JP2006526650A - Ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗物質としての３−フルオロ−ピペリジン - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）によって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、片頭痛、てんかん、とう痛などの症状を治療するのに有用なＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗物質として有効である。

Description

本発明は、Ｎ−置換非アリール複素環式化合物に関する。詳細には、本発明は、パーキンソン病及びとう痛の治療に有用なＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ拮抗物質であるＮ−置換非アリール複素環式化合物に関する。

グルタミン酸などのイオンは、主にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体を介して作用することによって、慢性痛及びとう痛に付随する神経毒性に関係するプロセスにおいて重要な役割を果たす。したがって、イオンチャネル拮抗物質、特にＮＭＤＡ拮抗物質を使用することによってかかる作用を阻害することは、パーキンソン病及びとう痛の治療及び管理に有益となり得る。

ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１及びＮＲ２と称する２種類の主要なサブユニットファミリーがクローン化された、サブユニットのヘテロマー構築体である。理論に拘泥するものではないが、哺乳動物の中枢神経系（「ＣＮＳ」）中の様々な機能的ＮＭＤＡ受容体は、それぞれグリシン及びグルタミン酸認識部位を発現するＮＲ１サブユニットとＮＲ２サブユニットの組み合せによってのみ形成されていると一般に考えられている。ＮＲ２サブユニットファミリーは、４種類の別個のサブユニットタイプ：ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄに分類される。Ｔ． Ｉｓｈｉｉ等、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２６８：２８３６−２８４３（１９９３）及びＤ．Ｊ． Ｌａｕｒｉｅ等、Ｍｏｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、５１：２３−３２（１９９７）は、様々な組み合せの結果、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理学的プロファイルなどの生理学的及び薬理学的諸特性、並びに解剖学的分布が異なる様々なＮＭＤＡ受容体が生成される仕方を記載している。

例えば、ＮＲ１は脳全体に見られるが、ＮＲ２サブユニットは偏って分布する。特に、ＮＲ２Ｂの分布地図は、パーキンソン病又はとう痛の治療中に起こる副作用の確率を低下させると考えられる。したがって、ＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規ＮＭＤＡ拮抗物質を提供することが望ましい。

本発明は、式（Ｉ）によって表されるＮ−置換非アリール複素環式化合物

又は薬剤として許容されるその塩に関する。本発明は、本化合物を含む薬剤組成物も提供する。本発明は、さらに、本化合物及び組成物を利用して、パーキンソン病、とう痛、アルツハイマー病及びてんかんを含めた症状を治療し、予防する方法も提供する。

本発明の化合物は式（Ｉ）によって表され、

又は薬剤として許容されるその塩である。式中、
ＨｅｔＡｒは、１個若しくは２個の窒素環原子を含有する５若しくは６員環芳香族複素環、又はチアゾリル、又はチアジアゾリルであり、
Ｒ^１及びＲ^２は独立にＨ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
Ａは結合又は−Ｃ_１−２アルキル−であり、
Ｂは、アリール（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ_２）_１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールのいずれも１個から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、各置換基は独立にＣ_１−４アルキル、フルオロ又はクロロである。

一側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、１個又は２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環である。

この第１の側面の一実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、１個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環である。

この第１の側面の別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環である。

第２の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒはチアゾリル又はチアジアゾリルである。

この第２の側面の一実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは１，２，４−チアジアゾリルである。

この第２の側面の別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒはチアゾリルである。

第３の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ａは結合又は−Ｃ_１−２アルキル−である。

この第３の側面の一実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ａは結合である。

この第３の側面の他の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ａはメチレンである。

この第３の側面のさらに別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ａは−Ｃ_２アルキル−である。

第４の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ｂは、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−又はアリール（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよい。

この第４の側面の一実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ｂはアリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニルである。

この第４の側面の別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ｂはアリール（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニルである。

この第４の側面のさらに別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ｂはアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニルである。

この第４の側面のさらに別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であり、
Ｂはアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニルである。

この第４の側面のさらに別の実施態様においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
Ｂはアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールは４−トリルである。

第５の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂはアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールは４−トリルである。

第６の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、１，２，４−チアジアゾリルであり、
Ａはメチレンであり、
Ｂはアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールは４−トリルである。

第７の側面においては、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され、又は薬剤として許容されるその塩であって、
ＨｅｔＡｒは、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
Ａはメチレンであり、
Ｂはアリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であり、該アリールはＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニルである。

本明細書において使用される「アルキル」並びに、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を含む他の用語は、線状でも分枝状でもそれらの組み合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどである。

「アリール」という用語は、特段の記載がない限り、例えば、フェニル、ナフチル、トリルなどの場合によっては置換されていてもよい複数及び単一の環構造を含む。

「ＨｅｔＡｒ」という用語は、例えば、ピリミジン、ピリジンなどの芳香族複素環を含む。

「（ＣＨ_２）_０」という用語は、メチルが存在しないことを意味する。したがって、「（ＣＨ_２）_０−３」は、０個から３個のメチルが存在することを意味し、すなわち、３、２、１個のメチルが存在し、又はメチルが存在しないことを意味する。連結アルキル基中にメチル基が存在しないときには、該連結は直接結合である。

「場合によっては置換されていてもよい」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。したがって、例えば、場合によっては置換されていてもよいアリールは、ペンタフルオロフェニル環又はフェニル環を表すことができる。また、置換は、いずれの基においても行われ得る。例えば、置換アリール（Ｃ_１−６）アルキルは、アリール基上の置換及びアルキル基上の置換を含む。

