간 또는 동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 계산된 소정량의 치료제를 함유하여 목적하는 효과를 생성할 수 있다.
"환자"는 동물, 예컨대 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물을 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 포유동물이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 인간이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 효능 및 독성에 대한 잠재력에 대한 이의 파라미터 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식에 기반을 두고, 목적하는 효과, 예컨대 상태를 치료 또는 예방하는 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다. 유효량은 1일에 또는 1주에 예를 들어 1, 2, 3, 4회 또는 그 초과의 용량으로 투여될 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 유익하거나 바람직한 결과, 예컨대 임상 결과의 달성이나 이를 달성하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유익하거나 바람직한 결과는 하기 중 어느 1종 이상이다: 상태의 발병 또는 발생을 억제하거나 저해하는 것, 상태의 중증도를 감소시키는 것, 상태와 연관된 증상의 수 또는 중증도를 감소시키는 것, 상태를 앓고 있는 환자의 삶의 질을 증가시키는 것, 상태를 치료하는데 요구된 또 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 환자가 상태를 위해 섭취하고 있는 또 다른 의약의 효과를 증진시키는 것, 상태를 갖는 환자의 생존을 연장하는 것. 예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD)의 경우에, 치료하는 것은 적어도 1종의 측정가능한 마커 또는 MDD의 증상에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 포함할 수 있다. 측정가능한 마커는 전기-뇌조영도 (EEG) 서파 활성 (SWA) 및 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF)를 포함한다. MDD의 중증도는, 예를 들어 몽고메리-애스베르크 우울증 등급화 척도 (MADRS), 우울증을 위한 해밀턴 등급화 척도 (HAM-D 또는 HRSD, 예컨대 HAM-D17, 베크 우울증 인벤토리 (BDI), VAS-우울증, 해밀턴 불안 등급화 척도 (HAM-A), 간이 정신의학 등급화 척도-양성 증상 (BPRS), 임상의 집행 해리 상태 척도 (CADSS), 영 조증 등급화 척도 (YMRS), 스네이스 해밀턴 즐거움 척도-변경된 점수화 시스템 (SHAPS-M), 웩슬러 우울증 등급화 척도, 래스킨 우울증 등급화 척도, 우울증상학의 인벤토리 (IDS), 우울증상학의 퀵 인벤토리 (QIDS), 또는 MDD를 등급화하기 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 척도를 사용하여 평가할 수 있다.
"예방하다" 또는 "예방하는"은 환자가 그 환자가 갖고 있지는 않지만 발생의 위험에 있는 상태를 발생시킬 확률을 감소시키거나 또는 이를 감소시키는 것을 지칭한다. "위험이 있는"은 환자가 상태의 발생과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지되어 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 1종 이상의 위험 인자를 갖는 환자는 이와 같은 위험 인자가 없는 환자보다 상태의 발생 확률이 더 높다.
"부가물"은 적어도 1종의 추가의 치료와 관련하여 화합물 또는 제약 조성물의 사용을 지칭한다. 부가물로서, 화합물 또는 제약 조성물은, 예컨대 적어도 1종의 추가의 치료에 대한 더 빠른 반응을 달성하고, 상태의 중증도를 감소시키고, 상태와 연관된 증상의 수 또는 중증도를 감소시키거나, 또는 적어도 1종의 추가의 치료 용량을 감소시킴으로써, 적어도 1종의 추가의 치료 효능을 개선시킬 수 있다. 부가물은 실질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간에 단일 조성물로 함께 또는 개별 조성물로 개별적으로 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다.
"NR2B 길항제에 반응하는" 상태는 그 용어가 본원에 정의된 바와 같이 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 서브유닛 2B (NR2B) 길항제의 투여가 상태를 치료 또는 예방하는 임의의 상태를 포함한다. 따라서, 증상이 NMDA NR2B 길항제의 투여에 의해 감소된 상태는 NR2B 길항제에 반응하는 상태이다. NR2B 길항제에 반응하는 상태의 예는 파킨슨병, 신경병증성 통증 (예컨대, 포진후 신경통, 신경 손상, "동통", 외음부통, 환상지통, 신경근 결출, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 중추성 통증 증후군, 및 수술후 통증 증후군, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통), 골 및 관절 통증 (예컨대, 골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발성 두통, 정신분열증, 졸중, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 뇌 허혈, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 감각신경성 청각 상실, 이명, 녹내장, 간질성 발작에 의해 또는 신경독소 중독에 의해 또는 뇌에 대한 글루코스 및/또는 산소의 감손에 의해 초래된 신경계 손상, 시각 경로의 신경변성에 의해 초래된 시각 상실, 하지 불안 증후군, 다계통 위축, 비-혈관성 두통, 만성 (또는 만성 지속성), 아만성 또는 급성 기침, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의해 초래된 다른 통증, 이상운동증 (예컨대, 정상 용량의 L-도파를 수반하는 부작용), 우울 장애 (예컨대, 주요 우울 장애 (MDD) 및 치료-저항성 MDD), 외상- 및 스트레스원-관련 장애 (예컨대, 급성 스트레스 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD)), 우울 양상을 갖는 양극성 장애, 불안 장애, 및 강박 및 관련 장애. 우울 장애, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 및 관련 장애, 및 다른 상태의 추가의 예시에 대해서는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed. (American Psychiatric Association, Arlington, VA, 2013)]을 참조한다.
"항고혈압제"는 혈압을 낮추는 임의의 작용제를 지칭한다. 항고혈압제의 예는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE 억제제), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (A-II 길항제), 이뇨제, 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (β-차단제), 혈관확장제 및 알파-아드레날린성 수용체 차단제 (α-차단제)를 포함한다.
"간헐적으로 투여되는"은 예를 들어 24시간 기간 또는 7일 기간, 또는 요구된 기준 단위에서의 불규칙한 시간 기간으로 투여함을 지칭한다.
"반응시키는"은 적합한 조건 하에 2종 이상의 작용제를 결합 또는 혼합하여 지정된 또는 목적된 생성물을 생산하는 것을 지칭한다. 지정된 또는 목적된 생성물은 작용제를 반응시키는 것으로부터 반드시 직접적으로 얻어지는 것은 아니며; 작용제를 반응시키는 것은 1종 이상의 중간체를 수득하여 궁극적으로 지정된 또는 목적된 생성물의 형성으로 이어질 수 있다.
"재결정화"는 고체 화합물이 적합한 용매에 용해되고, 재결정화되어 더 높은 순도의 고체를 제공하는 정제 공정을 지칭한다. 재결정화의 유형은 단일 용매, 다중-용매, 열 여과 및 시딩을 포함한다.
"슬러리화"는 적합한 용매에 화합물의 결정을 현탁시키고, 현탁액을 교반하며, 결정을 단리시키는 정제 공정을 지칭한다.
"예컨대"는 "예컨대, 이에 제한되지 않는"과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, "포함하다"는 "포함하나 이에 제한되지는 않는다"와 동일한 의미를 가지며, "포함하는"은 "포함하나 이에 제한되지는 않는"과 동일한 의미를 갖는다.
"약 X 내지 약 Y"는 약 X 및 약 Y를 포함한, 약 X 내지 약 Y의 값을 지칭한다.
작업 실시예 이외에는, 달리 지시되지 않는다면, 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 성분의 수량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는다면, 이러한 숫자는 개시된 대상에 의해 얻고자 하는 목적된 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 및 청구범위의 범주에 대한 균등론 적용을 제한하려는 의도 없이, 각각의 수치 파라미터는 유효 숫자의 수 및 통상의 반올림 기술에 미루어보아 해석되어야 한다.
개시된 대상의 넒은 범주를 기재한 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 작업 실시예에 기재된 수치 값은 가능한한 정확하게 보고된다. 그러나 임의의 수치는 본질적으로 그의 각각의 시험 측정 시 확인되는 표준 편차에 필연적으로 기인하는 특정 오차를 함유한다.
화합물
화합물 (I)은 다중 결정질 또는 다형성 형태가 존재할 수 있는 것으로 발견된 바 있다. 현재까지 확인된 화합물 (I)의 다형체 형태는 하기와 같다: 형태 I, 형태 II 및 형태 III. 형태 I은 침상 입자 (막대)로 이루어지며, 형태 II는 플레이트-유사 형태를 가진다. 형태 III은 다형체 혼합물에서만 검출된 바 있다. 화합물 (I)의 다형성 또는 그의 임의의 다형체 형태 어느 것도 미국 특허 7,592,360에 개시되지 않았다.
3종의 다형체 중에 가장 열역학적으로 안정한 형태 II는 백색 결정질 분말이다. 이 형태는 123-124℃의 융점을 갖는 무수물이다. 형태 I 및 III은 고체 상태에서 뿐만 아니라 수성 현탁액에서 둘 다 열적으로 형태 II로 전환한다고 제시된 바 있다.
개시내용의 한 측면은 하기 중 적어도 1종을 나타내는 화합물 (I)의 결정질 형태 II인 화합물을 제공한다:
<화합물 I>
Figure pct00005
(i) 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(ii) 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(iii) 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은, 메탄올을 희석제로서 사용하여 수득된 자외선 흡광도 스펙트럼;
(iv) 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼;
(v) 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 CD3CN 중 약 600 MHz에서의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vi) 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 CD3CN 중 약 150 MHz에서의 13C 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vii) 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선; 및
(viii) 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II는 실질적으로 순수하다. "실질적으로 순수한"은 적어도 약 90 중량% 순수하거나 또는 다른 다형체 형태를 포함하여 불순물이 없는 단리된 형태에서의 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 지칭한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 95 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 96 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 97중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 98중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99.5 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99.6 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99.7중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99.8 중량% 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II는 적어도 약 99.9 중량% 순수하다. 백분율 순도는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 기체 크로마토그래피 (GC), 칼럼 크로마토그래피 (CC), 액체 크로마토그래피 (LC), 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 박층 크로마토그래피 (TLC), 질량 분광측정법 (MS)및/또는 고해상도 질량 분광측정법 (HRMS)에 의해 평가될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 약 14.9 및 10.0 옹스트롬 (Å)에 있는 d-간격에 각각 상응하는 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 중 적어도 1종을 추가로 나타낸다: 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 자외선 흡광도 스펙트럼, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼, 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 13C 핵 자기 공명 스펙트럼, 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선, 및 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 자외선 흡광도 스펙트럼을 제시한다. 또 다른 실시양태에서, 자외선 흡광도 스펙트럼은 약 236 ± 2 nm에 흡광도 최대를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 실질적으로 표 1에 기재된 바와 같은 피크를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 피크를 포함하는 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 제시한다. 또 다른 실시양태에서, 실질적으로 13C 핵 자기 공명 스펙트럼은 실질적으로 표 2에 기재된 바와 같은 피크를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선을 제시한다. 또 다른 실시양태에서, 열중량측정 분석 곡선은 약 250℃까지 약 0.16%의 중량 손실에 상응한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 시차 주사 열량측정 온도기록도는 약 124℃의 온도에서 흡열 피크를 포함한다.
또한 도 1b에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 형태 I이 본원에 제공된다. 형태 I의 순도는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%일 수 있다.
제약 조성물
개시내용의 또 다른 측면은 유효량의 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같은 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같은 실질적으로 순수하다. 또한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 결정질 형태 I을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
개시내용의 또 다른 측면은 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 유효량의 화합물 (I)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 8 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 6 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 5 μm 이하인 것이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 10 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 2 μm 내지 약 8 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 3 μm 내지 약 6 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 4 μm 내지 약 5 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 크기는 약 4.5 μm이다. X90 입자 크기의 다른 예시적 실시양태는 약 4 μm, 약 3.5 μm, 약 3 μm, 약 2.5 μm, 약 2 μm, 약 1.5 μm, 약 1 μm, 약 0.9 μm, 약 0.8 μm, 약 0.7 μm, 약 0.6 μm, 약 0.5 μm, 약 0.4 μm, 약 0.3 μm, 약 0.2 μm 및 약 0.1 μm를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 실질적으로 순수한 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 결정질 형태 I이다.
개시내용의 또 다른 측면은 약 5 μm 이하의 X50 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 유효량의 화합물 (I)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 4 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 3 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 3 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 2 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 5 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 4 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 3 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 1 μm 내지 약 2 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 2 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 1.9 μm이다.
개시내용의 또 다른 측면은 약 2 μm 이하의 X10 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 유효량의 화합물 (I)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 1 μm 이하이다. 또 다른 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 0.1 μm 내지 약 1 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 0.1 μm 내지 약 0.9 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 0.5 μm 내지 약 0.9 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 0.7 μm 내지 약 0.8 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X10 입자 크기는 약 0.8 μm이다. 또 다른 실시양태에서, X50 입자 크기는 약 7.9 μm이다.
본원에 개시된 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 제약상 허용되는 부형제의 예는 상기 기재된 것들, 예컨대 담체, 표면 활성제, 증점 또는 유화제, 고체 결합제, 분산 또는 현탁 보조제, 가용화제, 착색제, 향미제, 코팅, 붕해제, 윤활제, 감미제, 보존제, 등장화제 및 그의 임의의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제의 선택 및 사용은, 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)]에 교시된다.
본원에 개시된 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성제를 포함한다. 이러한 활성제의 예는 하기를 포함한다: (1) 비-스테로이드성 항염증제; (2) COX-2 억제제; (3) 브라디키닌 B1 수용체 길항제; (4) 나트륨 채널 차단제 및 길항제; (5) 산화질소 신타제 (NOS) 억제제; (6) 글리신 부위 길항제; (7) 칼륨 채널 개방제; (8) AMPA/카이네이트 수용체 길항제; (9) 칼슘 채널 길항제; (10) GABA-A 수용체 조정제 (예를 들어, GABA-A 수용체 효능제); (11) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; (12) 혈전용해제; (13) 오피오이드, 예컨대 모르핀; (14) 호중구 억제 인자 (NIF); (15) L-도파; (16) 카르비도파; (17) 레보도파/카르비도파; (18) 도파민 효능제, 예컨대 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤; (19) 항콜린제; (20) 아만타딘; (21) 카르비도파; (22) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 엔타카폰 및 톨카폰; (23) 모노아민 옥시다제 B (MAO-B) 억제제; (24) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (25) 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; (26) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (27) NK1 길항제; (28) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI); (29) 삼환계 항우울제 약물, (30) 노르에피네프린 조정제; (31) 리튬; (32) 발프로에이트; (33) D-세린; (34) 뉴론틴 (가바펜틴); (35) 진해제; (36) 항히스타민제 (예를 들어, 제1 세대 항히스타민제); (37) 충혈제거제; (38) 거담제; (39) 점액용해제; (40) 해열제; 및 (41) 진통제.
본원에 개시된 제약 조성물의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 항고혈압제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제는 α1-아드레날린수용체 길항제 또는 α2-아드레날린수용체 길항제이다. α1-아드레날린수용체 길항제의 비제한적 예는 독사조신, 프라조신, 테라조신, 인도라민, 그의 대사물, 및 그의 유사체를 포함하고, α2-아드레날린수용체 길항제의 비제한적 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구아녹사벤즈, 그의 대사물, 및 그의 유사체를 포함한다.
