TR201816427T4 - Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler. - Google Patents

Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler. Download PDF

Info

Publication number
TR201816427T4
TR201816427T4 TR2018/16427T TR201816427T TR201816427T4 TR 201816427 T4 TR201816427 T4 TR 201816427T4 TR 2018/16427 T TR2018/16427 T TR 2018/16427T TR 201816427 T TR201816427 T TR 201816427T TR 201816427 T4 TR201816427 T4 TR 201816427T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
fluorophenyl
compounds
compound
compound according
disease
Prior art date
Application number
TR2018/16427T
Other languages
English (en)
Inventor
Juhl Karsten
Tagmose Lena
Marigo Mauro
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of TR201816427T4 publication Critical patent/TR201816427T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Mevcut buluş, BACE1 enzimin yeni inhibitörlerine yöneliktir. Buluşun ayrı yönleri, Aß birikimlerinin indirgenmesinin örneğin Alzheimer hastalığı gibi faydalı olduğu hastalıkları tedavi etmek için söz konusu bileşikleri ve bileşiklerin kullanılmasını içeren farmasötik bileşimlere yöneliktir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, BACE1 inhibitörleri olarak hareket eden bilesikleri saglamaktadlEl Bulusun ayrlZl yönleri, nörodejeneratif veya bilissel hastallEIarEtedavi etmek için söz konusu bilesikleri ve bilesiklerin kullanHBiasIEIÇeren farmasötik bilesimlere yöneliktir. ÖNCEKI TEKNIK Demans, normal yaslanma, fonksiyonda dikkate deger bir azalma ve deliryum yoklugu ile açllîlanamayan bilisselligin çoklu alanlarIa kusurlar ile karakterize edilen bir klinik sendromdur. Buna ek olarak, nöropsikiyatrik semptomlar ve fokal nörolojik bulgular genellikle mevcuttur. Demans, etiyolojiye bagllßlarak da sIlEllandlEllBiaktadlB Alzheimer hastallglülAD), demans. en yaygI nedenidir, karlSIKlAD ve vasküler demans, Lewy vücut demansEQDLB) ve ön temporal demans gelmektedir. ß-Amiloid birikimleri ve nörofibriler yumaklarlEl haflîla kaybÇlbilissel, mantlEl karar verme ve yön kaybEile karakterize edilen AD ile iliskili olan temal patolojik karakterizasyonlar oldugu düsünülmektedir. AyrlEa, hastalllgilerledikçe, çoklu bilissel fonksiyonlari global olarak bozulmasEl'neydana gelene kadar motor, duyusal ve linguistik yetenekler de etkilenmektedir. ß-Amiloid birikimleri, ß-amiloidojenik yolagI parçaslZblarak leiyla amiloid prekürsör proteininin (APP) proteolizinin bir ürünü olan AB peptidinin aglElllZlEl olarak bir agregatIlE Aß peptidi, bir veya daha fazla y-sekretazlarIZIIe C-terminalinde ve aspartil proteazEl(2) olarak bilinen ß-sekretaz (1) (BACE1) ile N-terminalinde APP'nin yarllmaslîla sonuçlanmaktadlEl BACE1 aktivitesi, APP'den Aß peptidinin üretilmesiyle dogrudan iliskilidir. Çallgmalar, BACE1 inhibisyonunun Aß peptidinin üretimini engelledigini göstermektedir.
AyrlEla, BACE1, Golgi ve endositik bölmelerde kendi substratlZlAPP ile birlikte lokalize çallglnalarüamiloid peptid olusumu yoklugunu göstermisken, hayvanlar saglllîlüie dogurgan BACEl'in genetik ablasyonu, plak olusumu ve bilissel kusurlarI tersi (Ohno M, ve ark. beyninde yükseltilmektedir (Hampel and Shen, Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2009, 69, 8-12).
Bu yaklEisak bulgular, BACEl'in inhibisyonunun, AD'nin tedavisi hatta Aß birikimlerinin indirgenmesinin faydallîrbldugu bozukluklar için bir terapötik hedef olabildigini göstermektedir.
AstraZeneca, Ekim 2012'de AD tedavisi için bir potansiyel BACEl inhibitör klinik adayII üstesinden gelinen sorunlarEaçlEJamaktadlEl Bu sorunlar, beyin maruziyetinin yoksunlugu ile sonuçlanan zaylfîlkan beyin bariyeri nüfuzu ve bilesiklerin P-glikoprotein aracEÜllKlgüle ilgili Ginman taslagÇl beyin maruziyetindeki farklHJKlarI büyük oranda çekirdek yapllârian kaynaklanabilecegini ve Yapüliktivite Iliski verisi saglandigilüburada rapor edilen bilesikler üzerinde in vitro özelliklerin çekirdek alt türlerine göre dört tabloya verildigini hipotez olarak ortaya atmlStE Tablo 4'te, bilesikleri içeren amidinin bir serisinin, bir aktivite perspektifinden ilginç oldugu açiElanmaktadlE Ancak, veri, olumlu bir kan beyin bariyeri geçirgenlik profilini göstermeyen çekirdegi amidinin içermedigini ileri sürmektedir.
Hoffmann-La Roche and Siena Biotech'ten arastlElnacIIâr, bilesikleri Içeren amidinin kesûni bilesikler (kag[Eliaki bilesikler 17 ve 18), in vivo etkiye hiç sahip olmadIgIElbulundu (sokak türü farede beyinde Aß40 indirgeme yoklugu).
Ginman, ve ark. ve Woltering, T. J., ve ark.'larII ögretilerine karslîiblarak, bulus sahipleri, beyne nüfuz eden amidin bilesiklerini bir serisini kesfetmistir. Buna uygun bir sekilde, mevcut bulus, BACEl inhibitör aktivitesine sahip yeni bilesikler, kendi preparasyonu, kendi tilîbi kullanIilEb ve bunlarEIçeren ilaçlar ile ilgilidir.
BU LUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bir amacÇlBACEl'i inhibe eden bilesiklerin saglanmasIlB Buna uygun olarak, mevcut bulus, Formül I'in bilesikleri ile ilgilidir.
Formül I burada Ar, piridil, pirimidil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiyazolil, oksazolil, izoksazolilden olusan gruptan seçilmektedir ve burada Ar, halojen, CN, C1-C6 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-Cö floroalkil veya C1-C6 alkoksiden seçilen bir veya daha fazla ikame ile opsiyonel olarak ikame edilmektedir; ve R1 hidrojen, halojen, C1-C3 floroalkil veya C1-C3 alkildir; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur.
Bir yapllândlülnada, mevcut bulus, terapide kullanma yönelik Formül I'in bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarlßaglamaktadü Mevcut bulus, ayrüa Formül I'in bir bilesigi veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir taslîclîlleren bir farmasötik bilesim saglamaktadlEl Bir yapllândlîilnada, bulus, nörodejeneratif veya bilissel bozuklugun tedavisi için bir ilaci üretilmesinde Formül I'in bir bilesigînin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanIiIlEaglamaktadlEl Bir yapHândlElnada, bulus, bir nörodejeneratif veya bilissel bozuklugun tedavisi için bir yöntemde kullanIia yönelik Formül I'in bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu saglamaktadIE Bir yapilândlîmada, mevcut bulus, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun teröpatik olarak etkili bir miktarlElI bir hastanI ihtiyacElhalinde uygulanmasIEIiçeren bir nörodejeneratif veya bilissel bozuklugun tedavisine yönelik bir yöntem saglamaktadlEI Bulusun baska yapüândlîilnalarühemen asagIElla saglanmaktadE Bir yapllând Binada, bilesik formül Ia'ya Formül Ia; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna sahiptir.
Bir yapllândlElnada, R1 F veya H, özellikle F'dir.
Bir yapllândlfilnada, Ar burada bir veya daha fazla F, Cl, Br, CN, C1-C3 alkil, C1-C3 floroalkil veya C1-C3 alkoksi ile istege baglüilarak ikame edilmistir.
Bir yapHândlElnada, Ar istege bagllIcbIarak ikame edilmis fenil'dir.
Bir yapüândünada, Ar istege baglülarak ikame edilmis piridil'dir.
Bir yapHândlElnada, Ar istege bagllîblarak ikame edilmis pirimidil'dir.
Bir yapllândünada, Ar istege bagllîblarak ikame edilmis pirazinil'dir.
Bir yapüândlElnada, Ar istege bagllîrblarak ikame edilmis imidazolil'dir.
Bir yapüândßnada, Ar istege bagllîblarak ikame edilmis pirazolil'dir.
Bir yapHândlEilnada, Ar istege bagllîcblarak ikame edilmis tiazolil'dir.
Bir yapliândlElriada, Ar istege bagllîilarak ikame edilmis oksazolil'dir.
Bir yapllândlElnada, Ar istege bagllîblarak ikame edilmis izoksazolil'dir.
Bir yapliândünada, bilesik asagldbkilerden olusan gruptan seçilmistir: -kloropikolinamit -floropikolinamit -metoksipirazin-Z-karboksamit metiloksazol-4-karb0ksamit metoksipikolinamit (diflorome-til)pirazin-2-karboksamit -siyanopikolinamit metiltiyazoI-Z-karboksamit -metoksipirimidin-Z-karboksamit metoksi-3-metilpirazin-2-karboksamit siyan0-3 -metilpikolinamit bromopikolinamit (metoksi-d3)pik0linamit (metoksi-d3)pirazin-2-karboksamit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu Bir ayrEl/apllândlEina, yukarlki listeden bir bilesik ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasEIEülÇeren bir farmasötik bilesime yöneliktir.