本明細書に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、したがってジアステレオマー及び光学異性体が生じ得る。本発明は、かかる可能な全ジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離鏡像異性体、可能な全幾何異性体、及び薬剤として許容されるその塩を含む。上記式Ｉは、特定の位置における明確な立体化学なしで示されている。本発明は式Ｉの全立体異性体及び薬剤として許容されるその塩を含む。また、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、或いは当業者に既知のラセミ化又はエピマー化手順を用いる際に、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物とすることができる。

「薬剤として許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含めて、薬剤として許容される無毒の酸から調製された塩を指す。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（及び／又は薬剤として許容されるその塩）、薬剤として許容される担体を含み、他の治療成分又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれによってでも調製することができる。

実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩は、従来の薬剤配合技術によって、均質混合物中の活性成分として薬剤担体と混合することができる。担体は、投与、例えば、経口又は（静脈内を含めた）非経口投与に望ましい剤形に応じた多種多様な形をとることができる。したがって、本発明の薬剤組成物は、活性成分の所定量を各々が含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの経口投与に適切な分離単位として提供することができる。また、本組成物は、散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中の懸濁液剤、水性液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤として提供することができる。上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉによって表される化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩は、制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。本組成物は、いずれの調剤方法によっても調製することができる。一般に、かかる方法は、１種類以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と活性成分を均一によく混合することによって調製される。次いで、その生成物を所望の形（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）に都合よく成形することができる。

したがって、本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体及び式Ｉの化合物又は薬剤として許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、１種類以上の他の治療上有効な化合物と組み合わせて薬剤組成物中に含めることもできる。

使用される薬剤担体は、例えば、固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例は、二酸化炭素及び窒素である。

経口剤形用組成物を調製する際には、任意の好都合な薬剤媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤などを使用して懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの経口液体製剤を形成することができる。また、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、散剤、カプセル剤、錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易なことから錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位であり、そのため固体薬剤担体が使用される。錠剤は、標準の水系又は非水系技術によって場合によっては被覆されていてもよい。

本発明の組成物を含む錠剤は、１種類以上の副成分又はアジュバントと場合によっては一緒に圧縮又はモールディングによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい、散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。モールディングされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械でモールディングすることによって製造することができる。各錠剤は活性成分約０．５ｍｇから約５ｇを好ましくは含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．５ｍｇから約５ｇを好ましくは含有する。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉによって表される化合物（又は薬剤として許容されるその塩）、薬剤として許容される担体を含み、１種類以上の追加の治療薬又はアジュバントを場合によっては含んでいてもよい。本組成物は、経口、直腸、局所及び（皮下、筋肉内及び静脈内を含めた）非経口投与に適切な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も適切な経路は、個々の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重症度に応じて決まる。薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれによってでも調製することができる。

非経口投与に適切な本発明の薬剤組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として調製することができる。適切な界面活性剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。分散剤は、グリセリン、液状ポリエチレングリコール、及びオイル中のこれらの混合物中で調製することもできる。また、防腐剤は、微生物の有害な増殖を防止するために含めることができる。

注射用に適切な本発明の薬剤組成物としては、無菌水溶液又は分散液が挙げられる。また、本組成物は、かかる無菌注射用溶液又は分散液を即座に調製するための無菌散剤の形とすることができる。すべての場合において、最終注射用剤形は無菌でなければならず、注射を容易にするために効果的に流動性でなければならない。本薬剤組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって、細菌、真菌などの微生物の汚染作用に対して好ましくは保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール）、植物油、これらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。

本発明の薬剤組成物は、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤など局所用に適切な剤形とすることができる。また、本組成物は、経皮装置における使用に適切な剤形とすることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物又は薬剤として許容されるその塩を利用して、従来の加工方法によって調製することができる。例として、クリーム剤又は軟膏剤は、親水性材料及び水を、本化合物の約５重量％から約１０重量％と一緒に混合して、所望の粘ちゅう性を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造することによって調製される。

本発明の薬剤組成物は、担体が固体である直腸投与に適切な形とすることができる。この混合物は、単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、カカオ脂、当分野で通常使用される他の材料などが挙げられる。坐剤は、軟化又は溶融された担体と組成物をまず混合し、続いて型の中で冷却及び成形することによって都合よく形成させることができる。

上記薬剤は、上述の担体成分に加えて、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、（抗酸化剤を含めた）防腐剤などの１種類以上の追加の担体成分を適宜含むことができる。また、対象レシピエントの血液と製剤を等張性にするために他のアジュバントを含むことができる。式Ｉの化合物を含む組成物及び／又は薬剤として許容されるその塩は、粉体又は濃縮液体の形で調製することもできる。

アッセイ
ＮＲ２Ｂ拮抗物質のＩＣ_５０を決定する細胞ベースの機能アッセイ
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体によって媒介されるＣａ^２＋流入によって測定される選択化合物のＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体阻害能力は、以下のカルシウム流入アッセイ手順によって評価された。

ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を形質移入されたＬ（ｔｋ−）細胞を９６ウェル形式で３×１０^４細胞／ウェルで蒔き、通常の増殖培地（ピルビン酸Ｎａ、グルコース４５００ｍｇ、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、グルタミン、１０％ＦＣＳ及び０．５ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含むダルベッコＭＥＭ）中で１日から２日増殖させた。これらの細胞におけるＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ発現は、４から２０ｎＭのデキサメタゾンを５００μＭケタミンの存在下で１６から２４時間添加することによって誘導された。ＮＲ２Ｂ拮抗物質の溶液は、ＤＭＳＯ中で調製され、ＤＭＳＯで連続希釈して濃度が３倍異なる１０種類の溶液を得た。このＤＭＳＯ溶液をアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ及び２５０μＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｐ−８７６１）を含みＭｇ^２＋を含まないハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ ＃１４１７５−０７９））に２５０倍希釈することによって９６ウェル薬物プレートを調製した。誘導後、細胞をアッセイ緩衝剤で２回洗浄し（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ細胞洗浄液、３倍希釈して１００μＬにする）、プルロニックＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃ Ｐ−３０００）及び１０μＭケタミンを含むアッセイ緩衝剤中の４μＭカルシウム蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ ＃ Ｐ−１２４１）を３７℃で１時間添加した。ついで、細胞をアッセイ緩衝剤で８回洗浄し、各ウェルに緩衝剤１００μＬを残した。蛍光強度は、ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって４８８ｎｍの励起及び５３０ｎｍにおける発光を使用して直ちに測定された。蛍光強度の記録開始から５秒後に作用物質溶液（４０μＭグルタミン酸／グリシン、最終濃度１０μＭ）５０μＬを添加し、１分後に、蛍光シグナルが安定であれば、薬物プレートからＮＲ２Ｂ拮抗物質５０μＬ及び対照溶液を添加し、蛍光強度をさらに３０分間記録した。ＩＣ_５０値は、下記式＃１に終点蛍光値を非線形最小二乗フィッティングさせて求められた。