제약 조성물은 임의의 적합한 단위 투여 형태로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 제제화되며, 하기의 경우에 적합한 것들을 포함할 수 있다: (1) 예를 들어, 드렌치, 정제 (예컨대, 과다-캡슐화 정제를 포함하여, 협측, 설하 및 전신 흡수를 목표로 하는 것), 캡슐 (예컨대, 건조 충전된 경질 젤라틴, 연질 젤라틴 또는 과-캡슐화 캡슐), 캐플릿, 볼루스, 분말, 사쉐, 과립, 페이스트, 구강 스프레이, 트로키, 로젠지, 펠릿, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 액체, 리포솜, 에멀젼 및 마이크로에멀젼과 같은 경구 투여; 또는 (2) 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 또는 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의 경막외 주사에 의한 비경구 투여. 추가적으로, 제약 조성물은 즉시, 지속, 연장, 지연 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 정제 또는 캡슐은 즉시 방출을 위해 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 정제 또는 캡슐은 지속, 연장, 지연 또는 제어 방출을 위해 제제화된다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면-활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 화합물 (I)을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링되고, 제제화되어 화합물 (I)의 지속, 연장, 지연 또는 제어 방출을 제공할 수 있다. 이와 같은 지속, 연장, 지연 또는 제어 방출 조성물의 제제화 방법은 관련 기술분야에에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,369,174, 4,842,866 및 그에 인용된 참고문헌을 포함하나 이에 제한되지는 않는 허여된 미국 특허에 개시되어 있다. 코팅은 장에 화합물을 전달하는데 사용될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 6,638,534, 5,217,720, 6,569,457 및 그에 인용된 참고문헌 참조). 정제 뿐만 아니라, 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 과립화 및 겔-캡슐은 제제화되어 화합물 (I)의 지속, 연장, 지연 또는 제어 방출을 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화된다. 비경구 투여에 적합한 제약 조성물의 예는, 예를 들어 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및/또는 용질을 각각 함유하여 의도된 수용자의 혈액과 등장인 제제가 되는 수성 멸균 주사 용액과 비-수성 멸균 주사 용액; 및 예를 들어 현탁화제 및/또는 증점제를 각각 포함하는 수성 멸균 현탁액 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 실링된 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결건조)된 상태로 저장될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여를 위해 제제화된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 화합물 (I) 또는 화합물 I의 결정질 형태 I 또는 II는 약 1 mg 내지 약 200 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg 내지 약 16 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg 내지 약 12 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg 내지 약 8 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 12 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 16 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg 내지 약 16 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg 내지 약 12 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 12 mg 내지 약 20 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 12 mg 내지 약 16 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg 이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 12 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 16 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 20 mg이다.
본원에 기재된 실시양태와 관련하여, 또한 상기 개시된 화합물 (I) 및 2차 작용제를 포함하는 키트를 제공한다. 예시적 실시양태에서, 키트는 화합물 (I), 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI), 삼환계 항우울제 약물, 노르에피네프린 조정제, 진해제, 항히스타민제, 충혈제거제, 거담제, 점액용해제, 해열제, 진통제 및 항고혈압제로부터 선택된 적어도 1종의 2차 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 성분 (화합물 (I) 및 2차 작용제)은 동시에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 2차로서 항고혈압제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제는 α1-아드레날린수용체 차단제이다. α1-아드레날린수용체 길항제의 비제한적 예는 독사조신, 프라조신, 테라조신, 인도라민, 그의 대사물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 작용제는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정한 투여 방식 및 투여 일정은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자 (예를 들어 진료 의사)에 의해 결정될 수 있다.
사용 방법
개시내용의 또 다른 측면은 NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I)의 결정질 형태 I 또는 II, 또는 화합물 (I)의 결정질 형태 I 또는 II를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, NR2B 길항제에 반응하는 상태는 우울 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 주요 우울 장애 (MDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 치료-저항성 주요 우울 장애 (TRMDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 우울 양상을 갖는 양극성 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 불안 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 자살 관념을 갖는 우울 장애, MDD 또는 TRMDD이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물 없이 투여된다.
세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)의 표적화를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I 또는 형태 II를 투여하여, 화합물이 GluN2B에 결합하는데 충분한 양의 시간을 허용함으로써, 세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)를 표적화하는 방법이 또한 제공된다. 상기 설명된 바와 같이, GluN2B는 예를 들어 정신분열증, 졸중, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 뇌 허혈, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 감각신경성 청각 상실, 이명, 녹내장, 간질성 발작에 의해 또는 신경독소 중독에 의해 또는 뇌에 대한 글루코스 및/또는 산소의 감손에 의해 초래된 신경계 손상, 시각 경로의 신경변성에 의해 초래된 시각 상실, 하지 불안 증후군, 다계통 위축, 비-혈관성 두통, 만성 (또는 만성 지속성), 아만성 또는 급성 기침, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의해 초래된 다른 통증, 이상운동증 (예컨대, 정상 용량의 L-도파를 수반하는 부작용), 우울 장애 (예컨대, 주요 우울 장애 (MDD) 및 치료-저항성 MDD), 외상- 및 스트레스원-관련 장애 (예컨대, 급성 스트레스 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD)), 우울 양상을 갖는 양극성 장애, 불안 장애, 및 강박 및 관련 장애. GluN2B를 본 발명은 화합물 I (형태 I 또는 II)로 길항함으로써, GluN2B-연관 질환을 치료하기 위한 신규 접근법을 제공한다.
개시내용의 또 다른 측면은 NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 X90, X50 또는 X10 입자 크기를 갖는 미립자 형태 (형태 I 또는 형태 II)로 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는, NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 실질적으로 순수하다. 또 다른 실시양태에서, NR2B 길항제에 반응하는 상태는 우울 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 주요 우울 장애 (MDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 치료-저항성 주요 우울 장애 (TRMDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 자살 관념을 갖는 우울 장애, MDD 또는 TRMDD이다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물 없이 투여된다.
개시내용의 또 다른 측면은 자살 관념을 갖는 것으로 의심되거나 또는 갖는 것으로 진단된 바 있는 환자에게 유효량의 화합물 (I) (형태 I 또는 형태 II)을 투여하는 것을 포함하는, 자살 관념을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 자살 관념을 치료하는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 X90, X50, X10 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 실질적으로 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 I이다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 화합물의 투여 전 약 4주 이내에 자살 관념을 갖는 것으로 진단된 바 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 주요 우울 장애 (MDD)를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 치료-저항성 주요 우울 장애 (TRMDD)를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물 없이 투여된다.
개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (I)의 흡수 속도의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I) (형태 I 또는 형태 II)을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물 (I)은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 2시간 후에, 또는 그로부터 최대 약 30분 전에 투여되는 것인, 화합물 (I)의 흡수 속도를 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같은 X90, X50 또는 X10 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 음식물 없이 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 낮은 Cmax 또는 더 높은 Tmax의 결과가 된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 90분 후에, 또는 그로부터 최대 약 15분 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 60분 후에, 또는 그로부터 최대 약 10분 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에 투여된다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 화합물 또는 제약 조성물의 투여는 관련 기술분야에 공지된 임의의 허용된 방식을 통해서일 수 있다. 용어 "비경구로"는 비제한적으로 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 척수강내로, 뇌실내로, 흉골내로, 두개내로, 골내 주사 및 주입 기술에 의한 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 정맥내로 투여된다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 방법은 환자의 혈압을 모니터링하는 것; 및 고혈압이 검출되는 경우에, 항고혈압제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 화합물 또는 제약 조성물은 상기 개시된 바와 같은 적어도 1종의 추가의 활성제와 함께 사용될 수 있다. 화합물 또는 제약 조성물은 적어도 1종의 추가의 활성제와 함께 실질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간 (예를 들어, 순차적으로)에 단일 조성물로 함께 또는 개별 조성물로 개별적으로 투여될 수 있다. 이와 같은 활성제의 예는 하기를 포함한다: (1)비-스테로이드성 항염증제; (2) COX-2 억제제; (3) 브라디키닌 B1 수용체 길항제; (4) 나트륨 채널 차단제 및 길항제; (5) 산화질소 신타제 (NOS) 억제제; (6) 글리신 부위 길항제; (7) 칼륨 채널 개방제; (8) AMPA/카이네이트 수용체 길항제; (9) 칼슘 채널 길항제; (10) GABA-A 수용체 조정제 (예를 들어, GABA-A 수용체 효능제); (11) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; (12) 혈전용해제; (13) 오피오이드, 예컨대 모르핀; (14) 호중구 억제 인자 (NIF); (15) L-도파; (16) 카르비도파; (17) 레보도파/카르비도파; (18) 도파민 효능제, 예컨대 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤; (19) 항콜린제; (20) 아만타딘; (21) 카르비도파; (22) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 엔타카폰 및 톨카폰; (23) 모노아민 옥시다제 B (MAO-B) 억제제; (24) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (25) 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; (26) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (27) NK1 길항제; (28) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI); (29) 삼환계 항우울제 약물, (30) 노르에피네프린 조정제; (31) 리튬; (32) 발프로에이트; (33) D-세린; 및 (34) 뉴론틴 (가바펜틴); (35) 진해제; (36) 항히스타민제 (예를 들어, 제1 세대 항히스타민제); (37) 충혈제거제; (38) 거담제; (39) 점액용해제; (40) 해열제; 및 (41) 진통제. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 진해제, 제1 세대 항히스타민제, 충혈제거제, 거담제, 점액용해제, 해열제, 진통제로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성제와 함께 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI)에 대한 부가물로서 투여된다. SSRI와 SSNRI의 예는 비네달린, m-클로로피페르진, 시탈로프람, 둘록세틴, 에토페리돈, 페목세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 인델록사진, 밀나시프란, 네파조돈, 옥사플라존, 파록세틴, 프롤린탄, 리탄세린, 세르트랄린, 탄도스피론, 벤라팍신 및 지멜딘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료 또는 예방에서 SSRI 또는 SSNRI의 효능을 개선시킨다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자가 SSRI 또는 SSNRI에 의한 치료에 반응하는데 걸리는 시간을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자가 달리 필요로 할 SSRI 또는 SSNRI의 용량을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 상태의 중증도 또는 상태와 연관된 증상의 수 및 중증도를 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 우울 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 주요 우울 장애 (MDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 치료-저항성 주요 우울 장애 (TRMDD)이다. 또 다른 실시양태에서, 상태는 자살 관념을 갖는 우울 장애, MDD 또는 TRMDD이다. 부가물은 실질적으로 동일한 시간 또는 상이한 시간에 단일 조성물로 함께 또는 개별 조성물로 개별적으로 적어도 1종의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다.
본원에 제시된 임의의 방법에서, 화합물 (I) (형태 I 또는 형태 II)은 항고혈압제와 관련하여 투여될 수 있다. 화합물 (I)의 사용은 순환성 노르에피네프린에 의해 매개되는 말초 세동맥에서 상승된 α1-아드레날린성 톤에 기인할 가능성이 있는 혈압의 상승과 연관될 수 있다. 혈압의 증가는 대부분 일시적이며, 이는 고혈압, 예컨대 심장 자극, 동맥 벽 비대, 염 저류 및 체액 과부하의 다른 빈번한 원인과 반대로, 세동맥 혈관수축과 관련된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항고혈압제는 말초 α1-아드레날린성 수용체를 차단하는 α1-아드레날린수용체이다. α1-아드레날린수용체 길항제의 비-제한적인 예는 독사조신, 프라조신, 테라조신, 인도라민, 그의 대사물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 유사체를 포함한다. 이들 작용제는 α1-아드레날린수용체 하위유형 (알파1A, 알파1B, 알파1D)에 대해 고 선택성이다. 대용량으로 제공된 경우에, 이들은 α2-아드레날린수용체 (알파2A, 알파2B, 알파2C), β-아드레날린수용체 (베타1, 베타2, 베타3) 또는 다른 수용체, 예컨대 아세틸콜린 (무스카린성), 도파민 및 5-히드록시트립타민 (5-HT, 세로토닌) 수용체을 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제는 중심 아드레날린성 유출을 감소시키는 α2-아드레날린수용체 길항제이다. α2-아드레날린수용체 길항제의 비제한적 예는 클로니딘, 구아나벤즈, 구아녹사벤즈, 그의 대사물 및 그의 유사체를 포함한다. 화합물 (I) 및 항고혈압제는 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들 작용제는 α2-아드레날린수용체를 자극하고, 뇌간 혈관운동 중심-매개 노르에피네프린 방출을 억제한다.
다른 적합한 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, 이뇨제 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제를 포함한다. 칼슘 채널 차단제의 비제한적 예는 딜티아젬, 암로디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 니페디핀, 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 신나리진, 니솔디핀 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이뇨제의 비제한적 예는 티아지드 이뇨제, 칼륨-보존 이뇨제, 루프 이뇨제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제의 비제한적 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 조페노프릴 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본원에 기재된 항고혈압제는 임의의 적합한 형태로 사용될 수 있다. 예는 독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드 및 테라조신 히드로클로라이드를 포함한다.
혈압의 일시적 증가가 순환성 노르에피네프린에 의해 매개되는 말초 세동맥에서의 상승된 α1-아드레날린성 톤과 관련되기 때문에, α1-아드레날린수용체 또는 α2-아드레날린수용체의 차단은 혈압 효과를 효과적으로 완화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제의 활성 성분은 본질적으로 α1-아드레날린수용체 길항제, α2-아드레날린수용체 길항제 또는 둘 다로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제의 활성 성분은 본질적으로 α1-아드레날린수용체 길항제로 이루어진다. 상기 기재된 α1-아드레날린수용체 길항제 또는 α2-아드레날린수용체 길항제는 화합물 (I)의 투여 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 항고혈압제는 화합물 (I)의 투여로부터 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 100분 전에 투여된다. 다른 예시적 실시양태에서, 항고혈압제는 화합물 (I)의 투여로부터 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 100분 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제 작용제는 화합물 (I)의 투여와 함께 거의 동일한 시간에 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α1-아드레날린수용체 길항제 또는 α2-아드레날린수용체 길항제는 상기 기재된 타임프레임으로만 투여되어 화합물 (I)로부터 일시적 혈압 효과를 제어한다. 일부 실시양태에서, α1-아드레날린수용체 길항제 또는 α2-아드레날린수용체 길항제는 화합물 (I)의 투여의 5, 10, 20, 30 또는 60분 이내에 투여된다.
고혈압 작용제의 유효량 또는 단위 투여량은 체중의 약 0.001 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 일부 예시적 실시양태에서, 유효량은 약 0.5 mg 내지 2500 mg이고, 또한 일부 다른 실시양태에서, 약 5 mg 내지 50 mg일 것이다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 화합물 또는 제약 조성물은 간헐적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물, 2차 작용제, 작용제의 조합 또는 제약 조성물은 독립적으로 1일당 1회, 2회, 3회, 4회 이상 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물, 2차 작용제, 작용제의 조합 또는 제약 조성물은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 14, 15, 10 또는 30일마다 1회 투여될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 방법에서, 화합물 (I)의 유효량 또는 단위 투여량은 매일, 매주 또는 간헐적으로 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 매일 투여의 경우에, 유효량은 일일 다중 투여를 위해 2회, 3회 이상의 용량으로 나눌 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량은 약 1 mg/일 내지 약 60 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg/일 내지 약 20 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 4 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 8 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 16 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 약 20 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg 이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 24시간 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 24시간 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 4 mg/일 내지 약 20 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 24시간 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일이다.
화합물 (I)은 본원에 기재된 본 발명의 임의의 방법에서 간헐적으로 투여여될 수 있다. 도 13에 예시된 바와 같이, 화합물 (I)은 투여 후 24시간에 부동, 클라이밍 및 수영에서 시판 효과를 입증하였다. 따라서, 화합물 (I)은 간헐적으로 투여되어 지속된 치료 효과를 달성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 치료 유효량 또는 단위 투여량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일 주기에 걸쳐 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 2000mg이다. 간헐적 투여의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 14, 15, 20 또는 30일마다 1회 화합물 (I)의 약 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500 mg의 치료 유효량 또는 단위 투여량의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)은 실질적으로 형태 II로 존재한다. 추가의 예에서, 이와 같은 유효량 또는 단위 투여량이 매일 1회, 7일마다 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 매달 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 7일 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 8 mg 내지 약 200 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 7일 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 12 mg 내지 약 60 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 7일 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 16 mg 내지 약 60 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 7일 기간에 걸쳐 간헐적으로 약 20 mg 내지 약 60 mg이다.
화합물 (I)의 투여의 날들 사이에 약 1 내지 30일의 간격일 수 있다. 질환 상태, 치료 반응 및 치료의 단계에 따라, 간격의 길이는 따라서 상이할 수 있다. 예를 들어, 각각의 간격은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 제1일에 화합물의 개시 투여에 이어서 제3일에 제2 투여 전에 2-일 간격이 수행되며, 이어서 제3 투여 전에 6-일 간격이 수행될 수 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 중량 기반 용량으로 투여된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유효량은 매일 또는 간헐적으로 약 0.01 내지 약 1 mg/kg이다.