Baska bir yapllândüna, yukarlîlbki listeden bir bilesigin teröpatik olarak etkili bir miktari. uygulanmasIEiçeren bir nörodejeneratif veya bilissel hastallglI tedavisi için bir yönteme yöneliktir.
Baska bir yapllândlîrlna, bir nörodejeneratif veya bilissel hastallgiI tedavisi için bir ilaci Üretilmesine yönelik yukarlîliaki listeden bir bilesigin kullanIi- yöneliktir.
Bir yapllând lEilna, terapide kullanIia yönelik yukarlki listeden bir bilesiktir.
Baska bir yapllândlElna, bir nörodejeneratif veya bilissel hastallgIlEl tedavisinde kullanIia yönelik yukar-ki lsit'ten bir bilesige yöneliktir.
BULU UN AYRINTILI A IKLAMASI Mevcut bulus, BACEl'in inhibitörleri olan Formül I'in bilesiklerinin kesfine baglüilmaktadlîlve bu tür bilesikler de ilgili hastallglI tedavisi için faydalIlEl Bulusun belirli yönleri, asaglElh daha ayrlEtlIJEbIarak açlKlanmaktadlîl ancak bu tarifname, bulusun uygulanabilecegi tüm farkIIZl yollarI detaylEbir katalogu veya mevcut bulusa eklenebilecek tüm özellikler için ayrlEtlHD olmaylîlhedeflemektedir. Dolaylîlsîla, asagidaki tarifname, bulusun bazlîlyapllândlünalarllîl göstermeyi ve bunlar. tüm permütasyonlarIZl kombinasyonlarlîlve varyasyonlarEletrafllEla belirtmemeyi hedeflemektedir.
Burada kullanlfgügiibi, terim “Cl-C5 alkil”, kapsayElJbir ila altElkarbon atomuna sahip bir düz zincirli veya dallanmg doymus hidrokarbonu ifade etmektedir. Ci-CG alkil örnekleri, sadece bunlarla sIlBllZblmamak kaydlîLla, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-bütil, 2-bütil, 2-metiI-2- propil, 2-metil-1-propil, n-pentil ve n-hekzil içermektedir. Benzer sekilde, terim "Cl-C3 alkil", kapsaylîlîl bir ila üç karbon atomuna sahip bir düz zincirli veya dallanmlSl doymus hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu tür ikamelerin örnekleri, sadece bunlarla sIlIlllZblmamak kaydlsîla, metil, etil ve n-propil içermektedir.
Benzer sekilde, terim “Cl-C6 alkoksi", oksijen üzerinde açllZl valans ile kapsaylEEbir ila altü karbon atomuna sahip bir düz zincirli veya dallanmlgldoymus alkoksi grubu ifade etmektedir.
Ci-Cö alkoksi örnekleri, sadece bunlarla sIlHlßlmamak kaydlýla, metoksi, etoksi, n-bütoksi, t- bütoksi ve n-hekziloksi içermektedir.
Burada kullanIlglEgibi, terim “Cl-C6 floroalkil”, bir veya daha fazla flor atomu ile ikame edilmis kapsayIEEbir ila altEkarbon atomuna sahip bir düz zincirli veya dallanmlgl doymus hidrokarbonu Ifade etmektedir. C1-C6 floroalkil örnekleri, sadece bunlarla sIlEIiEbImamak kaydlýla, triflorometil, pentafloroetil, 1 floroetil, monoflorometil, diflorometil, 1,2-difloroetil ve 3,4 diflorohekzili içermektedir. Benzer sekilde, terim “Cl-C3 floroalkil”, karbon atomu için bir veya daha fazla flor atomu ile ikame edilmis kapsaylEEliiir ila üç karbon atomuna sahip bir düz zincirli veya dallanmlgldoymus hidrokarbonu ifade etmektedir.
Terim “halojen”, flor, klor, brom ve iyotu ifade etmektedir.
Terim “Cz-C6 alkenil”, etenil, propenil ve bütenil ile sIlîliüilmayan, iki ila altEkarbon atomu ve bir çift baga sahip bir dallanmlgveya dallanmamlglalkenil grup anlamlüta gelecektir.
Terim “Cz-C5 alkinil", etinil, propinil ve bütinil ile sIlEiiljblmayan, iki ila aItEkarbon atomu ve bir üçlü baga sahip bir dallanmlglveya dallanmamlglalkinil grup anlam. gelecektir.
Burada kullanIIgiElgibi, “etkili miktar” ifadesi, bulusun bir bilesigine uygulandlgiia, bir amaçlanan biyolojik etkiye neden olmasüçin yeterli bir miktarßimgelemesi amaçlanmaktadlü hastalllîl durumunun ilerlemesini veya hastalüîlya da bozuklugun semptomunun hafifletilmesi, yatlgtlîllîhasü stabilize edilmesi, tersine çevrilmesi, yavaslatilB1asDveya geciktirilmesi için yeterli olan bilesigin bir miktarlESimgelemeyi amaçlamaktadü Bir yapllândlElnada, mevcut bulusun yöntemi, bilesiklerin kombinasyonlarlEiI uygulanmasIDsagIamaktadE Bu tür durumlarda, "etkili miktar”, amaçlanan biyolojik etkiye neden olmasEI için yeterli kombinasyonda mevcut bulusun bir bilesiginin miktar- Terim burada kullanI[gi|:gibi "tedavi” veya "tedavi etme", bu tür hastallla veya bozuklugun bir veya daha fazla semptomlar.. veya yari etkilerinin hafifletilmesi veya tersine çevrilmesi veya bir hastalik] veya bozuklugun ilerlemesi veya siddetinin hafifletilmesi veya tersine çevrilmesine anlam. gelmektedir. Burada kullanIlgJDgibi “tedavi” veya “tedavi etme", gecikme, durdurma, engelleme, sürümcemede bßkma veya tüîlama gibi bir hastallKl veya bozuklugun bir sistemi, durumu veya kosulunun ilerlemesi inhibe etme veya bloke etme anlam. gelmektedir. Bu bulusun amaçlarEIçin, “tedavi” veya “tedavi eden”, faydaIEi/eya istenen klinik sonuçlarEêlde edilmesi için bir yaklasl anlam. gelmektedir, burada ayrlEla sIlEliama olmakslîlîil, "faydalüieya Istenen klinik sonuçlar” bir semptomun hafifletilmesini, bir hastaIlE veya bozuklugun, stabilize (örnegin, kötüye gitmeyen) hastaI[IZJ veya bozuklugun kapsamII azalmasIÇlbir hastalIIZJveya bozukluk durumunun gecikmesi veya yavaslamalelÇl bir hastalilîl veya bozukluk durumunun iyilestirilmesini veya hafifletilmesini klglni veya toplamda bir hastallKlveya bozuklugun remisyonunu içermektedir.
Mevcut bulus, Formül I'in bilesiklerinin BACEl inhibitörleri oldugu kesfine bagI-ve bu tür bilesikler, patolojik karakteristiklerin nörodejeneratif veya bilissel bozukluklar gibi ß-amiloid birikimler ve nörofibriler yumaklarEiberdigi bozukluklar. tedavisi için faydalIE Mevcut bulusun bilesiklerinin, yukari açlElandEglEgibi, ß-amiloid birikimleri ve nörofibriler yumaklar üzerinde kendi etkilerinden dolayülzheimer hastal[glII tedavisinde faydallîtbldugu umulmaktadE Bu, AB peptidinin üretiminde çok yakIan bulunan spesifik genler üzerinde hastalarlEl mutasyonlarEllasIlgllJiilevi Alzheimer hastal[gllEl[ilçermektedir. Ancak, Aß peptidinin agregatlarII ailevi Alzheimer hastal[glEiIe sIIElllîcblmad @Sancak benzer sekilde daha yaygI olan sporadik Alzheimer hastallglII önemli bir patofizyolojik karakteristikleri oldugunun not edilmesi önemlidir [Mol Cell Neurosci, 66, 3-11, 2015].