式中、Ｙｍｉｎは、１μＭ ＡＭＤ−２を含む対照ウェルの平均終点蛍光であり、Ｙｍａｘは、０．１％ＤＭＳＯのアッセイ緩衝剤溶液を含むウェルの平均終点蛍光である。

Ｋ_Ｉ ＮＲ２Ｂ拮抗物質を決定する結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有する２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤（ｐＨ７．４）中１．０ｍＬの最終アッセイ体積で室温で実施された。ＮＲ２Ｂ拮抗物質溶液は、ＤＭＳＯ中で調製され、ＤＭＳＯで連続希釈して濃度が３倍異なる１０種類の溶液が各々２０μＬ得られた。非特異的結合（ＮＳＢ）はＡＭＤ−１（１０μＭ最終濃度）を用いて評価され、全結合量（ＴＢ）は、ＤＭＳＯ（２％最終濃度）を添加して測定された。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体（４０ｐＭ最終濃度）を発現する膜及びトリチウム化ＡＭＤ−２（１ｎＭ最終濃度）がマイクロタイタープレートの全ウェルに添加された。室温で３時間インキュベーションした後に、試料を（０．０５％ＰＥＩ、ポリエチレンイミンＳｉｇｍａ Ｐ−３１４３にあらかじめ浸漬された）Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルターを通してろ過し、１回の洗浄につき冷２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝剤１ｍＬで１０回洗浄する。ろ板を真空乾燥させた後に、Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ ４０μＬを添加し、結合放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。見掛け解離定数（Ｋ_Ｉ）、最大阻害率（％Ｉ_ｍａｘ）、最小阻害率（％Ｉ_ｍｉｎ）及び傾き（ｈｉｌｌ ｓｌｏｐｅ）（ｎＨ）を、下記式＃２に結合放射能（結合ＣＰＭ）を非線形最小二乗フィッティングさせて求めた。

式中、Ｋ_Ｄは、放射性飽和実験（ｈｏｔ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）によって求められた、受容体の放射性リガンドに対する見掛け解離定数であり、ＳＢは、ＴＢとＮＳＢ対照ウェルの差から求められた特異的結合放射能である。

ＡＭＤ−１は、Ｃ．Ｆ． Ｃｌａｉｂｏｒｎｅ等（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ １３、６９７−７００（２００３）に記載の一般的手順に従って合成することができる。

放射能標識ＡＭＤ−１の合成用前駆体３は、以下の手順に従って合成することができる。

スキーム１ａに従って、けい皮酸ニトリル１のメタノール溶液を通して塩化水素を室温でバブリングさせる。揮発性物質を減圧除去し、生成する残渣をエーテルを用いてすり潰し、ろ過して中間体イミダート２を得る。イミダート２をメタノールに周囲温度で溶解し、（Ａｃｒｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）アミン４を用いて周囲温度で処理し、アルゴン下で撹拌する。揮発性物質を減圧除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、又はエーテルを用いてすり潰してアミジン３を得る。

トリチウム化ＡＭＤ−２の合成

トリチウム化ＡＭＤ−２は、スキーム２に示された以下の手順によって調製された。すなわち、前駆体３（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．２ｍｇ）に１時間溶解した。高比活性トリチウム化ヨウ化メチル（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン１ｍＬ溶液、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥ ０．４５μｍシリンジレスフィルター装置を用いてろ過して不溶性炭酸カリウムを除去し、無水エタノール（２ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏから市販されている）で洗浄し、混合ろ液をロータリーエバポレーターによって室温で濃縮乾固した。これによって未反応トリチウム化ヨウ化メチルも除去された。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｎａ Ｃ８ ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ ５ ｍｉｃｒｏ Ｃ８（２）、２５０×１０．０ｍｍ）を用いたＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけ、０．１％トリフルオロ酢酸を含む２０／８０アセトニトリル／水から０．１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリルの２０分間の勾配システムを用いて精製した。生成物の全活性は８ｍＣｉであった。さらなる精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｃ−１８ Ｓｅｐ−ｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ ＰＬＵＳ Ｃ１８）上への吸収、及び水、続いて無水エタノールによる溶出によって行われた。生成物は、最終分析に供される前に無水エタノール（１０ｍＬ）で希釈された。

非標識ＡＭＤ−２の合成

スキーム１ｂに従って、けい皮酸ニトリル１のメタノール溶液を通して塩化水素を室温でバブリングさせる。揮発分を減圧除去し、生成する残渣をエーテルを用いてすり潰し、ろ過して中間体イミダート２を得る。イミダート２をメタノールに周囲温度で溶解し、アミン６を用いて周囲温度で処理し、アルゴン下で撹拌する。揮発性物質を減圧除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、又はエーテルを用いてすり潰してアミジン５を得る。