용량 수준은 정맥내 투여의 경우에 조절될 수 있다. 이러한 경우에, 화합물 또는 제약 조성물은 약 0.01 μg/kg/분 내지 약 100 μg/kg/분의 양으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 개시 단계 및 제2 유지 단계를 포함한다. 제1 단계의 용량은 바람직한 치료 수준에 도달하는데 작용하는 반면, 제2 단계의 용량은 지속된 치료 효과를 제공한다. 제1 개시 단계의 1일 용량은 유지 단계의 용량보다 많거나, 그보다 적거나 또는 그와 동일할 수 있다. 각각의 단계를 위한 화합물 (I)의 유효량은 매일 또는 간헐적으로 예를 들어 약 4 mg 내지 약 60 mg이다. 각각의 단계 동안 독립적으로, 화합물 또는 제약 조성물은 투여의 날에 1, 2, 3, 4회 이상 투여될 수 있다. 개시 단계의 길이는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15일을 포함한, 1일 내지 1주 또는 1개월의 임의의 적합한 시간의 기간일 수 있다. 유지 단계는 수일 내지 수년으로 또는 필요한 만큼 오래 지속할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 개시 단계 및 유지 단계를 위한 간헐적 투여 일정은 독립적으로 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 10일마다, 2주마다 또는 매달 화합물의 투여를 포함한다. 개시 단계 및 유지 단계의 유효량은 독립적으로 매일 또는 간헐적 투여를 위해 상기 기재된 범위 또는 수치에서 선택된다.
각각의 상기 단계에 의해, 용량 및 투여 일정에서 추가의 조정이 만들어질 수 있다. 조정은 특정한 상황 (예를 들어, 치료될 질환 또는 상태에 대한 소인의 존재 또는 부재, 질환의 중증도 또는 예상된 중증도, 또는 환자의 연령 또는 전반적 건강)에 따라 상이하고, 심지어 상기 언급된 범위 밖에 있는 용량도 유효할 수 있다. 예를 들어, 개시 단계는 투여 요법의 나머지에 대한 용량보다 더 높은 1일 용량으로 시작할 수 있다. 투여는 또한 내약성 단계를 포함하며, 대상체 / 환자가 임의의 유해 효과를 보이지 않으면서 용량을 견디도록 하는 충분한 용량으로 및 기간 동안에 대상체에게 화합물을 투여할 수 있다. 이어서 용량은 치료 용량이 달성될 때까지 선택된 시간 간격으로 상승시킬 수 있다. 특정 환경에 주어진 특별한 용량은 통상의 기술의 의사 또는 다른 헬스케어 전문가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 이들 조성물은 즉시 방출, 지속 또는 연장 방출, 지연 방출 성분 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 본 개시내용을 고려하여 제약 또는 약리학적 조성물의 제조가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된다. 제제화 및 투여를 위한 일반적 기술은 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition," Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa]에서 확인된다. 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액 좌제, 주사, 흡입제 및 에어로졸은 이러한 제제의 예이다. 예를 들어, 연장 또는 변형 방출 경구 제제는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 제약 조성물의 연장 방출 형태는 매트릭스 정제 또는 캡슐 조성물일 수 있다.
개시내용의 또 다른 측면은 화합물 (I)의 생체이용률의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는, 화합물 (I)의 생체이용률을 증가시키는 방법, 또는 화합물 (I)을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서 X90, X50 또는 X10 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 있다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 II이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태 II는 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 실질적으로 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)은 상기 기재된 임의의 실시양태에서와 같이 결정질 형태 I이다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 약 10 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 11 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 12 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 13 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 14 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 약 10 μm 이상의 D43 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 11 μm 이상의 D43 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 12 μm 이상의 D43 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 13 μm 이상의 D43 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 약 14 μm 이상의 D43 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성한다.
한 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 음식물 없이 투여된다.
제조 방법
본 발명의 또 다른 측면은 전이 금속 촉매 수소화 조건 하에 화합물 A에서 화합물 B로의 전환을 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00006
여기서 R'는
1). OH;
2). NH2: 또는
3). NHHet이고, 여기서 Het는 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, NH는 Het 고리 상의 질소에 대해 오르토인 탄소에 연결되고, Het는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
화합물 A의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00007
Bn (벤질) 및 Bz (벤조일) 외에, 다른 보호기는 화합물 A의 유사체를 제조하는데 사용될 수 있다.
예를 들어 팔라듐 및 루테늄을 포함한 다양한 전이 금속이 촉매로서 사용될 수 있다. 촉매는 전이 전구체 착물 및 적합한 리간드로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 루테늄 전구체 착물은 양이온성 OTf- 및 BF4 - 염을 이용한 [(COD)]RhCl]2 및 유사 착물을 포함한다. 적합한 리간드는 예를 들어 조시포스 및 월포스를 포함한다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 화합물 A는 산 형태, 예컨대 HCl 염, 톨루엔술폰산 (TSA) 염 및 메탄술폰산 (MSA) 염으로 존재할 수 있다. 2종 이상의 용매의 공-용매를 포함한 다양한 용매가 수소화 반응에 사용될 수 있다. 정확한 조건, 예컨대 기질에 대한 촉매의 비 및 리간드의 양은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
신규 방법은 대규모에서 고순도로 화합물 (I) 및 화합물 (I)의 결정질 형태 I 또는 II를 제조하기 위해 개발된 바 있다. 본원에 제공된 방법은 유형 및 반응물의 양, 중간체, 반응 조건, 및 특정 단계의 포함 또는 생략을 비롯한 여러 측면에서 미국 특허 7,592,360 및 PCT 국제 공개 번호 WO2006/069287에 개시된 방법과 상이하다. 예를 들어, '360 특허 및 '287 PCT 공개에 개시된 방법의 어느 쪽도 화합물 (I)의 형태 I을 형태 II로 전환시키기 위한 단계를 포함하지 않는다. 게다가, 본원에 제공된 방법은 중간체 화합물 (8)를 사용하는 반면,
<화합물 8>
Figure pct00009
'360 특허에 개시된 방법은 중간체 (±)-((시스)-3-플루오로-1-{[(4-메틸벤질)옥시]카르보닐}피페리딘-4-일)아세트산을 사용한다.
Figure pct00010
추가적으로, 본원에 제공된 방법은 '287 PCT 공개에서 인용된 것에 비해 상이한 반응물, 반응물의 양 및 반응 조건을 사용한다.
개시내용의 한 측면은 하기를 포함하는 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 화합물 (8)을 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트를 수득하는 단계;
<화합물 8>
Figure pct00011
(ii) 트리플레이트를 암모니아와 반응시켜 화합물 (9)를 수득하는 단계; 및
<화합물 9>
Figure pct00012
(iii) 화합물 (9)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (I)의 형태 I을 수득하는 단계.
한 실시양태에서, 방법은 화합물 (I)의 형태 I을 화합물 (II)의 형태 II로 시딩하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 화합물 (6)을 카르보닐디이미다졸 및 화합물 (7)과 반응시켜 화합물 (8)을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
<화합물 6>
Figure pct00013
<화합물 7>
Figure pct00014
또 다른 실시양태에서, 방법은 팔라듐 상에서 화합물 (5)를 수소에 의해 디벤질화하여 화합물 (6)을 수득하는 것을 추가로 포함한다.
<화합물 5>
Figure pct00015
또 다른 실시양태에서, 방법은 수소 분위기 하에서 화합물 (4)를 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체로 환원시켜 화합물 (5)를 수득하는 것을 추가로 포함한다.
<화합물 4>
Figure pct00016
또 다른 실시양태에서, 방법은 화합물 (I)을 정제하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 슬러리화 또는 재결정화를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 슬러리화에 이어 재결정화하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 I은 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트 및 헵탄을 포함한 공-용매에서 재결정화하여 정제된다.
화합물 (I)의 형태 I은 상이한 방식으로 형태 II로 전환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 상태의 화합물 (I)의 형태 I은 바람직한 시간의 기간 동안 실온 초과의 온도로 가열될 수 있다. 이러한 전환을 촉진하기 위한 예시적인 온도는 약 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃, 105℃, 110℃, 115℃, 120℃, 125℃, 130℃, 135℃, 140℃ 및 150℃를 포함한다. 일부 실시양태에서, 온도는 약 90-135℃의 범위에 있고, 모든 하위범위가 포함된다. 예시적 실시양태에서, 온도는 약 100-105℃, 100-110℃ 또는 100-115℃의 범위에 있다. 가열은 예를 들어 약 1분 내지 30시간의 기간 동안 유지될 수 있고, 모든 하위범위가 포함된다. 가열의 예시적인 길이는 약 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 10시간 및 24시간을 포함한다.
화합물 (I)의 형태 II는 또한 적합한 용매 또는 공-용매에서 형태 I의 슬러화에 의해 수득될 수 있다. 교반 또는 가열이 적용될 수 있다. 예시적 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 I은 24시간 초과 동안 실온에서 물 중에 현탁시킬 수 있다. 필요하다면, 시간을 추가로 연장하여 형태 I에서 형태 II로 완전히 전환되게 할 수 있다.
화합물 (I)의 형태 I의 전환에 이어서, 형태 II는 일상적 단계를 사용하여 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단리는 적합한 용매에 의한 여과 및/또는 세척을 포함한다.
형태 II의 대규모 생산은 형태 I을 형태 II로 시딩하는 것에 의해 달성될 수 있다. 시딩은 소형 결정의 표적 형태로부터 결정 물질의 성장을 유도하기 위한 중요한 단계이다. 단일 용매계 또는 다중 용매계가 시딩 및 결정 성장에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 계는 메탄올 및 아세트산의 공-용매를 함유한다.
실시예
하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 개시된 대상의 범주를 제한하는 것으로 제공되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물 (I) 및 결정질 형태 II의 제조
<반응식 I>
Figure pct00017
본원에 사용된 약어는 하기를 나타낸다:
ACN = 아세토니트릴
AcOH = 아세트산
BnBr = 벤질 브로마이드
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
다르코 G = 활성탄
DCM = 디클로로메탄
DIPA = 디이소프로필 아민
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
HCl = 염화수소
iProAc = 이소프로필 아세테이트
MeOH = 메탄올
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
NaCl = 염화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NH3 = 암모니아
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
[Rh(COD)Cl]2 = 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (또한 1,5-사이클로옥타다이엔로듐 (I) 클로라이드 이량체, 비스(1,5-시클로옥타디엔)디로듐 (I) 디클로라이드, 디-μ-클로로비스[(1,2,5,6-η)-1,5-시클로옥타디엔]디로듐, 로듐 (I) 클로라이드 1,5-시클로옥타디엔 착물 이량체, 및 [Rh(COD)Cl]2로도 공지됨)
RT = 실온
THF = 테트라히드로푸란
단계 1
화합물 1을 LDA로 처리하고, 이어서 DMF과 반응시켜 동일 반응계에서 알데히드 중간체를 생성하며, NaBH4에 의해 환원시켜 화합물 2를 수득하였다. 화합물 2의 정제를 재결정화에 의해 완료하였다.
단계 2
화합물 2를 벤질 브로마이드와 반응시켜 화합물 3을 수득하였다.
단계 3
화합물 3을 NaBH4와 반응시켜 HCl 염으로서 화합물 4를 생성하였다. 화합물 4의 정제를 재결정화에 의해 완료하였다.
단계 4
수소 분위기 하에서 월포스를 사용하는 화합물 4의 비대칭 환원은 화합물 5를 생성하였다.
단계 5
이어서 화합물 5를 팔라듐 상에서 수소를 사용하여 추가의 환원 단계에 의해 비보호 (탈벤질화)하여 화합물 6을 생성하였다.
단계 6
화합물 6을 4-메틸벤질알콜 (화합물 7) 및 카르보닐디이미다졸에 의해 커플링하여 화합물 8을 생성하였다.
단계 7
화합물 8을 동일 반응계에서 트리플레이트로 전환시키고, 추가로 암모니아와 반응시켜 화합물 9를 생성하였다.
단계 8
화합물 9를 클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (I)의 조 형태 I 또는 4-메틸벤질 (3S, 4R)-3-플루오로-4-[(피리미딘-2-일아미노) 메틸] 피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. 화합물 (I)의 형태 I은 화합물 (I)의 형태 II로 시딩하였다. 다르코 G60의 존재 하에 슬러리화에 의한 정제에 이어서 재결정화하여 정제된 형태 II를 생성하며, 그것을 바람직한 입자 크기 분포로 공-밀링하였다.
실시예 2: X선 분말 회절 패턴
화합물 (I)의 결정질 형태 II는 X선 분말 회절 (XRPD)을 사용하는 것을 특징으로 한다 (도 1a). XRPD 패턴은 높은 결정질인 형태 II로서 표시된 무수 형태에 상응한다. 형태 II 뿐만 아니라, 화합물 (I)은 형태 I로서 표시되는 또 다른 무수 다형체로서 존재할 수 있다. 이들 상의 XRPD 패턴을 도 1b에 나타낸다. 슬러리 실험은 실온에서 메틸-tert-부틸 에테르에 대략 등량 비율의 2종의 무수물 상을 첨가함으로써 수행하였다. 슬러리로부터 여과된 고체의 XRPD는 형태 II로의 상 전환을 나타냈다. 형태 I을 115℃로 가열함으로써 회복된 고체의 XRPD 분석은 형태 II로의 상 전환을 나타냈다. 이들 실험을 기반으로, 형태 II는 실온 내지 121℃에서 열역학적으로 안정한 형태이다.
실시예 3: 자외선 흡광도 스펙트럼
도 2에 나타낸 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 자외선 (UV) 흡광도 스펙트럼을 캐리 300 바이오 UV-Vis 분광광도계 및 희석제로서 메탄올을 사용하여 수득하였다. 스펙트럼은 236 ± 2 nm에서 최대를 특징으로 한다.
실시예 4: 적외선 투과도 스펙트럼
도 3에 나타낸 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 적외선 (IR) 투과도 스펙트럼을 니콜렛 넥서스 670 FTIR 분광계를 사용하여 ATR 액세서리에 의해 수득하였다.
실시예 5: 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼
도 4에 나타낸 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 600.13 MHz의 빈도에서 작동하는 브루커 DRX-600 핵 자기 공명 (NMR) 분광계를 사용하여 수득하였다. 샘플 농도는 CD3CN 중 대략 3.1% (w/v)였다. 참조 화합물은 CHD2CN (1.94 ppm)였다. 스펙트럼을 0℃에서 수득하여 주위 온도에서 광범위한 신호를 예리하게 하였다. 화합물 (I)의 번호가 매겨진 구조 화학식에 따른 신호 할당은 하기 표 1에 제공된다.
<화합물 I>
Figure pct00018
표 1. 1H NMR 신호 할당
Figure pct00019
*다중도: s = 단일선; d= 이중선; br = 넓음; t = 삼중선; m = 다중선; o = 중첩; J = 헤르츠의 커플링 상수
†용액 중, L-001067743-005K는 카르바메이트 회전이성질체의 1:1 혼합물로서 존재한다. 할당은 (회전이성질체)로 기재된 것을 제외하고 그룹화된다.
#2.26 ppm에서의 신호는 H2O에 기인한다.
$3.36 ppm에서의 다중선은 공지되지 않은 저-수준으로 할당된다.
실시예 6: 13C 핵 자기 공명 스펙트럼
도 5에 나타낸 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 13C 핵 자기 공명 (13C NMR) 스펙트럼을 150.90 MHz의 빈도에서 작동하는 브루커 DRX-600 NMR을 사용하여 수득하였다. 샘플 농도는 CD3CN 중 대략 3.1% (w/v)였다. 참조 화합물은 CD3CN였다 (CD3 기의 경우에 1.39 ppm; -CN 기를 118.45 ppm에서 관찰하였다). 스펙트럼을 0℃에서 수득하여 주위 온도에서 광범위한 신호를 예리하게 하였다. 화합물 (I)의 번호가 매겨진 구조 화학식에 따른 신호 할당은 하기 표 2에 제공된다.