Mevcut bulusun bilesiklerinin, biyolojik ve yapisal degisikliklerin basladigllîbrnegin hastalik] asamalarEl olan erken asama Alzheimer hastallglll tedavisinde faydallîl olduguna inanlEhaktadlB ancak hastallg1I klinik göstergeleri henüz kanlfibnmamlgtlîl veya henüz iyilestirilmemistir. AsIIa erken asama Alzheimer hastallglü hastal[glI herhangi bir klinik gösterimi öncesinde baslanglgl ylIDarEIbelirgin olmaya baslayabilmektedir. Erken asama Alzheimer hastal[g]ü prodormal Alzheimer hastal[g]l,`_l preklinik Alzheimer hastallgllîlve hafif bilissel bozulma içermektedir. Hafif bilissel bozulma Alzheimer hastaligllîl ile iliskili olmayabilmesine ragmen, Alzheimer hastallgiian dolayül/eya Alzheimer hastal[g]. bir geçis asamasIlEl Preklinik ve prodromal Alzheimer hastal[g]l]asempt0matik asamalardlElve bunlar tipik olarak biyoisaretleyiciler ile ilgili Alzheimer hastallglll varl[`g`llîille teshis edilmektedir. Bu baglamda, mevcut bulusun bilesiklerinin, Alzheimer hastalfg'llüla hafif bilissel bozukluk gibi erken asama Alzheimer hastallglII ilerlemesini yavaslatmada faydaIEl olduguna inanIJBiaktadlE Mevcut bulusun bilesikleri, haflîti kaybÇlAlzheimer hastalEglElle iliskili dikkat kusurlarüle demans tedavisinde faydalßldugu na inan [lîha ktadlE Diger hastallKlar, Alzheimer hastallglll devamlEb ek olarak, ß-amiloid birikimleri ve nöroûbriler yumaklar ile karakterize edilmektedir. Bu, Down sendromu olarak bilinen örnegin Trisomy 21'i içermektedir. Down sendromundan muzdarip hastalar, amiloid prekürsör proteini (APP) için kromozomun geni içerdigi bir ekstra 21 kromozoma sahiptir. Ekstra kromozom (21), Down sendromlu hastalarda görülen Alzheimer hastal[g]IlEl gelisiminde belirli olarak artan bir riske neden olan artmlgl seviyede Aß peptidine yol açan APP'nin aslEEl amiloid anjiyopati, merkezi sinir sisteminin kan damarlarIa ß-amiloid birikimleri ve mevcut bulusun bilesikleri ile tedavi edilmesi umulmaktadE Bir yapllândlEmada, mevcut bulus, Alzheimer hastalig]l:l(ailevi veya sporadik), preklinik Alzheimer hastaltglüprodromal Alzheimer hastallglühafif bilissel bozukluk, Down sendromu ve serebral amiloid anjiyopatiden seçilen bir hastallglI tedavisine yönelik bir yöntem saglamaktadlîJ yöntem, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun teröpatik olarak etkili bir miktar.. bir hastanI ihtiyacElhalinde uygulanmasIEl içermektedir.
Mevcut bulus, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun teröpatik olarak etkili bir miktar.. ihiyaç halinde hastaya uygulanmasIEiçeren bir hastada BACEl'i inhibe etmenin bir yöntemini saglamaktadlü Mevcut bulus, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun teröpatik olarak etkili bir miktari. bu tür bir tedavide bir hastaya uygulanmasIlZI içeren amiloid prekürsörün ß-sekretaz aracUJB/arllüiasllîlnhibe etmeye yönelik bir yöntem saglamaktadß Bir yapüândlîilnada, mevcut bulus, Alzheimer hastal[gE(ailevi veya sporadik), preklinik Alzheimer hastallgÇl prodromal Alzheimer hastallgiü hafif bilissel bozukluk, Down sendromu ve serebral amiloid anjiyopatiden seçilen bir hastallglI tedavisine yönelik bir ilaci üretilmesi için, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanilfhaslßaglamaktadß Mevcut bulus, BACEl'in Inhibisyonu için bir ilaci üretilmesine yönelik Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanIiIESaglamaktadE Mevcut bulus, Aß peptidinin üretilmesi veya birikiminin inhibisyonu için bir ilaci üretilmesine yönelik Formül I'in bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanllBiasIEl saglamaktadlB Bir yapllândünada, mevcut bulus, Alzheimer hastallgiü(ailevi veya sporadik), preklinik Alzheimer hastallglÇlprodromal Alzheimer hastallglÇlhafif bilissel bozukluk, Down sendromu veya serebral amiloid anjiyopatiden seçilen bir hastallgll tedavisi için bir yöntemde kullanilBiasEiçin Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu saglamaktadlE Bir yapiiândlElnada, mevcut bulus, Aß peptidinin üretilmesi veya biriktirilmesinin inhibe edilmesine yönelik bir yöntemde veya BACEl'in inhibe edilmesine yönelik bir yöntemde kullanllîhaslîilçin Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile ilgilidir.
Baska bir yapliândlElriada, bulus, yukaridaki tedaviler ve kullanIiIarlEl herhangi biri için uyarlanan bir farmasötik formülasyonu saglamaktadlE Bir yapllând Binada, bir memeli insandIEl Bir yapilândüinada, hasta bir insandB Mevcut bulus, mevcut bulusun tuzlarIÇItipik olarak farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarIIZl içermektedir. Bu tür tuzlar, farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlarIEiçermektedir.
Asit ilave tuzlarüinorganik asitler ve hatta organik asitlerin tuzlarIEEçermektedir.
Uygun inorganik asitlerin temsili örnekleri hidroklorik, hidrobromik, hidroiyodik, fosforik, sülfürik, sülfamik, nitrik asitleri ve benzerlerini içermektedir. Uygun organik asitlerin temsili örnekleri arasIEtla formik, asetik, trikloroasetik, trifloroasetik, propiyonik, benzoik, sinamik, sitrik, fumarik, glikolik, itakonik, laktik, metansülfonik, maleik, malik, malonik, mandelik, oksalik, pikrik, pirüvik, salisilik, süksinik, metan sülfonik, etansülfonik, tartarik, askorbik, pamoik, bismetilen salisilik, etansülfonik, glukonik, sitrakonik, aspartik, stearik, palmitik, EDTA, glikolik, p-aminobenzoik, glutamik, benzensülfonik, p-tolüensülfonik asitler, teofilin asetik asitler hatta 8-halote-0filinler (örnegin, 8-brom0teof`ilin ve benzerleri) bulunmaktadlîl Farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik ilave tuzlarII baska örnekleri, 5.
M. Berge, ve ark., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2'de listelenen farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarübermektedir.
Buna ek olarak bu bulusun bilesikleri, su, etanol ve benzerleri gibi farmasötik olarak kabul edilebilir çözücüler ile çözünmemis hatta çözünmüs formlarda mevcut olabilmektedir.
Mevcut bulusun bilesikleri, bir veya daha fazla asimetrik merkeze sahip olabilmektedir ve örnegin stereoizomerlerin bir karlglüailîgibi rasemik karlglühlarEiçeren ayrllBilgl saf veya kElrii olarak saflastlElüîlgoptik izomerler ve bunlar. herhangi bir karlSlElilîilarak herhangi bir optik izomerin (yani, enantiomerler veya diastereomerler) bulusun kapsamlEla dahil edilmesi amaçlanmaktad B Bu metinde, enantiomerik form belirlendiginde, bilesigin örnegin bir saf formda enantiomerik fazlallEta oldugu anlasllüiaktadlE Buna uygun olarak, bulusun bir yapHândlEnasÇlen az %60, fazlasi sahip bulusun bir bilesigi ile ilgilidir.
Rasemik formlar, örnegin bir optik olarak aktif asit ile bunun diyastereomerik tuzlarII ayriliiasü/e bir baz ile islem ile optik olarak aktif amin bilesiginin serbest kalmaslZille bilinen yöntemler aracHJgilýla optik antipodlara çözünmektedir. Bu tür diastereomerik tuzlarI ayrlßiasüörnegin, fraksiyonel kristallenme ile basarllîhaktadlEl Bu amaç için uygun optik olarak aktif asitler, sadece bunlarla sIlEllIZblmamak kaydlEa, (1- veya 1- tartarik, mandelik veya karmforsülfonik asitleri içerebilmektedir. Optik antipodlara rasematlarlEl çözümlenmesi için diger yöntem, bir optik aktif matris üzerinde kromatografiye baglEblmaktadE Mevcut bulusun bilesikleri, kiral destegin yarllîhasIEtakiben, kiral alkilleme veya açilleyici belirteçler gibi kiral türevlendirme belirteçlerinden diyastereomik türevlerin olusmasEl/e kromatografik ayrIilZile çözünebilmektedir. Yukar-ki herhangi bir yöntem, daha sonra burada açllZlanan yöntemler ile bulusun bilesikleri olan optik olarak çözülmüs nihai ürünlere dönüstürülebilen sentetik ara ürünlerin optik antipodlarIlIl çözmek veya bulusun bilesiklerinin optik antipodlarIERendiliginden çözmek için uygulanabilmektedir.
Teknikte uzman kisinin bildigi optik izomerlerin çözünürlügü için ilave yöntemler kullanllâbilmektedir. Bu tür yöntemler, J. Jaques, A. Collet and 5. Wilen tarafIan Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981'de tartlgllânlarlîliçermektedir. Optik olarak aktif bilesikler, optik olarak aktif baslanglgl malzemelerinden de hazlîlianabilmektedir.
Mevcut bulus, Formül I'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasMEElçeren bir farmasötik bilesim saglamaktadlB Mevcut bulus, ayrlîla, Deneysel Bölüm'de açllZlanan spesifik bilesiklerin ve farmasötik olarak kabul edilebilir taslîlîllârl birinin teröpatik olarak etkili bir miktarIElçeren bir farmasötik bilesim saglamaktadE Bulusun bilesikleri, ya tek baslEla ya da çoklu dozlarda farmasötik olarak kabul edilebilir taslEElIâr veya eksipiyanlar ile tek baslEb veya kombinasyon halinde uygulanabilmektedir.
Bulusa göre farmasötik bilesimler, Remington'da açilZlananlar gibi konvansiyonel teknikler ile uyumlu olarak farmasötik olarak kabul edilebilir tasüiîilâr veya seyrelticiler hatta diger bilinen adjuvanlar ve eksipiyanlar ile formüle edilebilmektedir: The Science and Practice of Pharmacy, 22. BaskDGennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013.