本発明の化合物のＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値はそれぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて５０μＭ未満である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて５μＭ未満であることが有利である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて１μＭ未満であることがより有利である。ＩＣ_５０及びＫ_Ｉ値は、それぞれ機能アッセイ及び結合アッセイにおいて０．１μＭ未満であることがさらにより有利である。

本化合物は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体拮抗物質であり、したがってＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される疾患及び障害の治療及び予防に有用である。かかる疾患及び障害としては、パーキンソン病、（帯状ほう疹後神経痛、神経損傷、「ジニア類（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、会陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経炎などの）神経因性とう痛、（神経系のあらゆるレベルにおける実質的にあらゆる病変に起因し得る）中枢痛症候群、及び術後とう痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨痛及び関節痛（骨関節炎）、反復動作によるとう痛、歯痛、癌とう痛、筋筋膜とう痛（筋肉の傷害、線維筋痛）、術中のとう痛（一般外科、婦人科）、慢性痛、月経困難症、並びにアンギーナに付随するとう痛、及びさまざまな起源（例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）の炎症性とう痛、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛、うつ病、不安、統合失調症、発作、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音難聴、耳鳴、緑内障、てんかん発作による又は神経毒中毒による又は脳へのグルコース及び／若しくは酸素低下による神経障害、視覚伝導路の神経変性に起因する失明、下肢静止不能症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛症（ｐｒｉｍａｒｙ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、二次性異痛症（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、又は中枢性感作に起因する他のとう痛などが挙げられるが、これらだけに限定されない。式Ｉの化合物は、ジスキネジア、特に通常の用量のＬドーパに付随する副作用を防止するために使用することができる。また、式Ｉの化合物は、とう痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性の減少、並びに例えば、アルコール、オピオイド及びコカインの離脱症候群の治療のために使用することができる。

本発明の化合物は、上に列挙された症状を予防し、並びにＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体によって媒介される他の症状を防止するために予防的に有効な投与レベルで投与できることを理解されたい。

式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。かかる他の薬物は、そのために通常使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてかかる他の薬物を含有する薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。式Ｉの化合物と併用することができ、別個に又は同じ薬剤組成物として投与される他の活性成分の例としては、（１）非ステロイド性抗炎症剤；（２）ＣＯＸ−２阻害剤；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗物質、（４）ナトリウムチャネル遮断薬及び拮抗物質、（５）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、（６）グリシンサイト拮抗物質、（７）カリウムチャネル開口薬、（８）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗物質、（９）カルシウムチャネル拮抗物質、（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作用物質）、（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、（１２）血栓溶解剤、（１３）モルヒネなどのオピオイド、（１４）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、（１５）Ｌドーパ、（１６）カルビドパ、（１７）レボドパ／カルビドパ、（１８）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作用物質、（１９）抗コリン薬、（２０）アマンタジン、（２１）カルビドパ、（２２）エンタカポン、トルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、（２３）モノアミン酸化酵素Ｂ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤、（２４）オピエート作用物質又は拮抗物質、（２５）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質、（２６）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、（２７）ＮＫ１拮抗物質、（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）並びに／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、（２９）三環系抗うつ薬、（３０）ノルエピネフリンモジュレーター、（３１）リチウム、（３２）バルプロエート並びに（３３）ニューロンチン（ガバペンチン）が挙げられるが、これらだけに限定されない。

本化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤は、局所用途に使用することができる。本発明では、洗口剤及び含そう剤は局所用途の範囲内に含まれる。

ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントとすることができる適切で好都合な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を好都合には含むことができる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約１０００ｍｇの活性成分を含有する。

本明細書に列挙される症状は、本化合物を約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇ／キログラム体重／日で投与することによって治療又は予防することができる。

しかし、個々の患者に対する具体的な用量レベルは、様々な要因によって決まることを理解されたい。かかる要因としては、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事などが挙げられる。他の要因としては、投与時間及び経路、排出速度、薬物の組み合せ、治療を受ける具体的な疾患のタイプ及び重症度などが挙げられる。例えば、炎症性とう痛は、本化合物の約０．０１ｍｇから約７５ｍｇ／キログラム体重／日又は約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日を投与することによって効果的に治療することができる。例えば、神経因性とう痛は、本化合物の約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ／キログラム体重／日又は約０．５ｍｇから約５．５ｇ／患者／日を投与することによって効果的に治療することができる。

本明細書において使用される略語は、別段の記載がないかぎり以下のとおりである。

４−ＭｅＢｎＯＨ ４−メチルベンジルアルコール
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＢＳＣｌ 塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
（＋）−ＢＩＮＡＰ （＋）−２，２’−Ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＮａＯｔＢｕ ナトリウムｔ−ブトキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＴＢＳＯＴｆ ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
ＴＢＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＲＴ 室温
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｉＰｒＯＨ ２−プロパノール
ｎ−ＢｕＯＨ １−ブタノール
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール

本発明の化合物は、以下のスキーム及び実施例に記載の手順に従って調製することができる。以下のスキーム及び実施例は、本発明の範囲をさらに説明するものであって限定するものではない。

（実施例１及び２）
（実施例１）

（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

（実施例２）

（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート

段階１
４−メチルベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの調製

４−メチルベンジルアルコール（３７．６ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（５０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に室温で添加し、１時間撹拌した。４−ピペリドン水和物塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、４７．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を生成し、次いでこれを５０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ（４回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（段階的勾配溶出：１０％、２５％、５０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して、透明なオイルの標記化合物（４２．４ｇ、８５％収率）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、３．７９（ｔ、４ Ｈ）、２．４５（ｂｒ ｓ、４ Ｈ）、２．３１（ｓ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２４８．１２８１ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１４Ｈ_１８ＮＯ_３の計算値：２４８．１２８７］；
分析値 Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_３：Ｃ、６８．０３；Ｈ、７．０５；Ｎ、５．５９。実測値：Ｃ、６８．００；Ｈ、６．９３；Ｎ、５．６６。