<화합물 I>
Figure pct00020
표 2. 13C NMR 신호 할당
Figure pct00021
실시예 7: 열중량측정 분석 곡선
화합물 (I)의 형태 II를 위한 열중량측정 (TG) 분석 곡선을 1분당 10℃의 가열 속도로 질소 유동하에서 수득하였다. 0.04%의 중량 손실이 150℃까지 관찰되었다 (도 6). 150℃ 초과에서의 추가의 중량 손실은 분해에 기인하였다.
실시예 8: 시차 주사 열량측정
화합물 (I)의 형태 II를 위한 시차 주사 열량측정 (DSC) 곡선을 주름진 팬에서 1분당 10℃의 가열 속도로 질소 유동하에서 수득하였다 (도 7). DSC 곡선은 121℃의 외삽된 개시 온도, 123℃의 피크 온도 및 112.7 J/g의 용융열을 갖는 용융 흡열을 나타냈다.
실시예 9: 입자 크기 평가
화합물 (I)의 마이크로화된 결정질 형태 II의 샘플을 입자 크기 및 입자 크기 분석 방법의 개발을 위해 평가하였다.
입자 크기 정보를 로도스/M 분산액 모듈, VIBRI 진동성 공급기 및 R2 렌즈 (상한= 87.5 마이크로미터)가 장착된 심파텍 헬로스/KF 입자 크기 분석기를 사용하여 수득하였다. 화합물 (I)의 마이크로화된 형태 II의 100 ± 10 mg 샘플을 VIBRI에 옮기고, 고르게 펼쳐 일정한 공급 속도를 확보하였다. 분석은 25%의 공급 속도 및 3.0 bar의 공급 압력을 사용하여 수행하였다. 트리거 조건은 하기와 같았다: 타임베이스 - 100 ms; 개시 - c.opt ≥ 1.0%; 유효 - 항상; 정지 - 5s, c.opt ≤ 1.0% 또는 10s 실시간. 데이터는 심파텍의 윈독스 5 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 결과는 표 3에 제공된다.
표 3. 마이크로화된 형태 II의 X10, X50 및 X90 입자 크기
Figure pct00022
개발 연구를 기반으로, 마이크로화된 화합물 (I) 샘플의 일상적 입자 크기 분석에 적합한 것으로 간주된 방법 파라미터를 하기 기재한다:
Figure pct00023
실시예 10: 약물 흡수의 입자 크기의 효과
흡수에 대한 입자 크기 (PS) 효과를 시험하기 위해, 원숭이 연구를 90-mg/kg 용량으로 수행하여, 0.5% 메토셀에서의 현탁액으로서 밀링되지 않은 및 제트-밀링된 화합물 (I)을 비교하였다. 수컷 레서스 원숭이에게 90 mg/kg의 용량으로 0.5% 메토셀 중 현탁액으로서 밀링되지 않은 및 제트-밀링된 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 투여하였다. 원숭이는 투여 대략 1시간 전에 섭식하였다. 표 4에 제시된 바와 같이, 4.5 μm의 평균 PS를 갖는 제트-밀링된 형태 II는 14 μm의 평균 PS를 갖는 밀링되지 않은 형태 II에 비해 약물 노출이 1.43배 상승하였다.
표 4. 섭식된 수컷 레서스 원숭이에서의 입자 크기 효과
Figure pct00024
* 원숭이는 투여 대략 1시간 전에 10개의 비스킷을 섭식하였다.
** PS는 벌크 약물 분말을 사용하여 측정하였다.
실시예 11: NMDA-GluN2B 수용체를 위한 친화도
방사성리간드 결합 검정을 150 mM NaCl을 포함하는 20 mM HEPES 완충제 (pH 7.4)의 1.0 mL의 최종 검정 부피를 갖는 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온 (또는 37℃)으로 수행하였다. 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 10 mM로 제조하고, 연속적으로 DMSO로 희석하여, 농도에 있어 3배 상이한 각각의 10개 용액의 20 μL를 수득하였다 (Mosser et al., 2003). 비특이적 결합을 N-(3-클로로벤질)-4-아이오도벤즈이미드아미드 (최종 농도, 10 μM)를 사용하여 평가하고 전체 결합을 DMSO (최종 농도, 2%)의 첨가에 의해 측정하였다. 인간 GluN1a/GluN2B 수용체를 나타내는 L(tk-) 세포 막 (최종 농도, 40 pM) 및 [3H]-[(E)-N1-(2-메톡시벤질)-신남아미딘] (최종 농도, 1 nM)을 마이크로타이터 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 실온 (또는 37℃)에서의 인큐베이션 후 3시간 (24시간 또는 48시간)에, 샘플을 팩커드 GF/B 필터 (0.05% 폴리에틸렌이민 [PEI; 시그마 P-3143] 내에 미리 침지함)를 통하여 여과하고, 세척마다 1 mL의 냉각 20 mM HEPES 완충제로 10회 세척하였다. 필터 플레이트의 진공 건조 후에, 50 μL의 팩커드 마이크로신트-20을 첨가하고 속박된 방사능을 팩커드 탑카운트에서 측정하였다.
L(tk-) 세포 상에서 발현된 복제된 인간 수용체를 위해 상기 기재된 것들에 대한 유사한 결합 실험은 전체 뇌 균질물 (래트), 전두엽 피질 균질물 (개 및 레서스 원숭이) 및 측두엽 피질 균질물 (인간)를 사용하여 또한 수행되었다.
형태 II는 모든 시험된 종 (래트, 개, 레서스 원숭이, 인간)으로부터 L(tk-) 세포 뿐만 아니라 뇌 조직 균질물에서 발현된 인간 NMDA-GluN1a/GluN2B 수용체에 결합한 방사성리간드 ([3H]화합물-2)를 강력하게 억제하였다. 인간 측두엽 피질 균질물을 사용하여 측정된 형태 II의 결합 친화도는 각각 실온 및 37℃에서 3.1 nM (0.0031 μM) 및 8.1 nM (0.0081 μM)의 Ki 값을 수득하였다. 다른 종에서의 발견물은 인간 데이터 (표 5)와 일치했다.
표 5. L(tk-) 막 및 뇌 조직 균질물에서 발현된 인간 GluN1a/GluN2B 수용체에 대한 결합 친화도
Figure pct00025
수치는 기하 평균이다.
실시예 12: NMDA 수용체를 위한 기능적 활성 및 선택성
GluN1a/GluN2B 또는 GluN1a/GluN2A 인간 수용체를 발현하는 L(tk-) 세포로의 칼슘 유입의 억제를 측정하여 NMDA 수용체 기능의 화합물 (I) 억제의 IC50을 결정하였다.
GluN1a/GluN2B (또는 GluN1a/GluN2A) 수용체-형질감염된 L(tk-) 세포를 웰당 3x104개 세포에서의 96-웰 포맷에 플레이팅하고, 정상 성장 배지 (Na 피루베이트, 4500 mg 글루코스, 페니실린/스트렙토마이신, 글루타민, 10% 소 태아 혈청, 및 0.5 mg/ml 제네티신을 갖는 둘베코의 변형 이글 배지)에서 1일 동안 성장시켰다. 이들 세포에서 GluN1a/GluN2B (GluN1a/GluN2A) 발현을 16 내지 24시간 동안 500 μM의 케타민의 존재 하에 10 nM 덱사메타손의 첨가에 의해 유도하였다. 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 DMSO에서 제조하고, 연속적으로 DMSO로 희석하여, 농도에 있어 3배 상이한 각각의 10개 용액을 수득하였다. 96-웰 약물 플레이트를 검정 완충제 (20 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 0.1% 소 혈청 알부민, 및 250 μM 프로베네시드를 포함하는 Mg2 +-무함유 행크 평형 염 용액)에 DMSO 용액 250배를 희석함으로써 제조하였다. 유도 후에, 세포를 검정 완충제로 2회 (랩시스템 셀 워셔; 100 μL을 만드는 3배 희석액) 세척하고, 1시간 동안 37℃에서 플루로닉 F-127 및 100 μM의 케타민을 포함하는 검정 완충제에서 칼슘 형광 지시자 플루오-3 AM (4 μM)으로 충전되었다. 이어서 세포를 검정 완충제로 8회 세척하여 각 웰에 100 μL의 완충제를 남겼다. 형광 강도를 488 nm의 여기 및 530 nm에서의 방출을 사용하여 FLIPR (형광측정 영상화 플레이트 판독기; 몰레큘라 디바이시스, 캘리포니아주 서니베일)로 측정하였다. 형광 강도의 기록하기 시작한 5초 후에, 50 μL의 효능제 용액 (40 μM 글루타메이트/글리신; 최종 농도, 10 μM)을 첨가하고, 1분 후에, 형광 신호가 안정되면, 50 μL의 형태 II 및 약물 플레이트로부터의 대조군 용액을 첨가하고 형광 강도를 또 다른 30분 동안 기록하였다.
형태 II는 3.6 nM (0.0036 μM)의 IC50까지 효능제-자극 NMDA-GluN1a/GluN2B L(tk-) 세포로의 칼슘 유입을 억제했지만, 최대 30,000 nM (30 μM)의 농도에서 효능제-자극된 NR1a/NR2A 세포 내로의 칼슘 유입에 어떠한 효과도 미치지 않았다. 결과는 형태 II가 GluN2B 서브유닛을 포함한 NMDA 수용체의 강력하고 고 선택성인 길항제임을 입증한다.
실시예 13: 래트 및 단일-용량 약동학 (경구 및 IV)
대략 250 내지 280 g의 무게로 측정되는 수컷 스프라그-돌리 래트 (N = 8; N = 4 경구 및 N = 4 정맥내 [IV]) 및 6.0 내지 8.8 kg의 무게로 측정되는 수컷 레서스 원숭이 (N = 4, 교차)를 PK 연구에 사용하였다. 래트에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 IV 용량을 2 mg/kg (0.4 mL/kg)으로 볼루스로서 투여하고, 경구 용량을 15 mg/kg (5 mL/kg)으로 위관 영양에 의해 투여하였다. 원숭이에서, 형태 II의 IV 용량을 2 mg/kg (0.1 mL/kg)으로 느린 볼루스로서 투여하고, 경구 용량을 15 mg/kg (5 mL/kg)으로 경비위관을 통해 투여하였다. 혈액 샘플을 투여전, 및 투여후 0.083 (IV 단독), 0.25, 0.50, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 48, 72 및 96시간에 연속적으로 수집하였다. 래트 및 원숭이 혈장에서 형태 II의 농도를 가열된 네뷸라이저 인터페이스를 사용하는 양이온 방식으로 LC/MS/MS 분석에 의해 측정하였다. 정량 하한치는 2.5 ng/ml (대략 0.00697 μM)이었다.
PK 파라미터는 표 6에 요약된다. 래트 및 원숭이 둘 다에의 경구 투여 후에, 형태 II를 신속하게 흡수시키고 (래트의 경우에 Tmax <1시간 및 원숭이의 경우에 약 2시간), 둘 다의 종에서 우수한 생체이용률을 나타냈다 (래트에서 60% 및 원숭이에서 50%). 분포의 부피 (Vdss)를 IV 투여 후에 추정하고, 래트에서 총 체수분을 초과하고 (평균 Vdss = 3.1 L/kg) 원숭이에서 적당하였다 (평균 Vdss = 2.9 L/kg). 양쪽 종에서 IV 투여 후에 높은 총 혈장 클리어런스 (CLp)를 나타냈다 (래트의 경우에 평균 CLp = 28.4 ml/분/kg 및 원숭이의 경우에 15.1 ml/분/kg). IV 용량 후에 계산된 반감기 (t1/ 2)는 래트 (평균 t1/2 = 1.7시간)에 비해 원숭이 (평균 t1/2 = 4.2시간)에서 더 길었다.
표 6. 2 및 15 mg/kg 용량의 경구 (PO) 및 정맥내 (IV) 투여 동안의 래트 및 원숭이에서의 약동학
Figure pct00026
a 데이터는 평균 (S.D.)으로 나타낸다.
b IV 및 PO 투여 (비-교차 연구 설계) 후 AUC(0-∞)□(용량 정규화) 값을 기반으로 한다.
c IV 및 PO 투여 (교차 연구 설계) 후 AUC(0-∞)□(용량 정규화) 값을 기반으로 한다.
AUC, 곡선하 면적; CLp, 총 혈장 클리어런스; Cmax, 약물의 최대 혈장 농도; Tmax, Cmax에 대한 시간; t1/2, 반감기; Vdss, 정상 상태에서의 분배의 부피
실시예 14: 급성 우울증 모델 - 강제 수영 시험
약령의 성체 수컷 스프라그-돌리 래트를 치료군에 무작위로 배정하고, 제1일 2회 (습관화 후; 시험 ~24시간 전, 및 암주기) 및 제2일 1회 (데시프라민의 경우에 시험 30분 전, 및 형태 II 및 비히클의 경우에 시험 45분 전)로, 비히클 (0.5% MC/0.02% SLS), 멸균수에 용해된 참조 화합물 데시프라민 (20 mg/kg; 삼환계 항우울제; 시그마, Lot# 078K1326), 또는 0.5% MC/0.02% SLS에 현탁된 화합물 (I)의 결정질 형태 II (0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg)를 투여하였다.
각각의 강제 수영 챔버를 투명한 아크릴로 구성하였다 (높이, 40 cm; 직경20.3 cm). 래트를 23℃ ± 1℃로 물을 포함하는 실린더에서 한번의 15-분 세션의 투여전 수영 시험을 시키고, 이어서 대략 24시간 후에 실험의 5-분 세션을 수행하였다. 수위는 습관화 동안 16 cm 깊이이고, 시험 동안 30 cm 깊이이다. 부동, 클라이밍 및 수영 거동은 대상체당 총 60 카운트 동안 5초마다 기록하였다. 동물이 물 위로 그의 코를 내민 자세를 유지할 수 없을 때, 그것을 물에서 즉시 내보내고, 연구에서 탈락시켰다. 수영 시험 절차의 완료시 혈액을 수집하고 형태 II 농도를 위해 혈장을 분석하였다.
형태 II (1, 3, 10 및 30 mg/kg)는 비히클 대조군 (도 8)에 비해 부동 빈도 (P < 0.001)가 현저하게 감소하고, 수영 거동 (1, 3 및 30 mg/kg의 경우에 P < 0.01; 10 mg/kg의 경우에 P < 0.05)이 현저하게 상승하지만, 3 mg/kg (P < 0.05)의 용량을 제외하고 클라이밍 거동에 영향을 미치지 않았다. 데시프라민 (20 mg/kg)은 대조군에 비해 수영 거동의 변화 없이 현저하게 부동 (P < 0.001)를 감소시키고, 클리아밍 거동 (P < 0.01)을 현저하게 증가시켰다. 형태 II 혈장 수준은, 래트에서, 각각 대략 5, 29, 56, 83, 94 및 98% RO에 상응하는 샘플링 시간에 대략 15, 120, 390, 1420, 4700 및 14110 nM이었다. 수영 빈도의 증가 및 부동 빈도의 감소에 대한 ED50은 각각 ~30% 및 50%의 RO에 상응하는 ~0.3 및 0.7 mg/kg이었다.
실시예 15: 급성 우울증 모델 - 운동 검정
강제 수영 시험에서의 형태 II의 효과가 활성 수준의 일반적 증가에 기인하지 않음을 확인하기 위해, 래트를 운동 검정에 적용하고, 이어서 경구 형태 II 투여를 수행하였다. 성체 수컷 스프라그-돌리 래트 (N = 42)를 무작위로 치료군에 배정하였다 (비히클 또는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg의 화합물 (I); N = 6/군). 운동 활성은 광전지-모니터링 케이지 (해밀턴 카인더, 캘리포니아주 샌디에고)에서 명주기 동안 평가하였다. 각각의 케이지를 스테인레스 스틸 프레임로 둘러싸여 있는 표준 플라스틱 래트 케이지 (24 x 45.5 cm)로 구성하였다. 적외선 광전지 빔을 프레임의 장축에 걸쳐 위치시켜 이동된 보행 거리를 측정하였다. 빔의 제2 세트를 바닥 위에 위치시키고, 사육 활성을 측정하는데 사용하였다. 광전지 빔 간섭을 컴퓨터 시스템에 의해 기록하였다. 필터 상단을 시험 동안 시험 인클로저의 상단에 위치시켰다. 래트는 또한 제1일에 2회 (시험 대략 24시간 전 및 암주기 전) 및 제2일에 1회 (60-분 시험의 경우에 운동 케이지에 두기 45분 전)로 경구 위관영양을 통해 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 운동 활성을 5-분 빈에서 포착하였다.