Oral uygulama için farmasötik bilesimler, kapsüller, tabletler, drajeler, haplar, pastiller, tozlar ve granüller gibi katEtlozaj formlarIEiçermektedir. Uygun oldugunda, bilesimler, enterik kaplamalar gibi kaplamalar ile hazlElbnabilmektedir veya teknikte bilinen yöntemlere göre uzatilüîglveya sürdürülebilir saIIIi gibi aktif bilesenin kontrollü salIIiIIEaglamak amaclîla formüle edilebilmektedir. Oral uygulama için slîEldozaj formlarElçözeltileri, emülsiyonlarü süspansiyonlarü suruplarüve iksirleri içermektedir. Parenteral uygulama için farmasötik bilesimler, steril sulu ve susuz enjekte edilebilir çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlar hatta kullanl öncesi steril enjekte edilebilir çözeltiler veya dispersiyonlarda sulandülâcak steril tozlarEiçermektedir. Diger uygun uygulama formlarüsadece bunlarla sIIEllEblmamak kaydlsîla, fitilleri, spreyieri, merhemleri, kremleri, jelleri, inhalantlarÇldermal yamalarüle implantlarlîibermektedir.
Tipik oral dozlar, gün bas. yaklasilg0.01 ila yaklasllg 100 mg/kg vücut ag Ell[gll]ral[gllîidadlü Bu bulusun bilesikleri, serbest baz veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak genelde kullanilBiaktadlEl Formül I'in bir bilesiginin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, bir farmasötik olarak kabul edilebilir asidin bir molar esdegeri ile Formül I'in bir serbest bazII bir çözeltisi veya süspansiyonunun tedavisi ile örnegin bir konvansiyonel sekilde haziElhnmaktadlEl Uygun organik ve inorganik asitlerin temsili örnekleri, yukar- açlElanmaktadlÜ Uygun farmasötik tasiýlîilâr, inert katlîseyrelticiler veya dolgu maddeleri, steril sulu çözeltiler ve çesitli organik çözücüleri içermektedir. KatEltaslîlElßrI örnekleri, Iaktoz, terra alba, sakaroz, siklodekstrin, talk, jelatin, agar, pektin, akasya, magnezyum stearat, stearik asit ve selülozun düsük alkil eterlerini içermektedir. SEIJasEIEIJErI örnekleri, sadece bunlarla sIlEliEl olmamak kaydMa, surup, yer flgtlgilîyagüzeytin yagüfosfolipidler, yag asitleri, yag asidi aminleri, polioksietilen ve suyu içermektedir. Benzer sekilde, taslsîIEü/eya seyreltici, bir vaks ile tek bas. veya karlgmigi halde gliseril monostearat veya gliseril distearat gibi teknikte bilinen herhangi bir sürdürülebilir saIIIi malzemesini içerebilmektedir. Formül I'in bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasMîlEI birlestirilmesiyle olusan farmasötik bilesimler, uygulamanI açliîianan yollarEiçin uygun dozaj formlarII çesidinde kolayca uygulanmaktadlü Formülasyonlar, eczacUJKta bilinen yöntemler ile birim dozaj formunda uygun bir sekilde sunulabilmektedir.
Oral uygulama için bir katEtaslîdEilullanMEa, preparasyon tablet olabilmektedir, toz veya pelet formunda bir sert jelatin kapsül içine yerlestirilebilmektedir veya bir yuvarlak yassElhap veya pastil formunda olabilmektedir. KatEtasls-LIEJEII miktarüyaygl bir sekilde degisecektir, ancak dozaj birim bas. yaklasiKI 25 mg ila yaklasilg] 1 g aras-a olacaktiEi Bir smasiýiaj kullanma, preparasyon, bir sulu veya 5qu olmayan slîßüspansiyon veya çözelti gibi steril enjekte edilebilir SM: bir surup, emülsiyon veya yumusak jelatin kapsül formunda olabilmektedir.
DEN EYSEL BÖLÜM R1 ve Ar'nin yukarlîllaki gibi oldugu genel formül I'in mevcut bulusunun bilesikleri, asaglîilaki reaksiyon semasEll ila 4'te ve örneklerde tasarlanan yöntemler ile haziîlianabilmektedir.
AçiEJanan yöntemlerde, teknikte uzman kimyagerler için bilinen varyantlar veya modifikasyonlardan faydalanilIhasEimümkündür veya teknikte uzman kisi için bu belirgin olacaktIE Ayrlîia, bulusun bilesiklerinin haziEianmaleb yönelik diger yöntemler, asaglîzlhki reaksiyon semalarEi/e örneklerin @gi-a teknikte uzman kisi için kolay bir sekilde belirgin olacaktlü Örnegin, Sema 2, bulusun bilesiklerinin sentezi sßslütla seçici koruyucu gruplarI kullanIiIEI açiKIamaktadlE Teknikte uzman kisi, özel bir reaksiyon için uygun koruyucu grubu seçebilmektedir. Buna ek olarak, Formül I'in bilesiklerini sentezlemek için asagi aç[Elanan sentetik yöntemlerde amino, amido, keto ve hidroksil gruplarEgibi ikameler için koruma ve korumanI kaldiEIlIhasIEkapsamasüiçin gerekli olabilmektedir. Bu tür gruplarI korunmaslBI/e korumasII kaldiEllIhas- yönelik yöntemler teknikte iyi bilinmektedir ve T. Green, ve ark., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2. BasküJohn Wiley & Sons, New York'ta bulunabilmektedir.
Bir karEiEii veya iki veya daha fazla totomerin dengesi olarak bulunabilen bilesikler için, sadece bir totomer, semalarda gösterilmektedir, buna ragmen en stabil totomer olmayabilmektedir. Enantiomerik, stereoizomerik veya geometrik izomerik formlarda bulunabilen bilesikler için, kendi geometrik konfigürasyonu belirtilmektedir; aksi durumda yapüstereoizomerlerin bir karmlmöstermektedir.
Analitik LC-MS verisi, asag-ki yöntemler kullan ilârak elde edildi.
Yöntem A: LC-MS, kolon ayarlaylEÇlikiIi çözücü ayarlaylîünumune organize edici, PDA dedektörü (, ELS dedektörü ve pozitif iyon modunda çalighn APPI-kaynagEile donatilân SQ- MS'yi içeren Waters Aquity'den olusan Waters Aquity UPLC-MS üzerinde çallgt-ü LC-kosullarü Kolon, Acquity UPLC BEH C18 1.7iJm; su + %005 trifloroasetik asit (A) ve asetonitril + %5 su + %0.03 trifloroasetik asitten (B) olusan bir ikili gradyan 0.6 mI/dk. ile B; 3.60 dk.: %10 B. Toplam çaIlStna zamanlîl3.60 dk.
Yöntem B: LC-MS, kolon ayarlaylEÇIikili çözücü ayarlaylElJnumune organize edici, PDA dedektörü (, ELS dedektörü ve pozitif iyon modunda çallgtan APPI-kaynagEiIe donatllân TQ-MS'yi içeren Waters Aquity'den olusan Waters Aquity UPLC-MS üzerinde çallgt-El LC-kosullarlîl Kolon, Acquity UPLC BEH C18 1.7um; su + %0.05 trifloroasetik asit (A) ve asetonitril + %5 su + %005 trifloroasetik asitten (B) olusan bir ikili gradyanI1.2 mI/dk. ile B; 1.15 dk.: %10 B. Toplam çallgna zamanlîll.15 dk. 1H NMR spektrumlarEibir Bruker Avance AV-III-600 instrumanEüzerinde 600 MHz'de veya bir Bruker Avance AV-III-400 instrumanEi/eya bir Varian 400 instrumanEüzerinde kaydedildi.
Kimyasal kayma degerleri, ppm-degerlerine göre ifade edilmektedir. Asag-ki kEaItmalar, NMR sinyallerinin çoklulugu için kullaniiüîaktadE s = singlet, d = dablet, t = triplet, q = kuartet, dd = çift dablet, ddd = çift çift dablet, dt = çift triplet, br = genis, ve m = çoklu.
Bir örnek ve burada Rl'in fenil halkasII orto konumunda flor olmasgibi, genel formül IV'nin bilesikleri, Sema 1'de gösterildigi gibi hazlElbnabilmektedir.
ROZCYF R1- | R1- | burada R1 formül I aItIa belirlendigi gibidir ve R ise metil veya etil gibi bir alkil grubudur.
Genel formül IV'nin bilesikleri (Sema 1), genel formül III'in bir esterine ilave ile takip edilen bütillityum gibi bir halojen-metal degisim belirtecinin varl[g]Ia genel formül II'nin bilesiklerinin reaksiyonu ile hazlEIlanabilmektedir.
Bir örnek ve burada Rl'in fenil halkasII orto konumunda flor olmasEgibi, genel formül XIV'nin bilesikleri, Sema 2'de gösterildigi gibi hazlfllanabilmektedir. burada R2 ve R3 metil veya etil gibi bir alkil grubudur.