段階２
（±）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの調製

４−メチルベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２１．２ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７１．３ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌した。内部温度を５℃以下に維持しながら、ＴＢＳＯＴｆ（２９．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。有機層をＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ（２回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ＴＢＳエノールエーテルを得た。

粗製ＴＢＳエノールエーテルをＤＭＦ（１２５ｍＬ）に室温で溶解した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から市販されている、３０．４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配させ、有機層をＨ_２Ｏ（３回）で洗浄した。混合水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。上記反応全体を繰り返し、得られた反応生成物を混合して標記化合物（４０ｇ）を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。ＮＭＲ及び質量スペクトルデータによれば、生成物中のケトン官能基は水和物として存在することが示唆される。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｍ、２ Ｈ）、７．１９（ｍ、２ Ｈ）、５．１８（ｓ、２ Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、４．２３（ｄ、１ Ｈ）、３．９０（ｍ、１ Ｈ）、３．６０（ｍ、１ Ｈ）、３．３５（ｔ、１ Ｈ）、２．５８（ｍ、２ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ） ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８４．１２９２ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ_４の計算値：２８４．１２９３］；
分析値 Ｃ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ_４・１．２Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５８．６１；Ｈ、６．４６；Ｎ、４．８８。実測値：Ｃ、５８．２８；Ｈ、６．０６；Ｎ、４．７２。

段階３

（±）−４−メチルベンジル（Ｅ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
及び

（±）−４−メチルベンジル（Ｚ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
の調製
室温の（±）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６３．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１０％から２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して、３：１ Ｅ：Ｚ混合物としてオレフィン（±）−４−メチルベンジル（Ｅ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート及び（±）−４−メチルベンジル（Ｚ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（４１．０ｇ、７８％収率、３段階）を得た。この混合物を次の段階に直接利用した。この混合物の少量の試料をキャラクタリゼーションのためにシリカゲルクロマトグラフィーによって分離させた。

（±）−４−メチルベンジル（Ｅ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：白色固体、
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６（ｄ、２ Ｈ）、７．１７（ｄ、２ Ｈ）、５．９８（ｓ、１ Ｈ）、５．１１（ｓ、２ Ｈ）、４．８５（ｍ、１ Ｈ）、４．１８（ｑ、２ Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、３．７０（ｍ、１ Ｈ）、３．５５（ｍ、１ Ｈ） ３．４１（ｍ、１ Ｈ）、３．３３、（ｍ、１ Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、１．２９（ｔ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５８．１４２０ ［（Ｍ＋Ｎａ）^＋；Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮＯ_４Ｎａの計算値：３５８．１４２５］；
分析値 Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮＯ_４：Ｃ、６４．２１；Ｈ、６．５８；Ｎ、４．２７。実測値：Ｃ、６４．４６；Ｈ、６．６１；Ｎ、４．１８。

（±）−４−メチルベンジル（Ｚ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：白色固体、
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、６．４１（ｍ、１ Ｈ）、５．８２（ｓ、１ Ｈ）、５．１１（ｄ、２ Ｈ）、４．６１（ｍ、１ Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、４．１６（ｑ、２ Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１ Ｈ）、２．９−２．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．３３（ｓ、３ Ｈ）、２．１３（ｍ、１ Ｈ）、１．２７（ｔ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５８．１４２２ ［（Ｍ＋Ｎａ）^＋；Ｃ_１８Ｈ_２２ＦＮＯ_４Ｎａの計算値：３５８．１４２５］。

段階４：

（±）−シス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
及び

（±）−トランス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
の調製
段階３から得られたオレフィン混合物（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）の溶液にジフェニルシラン（５．５３ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１．８６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（０．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を光から遮断し１５時間撹拌した。追加のジフェニルシラン（２．７６ｍＬ）、ＮａＯｔＢｕ（０．２９ｇ）及びＣｕＣｌ（０．３０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲル（段階的勾配溶出：５％、１０％、１５％、２５％、３０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して、回収出発材料（３．５ｇ、３５％収率）、（±）−シス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、５０％収率）及び（±）−トランス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、１２％収率）を得た。

（±）−シス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：透明オイル、
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、５．１０（ｓ、２ Ｈ）、４．８０−４．２０（ｍ、３ Ｈ）、４．１５（ｑ、２ Ｈ）、３．１０−２．７３（ｍ、２ Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、２．３０（ｄｄ、１ Ｈ）、２．１０（ｍ、１ Ｈ）、１．７２−１．４８（ｍ、２ Ｈ）、１．２９（ｔ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３３８．１６８９ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮＯ_４の計算値：３３８．１７６２］。

（±）−トランス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート：透明オイル、
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、４．５０−３．９５（ｍ、３ Ｈ）、４．１５（ｑ、２ Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｔ、２ Ｈ）、２．７０（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、２．１７（ｍ、２ Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｄ、１ Ｈ）、１．２５（ｍ、１ Ｈ）、１．２２（ｔ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３３８．１６９９ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；の計算値Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮＯ_４：３３８．１７６２］。

段階５
（±）−（（シス）−３−フルオロ−１−｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸の調製

（±）−シス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び１Ｍ ＨＣｌで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体の標記化合物（９．１ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の段階に使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、４．７９−４．１６（ｍ、３ Ｈ）、３．０５−２．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．５９（ｄｄ、１ Ｈ）、２．３６（ｄｄ、１ Ｈ）、２．３１（ｓ、３ Ｈ）、２．２０−２．０２（ｍ、１ Ｈ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３１０．１４５７ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮＯ_４の計算値：３１０．１４４９］。
分析値 Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮＯ_４・０．１５Ｈ_２Ｏ：Ｃ、６２．１３；Ｈ、６．５２；Ｎ、４．５３。実測値：Ｃ、６１．５５；Ｈ、６．３７；Ｎ、４．４１。