형태 II (1, 3, 10 및 30 mg/kg)는 처음 5분의 시험 (강제 수영 시험의 시간과 상호 관련이 있는 타이밍) 동안 비히클 대조군에 비해 이동된 거리 (1 및 3 mg/kg의 경우에 P < 0.01; 10 및 30 mg/kg의 경우에 P < 0.001)를 현저하게 증가시켰다. 형태 II (1, 3, 10 및 30 mg/kg)는 60-분 시험에 걸쳐 합산된 비히클 대조군에 비해 총 이동된 거리 (1 mg/kg의 경우에 P < 0.01; 3, 10 및 30 mg/kg의 경우에 P < 0.001)를 현저하게 증가시켰다. 운동 활성의 증가에 대한 ED50은 ~2mg/kg이고, ~75%의 RO로 해석하며, 이는 수영 빈도의 증가 및 부동의 감소에 대한 ED50보다 높다. 어떠한 운동 효과도 0.1 및 0.3 mg/kg 투여 군에 대해 관찰할 수 없었다 (도 8).
실시예 16: 만성적으로 장치화된 래트의 혈압 프로파일
여섯 (n=6) 마리의 래트를 전신 혈압 및 심박수에 대한 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 효과를 연구하는데 사용하였다. 단일 경구 위관영양 용량 (부피: 5 mL/kg)을 투여하였다. 투여 전에, 24시간 기준선을 기록하였다. 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 효과를 24시간 동안 기록하였다. 라틴 스퀘어는 화합물 (I)의 결정질 형태 II (0.3, 1 및 3 mg/kg)의 3종 용량의 사용 및 비히클 (군당 n=6)에 상응시에 수행하였다. 라틴 스퀘어의 완료에 따라, 2종의 추가의 용량 농도를 평가하였다 (0.6 및 10 mg/kg, 군당 n=3).
세 (3) 마리의 래트를 MK-801 (디조실핀)의 효과를 연구하는데 사용하였다. 제1일에, 기준선 측정값을 투여 전 24시간 동안 기록하였다. 제2일에, 래트는 0.9% 염수 (부피 ~0.2 mL)의 단일 정맥내 (꼬리 정맥) 볼루스로 투여하고, 적어도 24시간 동안 (원격측정법을 통해) 계속적으로 모니터링하였다. 제3일에, 래트는 MK-801 (200 μg/kg; 부피 ~0.2 mL)의 단일 정맥내 (꼬리 정맥) 볼루스로 투여하고, 적어도 24시간 동안 (원격측정법을 통해) 계속적으로 모니터링하였다.
화합물 (I)의 결정질 형태 II의 잠재적 메카니즘을 연구하기 위해, 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 다양한 약리학적 억제제와 조합하여 투여하였다. 아테놀롤 (β1 차단제, 1 mg/kg, IV 볼루스) 및 프라조신 (α1 아드레날린성 수용체 길항제, 200 μg/kg, IV 볼루스)을 화합물 (I)의 결정질 형태 II (1 mg/kg)에 30분 전에 투여하였다. 모든 IV 용량을 꼬리 정맥 뚫기를 통해 수동으로 자제된 래트로 투여하였다. 비히클 대조군을 또한 투여하였다는 점에 유의해야 한다.
단일 경구 위관영양 투여 후 1시간에, 화합물 (I)의 결정질 형태 II는 평균 동맥압 (MAP)의 용량-의존성 (0.3, 0.6, 1, 3 및 10 mg/kg의 경우에, 각각 4.2 ± 0.9, 6.8 ± 1.2, 15.7 ± 3.2, 17.1 ± 2.3, 및 19.1 ± 2.4 mmHg)을 도출하였다. 심박수 (HR)는 또한 용량 범위에 따라 증가하나, 이들 효과의 용량-의존성은 명확하지 않으며, 현저하게 더 크지만 유사한 효과를 3 및 10 mg/kg (즉, 0.3, 0.6 및 1 mg/kg에서의 15 ± 10, 10 ± 15, 및 34 ± 13 bpm 대 3 및 10 mg/kg에서의 66 ± 9 및 71 ± 25 bpm)에서 나타냈다 (도 9). 따라서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II는 (단일-용량으로서 경구로 제공될 때) MK-801, 잘-확립된 NMDA 길항제에서 보여진 것과 일치하는 (현저하게 더 낮은 정도로지만) 혈류역학 반응을 유도하였다. 후반 발견물은 화합물 (I)의 결정질 형태 II에 대해서 예측되지 않았다.
래트 활성 (원격측정법을 통해 기록됨)은 심박수 반응으로서 유사한 경향을 따랐다. 즉, 3 및 10 mg/kg 용량은 더 낮은 용량 (0.3, 0.6 및 1 mg/kg에서의 0.012 ± 0.025, 0.003 ± 0.033, 및 0.049 ± 0.037 대 3 및 10 mg/kg에서의 0.174 ± 0.048 및 0.232 ± 0.057)보다 매우 더 큰 효과를 가졌다. 흥미롭게도, 투여 후 처음 3.5시간 동안 혈류역학 변화는 활성의 수준 (원격측정법 기록으로부터 평가된 바와 같음)과 선형적으로 상관관계가 있고, 특히, 활성은 HR (R2 = 0.67)의 탁월한 예측인자이며, 따라서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 흥분성 효과는 래트에서 HR에서 (특히 더 높은 용량-수준에서) 관찰된 증가를 설명할 수 있다.
화합물 (I)의 결정질 형태 II-매개 혈류역학 변화의 잠재적 메카니즘을 연구하기 위해, 화합물 (I)의 결정질 형태 II는 각각 아테놀롤 (β1 AR 차단제, 1 mg/kg) 또는 프라조신 (α1 AR 길항제, 200 μg/kg)과 조합하여 투여하였다. 선행된 바와 같이, 아테놀롤은 MAP (-3.3 ± 3.1 mmHg)에 최소한으로 영향을 미치나 HR (-87 ± 11 bpm)을 현저하게 감소시키며, 프라조신은 MAP (18 ± 2 mmHg)를 감소시키나 HR (-9 ± 24 bpm)을 최소한으로 감소시킨다. 이들 셋팅에서 (즉, β1 AR 또는 α1 AR 차단), 화합물 (I)의 결정질 형태 II (1 mg/kg PO에서)를 투여하고, 혈류역학 반응을 투여로부터 1시간 후 연구하였다. β1 AR 차단된 동물에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II (1 mg/kg)는 차단 전 값 (즉, 기준선)에 비교할 때 MAP (5.8 ± 4.8 mmHg) 및 HR (-7 ± 17 bpm)로 사소한 효과를 나타낸 반면; 투여 후 HR은 53 ± 17 bpm로 증가하였다. α1 AR 차단의 셋팅에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 II (1 mg/kg)는 차단 전 값 (즉, 기준선)에 비교할 때 HR (118 ± 20 bpm)를 증가시키나 MAP 변화 (-3.8 ± 2.0 bpm)는 부족한 반면; 투여에 의해 MAP (11.3 ± 2.0 mmHg)은 증가하였다.
표 7. 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 단일 경구 위관영양 투여로부터 1시간 후 피크 전신 혈류역학 변화; 시간-제어 기준선으로부터 비히클 차감된 변화로서 나타냄
Figure pct00027
값은 평균 ± 평균 (n = 6)의 표준 오차, * n = 3이다.
실시예 17: 인간 약동학적 연구
24 마리의 건강한 약령의 수컷 대상체를 3종의 순차적 치료 패널 (A, B 및 C) 중 1종에 배정하였다. 각 패널의 8마리의 대상체의 경우에, 2마리의 대상체는 위약을 받고, 6마리의 대상체는 각각의 투여 사이에 최소 7-일 워시아웃을 하면서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 단일 상승 경구 용량을 투여하였다: 패널 A (0.1, 0.2, 0.5, 1 및 2 mg); 패널 B (2, 4, 8 및 15 mg 및 음식물과 함께 4 mg); 및 패널 C (15 및 20 mg). 혈액 샘플을 투여전 및 투여후 0.5,1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 48 및 72시간에 수집하였다. 혈장 샘플을 탠덤 질량 분광측정 검출 (머크 리서치 레보러토리스)을 갖는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 형태 II 농도에 대해 분석하였다. 분석 범위는 0.5 내지 500 nM (l80에서 0.180 ng/mL)였다.
형태 II를 4- 내지 20-mg 용량 범위에 걸쳐 대략 12 내지 17시간의 범위에 있는 모든 공복 용량 수준 및 최종 제거 반감기에 걸쳐 투여후 1시간 이내 평균 Tmax에 의해 신속하게 흡수시켰다 (도 10a). Cmax 및 AUC는 연구된 용량 범위에 대해 용량-비례 방식으로 거동하였다. 4-mg 용량을 공복 및 섭식 상태에서 투여하였다. 섭식 상태에서의 용량은 Tmax의 대략 1-시간 지연 및 Cmax의 대략 56% 감소를 유도하지만, 전반적인 흡수 정도 (AUC)는 영향받지 않는다 (도 10b, 표 8).
표 8. 건강한 수컷 지원자의 혈장 약동학적 파라미터
Figure pct00028
데이터는 평균 (S.D.)으로 제공된다.
AUC, 곡선하 면적; Cmax, 약물의 피크 혈장 농도; Tmax, Cmax에 대한 시간; t1/2, 반감기.
실시예 18: 안전성 약리학 연구
신경계, 심혈관계 및 호흡기계의 기능에 대한 화합물 (I)의 형태 II의 잠재적 효과를 시험관내 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자 (hERG) 검정 및 래트, 개 및 원숭이에서의 생체내 연구가 포함된 안전성 약리학 연구의 결과에서 평가하였다. CNS 효과를 15, 75 및 225 mg/kg에서의 단일 용량으로 래트에서 실험하였다.
심혈관계의 형태 II의 효과를 여러 연구에서 실험하였다. 잠재적 QTc 효과를 시험관내 및 생체내에서 시험하였다. 형태 II는 대략 13 μM (4660 ng/mL)의 IC50을 갖는 시험관내 hERG 전류를 억제하였다. 상승하는 비율로 90분 동안 연속 IV 주입에 의해 투여된 마취된 개에서, 주입의 종점에서의 형태 II의 혈장 농도가 대략 74 μM (25450 ng/mL)일지라도, 형태 II는 심장 리듬, 또는 QTc 간격 지속기간을 포함하는 임의의 ECG 파라미터에 영향을 미치지 않았다. 15, 75 및 150 mg/kg의 단일 경구 용량을 제공하고 투여후 6시간 동안 모니터링한, 의식이 있는 채로 의자에 구속된 원숭이에서, 최대 혈장 농도가 가장 높은 용량 수준에서 대략 15 μM (5375 ng/mL)일지라도, 형태 II는 임의의 용량 수준에서 심장 리듬 또는 ECG 파라미터에 영향을 미치지 않았다.
혈류역학 효과는 개 및 원숭이에서 실험하였다. 상승하는 비율로 90분 동안 연속 IV 주입에 의해 투여된 마취된 개에서, 형태 II는 심박수, 동맥 혈압 또는 대퇴 혈류에 영향을 미치지 않았다. 그러나, 15, 75 및 150 mg/kg의 단일 경구 용량을 제공하고 투여후 6시간 동안 모니터링한, 의식이 있는 채로 의자에 구속된 원숭이에서, 형태 II는 심장수축기 (12-15 mm Hg), 심장 확장기 (7-10 mm Hg) 및 평균 동맥압 (9-12 mm Hg)에서 용량-의존성 증가를 생성하였다. 이들 용량 수준에서, Cmax는 각각 대략 3, 9 및 15 μM (1075, 3225 및 5375 ng/mL)이었다.
호흡 효과를 래트와 개에서 연구하였다. 15, 75 및 225 mg/kg에서의 형태 II의 단일 경구 용량은 수컷 래트에서 호흡 자극을 생성하고, 상승된 호흡률, 일회 호흡량 및 분당 환기량 및 감소된 PenH (기도 내성의 지수)에 반영되었다. 호흡 기능은 15 mg/kg에서는 5 내지 6시간 이내에 기준선으로 돌아가지만 >75 mg/kg에서 6-시간 모니터링 기간의 종점에서는 변경되어 있었다. 5-분 IV 주입에 의해 3 mg/kg으로 투여하고 60분 동안 간격을 두고 모니터링한 마취된 개에서, 형태 II는 폐내 압력, 피크 호기 유량, 기도 내성, 폐 순응도, 일회 호흡량, 호흡률 또는 혈액 pH, pCO2 또는 pO2에 영향을 미치지 않았다. 평균 형태 II 혈장 농도는 주입의 종점에 대략 30 μM (10600 ng/mL)이고, 주입 60분 후 대략 4 μM (1250 ng/mL)이었다.
실시예 19: 래트에서 신경독성
24 마리의 스프라그-돌리 래트 (12 마리/성별)의 4개 군은 비히클 (탈이온수 중 0.5% 메틸셀룰로스 [MC] 및 0.02% 소듐 라우릴 술페이트 [SLS])의 단일 용량, 또는 10 mL/kg의 용량 부피로 경구 위관영양에 의해 10, 30 또는 100 mg/kg의 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 제공받았다. 12마리의 수컷 래트의 추가의 군은 (5S, 10R)-(+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조-[a,d]시클로헵텐-5,10-이민 말레에이트의 단일 용량; 2 mL/kg의 용량 부피의 피하 주사에 의한 10 mg/kg의 NBF, 중성 완충 포르말린 ("MK-801", NMDA 수용체의 비-경쟁적 길항제, 양성 대조군)을 제공받았다. 각 군에서 성별당 6마리의 래트는 투여로부터 4 내지 6시간 후 종료 및 부검하고, 각 군에 남아 있는 래트를 투여 후 3일에 (제4일에) 종료 및 부검하였다. 생애내-관찰 및 측정은 체중과 임상 관찰을 포함하였다. 종료시, 래트를 마취하고 관류를 고정하였다. 부검시, 뇌를 조직병리학적 평가를 위해 수집하였다.
형태 II 및 MK-801 평가 군의 동물을 예정된 부검 간격 (투여후 4-6시간 또는 제4일)으로 종료하였다. 모든 동물을 이소플루란/산소 혼합물로 마취하고, 염수 중 헤파린화된 0.001% 아질산나트륨에 의해 좌심실을 통해 관류시켰다. 염수 세정은 10% 중성 완충 포르말린 (NBF)의 관류에 의해 수행하였다. 뇌를 수확했고, 무게를 재고, 10% NBF에 저장하였다.
뇌를 2 mm 관상 절편으로 분할하여 각각의 동물에 대해 3개의 블록에서 다중부를 생성하였다. 하기 뇌 영역을 염색하였다: 신피질, 고피질, 기저핵, 변연계, 시상/시상하부, 중뇌 영역, 소뇌, 교뇌 영역 및 연수. 투여후 4 내지 6시간에 희생된 모든 동물 및 투여후 3일에 희생된 모든 동물로부터의 모든 뇌 부분을 파라핀에 내장시키고, 5 μm로 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 미시적으로 시험하였다. 제4일 (투여로부터 3일 후에)에 희생된 래트의 경우에, 블록 1 및 2로부터의 연속 절편을 플루오로-제이드 B (뉴런 변성에 대해 뇌를 평가하는 민감도를 증가시키는 염색) 및 신경 교원섬유 산성 단백질 (성상세포 반응에 대한 염색)으로 염색하고, 미시적으로 시험하였다. 래트의 3개의 추가의 군 (군당 4마리의 수컷 및 3마리의 암컷)을 형태 II와 동일한 방식으로 경구 투여하고, 24-시간 일련의 혈액 샘플을 수득하고, 화합물 (I) 혈장 농도에 대해 분석하고 전신 노출에 대해 평가하였다.