Genel formül VII'nin bilesikleri (Sema 2), titanyum tetraetoksit gibi bir Lewis asit/kurutma ajanlElI varllglIa VI gibi bir sülfinamid ile genel formül IV'nin bilesiklerinin reaksiyonu ile hazlHlanabilmektedir. Zn tozu varllglIa veya dietil çinko ve tris(trifenilfosfin)rodyum(I) klorür varligilîitla etil bromodifloroasetat gibi genel formül VIII'in bilesikleri ile genel formül VII'in bilesiklerinin islemi, genel formül IX'in bilesiklerini vermektedir. Genel formül X'in bilesikleri, diizobütilalüminyum hidrit gibi bir indirgeyici madde ile islem araciügma genel formül IX'in bilesiklerinden elde edilmektedir. Bazüjurumlarda, bilesik X, hidrat formu ile denge halinde olabilmektedir. N,N-diizopr0piletilamin gibi bir baz ve Iityum klorür varlglmja metil 2- (dimetoksifosforil)-asetat gibi kosullar ile genel formül X'in bilesiklerinin islemi, genel formül XI'in bilesiklerini vermektedir. Genel formül XII'in bilesikleri, karbon üzerinde paladyum gibi bir katalizörün varllglütja genel formül XI'in bilesiklerinin hidrojenlemesi ile elde edilmektedir.
Genel formül XIII'ün bilesikleri, toluen gibi bir çözücüde [ilana veya metanolde potasyum karbonat ile islemi takiben metanolde hidroklorik asit gibi bir asit ile genel formül XII'nin bilesiklerinin islemi ile elde edilmektedir. Genel formül XIII'ün bilesikleri, genel formül XIV'nin bilesiklerini vermesi için nitrik asit kullanllârak nitratlanabilmektedir. Anilin klEmII korumasII kaldlEllüîaslîLla takip edilen Lawesson belirteci (2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4- ditiyadifosfetan-2,4-disü|t`id) gibi bir belirteç ile genel formül XIV'nin bilesiklerinin islemi, genel formül XV'nin bilesiklerini vermektedir. Genel formül XV'nin bilesiklerinin nitro grubunun indirgenmesi, genel formül XVI'in bilesiklerini vermektedir.
Genel formül XIV'nin bilesikleri, Sema 3'te gösterildigi gibi de hazlEIlanabiImektedir. Genel formül IVb'nin nitro ikame edilmis asetofenonlarIan baslayarak, genel formül XIb'nin bilesikleri, Sema 2'de açilZland[gil:gibi hazlEllanabilmektedir. Genel formül XIIb'nin bilesikleri, karbon üzerinde paladyum gibi bir katalizör varl[g]ia genel formül XIb'nin bilesiklerinin hidrojenlemesi ile elde edilmektedir. Genel formül XIV'nin bilesikleri, genel formül XII'nin bilesiklerinden genel formül XIII'ün bilesiklerinin hazlElbnmas- yönelik Sema 2'de açllZlandlglEl gibi hazlEIianabiImektedir. Genel formül XIV'nin genel formülünün bilesiklerinin anilin klglnII korumasÇl genel formül XIVb'nin bilesiklerini vermektedir. Anilin klginII korumasII kaldßßrasll ardlEUan Lawesson belirteci (2,4-bis(4-metoksifeniI)-1,3,2,4-ditiyadifosfetan- 2,4-disülfid) gibi bir belirteç ile genel formül XIVb'nin bilesiklerinin islemi, genel formül XVI'nin bilesiklerini vermektedir. burada R1 formül IaltIa belirlendigi gibidir ve R3 metil veya etil gibi bir alkil grubudur Genel formül I'in bilesikleri, Sema 4'te gösterildigi gibi hazlEllanabiImektedir. burada R1 ve Ar, formül I altIa belirlenmektedir.
Genel formül XIX'in bilesikleri, genel formül XVI'in bilesiklerinin genel formül XVII'nin bir karboksilik asit klorürü ile reaksiyonu veya teknikte uzman kisi tarafldan bilinen prosedürler kullanilârak genel formül XVIII'ün bir karboksilik asidi ile reaksiyonu aracHJgllîla hazlfllanabilmektedir. Amonyak ile genel formül XIX'in bilesiklerinin islemi, genel formül I'in bilesiklerini vermektedir. Bazüdurumlarda, tert-bütil hidroperoksit gibi bir yükseltgen belirIecIn eklenmesi, reaksiyonu kolaylastlElnak için gerekli olabilmektedir.
ARAMADDELERIN PREPARASYONU ARAMADDE: 2,2-difl0r0-1-(2-florofenil)etan-1-on Br 5 @F THF içinde yer alan ( çözeltisine n- bütillityum (2.5 M, damla seklinde -78°C'de 15 dakika içinde Nz aItIa ilave edilir. 78°C'de damla seklinde ilave edilir ve 2 saat boyunca -78°C'de karlSIlElIIIEl TLC hiç bir baslangiç] materyalinin kalmadiglIEgösterir. doymus sulu NH4CI (15mL) damla seklinde - 78°C'de ilave edilir. Reaksiyon karlgElEZ5°Cye EIEHEI etil asetat ile ekstrakte edilir (100 mL, üç kere). Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ylKbnlEl(30 mL), anihidrit Na2S04 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Tortu silika jel üzerinde sütun kromatografi vasitâslýla saflastlEIIJB(petroleyum eter: etil asetat = 95:5) ve böylece 2,2- ARAMADDE: (R)-N-(2,2-difloro-1-(2-florofenil)etiIiden)-2-metilpropan-Z-sülfinamit THF içinde yer alan ( ve karlgtlEiEü TLC (petroleyum eter: etil asetat=3:1) hiçbir baslangEl materyalinin kalmadlgiIEl gösterir. Karlgim 26°C'ye sogutulur. Su (10 mL) karlgima ilave edilir ve filtre edilir ve etil asetat ile ekstrakte edilir (60 mL, üç kere). Organik katman tuzlu su ile ylKlanlB NaZSO.. üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir ve ardIan silika jel üzerinde sütun kromatografi vashîilîýla saflastlEIIJE(petr0Ieyum eter: etil asetat=91:9) ve böylece (R)-N-2,2- ARAMADDE: etil (5)-3-(((R)-tert-bütilsülfiniI)amino)-2,2,4,4-tetraflor0-3-(2-florofenil)bütanoat THF içinde yer alan (90 mL) (R)-/V~(2,2-difloro-1-(2-florofenil)etiliden)-2-metilpr0pan-2- çözeltisine damla seklinde - 78°C'de 20 dakika içinde Ar aItIa ilave edilir, bu esnada leBkIIKJ -65°C'nin altIa muhafaza edilir. Reaksiyon karlSlînlElD°Cye 10 dakika içinde EllîllIElve 0°C'de 2 saat boyunca karlgtlEIJEI TLC (petroleyum eter/etil asetat=3:1) baslanglg materyalinin tamamen tükendigini gösterir. Koyu klElnlZZçözelti su ile lglatllIü(40 mL) ve ardlEUan filtre edilir. Filtrat etil asetat ile ekstrakte edilir (. Birlestirilen organik evreler doymus tuzlu su ile yllZlanEl(30 mL), anihidrit Na2504 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde sütun kromatografi vasltâsMa saflastlEllIE (petroleyum eter/etil asetat=4:1) ve böylece etil (5)-3-(((R)-tert- sülfinamit Kuru THF içinde yer alan (35 mL) etil (5)-3-(((R)-tert-bütilsülfinil)amino)-2,2,4,4-tetrafloro-3- DIBAL-H (diisobütilaluminyum hydride) çözeltisine -78°C'de Nz altIa damla seklinde ilave edilir. KarElm -78°C'de 2 saat boyunca karlgtlElIIEl Reaksiyon metanol (3 mL) ile -78°C'de dikkatlice ElatHJEl ArdlEUan su (20 mL) ve etil asetat ( ilave edilir ve karlglînl 25°C'ye edilir. Organik katman tuzlu su ile yüîhnlü ve Na2504 Üzerinde kurutulur. Organik katman oksobütan-Z-il)propan-2-sülfinamit elde edilir, ve bu ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan bir sonraki adIida dogrudan kullaniIJE Asetonitril (30 mL) içinde yer alan karlgtlüllBwlglLiCl (405 mg, 9.56 mmol) süspansiyona Nz altlEUa etil 2-diet0ksifosf0rilasetat ( karlgtlElEü Reaksiyon karlgüüasetonitrilin çlElarilIhasEIçin konsantre edilir, su (50 ml) ilave edilir ve etil asetat ile ekstrakte edilir (200 ml). Organik katman kurutulur ve buharlastlEIUB Ham ürün sütun kromatografi ile saflastlEIJE(petrolyum eter: etil asetat = 5:1 ila 4:1) ve heksanoat F i-IN'S F i-iN'S o EtiI asetat (-4,4,6,6-tetrafl0ro- edilir. Siyah süspansiyon 25°C'de 18 saat boyunca 45-50 psi Hz aItIa karlgtlIlUEl Bu filtre edilir ve konsantre edilir ve böylece etil (5)-5-(((R)-tert-bütilsülfiniI)amin0)-4,4,6,6-tetrafl0ro- -(2-florofenil)heksanoat (1.70 9, %955 verim) elde edilir ve bu ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan bir sonraki adnda dogrudan kullan[l]El ARAMADDE: (5)-6-(diflorometiI)-5,5-difl0ro-6-(2-florofenil)piperidin-2-on Diklorometan içinde yer alan (15 mL) etil (5)-5-(((R)-tert-bütilsülfînil)amino)-4,4,6,6- ilave edilir. Renksiz çözelti 25°C'de 1 saat boyunca karlgtlEIIEl TLC analizi hiçbir baslanglgl materyalinin kalmadigllEl gösterir. Karm konsantre edilir ve tortu toluen içinde çözündürülür. Elde edilen nihai karlglâh tekrar konsantre edilir ve böylece 1.5 9 renksiz bir yag elde edilir. Bu yag toluen içinde çözündürülür (30 mL) ve 100°C'de 18 saat boyunca karlgtlüllIEl Karlglm 25°C'ye sogutulduktan sonra konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ki bu silika jel üzerinde flas kromatografi vasitâslsîla saflastEIJEImetroleyum eter:etil ARAMADDE: (5)-6-(diflorometiI)-5,5-difloro-6-(2-floro-5-nitrofenil)piperidin-2-on trifloroasetik asit ( içinde süspanse edilir. Karlgöii O°C'ye sogutulur ve konsantre seklinde ilave edilir. 