段階６
（±）−シス−４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラートの調製

粗製酸（＋）−（（シス）−３−フルオロ−１−｛［（４−メチルベンジル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）酢酸（９．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（９．５２ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、２０分間撹拌した。ジオキサン（８０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、３０分間撹拌し、白色沈殿物をろ過して除去した。ろ液を濃縮して、黄色オイルの粗製生成物（７．５ｇ）を得た。これを次の段階に直接使用した。分析試料をキャラクタリゼーション用にシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：ＣＨ_２Ｃｌ_２から８０：２０：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、４．９０−４．１８（ｍ、３ Ｈ）、２．９５−２．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．７９（ｄｄ、１ Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、１．５９（ｍ、３ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２８１．１６５８ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１５Ｈ２２ＦＮ２Ｏ２の計算値：２８１．１６６０］。

段階７

（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
及び

（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
の調製
２個の封管に粗製（±）−シス−４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（段階６、３．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と２−クロロピリミジン（１．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物のｎ−ブタノール／ジイソプロピル−エチルアミン（１：１、１３ｍＬ）溶液を各々充填した。封管を密封し、混合物を１４０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を混合し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。層を分離させ、有機層をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１：１ へキサン：ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体のラセミシス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６．９ｇ、６５％収率、３段階）を得た。

鏡像異性体を分取用ＨＰＬＣにかけＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ、２０μＭ）上で溶離剤としてＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（１５：８５、１５０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離した。実施例１のＨＣｌ塩は、（３Ｓ，４Ｒ）−シス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）に６５℃で溶解することによって調製された。ＨＣｌのｉＰｒＯＨ溶液（１．６０８Ｍ、１２．６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５時間かけて室温に徐々に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、０℃に冷却し、１時間撹拌し、ろ過して白色固体の（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（７．０ｇ、９２％回収率）を得た。

（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルベンジル−３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの塩酸塩を類似の手順によって調製した。

（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート・ＨＣｌ
［α］_Ｄ−３６．４°（ｃ ０．１７、ＭｅＯＨ）；
融点 １４９−１５０℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５８（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、７．２１（ｄ、２ Ｈ）、７．１７（ｄ、２ Ｈ）、６．９９（ｔ、１ Ｈ）、５．０６（ｓ、２ Ｈ）、４．７９（ｍ、１ Ｈ）、４．４２（ｔ、１ Ｈ）、４．２１（ｄ、１ Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１ Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１ Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ、２ Ｈ）、２．３０（ｓ、３ Ｈ）、２．１０（ｍ、１ Ｈ）、１．６１（ｍ、２ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５９．１８７９ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３５９．１８７８］；
分析値 Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・ＨＣｌ・０．２Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５７．２７；Ｈ、６．１７；Ｎ、１４．０６。実測値：Ｃ、５７．２２；Ｈ、６．３７；Ｎ、１４．１６。

（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート・ＨＣｌ
［α］_Ｄ＋３４．９°（ｃ ０．１８、ＭｅＯＨ）；
融点１４９−１５０℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５８（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、７．２１（ｄ、２ Ｈ）、７．１７（ｄ、２ Ｈ）、６．９９（ｔ、１ Ｈ）、５．０６（ｓ、２ Ｈ）、４．７９（ｍ、１ Ｈ）、４．４２（ｔ、１ Ｈ）、４．２１（ｄ、１ Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１ Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１ Ｈ）、３．１５−２．８０（ｍ、２ Ｈ）、２．３０（ｓ、３ Ｈ）、２．１０（ｍ、１ Ｈ）、１．６１（ｍ、２ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５９．１８７０ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３５９．１８７８］。
分析値 Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・ＨＣｌ・０．５Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５６．５０；Ｈ、６．２４；Ｎ、１３．８７。実測値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、６．２７；Ｎ、１３．８０。

（実施例３及び４）

（−）−トランス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３）及び（＋）−トランス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４）
標記化合物は、実施例１及び２の段階５、６及び７に記載の手順を利用して、（±）−トランス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１及び２、段階４）から調製された。

（−）−トランス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート・ＨＣｌ：
［α］_Ｄ−１１．５°（ｃ ０．２２、ＭｅＯＨ）；
融点１１３−１１４℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８０−８．３９（ｍ、２ Ｈ）、７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、７．００（ｔ、１ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、４．４９−４．２１（ｍ、２ Ｈ）、４．００（ｄ、１ Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１ Ｈ）、２．９５（ｍ、１ Ｈ）、２．３１（ｓ、３ Ｈ）、２．１２（ｍ、１ Ｈ）、１．９０（ｍ、１ Ｈ）、１．３４（ｍ、１ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５９．１８６７ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３５９．１８７８］。
分析値 Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５５．２７；Ｈ、６．３５；Ｎ、１３．５７。実測値：Ｃ、５５．０８；Ｈ、６．１１；Ｎ、１３．３６。

（＋）−トランス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート・ＨＣｌ：
［α］_Ｄ＋１６．３°（ｃ ０．１７、ＭｅＯＨ）；
融点１１３−１１４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８０−８．３９（ｍ、２ Ｈ）、７．２４（ｄ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、２ Ｈ）、７．００（ｔ、１ Ｈ）、５．０８（ｓ、２ Ｈ）、４．４９−４．２１（ｍ、２ Ｈ）、４．００（ｄ、１ Ｈ）、３．８１（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１ Ｈ）、２．９５（ｍ、１ Ｈ）、２．３１（ｓ、３ Ｈ）、２．１２（ｍ、１ Ｈ）、１．９０（ｍ、１ Ｈ）、１．３４（ｍ、１ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５９．１８７３ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１９Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ_２の計算値：３５９．１８７８］；
分析値 Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_２・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５５．２７；Ｈ、６．３５；Ｎ、１３．５７。実測値：Ｃ、５５．１８；Ｈ、６．１１；Ｎ、１３．３８。