임의의 용량 수준 또는 시점에서 어떠한 형태 II-연관된 형태론적 효과는 없었다. 래트에서, 형태 II (10, 30 및 100 mg/kg)의 단일 용량은 뇌의 모든 검사 영역에서 공포형성 또는 괴사를 생성하지 않았다. 이들 용량에서, 평균 Cmax는 각각 대략 4, 14 및 26 μM (1433, 5018 및 9319 ng/mL)였다. 대조적으로, 모든 MK-801 (10 mg/kg)-투여된 동물은 이전의 보고 (Fix et al., Brain Res, 696: 194-204 (1995))과 일치한 대상회 뉴런에서 공포형성과 괴사를 가졌다. 4-6시간 시점에서, MK-801 (6마리의 수컷; 군 5로)으로 치료된 동물은 모두 뇌 피질의 대상회 영역에서 피질 층 3 및 4에 수많은 공포가 있는 뉴런을 가졌다. MK-801-치료된 수컷의 외양은 이전에 공개된 개시내용과 완전히 일치했다. 타격을 입는 뉴런은 수많은, 빽빽히 채워지며 다소 구별되는, 세포질을 충전하는 공포를 특징으로 하였다. 4-6시간 시점에서, 비히클 대조군 및 형태 II-처리된 동물은 대상회의 임의의 뉴런에서 세포질 공포의 어떠한 증거도 갖고 있지 않았다.
제4일에, MK-801로 치료된 모든 동물 (6마리 수컷; 군 5)은 뇌 피질의 대상회 영역에서 피질 층 3 및 4에 괴사성 뉴런을 가졌다. MK-801-치료된 수컷의 외양은 이전에 공개된 기술내용 (Fix et al., 1996)과 완전히 일치하였다. 플루오로-제이드 B 염색을 사용하여, 괴사성 뉴런을 모든 제4일 MK-801-치료된 동물에서 용이하게 시각화하였다. MK-801-치료된 동물에서, 신경 교원섬유 산성 단백질의 경우에 (면역 조직화학적으로) 염색된 부분은 대상회의 영역에서 염색의 소폭 상승을 나타냈다. 제4일에, 비히클 대조군 및 형태 Il-치료된 동물은 대상회의 괴사성 뉴런에 대한 어떠한 증거도 가지고 있지 않았다.
실시예 20: 건강한 대상체의 약물학적 효과
환자 연구에서의 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 병행-투여 군 연구를 수행하여 건강한 대상체에서 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 약동학적 (PD) 효과를 조사하였다.
연구는 3-파트의 순차적 연구로서 고안된다. 연구의 순차적 유형은 용량의 범위를 건강한 집단 및 비교자 집단 (중간 연령 및 고령) (파트 2 및 3)에서 더 높은 용량으로 진행하기 전에 약령의 건강한 집단 (파트 1)에서 우선 조사하는 것을 보장한다. 이 연구의 목적을 위해, "약령"은 18 내지 45세인 대상체를 지칭하고, "중간 연령" 46 내지 64세인 대상체를 지칭하며, "고령"은 65세 이상인 대상체를 지칭한다.
파트 1:
최대 21일 (제-23일 내지 제-3일)의 스크리닝 기간 후에, 16마리의 건강한 약령의 수컷 및 암컷 대상체를 표 9에 제시된 바와 같이 투여 군에 무작위 배정하였다.
표 9. 파트 1 병행 투여 군 (투여 일수 제1-7일)
Figure pct00029
* 무작위화는 3마리 수컷 대상체 및 3마리 암컷 대상체를 각각의 투여 군으로 무작위화되도록 계층화시키는 것이다.
주: 제-1일에 (시간-정합 기준선 일)에, 모든 대상체는 섭식 상태로 위약을 복용한다.
각각의 병행 투여 군은 성별 (수컷 및 암컷이 대략 동일한 수)로 균형잡혀있다. 무작위 대상체는 제-1일로부터 제8일까지 거주한다. 제-1일에, 대상체는 섭식 상태로 위약 정제를 수용하고, 활동 혈압 모니터링 (ABPM) 및 안전성 평가를 수행하여 시간-정합 기준선을 확립한다. 제1-7일에, 대상체는 섭식 상태에서 연구 약물을 수용하고, 안전성, 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 평가를 수행한다. 제8 내지 11일에, 추적 PK 및 안전성 평가를 수행한다.
안전성 평가는 임상의-투여 해리성 상태 척도 (CADSS), 콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS), 병용 의약, 유해 사건 (AE) 및 활력 징후 평가를 포함한다. PK 평가에서, 혈액 샘플을 채취하고 분석하여 PK 파라미터, 예컨대 Cmax, Tmax, AUC0-24 및 t1/ 2을 결정한다. PD 평가는 ABPM, 혈장 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF) 측정 및 기분 상태 (POMS) 평가의 프로파일을 포함한다. BDNF 수준이 주요 우울 장애 (MDD)의 중증도 및 항우울제 치료에 반응하는 변화와 상관관계가 있는 것으로 제시된 바 있기 때문에, 이 연구에서 BDNF 수준은 약물 활성의 바이오마커로서 측정된다.
파트 1 안전성 검토:
파트 1의 완료 후, 제-1일로부터 제-8일까지의 안전성 데이터를 검토한다. 결정은 파트 2 또는 선택적 투여 요법 (예를 들어, 용량 수준, 투여 간격 및 섭식 상태의 임의의 조합을 변경하는 것에 의함)을 수행하여 이루어진다.
파트 2:
최대 21일 (제-23일 내지 제-3일)의 스크리닝 기간 후에, 16마리의 대상체 (8마리의 건강한 약령의 수컷 및 암컷 대상체, 및 8마리의 건강한 중간 연령의 수컷 및 암컷 대상체)를 표 10에 제시된 바와 같이 투여 군에 무작위 배정하였다.
표 10. 파트 2 병행 투여 군 (투여 일수 제1-7일)
Figure pct00030
* 무작위화는 동등한 수의 수컷 대상체 및 암컷 대상체가 각각의 투여 군으로 무작위화되도록 계층화하는 것이다.
** 투여 요법은 파트 1 안전성 검토의 결과에 기초하여 변경될 수 있다. 요법은 용량 수준, 투여 간격 또는 섭식 상태를 변경하거나 용량 수준을 반복하는 임의의 조합에 의해 변경될 수 있다.
† 계획된 용량 수준은 파트 1 안전성 검토의 결과에 기초하여 변경될 수 있다. 약령 대상체의 최대 용량은 16 mg이고 중간 연령 대상체의 최대 용량은 12 mg이다.
주: 제-1일 (시간-정합 기준선 일)에, 모든 대상체는 섭식 상태로 위약을 복용한다.
파트 1에서와 같이, 무작위 대상체는 섭식 상태로 위약 투여를 수용하고, 제-1일에 시간-정합 기준선 ABPM 및 안전성 평가에 이어서, 제8-11일에 연구 약물의 1회-1일 투여 및 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 평가를 수행하고, 제8-11일에 추적 PK 및 안전성 평가를 수행한다. 각각의 병행 투여 군은 성별 (수컷 및 암컷이 대략 동일한 수)로 균형잡혀있다.
파트 2 안전성 검토:
파트 2의 완료 후, 제-1일로부터 제8일에 안전성 데이터를 검토하였다. 결정은 파트 3 또는 선택적 투여 요법을 수행하여 이루어진다.
파트 3:
최대 21일 (제-23일 내지 제-3일)의 스크리닝 기간 후에, 16마리의 대상체 (8마리의 건강한 약령의 수컷 및 암컷 대상체, 및 8마리의 건강한 고령의 수컷 및 암컷 대상체)를 표 11에 제시된 바와 같이 투여 군에 무작위 배정하였다.
표 11. 파트 3 병행 투여 군 (투여 일수 제1-7일)
Figure pct00031
* 무작위화는 동등한 수의 수컷 및 암컷이 각각의 투여 군으로 무작위화되도록 계층화하는 것이다.
** 투여 요법은 파트 2 안전성 검토의 결과에 기초하여 변경될 수 있다. 요법은 용량 수준, 투여 간격 또는 섭식 상태를 변경하거나 용량 수준을 반복하는 임의의 조합에 의해 변경될 수 있다.
† 계획된 용량 수준은 파트 2 안전성 검토의 결과에 기초하여 변경될 수 있다. 약령 대상체의 최대 용량은 20 mg이고 고령 대상체의 최대 용량은 16 mg이다.
주: 제-1일 (시간-정합 기준선 일)에, 모든 대상체는 섭식 상태로 위약을 복용한다.
파트 1 및 2에서와 같이, 무작위 대상체는 섭식 상태로 위약 투여를 수용하고, 제-1일에 시간-정합 기준선 ABPM 및 안전성 평가를 수행하고, 제8-11일에 연구 약물의 1회-1일 투여 및 약동학 (PK) 및 약역학 (PD) 평가, 및 제8-11일에 추적 PK 및 안전성 평가를 수행한다. 각각의 병행 투여 군은 성별 (수컷 및 암컷이 대략 동일한 수)로 균형잡혀있다.
파트 3의 완료 후, 제-1일 내지 제8일의 안전성 데이터를 검토한다. 결정은 추가의 투여 코호트를 첨가하여 투여 요법 변경을 조사하거나 또는 요법을 반복할 지에 대해서 이루어진다.
모든 데이터는 PD 효과, PK 프로파일, 안전성 및 내약성, 뿐만 아니라 PK, 혈압 및 다른 안전성 파라미터, 예컨대 AE에 대한 연령 및 성별 효과에 대해 후속으로 분석한다.
화합물 (I)의 결정질 형태 II의 반복된 1일 용량에 따라, 정상 상태 투여전 화합물 (I)의 결정질 형태 II 혈장 농도를 연구 제5일에 달성하였다. 화합물 (I)의 결정질 형태 II은 제1일의 2.00 내지 3.00시간 및 투여 제7일의 1.50 내지 3.00시간의 범위에 있는 중앙 Tmax 값에 의해 경구로 생체이용가능하였다. 제1일 및 제7일에, Cmax 및 AUC는 8 내지 20 mg의 화합물 (I)의 결정질 형태 II로부터 연구된 용량 범위에 대해 대략 용량-비례 방식으로 증가하였다. 제7일의 화합물 (I)의 결정질 형태 II 평균 혈장 농도는 약령의 하위군에 비해 중간 연령 및 고령의 하위군에서 투여후 2 내지 24시간에 각각 대략 20% 내지 40% 더 높고, 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 투여후 2 내지 24시간에 대략 20% 더 높았다.
제7일에, 평균 t1/2는 대략 17 내지 25시간의 범위에 있고, 평균 겉보기 경구 클리어런스 값은 대략 3 내지 4 L/시간의 범위에 있으며, 분배의 평균 겉보기 부피는 대략 83 내지 116 L의 범위에 있었다. 적당한 축적을 1일 화합물 (I)의 결정질 형태 II 투여의 7일에 의해 관찰하며, 평균적으로, 관찰된 축적 지수가 대략 1.6 내지 1.9이고, 정상 상태 축적 지수가 1.1이었다. 평균 제1일에 대한 제7일의 Cmax 비는 1.3 내지 1.4였다.
PK 파라미터에 있어서 임상적으로 적당한 차이는 약령 대상체에 비해 중간 연령 및 고령에서, 및 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 관찰되었다. 제7일에, 평균 Cmax 값은 약령 군에 비해 중간 연령 및 고령 하위군에서 대략 30% 더 높았다. 제1일에, 평균 AUC 값은 약령 군에 비해 중간 연령 군에서 대략 25% 내지 37% 더 높았고, 평균 AUC 값은 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 대략 6% 내지 29% 더 높았다. 제7일에, 평균 AUC 값은 약령 군에 비해 고령 군에서 대략 48% 내지 74% 더 높았고, 평균 AUC 값은 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 대략 19% 내지 38% 더 높았다. 제7일에, 겉보기 경구 클리어런스 값은 약령 군에 비해 중간 연령 및 고령 군에서 평균적으로 대략 18% 및 30% 더 낮았고, 겉보기 경구 클리어런스 값은 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 평균적으로 대략 15% 더 낮았다. 제7일에, 평균 t1/ 2은 대략 20 내지 28시간의 범위에 있고, 중간 연령 및 고령 군에서 각각 대략 27% 및 38% 더 높았다. 제7일에, 평균 t1/ 2이 대략 21 내지 24시간의 범위에 있고, 수컷 대상체에 비해 암컷 대상체에서 대략 16% 더 높았다.
표 12. 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 위한 혈장의 개요
약령 대상체에 대한 용량 및 일수에 의한 약동학적 파라미터
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
표 13. 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 위한 혈장의 개요
12 mg 용량에서의 약령, 중간 연령 및 고령 대상체에 대한 용량 및 일수에 의한 약동학적 파라미터
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
표 14. 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 위한 혈장의 개요
모든 풀링된 화합물 (I)의 결정질 형태 II를 용량에 대한 성별 및 일수에 의한 약동학적 파라미 파라미터
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
동맥 혈압에 대한 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 효과는 하기와 같다. 간략하게, 평균 24시간 및 주간 수축기 혈압 (SBP) 및 확장기 혈압 (DBP)은 제4일 내지 제7일에 추가로 증량한 화합물 (I)의 결정질 형태 II 20 mg 용량을 제외하고 제4일에 관찰되는 BP의 최대 증가에 의해, 위약에 비해서 모든 화합물 (I)의 결정질 형태 II 용량에 의해 증가하였다. 평균 야간 SBP 및 DBP에 대한 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 효과는 더 적고 덜 일관되게 관찰되었다. 혈압에 대한 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 효과는 연령 하위군에 상관없이 유사하게 나타났다. 그러나, SBP에 대한 화합물 (I)의 결정질 형태 II 20 mg의 효과는, 전체적으로, 제7일에 수컷에 비해 암컷에서 조금 더 명백하게 나타나고, 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 BP 효과는 수컷과 암컷에서 유사하게 나타났다.
이 연구에서 혈장 BDNF 측정에서 고도의 가변성이 있었다. 그러나, 더 높은 2종의 용량 16 및 20 mg에서 위약에 비해 평균 7-일 BDNF 값의 증가의 경향이 있음은 명백했다.
실시예 21: MDD 및 자살 관념을 갖는 대상체에서의 항우울제 효과
무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 순차적 병행 연구를 수행하여 치료의 제7일 후에 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 항우울제 효과를 평가하였다.
최대 14일의 스크리닝 기간에 따라서, 대략 135명의 대상체 (남성 및 여성, MDD를 갖는 18 내지 70세, 및 SSRI 또는 SNRI에 의한 현재 안정적 치료에도 불구하고 최근에 적극적 자살 관념에 의해 심각한 우울증 에피소드를 경험함)를 표 15에 제시된 바와 같이 불균등한 분배를 갖는 3종의 치료 순서 중 1종에 무작위로 배정한다.
표 15. 치료 순서
Figure pct00043
무작위화된 대상체는 2종의 치료 기간 (기간 1 및 기간 2) 및 추적 안전성 평가에 참여한다. 기간 1에, 대상체는 연구 약물의 그의 제1 용량을 수용하고, 제0일에 안전성, PK 및 효능 평가를 수행한다. 제4일 (± 1일)에, 대상체에 투여전 안전성, PK 및 효능 평가가 수행되며, 투여 절차 및 투여후 안전성 및 효능 평가가 수행된다. 제7일 (± 1일)에, 대상체에 안전성, PK 및 효능 평가가 수행되며, 그에 의해 기간 1을 완료한다. 기간 1 연구 평가가 완료되면, 대상체는 그 동일한 날 (7 ± 1일째 날)에 기간 2 연구 약물의 그의 제1 용량을 수용하고, 투여후 안전성 및 효능 평가를 수행한다. 제11, 14, 21 및 28일 (± 1일)에, 대상체에 투여전 안전성, PK및 효능 평가가 수행되며, 이어서 투여 절차 및 투여후 안전성 및 효능 평가가 수행된다. 제35일 (±1일)에, 대상체에 안전성, PK 및 효능 평가가 수행되며, 그에 의해 기간 2를 완료한다. 제49일 (± 2일)에, 대상체는 추적 안전성 평가를 받는다.