2 saat 25 °C'de karlSt-Uîtan sonra, reaksiyon karlSlEJiEllOO 9 buz üzerine dökülür ve pH > 11 degerine 5 M NaOH (sulu) kullanilârak bazlastlEIIEl Süspansiyon etil asetat ile ekstrakte edilir (. Evreler ayrlgtlîlliîlve sulu layer etil asetat ile ekstrakte edilir (2 x 70 mL). Birlestirilen organik evreler doymus sulu NH4CI (30 mL) çözeltisi ve su (30 mL) ile yllZbnlB MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltilînlglbaslök; altIa konsantre ham) elde edilir. boyunca karlSIlElIEiEl TLC analizi hiçbir baslanglgl materyalinin kalmad[g]Il:lgösterir. Karlgînî konsantre edilir ve ham ürün silika jel üzerinde flas kromatografi vasßâslýla saflastlElEEi ARAMADDE: (5)-6-(5-amin0-2-florofeniI)-6-(diflorometiI)-5,5-difloropiperidin-Z-tiyon saat boyunca karlgtlüllü Reaksiyon karlgüiDZS °C'ye sogutulduktan sonra, ham Ürün filtre edilir ve tortu etanol ile ylKlan lîl(. Birlestirilen filtratlar konsantre edilir ve elde edilen nihai katßtil asetat (, tuzlu su (20 mL) ile yilZbnIB ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde flas kromatografi ARAMADDE: metil-ag-S-(metoksi-aQpirazin-2-karboksilate CRFN D3C'O\pN ve reaksiyon karlSlEliEtüm sodium reaksiyona geçene kadar karlgtlEIJEI Çözelti metanoI-aa çözeltisine ilave edilir. Reaksiyon karlglühülö saat oda süaklglliîha karlglElEEI Reaksiyon karlglîiliüln vacuo olarak konsantre edilir. 2 ml su ilave edilir. Karlglînl etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik evre tuzlu su ile yllZlanB MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir ve böylece metil-ag-S-(metoksi-aê)pirazin-2-karboksilat elde edilir.
ARAMADDE: metil 5-(metoksi-05)pikolinat çözündürülür. Potasyum karbonat (7.20 9, 52.1 mmol) ilave edilir ve kavuniçi süspansiyon 45 dakika oda lethlgllEUa karlSIlEllIEl Iodometan-d3 (1.41 ml, 22.6 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karlgülilîlz saat boyunca karlîstlElüB Su ilave edilir. Karlglm etil asetat ile ekstrakte edilir.
Organik evre tuzlu su ile yllZlanEl MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir ve silika jel üzerinde sütun kromatografi vasltâslýla saflastlElIlEl(heptan: etil asetat) ve böylece metil 5-(met0ksi-0g)pikolinat.
BULUSUN BILESIKLERININ PREPARASYONU florofeniI)-5-kloropikolinamit (bilesik 1) -klor0pik0linik asit (19 mg, metilen]-1H-1,2,3- triazolo[ içinde çözündürülür. Reaksiyon karSlüEB dakika boyunca karlSIlElEEl ArdIan (5)-6-(5-amino-2- di-isopropil etilamin) (52 mg, 0.07 ml, 0.4 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karEEiEll saat boyunca oda sükllglia karlgtlElUEl Doymus sulu NH4CI ilave edilir ve karlgm etil asetat ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yllZhnlÜ MgS04 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltllßîlgl baleç altIa konsantre edilir. Metanol (7M, 2mL) içinde yer alan amonyak ilave edilir ve reaksiyon karElîniEB5°Cde slîülîilnaz bir sise içinde gece boyunca karlgtlElEü Reaksiyon karlglEJiElazaltllBilSl bas& altIa konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde flas kromatografi vaslßslßa saflastlElIJE(heptan:etil asetat). Ürün etil asetat içinde çözündürülür ve doymus sulu NaHCO3/su ile 5 kere yllZlanarak tiyo-üre yan ürünler çllZlarEIJEI Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yllZlanB MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azaltllBilSl baslik; altIa konsantre edilir ve böylece (5)-N-(3-(6-amino-2-(diflorometiI)-3,3- 2H), 2.19 - 1.98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) florofeniI)-5-fl0r0pikolinamit (bilesik 2) asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlîlianß 2.22 - 1.98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) florofeniI)-5-met0ksipira2in-2-karboksamit (bilesik 3) metoksipirazin-Z-karboksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlühnB LC-MS (m/z) florofeniI)-2-metiI-0ksazoI-4-karboksamit (bilesik 4) 4-karb0ksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlHianlE 1H NMR (, 7.16 (dd, J= 11.6, 1.96 (m, 2H).
LC-MS (m/z) florofeniI)-5-metoksipikolinamit (bilesik 5) metoksipikolinik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlEIbnlB 1H NMR (, 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H).
LC-MS (m/z) fiorofenil)-5-(diflor-0metil)pirazin-2-karboksamit (bilesik 6) diflorometil)pirazin-Z-karboksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi haleianIE 1H NMR (, 7.96 - 2H), 2.20 - 1.98 (m, 2H).
LC-MS (m/z) florofeniI)-5-siyan0pikolinamit (bilesik 7) siyanopikolinik asitten Örnek 1'de oldugu gibi haziEIlanlB LC-MS (m/z) florofenil)-4-metil-tiyazoI-Z-karboksamit (bilesik 8) 2-karb0ksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlHianlE 1H NMR (, 7.88 - 7.83 (m, LC-MS (m/z) florofenil)-5-met0ksipirimidin-2-karboksamit (bilesik 9) metoksipirimidin-2-karb0ksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazIEiianE 1H NMR (, 7.82 (dd, J= LC-MS (m/z) florofenil)-5-met0ksi-3-metiIpirazin-2-karboksamit (bilesik 10) metiIpirazin-Z-karboksilik asitten Örnek 1'de oldugu gibi haziEllanlE LC-MS (m/z) florofeniI)-5-siyan0-3-metiIpikolinamit (bilesik 11) metilpikolinik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlEIianlE 1H NMR (, 8.40 (5, LC-MS (m/z) florofeniI)-5-br0m0pikolinamit (bilesik 12) (5)-6-(5-amino-2-florofeniI)-6-(diflorometil )-5,5-difloropiperidi ne- 2-tiyon ve 5- bromopikolinik asitten Örnek 1'de oldugu gibi hazlHbnlÜ 1H NMR (, 8.33 (dd, J= 8.4, LC-MS (m/z) florofenil)-5-(metoksi-d3)pikolinamit (bilesik 13) diklorometan içinde (1 mL) argon atmosferi altia çözündürülür. Trimetilaluminum (52 ul, 0.105 mmol, 2 molar, toluen) yavasça ilave edilir, ardIan 0.5mL diklorometan içinde yer alan metiI-(metoksi-d3)pikolinat (18 mg, 0.11 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karlglînHEbda slîlakllglIa 2 saat boyunca karlStlElHE Reaksiyon karmüsogutulmul 4N HCI (sulu) içine dökülür. Karlgliîii etil asetat ile ekstrakte edilir. Organik evre tuzlu su ile yilZlanlB magnezyum sülfat kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Metanol (4mL) içinde yer alan 7M amonyak ilave edilir ve reaksiyon karlglînlElslîtllîilnaz bir sis içinde 50°C'de gece boyunca karlgIlElllIEl Reaksiyon karlSlEiEin vacuo olarak konsantre edilir ve silika jel üzerinde flas kromatografi vasßslýla saflastlElüEl (heptan/etil asetat) ardIan preparative HPLC ile saflastlEDElve böylece nihai bilesik trifloroasetik asit tuzu olarak elde edilir. 