（実施例５）

（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３−シス−フルオロ−１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン
の調製

（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１）（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製アミン塩酸塩をＤＭＦ（３ｍＬ）に室温で溶解し、（Ｔ．Ｎ． Ｒｉｌｅｙ及びＣ．Ｇ． Ｂｒｉｅｒ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ、１５、１１８７−１１８８、１９７２に記載されたように調製された）（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（１８８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２３μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏで希釈した。層を分離させ、有機層をＨ_２Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出：１：１ へキサン：ＥｔＯＡｃから９０：１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、白色固体の標記化合物（３２０ｍｇ、７８％収率）を得た。この化合物は、実施例１、段階７に記載したのと類似した方法で調製された塩酸塩として特性が明らかにされた。

［α］_Ｄ−１６４°（ｃ ０．２２、ＭｅＯＨ）；
融点１２７−１２８℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５９（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、７．２５（ｍ、２ Ｈ）、７．１７（ｍ、３ Ｈ）、７．０１（ｔ、１ Ｈ）、４．８５（ｍ、２ Ｈ）、４．６５−４．３０（ｍ、２ Ｈ）、３．５５（ｍ、２ Ｈ）、３．３０（ｍ、１ Ｈ）、２．８０ ｍ、１ Ｈ）、２．３９（ｍ、１ Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２ Ｈ）、１．７５（ｍ、１ Ｈ）、１．５５（ｍ、２ Ｈ）、１．３３（ｍ、１ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３５５．１９２５ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏの計算値：３５５．１９２９］；
分析値 Ｃ_２０Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５８．７５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１３．７０。実測値：Ｃ、５８．５７；Ｈ、６．４４；Ｎ、１３．５４。

（実施例６）

（−）−シス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
段階１

（±）−シス４−メチルベンジル４−｛［（ヒドラジノカルボノチオイル）アミノ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート
の調製
（±）−シス−４−メチルベンジル４−（アミノメチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１、段階６）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をチオカルボニルジイミダゾール（１２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌冷却（０℃）溶液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヒドラジン（０．０６６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体の粗製生成物を得た。この粗製固体をメタノール（１０ｍＬ）を用いてすり潰し、ろ過して標記化合物１８０ｍｇを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ７．６７（ｂｒ ｓ、２ Ｈ）、７．２５（ｄ、２ Ｈ）、７．１９（ｄ、２ Ｈ）、５．１０（ｓ、２ Ｈ）、４．８０−４．２０（ｂｒ ｍ、３ Ｈ）、３．７５（ｓ、２ Ｈ）、３．８０−３．５５（ｍ、２ Ｈ）、３．０５−２．７０（ｍ、２ Ｈ）、２．３８（ｓ、３ Ｈ）、２．１０（ｍ、１ Ｈ）、１．６０（ｍ、２ Ｈ） ｐｐｍ；
段階２
（−）−シス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
（±）−シス４−メチルベンジル４−｛［（ヒドラジノカルボノチオイル）アミノ］メチル｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液をオルトギ酸トリエチル（１５１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．０１ｍＬ）で処理し、窒素下、室温で１８時間撹拌した。すべての固体が溶解した後に、反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム希薄溶液に分配させ、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル（５０％酢酸エチル：へキサンから２０％メタノール：酢酸エチル）上で勾配溶出によって精製して白色固体の標記化合物を得た。（−）−鏡像異性体を分離し、実施例１及び２段階７に記載のとおりその塩酸塩を形成させた。

［α］_Ｄ−４７．４°（ｃ ０．１７、ＭｅＯＨ）；
融点１１５−１１７℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．３７（ｓ、１ Ｈ）、７．２５（ｄ、２ Ｈ）、７．１６（ｄ、２ Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、５．１０（ｄ、２ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、１ Ｈ）、４．５６（ｍ、１ Ｈ）、４．２９（ｍ、１ Ｈ）、３．４４（ｄ、２ １−１）、３．１０−２．７７（ｍ、２ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、２．２（ｍ、１ Ｈ）、１．６３（ｍ、２ Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６５．１４３７ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：３６５．１４４２］。
分析値 Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ：Ｃ、５６．０３；Ｈ、５．８１；Ｎ、１５．３７。実測値：Ｃ、５５．８２；Ｈ、５．７４；Ｎ、１５．１１。

（実施例７）

（＋）−トランス−４−メチルベンジル３−フルオロ−４−［（１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物は、実施例１及び２、段階５及び６に記載の手順を利用し、続いて、実施例６に記載のチアジアゾールの形成を利用し、（±）−トランス４−メチルベンジル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１及び２、段階４）から調製された。（＋）−鏡像異性体を、実施例１及び２段階７に記載のキラルＨＰＬＣによって分離した。

［α］_Ｄ＋３７．１°（ｃ ０．５６、ＭｅＯＨ）；
融点９３−９５℃；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．３６（ｓ、１ Ｈ）、７．２８（ｄ、２ Ｈ）、７．１９（ｄ、２ Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、５．０４（ｓ、２ Ｈ）、４．４５（ｍ、２ Ｈ）、４．１７（ｍ、１ Ｈ）、３．５６（ｍ、２ Ｈ）、２．８０（ｍ、２ Ｈ）、２．３５（ｓ、３ Ｈ）、２．１０（ｍ、１ Ｈ）、１．９６（ｍ、１ Ｈ）、１．３９（ｍ、１ Ｈ） ｐｐｍ；
ＨＲＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６５．１４３２ ［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの計算値：３６５．１４４２］；
分析値 Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏ：Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．８７；Ｎ、１５．１９。実測値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、５．６１；Ｎ、１４．８１。

Claims (46)