효능을 하기를 기초로 평가한다:
Figure pct00044
MDD: HAM-D17, 임상 전반적 인상-중증도 (CGI-S) 및 임상 전반적 인상-개선도 (CGI-I);
Figure pct00045
자살경향성: 자살 관념 작용을 위한 베크 척도 (BSSI);
Figure pct00046
바이오마커: 혈장 BDNF; 및
Figure pct00047
유전자형: BDNF 다형성.
안전성을 하기를 기초로 평가한다:
Figure pct00048
활력 징후 (반-횡와 혈압, 심박수 및 경구 체온);
Figure pct00049
측정된 각각의 시점 및 평균에서 삼중으로 (5분 이내) 수행된 혈압 측정;
Figure pct00050
12-리드 심전도 (ECG);
Figure pct00051
임상 실험실 시험 (혈액학, 임상 화학 및 요분석)
Figure pct00052
신체 검사
Figure pct00053
유해 사건 (AE) 평가
Figure pct00054
콜럼비아-자살 중증도 등급화 척도 (C-SSRS, "기준선/스크리닝" 버전과 "마지막 방문 이후로" 버전
Figure pct00055
간이 정신의학 등급화 척도 (BPRS)
Figure pct00056
병용 의약 평가
안전성, PK 및 효능 데이터 (예를 들어, HAM-D17의 기준선으로부터의 변화, HAM-D17 반응의 지속시간, HAM-D17 반응자 기준을 만족하는 시간 (기준선으로부터의 ≥ 50% 감소), BSSI 점수 및 기준선으로부터의 변화, BDNF 수준 및 기준선으로부터의 변화, CGI-S 및 CGI-I 점수, 혈압 및 기준선으로부터의 변화, 및 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 최저 농도)를 평가하여 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 항우울제 효과, 뿐만 아니라 MDD를 갖는 대상체에서 부가물 치료로서의 그의 안전성과 내약성, 자살 관념의 보조 요법으로서의 그의 효과, 특정 우울 증상에 대한 그의 효과, 혈장 BDNF에 대한 그의 효과, 부하 용량에 대한 필요, 항우울제 효과의 개시와 MDD를 갖는 대상체에서의 혈장 BDNF 사이의 관계, 기준선 증상과 MDD를 갖는 대상체에서의 반응의 속도 및 크기 사이의 관계, BDNF Val66Val 대 Val66Met 다형성을 갖는 대상체에서의 항우울제 효과의 차이를 평가한다.
실시예 22: MDD를 갖는 대상체에서 항우울제 효과
무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 순차적 병행 연구를 수행하여 단일 용량의 치료 후에 단일 용량의 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 항우울제 효과를 평가하였다.
최대 14일의 스크리닝 기간에 따라서, 대략 60명의 대상체 (남성 및 여성, 정신병적 양상 없이 MDD로 진단된 18 내지 65세, 및 SSRI 또는 SNRI에 의한 치료를 수행함)를 표 16에 제시된 바와 같이 불균등한 분배를 갖는 3종의 치료 순서 중 1종에 무작위로 배정한다.
표 16. 치료 순서
Figure pct00057
무작위화된 대상체는 2종의 치료 기간 (기간 1 및 기간 2) 및 추적 안전성 평가에 참여한다. 기간 1의 제0일에, 대상체에 기저선 평가가 수행되며, 그의 기간 1 연구 약물이 수용되고, 투여후 안전성, PK 및 효능 평가가 수행된다. 기간 1의 제1일에, 대상체에 추가의 안전성, PK 및 효능 평가가 수행되며, 그 후 대상체를 기간 2 치료 순서로 재-무작위화시킨다. 기간 2의 제3일에, 대상체에 기저선 평가가 수행되고, 기간 2 연구 약물이 수용되며, 투여후 안전성, PK 및 효능 평가가 수행된다. 기간 2의 제4일에, 대상체에 추가의 안전성, PK 및 효능 평가가 수행된다. 기간 2에 따라, 제6일, 제10일 (±1일) 및 제17일 (±1일)에 대상체에 추적 안전성 및 효능 평가가 수행된다.
안전성, PK 및 효능 데이터를 평가하여 단일 용량의 화합물 (I)의 결정질 형태 II의 항우울제 효과, 뿐만 아니라 MDD를 갖는 대상체에서 부가물 치료로서의 그의 안전성과 내약성, 특정 우울 증상에 대한 그의 효과, 항우울제 효과와 MDD를 갖는 대상체에서의 혈장 BDNF 사이의 관계, 기준선 증상과 MDD를 갖는 대상체에서의 반응의 속도 및 크기 사이의 관계, BDNF Val66Val 대 Val66Met 다형성을 갖는 대상체에서의 항우울제 효과의 차이를 평가하였다.
실시예 23: 화합물 (I)의 혈류역학 효과의 연구
그의 전신 혈역학적 효과를 측정하기 위해, 화합물 (I)을 0.3, 0.6, 1, 3 및 10 mg/kg의 용량으로 여섯 (n=6) 마리의 만성적으로 원격계측된 래트 (투여 당일 적어도 7일 전 이식)에 단일 경구 위관영양 용량으로서 투여하고, 전신 혈압 및 심박수 값을 기록하였다 (도 11). 혈류역학 효과를 정맥내로 (0.9% 염수에서) 제공된 0.2 mg/kg의 용량에서 디조실핀 (MK-801)에 대해 비교하였다. 각각의 동물에서, 화합물 (I) 또는 비히클 (0.5% MC/0.02% SLS)의 단일 경구 위관영양 용량을 투여하였다 (부피: 5 mL/kg). 24-시간 기록을 투여 (비히클 단독) 전 및 각각 경구 투여 후에 수행하였다. 연구의 또 다른 세트에서, 화합물 (I) (1 mg/kg)을 α1-아드레날린성 수용체 길항제 프라조신 (α1-아드레날린성 수용체 길항제, 200 μg/kg, IV 볼루스)과 조합하여 투여하여 고혈압의 기저 메카니즘을 규명하였다. 데이터를 24-시간 투여전 비히클 대조군에 대한 보정에 의해 분석하고 기준선과 비교하였다.
의식이 있는 원격계측된 래트의 연구는, 화합물 (I)이 경구로 및 용량-의존 방식으로 0.3 내지 1 mg/kg 제공될 때 일시적으로 동맥 혈압을 상승시키고, 이 효과는 1 내지 10 mg/kg에서 정체된는 것을 입증한다. 흥미롭게도, 혈압 효과에 대한 ED50은 강제 수영 시험에 대한 ED50과 유사했다. 화합물 (I)에 의한 혈류역학의 변화 크기는 MK-801, 광범위한 NMDA 수용체 길항제의 그것보다 현저하게 더 적었다. 게다가 화합물 (I)은 0.3 및 0.6 mg/kg 용량에서 심박수를 적당히 상승시키고, HR 용량을 1 내지 10 mg/kg에서 비례하여 증가시켰다. 추가로, 운동 활성 수준과 심박수 변화 사이에 강한 상관관계가 관찰되었다 (R2 = 0.67). 심박수의 변화를 화합물 (I)의 중추 신경계 흥분성 효과에 의해 의해 부분적으로 설명할 수 있다. 유사한 용량-의존성 이동 효과 (1 내지 10 mg/kg의 용량 비례) 래트에서 화합물 (I)의 운동 효과의 연구에서 또한 관찰되었다.
도 12에 제시된 바와 같이, 프라조신의 존재 또는 부재에서, 수축기 혈압에서의 화합물 (I)의 단일 경구 용량의 효과를 또한 연구하였다. 이 연구는 α1-아드레날린성 차단이 혈압에서 화합물 (I) 매개 증가로부터의 보호를 제공함을 증명하였다. 알파-아드레날린수용체는 혈관수축의 원인이 되는 혈관 평활근의 신경지배 및 후부하의 증대에 우세하다. 교감 신경계의 아드레날린성 신경전달물질, 노르에피네프린은 혈관계에서 이들 아드레날린수용체에 결합함으로써 그의 혈관 효과를 생성한다. 말초 α1-아드레날린성 수용체, 프라조신 퀴나졸린 화합물을 차단한 작용제의 투여는 효과적으로 차단하고, 화합물 (I)의 혈압 효과를 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 최대 20 mg 용량으로 경구로 투여된 화합물 (I)의 인간 연구에서, 중요한 혈류역학 관찰은 Tmax 및 재분포 시간과 상관되는 경향이 있는, 최대 및 최소를 갖는 수축기 및 확장기 혈압의 일시적 증가였다. 심박수는 임상적으로 또는 통계적으로 임의의 유의한 정도로 증가한다고 관찰된 바 없다. 심박수 증가의 부재 하에서 혈압 증가는 심장 수축성 또는 수축력 (거의 β1-아드레날린성 효과는 없음)에 대한 제한된 효과로 화합물 (I) (α1-아드레날린성 활성)의 혈관 수축 영향을 제안한다. 직접적으로 α1-효능제로, 또는 간접적으로 노르에피네프린 활성을 증가시킨 약물로 유도된, 동물 및 인간에서의 α1-아드레날린성 계의 톤의 증가는 혈관계에서의 α1-아드레날린성 수용체 또는 α1-아드레날린성 차단제를 차단한 작용제에 의해 용이하게 및 안전하게 상쇄될 수 있다.
실시예 24: 투여 후 24시간의 래트 강제 수영 시험에서의 거동에 대한 화합물 (I) 및 케타민의 효과
이 연구는 수컷, 스프라그-돌리 래트에서 강제 수영 시험을 사용하여 화합물 (I)의 형태 II의 항우울제-유사 효과의 지속시간을 평가하는 것을 목적으로 한다. 임상적으로 효과적인 항우울제 화합물은 이 시험에 적용된 설치류에서 부동 시간을 감소시키고 수영을 증가시킨다. 래트는 화합물 (I) (10 mg/kg, p.o.) 또는 케타민 (10 mg/kg, i.p.)을 수용하고, 24시간 후에 시험에 적용하였다. 도 13에 제시된 바와 같이, 케타민 및 화합물 (I)의 형태 II 둘 다는 이 거동 절차 (p<0.05)에서 부동을 감소시키고, 수영 시간을 현저하게 증가시켰다. 데이터는 평균 ± SEM을 나타낸다. 케타민과 유사하게, 이들 데이터는 화합물 (I)의 긴 지속성의 항우울제-유사 효과와 일치한다.
실시예 25: 정제의 제조
단계 1: 롤러 압착을 위한 제조
분배 및 디럼핑:
1. 하기 성분을 개별 용기로 분배하였다:
a. 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel)® PH 102)
b. 락토스 1수화물 (310)
c. 크로스카르멜로스 소듐 (Ac-Di-Sol®)
d. 스테아르산마그네슘 (하이퀄(Hyqual)®; 식물 공급원)
e. 화합물 (I)의 결정질 형태 II
2. 스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분은 20 메쉬 핸드 스크린을 통하여 디럼핑하였다. 스테아르산마그네슘은 60 메쉬 핸드 스크린을 통하여 디럼핑하였다.
블렌딩 및 예비-롤러 압착 윤활:
1. 성분을 하기 순서로 v-블렌더에서 충전시켰다:
a. 미세결정질 셀룰로스의 대략 절반
b. 화합물 (I)의 결정질 형태 II
c. 미세결정질 셀룰로스의 잔류된 절반
d. 물질을 30 rpm로 8.5분 동안 혼합하였다.
2. 크로스카르멜로스 소듐을 첨가하고, 이어서 락토스 1수화물을 첨가하고, 30 rpm으로 17분 동안 블렌딩하였다.
3. 스테아르산마그네슘을 v-블렌더에 첨가하였고, 30 rpm으로 추가의 4.5분 동안 블렌딩하였다.
4. 블렌드를 저-밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 백에 배출시켰다.
단계 2: 롤러 압착 과립의 제조
롤러 압착:
1. 블렌드를 호퍼 안으로 수동으로 충전하였다. 공급기 스크류 및 롤러 압착기 파라미터를 조절하여 바람직한 밀도의 리본을 수득하였다. 파라미터를 미리 설정된 시간 간격으로 기록하였다.
2. 리본은 이중 LDPE 백에 모였다.
3. 리본 조화. 리본 밀도를 수득하기 위한 리본 두께, 중량 및 길이를 평가하였다.
밀링
수집된 리본을 라운드 홀 (직경, 0.039") 및 라운드 임펠러가 설비된 코밀을 통하여 800 ± 300 rpm로 밀링하였다.
포스트 롤러 압착 윤활
과립을 v-블렌더에 충전하고, 이어서 스테아르산마그네슘을 디-럼핑하고 30 rpm로 4.5분 동안 혼합하였다.
단계 3: 완성된 정제의 제조
타정
블렌드를 호퍼 안으로 수동으로 충전하였다. 다이 충전물 양과 압축 파라미터 (압축 속도, 충전 깊이, 사전 압축 두께 설정, 압축 두께 설정 및 힘 공급기 속도)를 조절하여 표적 중량 및 경도를 갖는 정제를 수득하였다. 모든 완성된 정제를 이중 LDPE 백에 수집하였다.
정제의 조성을 표 17에 제공한다.
표 17. 정제의 조성
Figure pct00058
구체적 실시양태
1. 하기 중 적어도 1종을 나타내는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II인 화합물:
<화합물 I>
Figure pct00059
(i) 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(ii) 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
(iii) 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은, 메탄올을 희석제로서 사용하여 수득된 자외선 흡광도 스펙트럼;
(iv) 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼;
(v) 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은, CD3CN 중 약 600 MHz에서의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vi) 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은, CD3CN 중 약 150 MHz에서의 13C 핵 자기 공명 스펙트럼;
(vii) 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선; 및
(viii) 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
2. 실시양태 1에 있어서, 약 14.9 및 10.0 옹스트롬 (Å)에서 d-간격에 각각 상응하는 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물.
4. 실시양태 2 또는 3에 있어서, 하기 중 적어도 1종을 추가로 나타내는 화합물: 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 자외선 흡광도 스펙트럼, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼, 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 13C 핵 자기 공명 스펙트럼, 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선, 및 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 자외선 흡광도 스펙트럼을 나타내는 화합물.
6. 실시양태 5에 있어서, 자외선 흡광도 스펙트럼이 약 236 ± 2 nm에서 흡광도 최대를 포함하는 것인 화합물.
7. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 나타내는 화합물.
8. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타내는 화합물.
9. 실시양태 8에 있어서, 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼이 실질적으로 표 1에 기재된 바와 같은 피크를 포함하는 것인 화합물.
10. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 피크를 포함하는 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타내는 화합물.
11. 실시양태 10에 있어서, 13C 핵 자기 공명 스펙트럼이 실질적으로 표 2에기재된 바와 같은 피크를 포함하는 것인 화합물.
12. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선을 나타내는 화합물.
13. 실시양태 12에 있어서, 열중량측정 분석 곡선이 약 250℃까지 약 0.16%의 중량 손실에 상응하는 것인 화합물.
14. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 나타내는 화합물.
15. 실시양태 14에 있어서, 시차 주사 열량측정 온도기록도가 약 124℃의 온도에서 흡열 피크를 포함하는 것인 화합물.
16. 유효량의 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
17. 실시양태 16에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, 화합물 (I)이 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 있는 것인 제약 조성물.
19. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 8 μm 이하인 제약 조성물.
20. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 6 μm 이하인 제약 조성물.
21. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 5 μm 이하인 제약 조성물.
22. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 1 μm 내지 약 10 μm인 제약 조성물.
23. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 2 μm 내지 약 8 μm인 제약 조성물.
24. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 3 μm 내지 약 6 μm인 제약 조성물.
25. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 4 μm 내지 약 5 μm인 제약 조성물.
26. 실시양태 18에 있어서, X90 입자 크기가 약 4.5 μm인 제약 조성물.