1H NMR (, 8.40 LC-MS (m/z) florofeniI)-5-(metoksi-d3)pirazin-2-karb0ksamit (bilesik 14) 05)pikolinat'tan Örnek 13'deki gibi hazlîllanE LC-MS (m/z) Stereokimya Kristaller, heptan ve etil asetatI bir karlgâlhîban (5)-5-brom0-/V-(3-(2-(diflorometiI)-3,3- difl0r0-6-tiyoksopiperidin-2-iI)-4-flor0feniI)pikolinamidin yeniden kristallendirilmesi ile elde florofenil)pik0linamidin yaplîÇl söz konusu kristallerin X-ISIEIElkristalografisi ile aydIlgb florofenil)pikolinamidin mutlak ve göreceli konfigürasyonunu göstermektedir. (s-S-bromo-/V- amino-Z-florofenil)-6-(diflor0metiI)-5,5-difl0ropiperidin-2-tiyon ve 5-br0mopik0linik asit'ten baslayarak örnek 1'de açiKland[gllI<_l]ibi hazlEIlandlîl florofenil)pik0linamidin X-lglEllÃlapEEl Mevcut bulusun örneklendirilmis bilesiklerinin mutlak konfigürasyonlarü bu yüzden rasyonellestirilebilmektedir. (5)-5-bromo-M(3-(2-(difl0rometil)-3,3-difloro-6-tiyoksopiperidin- 2-il)-4-fl0r0fenil)pik0linamid, mevcut bulusun tüm örneklendirilen bilesikleri için baslanglgl malzemesi olan (5)-6-(5-amino-2-florofenil)-6-(diflorometiI)-5,5-difloropiperidîn-Z-tiyon'dan hazlElandEl Farmakolojik Test Etme BACE1 baglama denevi Baglama deneyi, insan BACE1 rekombinant olarak eksprese edilen bir biyotinlenmis formu kullanllârak SPA-bazIEl deneyi olarak gerçeklestirildi ve sonradan Freestyle HEK293 hücrelerinden saflast-ElBaglama deneyi, beyaz temiz 384 plakada 50 mM NaCl ve %0.03 Tween-20 içeren pH 4.5'ta bir 50 mM sodyum asetat tamponunda çallgt-EI(Corning siklopropilamino-2-hidroksi-propiI)-5-(metansülfoniI-metiI-amino)-N-((R)-1-feniI-etil)- isoftalamid) (GE Healthcare'dan satI allElan TRQ11569), verilen bir konsantrasyonda test bilesigi, bir toplam 40ul hacminde PVT çekirdegi SPA boncuklarElkaplanmlglZS ug Streptavidin ve 6 nM (nihai konsantrasyon) insan BACE1 ile karlSI-El Her test bilesiginin birçok konsantrasyonu, ICSÜ belirlemesi için deneyde test edildi. Plakalar, oda lelakllglIda bir saat boyunca inkübe edildi ve bir Wallac Trilux say_ sayü Toplam ve spesifik olmayan baglama, süsûla tampon ve 1 uM yüksek afinite BACE1 refeans Inhibitörü (S)-6-[3-kloro-5- kullanilârak tespit edildi. Her test bilesigi için, bir IC50 degeri (radyoligandI spesifik baglamasIlEJ %50 inhibisyonu araclIUZlkonsantrasyonu), konsantrasyon-yanlEl egrisinden belirlendi ve Ki= ICso/(1+L/Kd) denkleminden Ki'yi hesaplamak için kullanIüburada slüsMa L ve K1 deneyde kullanilân radyoligandI nihai konsantrasyonu ve radyoligandI ayrlgma sabitidir. RadyoligandI Kd'si, doygunluk baglama deneylerinden tespit edildi.
Tablo 1: seçilen bilesiklerin baglama afinitesi mm BACE1 Ki (nM)23 6.118 BACE1 etkililik denevi Etkililik deneyi, ticari olarak mevcut BACE1 kiti (Life Technologies, P2985) kullanilârak bir FRET-bazlüdeney olarak gerçeklestirildi. Kitten (nihai konsantrasyon 3 nM) 10 (nihai konsantrasyon) ve 15 ul BACE1 enziminde 2 ul test bilesigi, 15 pl substrat kitten (250 nM nihai konsantrasyon) ilave edilmeden önce oda slîlakligilEUa 15 dakika önceden inkübe edildi ve oda lethlgiia ek 90 dakika inkübe dildi. Deney plakasüdaha sonra bir Pherastar'da (Ex540/Em590) okundu. Test bilesiginin varl[g]Ia gözlemlenen enzim aktivitesi, sßsEIa tampon ve 10 (nihai konsantrasyon) yüksek afiniye BACE1 referans inhibitörü (5)-6-[3-Kloro- varlig1Ia gözlemlenen enzim aktivitesine normalize edildi. Test bilesiklerinin etkililigi, 10'da (nihai konsantrasyon) degerlendirildi ve % inhibisyon = %100 - yüzdede normalize enzim aktivitesi denklemi kullanilârak enzim aktivitesinin yüzde inhibisyonu olarak belirlendi.
Tablo 2: Seçilen bilesiklerin BACE faaliyeti Bilesik No 10 uM'de (0/0) BACE1 inhibisyonu LomONU'I-IÄUJNI-l n be ninde A sevi elerinin de erlendirilmesi ve BACEi inhibis onunu takiben plazma. Hauanlar.
Tüm slglan bakIiElve deney prosedürleri, Danimarka meclisi yasasi göre Lundbeck Veteriner Personeli ile dogrulandüSlÇlanlar, bir 12/12-sa @El/karanlilg döngü ve istenildigi kadar besin ve su erisimi Ile bir bariyer tesisinde korundu.
Naif Sir-;anlar Tedavisi.
Ortalama olarak 2509 aglEIllEjJIa genç eriskin Erkek Sprague Dawley slglanlarü Charles River'dan satI aI-El/e vehikül (%10 HP betaCD + M MeSO4, pH 2.5) veya sadece oral gavaj (p.0) ile test bilesikleri (vehikülde çözündürülmüs) 0 ila 30 mg/kg aIIüBiIesikler, SmI/kg hacminde dozlanmaktadß 5 ila 10 hayvan kohortu, her tedavi durumu için olusturuldu.
Tedaviye giren hayvanlar, herhangi bir toksisite isareti için, veteriner personeli taraflda yakI bir sekilde takip edildi. Görüntülenen parametreler vücut aglEliiglü fiziksel görünüm, kaplama görünümünde degisim, tahrik edilmemis davranlgl varligiüve eksternal stimulaya baskllânmlgveya abartüBilgyanElhrülçermekteydi.
Doku toplanmasü T=180 dakikada, baslanglgldozlamasldan sonra, hayvanlar serseme döndü ve bir giyotin ile kafalarElkesildi. Trank-kan, hayvanI dekapitasyondan sonra EDTA kaplanmlg tüplerde numune allEinlStlEI Kan, 15 dakika 4°C'de 2200G'de santrifüjlendi ve plazma toplandEl/e - 80°C'de donduruldu. Kan, AB ELISA ve DMPK analizi için slîilârübölündü. Hemen öldürdükten sonra, beyin çilZlartIElve 2 yarIia ayrlîl Sag beyin yarllZüresi kuru buz üzerine slîlýa daldlîllârak donduruldu ve -80°C'de depolandüSoI yarIi DMPKP analizi için kullanllân kalan k-i ve Aß ELISA için aI-n ön beyin ile kesildi. Bu numuneler, kuru buz Üzerinde leýla daldlîllârak donduruldu ve analiz için kullanilâna kadar, -80°C'de depolandIZl Doku islemi.
Korteks numuneleri, ortalama olarak 5 ila 7 saniye için hlîl5'te ayarlanmEküçük bir hacimde dagllân instrument (T10 temel ULTRA-TURRAX®) ile homojenlestirilmeden önce Igak buz üzerinde hafif bir sekilde çözüldü. Doku, 10 kere hacim aglEIllgllEUa Islendi, örnegin, 100mg doku, IOOOuL Homojenlestirme tamponunda homojen hale getirildi. Homojenlestirme tamponu: 50ml Milli Q su + 50nM NaCl + % + 1 tablet Tam Proteaz inhibitör kokteyl + 1nM 4-(2-aminoetil) benzensülfonil floride hidroklorür tersinir serin proteaz inhibitörü (AEBSF).
Homojenlestirmeden sonra, numunelerin 450 mL slîlîlbölüntüleri 1.5ml Eppendorf tüpü içinde toplandEPe Elak buz üzerinde yerlestirildi, %05 NP-40 (50ul), tüm numunelere eklendi ve 30 dakika boyunca daha sonra inkübe edildi. Tüm numunelerin tüm Aß türlerini özütlemesi için bir Ultrasonik kullanllârak sonike edildi. Numuneler 4°C'de 20 dakika boyunca 20000G'de santrifüjlendi (Ole Dich . Santrifüjlenmeden sonra, 285ml süpernatan, 600pL mikrotüp tüplerine pipetlendi ve 15pL 1M Tris-HCL tamponu ile nötralize ELISA protokolü.
Yukarda açlKIand [glljgiibi üretilen 30 pL plazma numuneleri veya 30 uL korteks süpernatanlarlÇl 9025), 2 kat seyreltme olusturmak Için Ilave edilmektedir. Hem plazma hem de korteks süpernatanlarEßO dakika boyunca buz üzerinde inkübe edildi. Standart slülar 1.6M Üre (200 seyreltici) içeren standart seyreltici ve kitte bulunan standart peptid stoktan hazlEIlandDlOO pmoI/ml ila 0 pmol/L Aß40'I seri 2 kat seyreltilmesi, deney için hazlülandü Üre ile inkübasyondan sonra, tüm numuneler, Kit'ten 5 kere standart seyreltme ilavesi ile ayrlEla seyreltildi. 240 pL Standard Seyreltici'nin 60 pL numune/üre karlgü- eklenmesiyle bu yapIüardIan iyi karlgtü Her seyreltilmis numunenin 100 uL'si, iki kere ELISA plakasII tasarlanmElkuyucuklarI pipetlendi. Plaka daha sonra, kaplandEl/e 4°C'de gece boyunca inkübe edildi. Sonraki gün, ELISA kiti, kullanIidan önce oda slîbkllgllüb getirildi.