1. 式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
   

   

   （式中、
   ＨｅｔＡｒは、１個若しくは２個の窒素環原子を含有する５若しくは６員環芳香族複素環、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、
   ＨｅｔＡｒは、１個又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、各置換基は独立にＣ_１−４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、
   Ａは結合又は−Ｃ_１−２アルキル−であり、
   Ｂは、アリール（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、インダニル（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ_２）_１−３−Ｃ（Ｏ）−、アリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−、アリール（ＣＨ_２）_１−３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であって、該アリールのいずれもが１個から５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、各置換基は独立にＣ_１−４アルキル、フルオロ又はクロロである。）
2. ＨｅｔＡｒが、１個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
3. ＨｅｔＡｒが、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
4. ＨｅｔＡｒがチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
5. ＨｅｔＡｒがチアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
6. ＨｅｔＡｒが１，２，４−チアジアゾリルである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
7. Ａが結合である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
8. Ａがメチレンである、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
9. Ａが−Ｃ_２アルキル−である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
10. Ｂがアリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−であって、前記アリールが請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
11. 前記アリールが、請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよいフェニルである、請求項１０に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
12. Ｂがアリール（ＣＨ_２）_０−３−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、前記アリールが請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
13. Ｂがアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、前記アリールが請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
14. 前記アリールがＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
15. 前記アリールが４−トリルである、請求項１４に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
16. ＨｅｔＡｒが、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
    Ａがメチレンであり、
    Ｂがアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、前記アリールが請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
17. 前記アリールがＣ_１−４アルキルで場合によっては置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
18. 前記アリールが４−トリルである、請求項１７に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
19. ＨｅｔＡｒが、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
    Ａがメチレンであり、
    Ｂが４−トリル（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
20. ＨｅｔＡｒがチアジアゾリルであり、
    Ａがメチレンであり、
    Ｂがアリール（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であって、前記アリールが請求項１に記載されたように場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
21. ＨｅｔＡｒが１，２，４−チアジアゾリルであり、
    Ａがメチレンであり、
    Ｂが４−トリル（ＣＨ_２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
22. ＨｅｔＡｒが、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
    Ａがメチレンであり、
    Ｂがアリール−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
23. ＨｅｔＡｒが、２個の窒素環原子を含有する６員環芳香族複素環であり、
    Ｂがフェニル−シクロプロピル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
24. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
25. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
26. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
27. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
28. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
29. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
30. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
31. 前記化合物が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
32. 不活性担体及び請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む薬剤組成物。
33. （ｉ）非ステロイド性抗炎症剤、（ｉｉ）ＣＯＸ−２阻害剤、（ｉｉｉ）ブラジキニンＢ１受容体拮抗物質、（ｉｖ）ナトリウムチャネル遮断薬及び拮抗物質、（ｖ）一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、（ｖｉ）グリシンサイト拮抗物質、（ｖｉｉ）カリウムチャネル開口薬、（ｖｉｉｉ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗物質、（ｉｘ）カルシウムチャネル拮抗物質、（ｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作用物質）、（ｘｉ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、（ｘｉｉ）血栓溶解剤、（ｘｉｉｉ）モルヒネなどのオピオイド、（ｘｉｖ）好中球抑制因子（ＮＩＦ）、（ｘｖ）Ｌドーパ、（ｘｖｉ）カルビドパ、（ｘｖｉｉ）レボドパ／カルビドパ、（ｘｖｉｉｉ）ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロールなどのドーパミン作用物質、（ｘｉｘ）抗コリン薬、（ｘｘ）アマンタジン、（ｘｘｉ）カルビドパ、（ｘｘｉｉ）エンタカポン及びトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害剤、（ｘｘｉｉｉ）モノアミン酸化酵素Ｂ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤、（ｘｉｖ）オピエート作用物質又は拮抗物質、（ｘｖ）５ＨＴ受容体作用物質又は拮抗物質、（ｘｖｉ）ＮＭＤＡ受容体作用物質又は拮抗物質、（ｘｖｉｉ）ＮＫ１拮抗物質、（ｘｖｉｉｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、（ｘｘｉｘ）三環系抗うつ薬、（ｘｘｘ）ノルエピネフリンモジュレーター、（ｘｘｘｉ）リチウム、（ｘｘｘｉｉ）バルプロエート並びに（ｘｘｘｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項３２に記載の薬剤組成物。
34. とう痛、片頭痛、統合失調症、うつ病、不安、群発性頭痛、アルツハイマー病、発作又はてんかんの治療に有用な、請求項３２に記載の薬剤組成物。
35. とう痛、片頭痛、統合失調症、うつ病、不安、群発性頭痛、アルツハイマー病、発作又はてんかんの治療に有用な、請求項３３に記載の薬剤組成物。
36. パーキンソン病の治療に有用な、請求項３２に記載の薬剤組成物。
37. パーキンソン病の治療に有用な、請求項３３に記載の薬剤組成物。
38. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるとう痛を治療又は予防する方法。
39. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における片頭痛、群発性頭痛、うつ病、不安、統合失調症、アルツハイマー病又は発作を治療又は予防する方法。
40. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるパーキンソン病を治療又は予防する方法。
41. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における慢性、内臓、炎症性及び神経因性とう痛症候群を治療又は予防する方法。
42. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞やく、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因するとう痛、又は付随するとう痛を治療又は予防する方法。
43. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における慢性腰痛を治療又は予防する方法。
44. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における幻肢痛を治療又は予防する方法。
45. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるＨＩＶ及びＨＩＶ治療による神経障害、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所とう痛症候群、慢性関節炎痛及び関係する神経痛を治療又は予防する方法。
46. 請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量若しくは予防有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、前記患者におけるてんかん並びに部分的及び全身性強直発作を治療又は予防する方法。