27. 실시양태 16 내지 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
28. 실시양태 27에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태로 있는 제약 조성물.
29. NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 16 내지 28 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
30. 실시양태 29에 있어서, 상태가 우울 장애인 방법.
31. 실시양태 29에 있어서, 상태가 주요 우울 장애인 방법.
32. 실시양태 29에 있어서, 상태가 치료-저항성 주요 우울 장애인 방법.
33. 실시양태 29 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 부가물로서 투여되는 것인 방법.
34. 실시양태 29 내지 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 간헐적으로 투여되는 것인 방법.
35. 실시양태 29 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg인 것인 방법.
36. 실시양태 29 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 음식물 없이 투여되는 것인 방법.
37. 실시양태 29 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
38. 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 입자를 포함하는 제약 조성물.
<화합물 I>
Figure pct00060
39. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 8 μm 이하인 제약 조성물.
40. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 6 μm 이하인 제약 조성물.
41. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 5 μm 이하인 제약 조성물.
42. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 1 μm 내지 약 10 μm인 제약 조성물.
43. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 2 μm 내지 약 8 μm인 제약 조성물.
44. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 3 μm 내지 약 6 μm인 제약 조성물.
45. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 4 μm 내지 약 5 μm인 제약 조성물.
46. 실시양태 38에 있어서, X90 입자 크기가 약 4.5 μm인 제약 조성물.
47. 실시양태 38 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
48. 실시양태 38 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
49. 실시양태 38 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태로 있는 제약 조성물.
50. 실시양태 38 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I)이 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태를 특징으로 하는 바와 같은 결정질 형태 II로 있는 것인 제약 조성물.
51. 화합물 (I)의 생체이용률의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 실시양태 38 내지 50 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 화합물 (I)의 생체이용률을 증가시키는 방법.
<화합물 I>
Figure pct00061
52. 실시양태 51에 있어서, 약 10 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
53. 실시양태 51에 있어서, 약 11 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
54. 실시양태 51에 있어서, 약 12 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
55. 실시양태 51에 있어서, 약 13 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
56. 실시양태 51에 있어서, 약 14 μm 이상의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
57. NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 실시양태 38 내지 50 중 어느 한 실시양태의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
58. 실시양태 57에 있어서, 상태가 우울 장애인 방법.
59. 실시양태 57에 있어서, 상태가 주요 우울 장애인 방법.
60. 실시양태 57에 있어서, 상태가 치료-저항성 주요 우울 장애인 방법.
61. 실시양태 57 내지 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 부가물로서 투여되는 것인 방법.
62. 자살 관념을 갖는 것으로 의심되거나 또는 갖는 것으로 진단된 바 있는 환자에게 유효량의 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는, 자살 관념을 치료하는 방법.
<화합물 I>
Figure pct00062
63. 실시양태 62에 있어서, 환자가 화합물의 투여 전 약 4주 이내에 자살 관념을 갖는 것으로 진단된 바 있는 것인 방법.
64. 실시양태 62 또는 63에 있어서, 환자가 우울 장애를 갖는 것으로 진단된 바 있는 것인 방법.
65. 실시양태 62 또는 63에 있어서, 환자가 주요 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있는 것인 방법.
66. 실시양태 62 또는 63에 있어서, 환자가 치료-저항성 주요 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있는 것인 방법.
67. 실시양태 62 내지 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I)이 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태를 특징으로 하는 바와 같은 결정질 형태 II로 있는 것인 방법.
68. 실시양태 62 내지 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I)이 실시양태 38 내지 50 중 어느 한 실시양태를 특징으로 하는 바와 같은 제약 조성물로 있는 것인 방법.
69. 실시양태 51 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I) 또는 제약 조성물이 음식물 없이 투여되는 것인 방법.
70. 실시양태 51 내지 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I) 또는 제약 조성물이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
71. 화합물 (I)의 흡수 속도의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I)을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 2시간 후에, 또는 그로부터 최대 약 30분 전에 투여되는 것인, 화합물 (I)의 흡수 속도를 감소시키는 방법.
<화합물 I>
Figure pct00063
72. 실시양태 71에 있어서, 화합물 (I)을 음식물 없이 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 낮은 Cmax 또는 더 높은 Tmax를 생성하는 방법.
73. 실시양태 71 또는 72에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 90분 후에, 또는 그로부터 최대 약 15분 전에 투여되는 것인 방법.
74. 실시양태 71 또는 72에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 60분 후에, 또는 그로부터 최대 약 10분 전에 투여되는 것인 방법.
75. 실시양태 71 또는 72에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
76. 실시양태 71 내지 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
77. 실시양태 71 내지 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태를 특징으로 하는 바와 같은 결정질 형태 II로 있는 것인 방법.
78. 실시양태 71 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물이 실시양태 38 내지 50 중 어느 한 실시양태를 특징으로 하는 바와 같은 제약 조성물로 있는 것인 방법.
79. 실시양태 51 내지 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg인 것인 방법.
80. 실시양태 29 내지 37 및 51 내지 79 중 어느 한 실시양태에 있어서, 환자의 혈압을 모니터링하는 것; 및 고혈압이 검출되는 경우에, 항고혈압제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
81. 화합물 (I)을 제조하는 방법이며,
<화합물 I>
Figure pct00064
(i) 화합물 (8)을 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트를 수득하는 단계;
<화합물 8>
Figure pct00065
(ii) 트리플레이트를 암모니아와 반응시켜 화합물 (9)를 수득하는 단계; 및
<화합물 9>
Figure pct00066
(iii) 화합물 (9)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (I)의 형태 I을 수득하는 단계
를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법.
82. 실시양태 81에 있어서, 화합물 (I)의 형태 I을 화합물 (I)의 형태 II로 시딩하는 것을 추가로 포함하는 방법.
83. 실시양태 81 또는 82에 있어서, 화합물 (6)을 카르보닐디이다졸 및 화합물 (7)과 반응시켜 화합물 (8)을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
<화합물 6>
Figure pct00067
<화합물 7>
Figure pct00068
84. 실시양태 82에 있어서, 팔라듐 상에서 수소에 의해 화합물 (5)를 디벤질화하여 화합물 (6)을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
<화합물 5>
Figure pct00069
85. 실시양태 84에 있어서, 수소 분위기 하에서 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체에 의해 화합물 (4)를 환원시켜 화합물 (5)를 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법.
<화합물 4>
Figure pct00070
86. 실시양태 81 내지 85 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 (I)을 정제하는 것을 추가로 포함하는 방법.
87. 실시양태 86에 있어서, 정제가 슬러리화 또는 재결정화를 포함하는 것인 방법.
88. 실시양태 85에 있어서, 정제가 슬러리화에 이어서 재결정화하는 것을 포함하는 방법.
개시된 대상의 구체적 실시양태는 임의의 조합의 상기 및 하기에 지시된 실시양태의 하나 이상에 관한 것일 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 발명은 이해의 명료함을 위해 실례 및 예시로서 다소 상세하게 개시되지만, 다양한 변화를 만들 수 있고, 등가물은 본 발명의 실질적 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 대체될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 명세서 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (66)

  1. 하기 중 적어도 1종을 나타내는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 결정질 형태 II인 화합물:
    <화합물 I>
    Figure pct00071

    a. 약 5.9 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는, 구리 Kα 방사선을 사용하여 수득된 X선 분말 회절 패턴;
    b. 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은, 메탄올을 희석제로서 사용하여 수득된 자외선 흡광도 스펙트럼;
    c. 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼;
    d. 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 곡선; 및
    e. 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도.
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 약 5.9 및 8.8 도의 2-세타 각의 피크를 포함하는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 1a에 제시된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 열중량측정 분석 곡선이 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 열중량측정 분석 곡선이 약 250℃까지 약 0.16%의 중량 손실에 상응하는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 시차 주사 열량측정 온도기록도가 약 124℃의 온도에서 흡열 피크를 포함하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 시차 주사 열량측정 온도기록도가 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 95% 초과의 순도를 갖는 화합물.
  9. 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물로 본질적으로 이루어진 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 화합물이 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 있는 것인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, X90 입자 크기가 약 3 μm 내지 약 6 μm인 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, X90 입자 크기가 약 4.5 μm인 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태로 있는 제약 조성물.
  15. 약 10 μm 이하의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)의 입자를 포함하는 제약 조성물.
    <화합물 I>
    Figure pct00072
  16. 제15항에 있어서, X90 입자 크기가 약 3 μm 내지 약 6 μm인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, X90 입자 크기가 약 4.5 μm인 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태로 있는 제약 조성물.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (1) 비-스테로이드성 항염증제; (2) COX-2 억제제; (3) 브라디키닌 B1 수용체 길항제; (4) 나트륨 채널 차단제 및 길항제; (5) 산화질소 신타제 (NOS) 억제제; (6) 글리신 부위 길항제; (7) 칼륨 채널 개방제; (8) AMPA/카이네이트 수용체 길항제; (9) 칼슘 채널 길항제; (10) GABA-A 수용체 조정제 (예를 들어, GABA-A 수용체 효능제); (11) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; (12) 혈전용해제; (13) 오피오이드, 예컨대 모르핀; (14) 호중구 억제 인자 (NIF); (15) L-도파; (16) 카르비도파; (17) 레보도파/카르비도파; (18) 도파민 효능제, 예컨대 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤; (19) 항콜린제; (20) 아만타딘; (21) 카르비도파; (22) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 엔타카폰 및 톨카폰; (23) 모노아민 옥시다제 B (MAO-B) 억제제; (24) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (25) 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; (26) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (27) NK1 길항제; (28) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI); (29) 삼환계 항우울제 약물, (30) 노르에피네프린 조정제; (31) 리튬; (32) 발프로에이트; (33) D-세린; (34) 뉴론틴 (가바펜틴); (35) 진해제; (36) 항히스타민제 (예를 들어, 제1 세대 항히스타민제); (37) 충혈제거제; (38) 거담제; (39) 점액용해제; (40) 해열제; 및 (41) 진통제로부터 선택된 부가물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. NR2B 길항제에 반응하는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NR2B 길항제에 반응하는 상태를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상태가 우울 장애인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상태가 주요 우울 장애인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상태가 치료-저항성 주요 우울 장애인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 부가물로서 투여되는 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 간헐적으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg인 방법.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 음식물 없이 투여되는 것인 방법.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
  29. 유효량의 화합물 (I)을 자살 관념을 갖는 것으로 의심되거나 또는 갖는 것으로 진단된 바 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자살 관념을 치료하는 방법.
    <화합물 I>
    Figure pct00073
  30. 제29항에 있어서, 환자가 화합물의 투여 전 약 4주 이내에 자살 관념을 갖는 것으로 진단된 바 있는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 환자가 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있는 것인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 환자가 주요 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있는 것인 방법.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, 환자가 치료-저항성 주요 우울 장애를 갖는 것으로 추가로 진단된 바 있는 것인 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항을 특징으로 하는 바와 같은 결정질 형태 II로 있는 것인 방법.
  35. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항을 특징으로 하는 바와 같은 제약 조성물로 있는 것인 방법.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 또는 제약 조성물이 음식물 없이 투여되는 것인 방법.
  37. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 또는 제약 조성물이 음식물과 함께 투여되는 것인 방법.
  38. 제20항 또는 제29항에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg인 방법.
  39. 제20항 또는 제29항에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 20 mg인 방법.
  40. 세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)의 표적화를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 상에서 발현된 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 서브유닛 2B (GluN2B)를 표적화하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 환자가 파킨슨병, 신경병증성 통증, 골 및 관절 통증, 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증, 수술기주위 통증, 만성 통증, 월경곤란증, 뿐만 아니라 협심증과 연관된 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증, 두통, 편두통 및 군발성 두통, 정신분열증, 졸중, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 뇌 허혈, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 감각신경성 청각 상실, 이명, 녹내장, 간질성 발작에 의해 또는 신경독소 중독에 의해 또는 뇌에 대한 글루코스 및/또는 산소의 감손에 의해 초래된 신경계 손상, 시각 경로의 신경변성에 의해 초래된 시각 상실, 하지 불안 증후군, 다계통 위축, 비-혈관성 두통, 만성, 아만성 또는 급성 기침, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작에 의해 초래된 다른 통증, 이상운동증, 우울 장애, 외상- 및 스트레스원-관련 장애, 우울 양상을 갖는 양극성 장애, 불안 장애, 및 강박 및 관련 장애로부터 선택된 상태를 앓고 있는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 환자가 주요 우울 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 환자가 치료-저항성 주요 우울 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 세로토닌 재흡수 억제제 또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제에 대한 부가물로서 투여되는 것인 방법.
  45. 화합물 (I)의 생체이용률의 증가를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 화합물 (I)의 생체이용률을 증가시키는 방법.
    <화합물 I>
    Figure pct00074
  46. 제45항에 있어서, 약 10 μm 초과의 X90 입자 크기를 갖는 화합물 (I)을 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 높은 곡선하 면적을 생성하는 방법.
  47. 화합물 (I)의 흡수 속도의 감소를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물 (I)을 음식물과 함께 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화합물은 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 2시간 후에, 또는 그로부터 최대 약 30분 전에 투여되는 것인, 화합물 (I)의 흡수 속도를 감소시키는 방법.
    <화합물 I>
    Figure pct00075
  48. 제47항에 있어서, 화합물 (I)을 음식물 없이 투여하는 것을 포함하는 방법의 것에 비해 더 낮은 Cmax 또는 더 높은 Tmax을 생성하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 90분 후에, 또는 그로부터 최대 약 15분 전에 투여되는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에, 또는 그로부터 최대 약 60분 후에, 또는 그로부터 최대 약 10분 전에 투여되는 것인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 화합물 (I)이 음식물의 투여와 실질적으로 동시에 투여되는 것인 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
  53. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항을 특징으로 하는 바와 같은 결정질 형태 II로 있는 것인 방법.
  54. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 제9항 내지 제19항 중 한 항을 특징으로 하는 바와 같은 제약 조성물로 있는 것인 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량이 매일 또는 간헐적으로 약 4 mg 내지 약 60 mg인 방법.
  56. 제20항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 항고혈압제가 α1-아드레날린수용체 길항제, α2-아드레날린수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 그의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 항고혈압제가 화합물 (I)의 투여의 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압제가 독사조신, 프라조신, 테라조신, 인도라민, 클로니딘, 구아나벤즈 및 구아녹사벤즈로부터 선택되는 것인 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항고혈압제의 활성 성분이 α1-아드레날린수용체 길항제로 본질적으로 이루어진 것인 방법.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, α1-아드레날린수용체 길항제가 프라조신인 방법.
  62. 화합물 (I)을 제조하는 방법이며,
    <화합물 I>
    Figure pct00076

    a. 화합물 (8)을 트리플산 무수물과 반응시켜 트리플레이트를 수득하는 단계;
    <화합물 8>
    Figure pct00077

    b. 트리플레이트를 암모니아와 반응시켜 화합물 (9)를 수득하는 단계;
    <화합물 9>
    Figure pct00078

    c. 화합물 (9)를 2-클로로피리미딘과 반응시켜 조 화합물 (I)을 수득하는 단계;
    d. 상기 조 화합물 (I)을 정제 단계에 적용하며, 상기 단계는 조 화합물 (I)을 35℃ 초과의 온도에서 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트의 용매를 부분적으로 또는 완전히 헵탄으로 대체하는 것을 포함하는 것인 단계; 및
    e. 화합물 (I)의 정제된 형태 I을 수집하는 단계
    를 포함하는, 화합물 (I)을 제조하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 헵탄을 50℃ 초과의 온도로 가열하고 헵탄을 실온으로 냉각시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 화합물 (I)의 정제된 형태 I을 충분한 시간의 기간 동안 물 중에 현탁시키는 것을 포함하는, 화합물 (I)의 형태 II를 제조하는 방법.
  65. 고체 상태의 화합물 (I)의 형태 I을 충분한 시간의 기간 동안 50℃ 초과의 온도로 가열하는 것을 포함하는, 화합물 (I)의 형태 II를 제조하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 온도가 약 100℃ 초과인 방법.
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