Inkübe edilmis plaka, Milli Q suda seyreltilmis 20x y[lZlama çözeltisi ile 5 kere yllîlandEIIOO iJL HRP-konjugatElher kuyucuga eklendi ve plaka kaplandElve 1 saat 4°C'de inkübe edildi.
YilZlama, 5 kere daha tekrarlandlZ] çözeltisi her kuyucuga eklendi ve plaka kaplandEl/e 30 dakika oda slîbklEglIa karanliEta inkübe edildi. 100 uL STOP-çözeltisi, her kuyucuga daha sonra uygulandEIve plaka STOP-çözeltisinin kuyucuklara eklenmesinin 30 dakikasEiçinde bir spektrofotometrede (Labsystems Multiscan Ascent) 450 nm'de okundu.
Numunelerde Aß konsantrasyonu, sentetik Aß40'I bilinen konsantrasyonlarIEI içeren standartlardan bir standart egriye bagIEblarak tespit edildi. Teknikte uzman kisi, dietilamin (DEA) ve üre özütlerinin süslýla çözünür Aß ve çözünmez Aß'yi salacag IEegerlendirecektîr.
ELISA kiti dogruland[gllEhan ve yaygI bir sekilde kullan-[gllühan dolayütedavi kosullarÜ/e deney kosullarEllest edilen her bilesik için olabildigince aynlîibldugu kabul edilmektedir, daha sonra deney test edilen bilesikler için tutarlEgüçlü verileri üretmelidir ve minimum çeliski üretmelidir.
Numunelerdeki Aß40 konsantrasyonunu belirlemek için, plakalar üzerine yüklenen numunelerin eklenen degerleri, DEA, üre ve nötrlestirme çözeltisinin hacimleri ilave edildiginde yapllân seyreltmeler neden olacak sekilde 20 kere çarpllîhaktadlü Degerler, vehikül ile tedavi edilen hayvanlarla karsllâst-[glia Aß40'taki yüzde degisim hesaplanmaktadE Beyin ve plazma numunelerinin biyoanalizi TC, tandem-MS (MS/MS) tespiti ile takip edilen UItraPerformance LC® (UPLC®) kromatografisi kullanilârak plazma ve beyin homojenatlEtla tespit edildi.
Tecan Genesis RSP 200; Biomek NXP, Beckman Coulter; Sigma 4K15 santrifüj; Acquity UPLC, Waters; Sciex API4000 TQ, Applied Biosystems; MS yazlIJEllIlAnalist versiyon 1.4.1 Kimyasallar Formik asit, HPLC-grad, RiedeI-de Haên, Lot 51660; Saflastlîllîhlglsu, Millipore Synergy UV Numune preparasyonu Beyin homojenatÇl santrifüjlenme ve süpernatan. toplanmasII ardIdan beyin 1:4 (hacimce), su:2-pr0panol:DMSO (50:30:20 hacimce) homojenlestirilerek hazlEIlandD Kalibrasyon standartlarlîlve QC numuneleri, bir Hamilton robot kullanüârak hazlIllandlZl Asetonitrilde (1 ng/mL ISTD) 150 uL ISTD, bir Biomek robot kullanllârak 25 pL kalibrasyon standartlarüQC numuneleri ve test numunelerine (plazma ve beyin homojenatLDilave edildi. plakaya aktarIEl'e bir Biomek robot kullanüârak %0.1 formik asit ile 100 uL su ile karlSI-EI (yöntem dosyasEIn Vivo transfer). HlîIEbir santrifüjlenmeden (6200 9, 4 °C, 5 dk.) sonra, numuneler otomatik numuneleme cihazlEla yerlestirildi.
UPLC-MSZMS analizi MS/MS tespiti, pozitif-iyon elektrosprey iyonlastlElna modunda bir Applied Biosystems Sciex API bir ana > yavru kütlede tespit edildi. Azot, nebülizör ve çarpgna gazlarDçin kullanIEiPik alanü 1.00 ila 1000 ng/mL plazma ve 5.00 ila 5000 ng/g beyin aral[g]Ia analitlerin plazma ve beyin konsantrasyonu ile dogrusal bir sekilde korelasyon içindeydi (seyreltme için düzeltildi). Plazma/beyin numune ilaç konsantrasyonu 1000 ng/mL veya 5000 ng/g Üzerinde oldugunda, numune, analiz öncesinde bos plazma/bos beyin homojenatIa uygun bir sekilde seyreltildi.
Kromatografik sistem Analitik kolonlar: Mobil faz A: %01 sulu formik asit veya %0.1 5qu amonyum hidroksit Mobil faz B: % 0.1 sulu formik asit veya % 0.1 sulu amonyum hidroksit ile asetonitril.
Hafif ylElama: Metanol Güçlü ylElama: AsetonitriI/IzopropanoI/formik asit (50/50/2 hacimce) Aklgl 0.6 mL/dk. Çallglna zamanlîl3 dk.
At[gla: 0-0.5 dk SElakIEIZt 40°CGradyan: Zaman (dk.) % A % B 1.5 5 95 2.2 98 2 Bilesikler 3 ve 5, 10 mg/kg p.0. dozlarlîilja uygulandüle beyin ve plazma numuneleri, dozdan 3 saat sonra toplandüe asagIEliaki maruziyetler yukarda açüZlandlglügiibi ölçüldü.
Tablo 3: Bile ik 3 i 'in sonu lar: Doz (mg/kg) Eksp (ng/g) Beyin/ Plazma oranEl Aß40 indirgeme (%) Plazma Slglan 1682 39 Plazma SlÇlan 7056 42Tablo 4: Bilesik 5 icin sonuclar: Doz (mg/kg) Eksp (ng/g) Beyin/Plazma oranEl A840 indirgeme (%) Beyin Slgn 10 187 0.28 5 Plazma Slgn 660 40 Plazma SlÇlan 3348 49 Tablolar 3 ve 4'te gösterildigi gibi, mevcut bulusun bilesikleri, kan beyin bariyerine nüfuz edebilmektedir ve CNS'e etkililik gösterebilmektedir.
MDCK-MDR1 deney Test bilesiklerinin geçirgenligi, bir 96 transwell plakasIa hücre doluluk orani (4 ila 6 gün) kültürlenmis MDCK-MDR1 hücrelerinde degerlendirildi. Test bilesikleri, 0.5 konsantrasyonuna taslýlîlîltampon (HBSS + %1 BSA) ile seyreltildi ve hücre monokatmanlElI apikal veya bazolateral taraflEla uygulandüA ila B yönü veya B ila A yönünden test bilesiklerinin geçirgenligi, %95 göreceli nem ile %5 C02 ve 37°C'de 60 dakika inkübasyon süresi üzerinden üç kere tespit edildi. Test bilesiklerinin, transwell plakasII hem aIlEEhem de vericisinde analit/IS'nin pik alan oranlar. bagllîlilarak LC-MS/MS analizi ile miktarEbeIirlendi.
Belirgin geçirgenlik katsayEJPapp (cm/sn), su denklem kullanilârak hesaplandlîl dCr/dt, (pM/s) zamanI fonksiyonu olarak allîlîl haznede bilesigin kümülatif konsantrasyonudur; Vr, aIlEElhaznedeki (apikal tarafta çözelti hacmidir; A, örnegin monokatmanI alanEiçin 0.0804 cm2 olan tasIia için yüzey alanIB C0, verici haznede (pM) baslanglglkonsantrasyonudur.
Bilesikler, aklg 0ranEl(Papp BA / Papp AB) 2 2 oldugunda, Pgp substratlarEIolarak sIIflhndlîllfhaktadlE Tablo 5: Seçilen bilesiklerin BACE1 aktivitesi Bilesik MDCK - MDR1 çlElna oranü COMONWAWNi-I Tablo 5'te gösterildigi gibi, mevcut bulusun örneklendirilmis bilesiklerinin çogu, asagi 2 MDCK-MDRI çIEIgI oranlar. sahiptir ve dolaylglýla kan beyin bariyerini geçebilmektedir (E Kerns, L Di, Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods (2008) Elsevier).

Claims (13)

ISTEMLER
1. Formül I'in bir bilesigi olup Formül I burada Ar, fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiyazolil, oksazolil, izoksazolilden olusan gruptan seçilmektedir ve burada Ar, halojen, CN, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-Cs floroalkil veya C1-C6 alkoksiden seçilen bir veya daha fazla ikame ile opsiyonel olarak ikame edilmektedir; ve R1 hidrojen, halojen, C1-C3 floroalkil veya C1-C3 alkildir; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur.
2. Istem 1'e göre bir bilesik olup, burada bilesik formül Ia'nI Formül Ia; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. .
Rl'in F veya H oldugu, istem 1 veya 2'ye göre bilesik. .
Ar'nin opsiyonel olarak bir veya daha fazla F, Cl, Br, CN, C1-C3 alkil, C1-C3 floroalkil veya C1-C3 alkoksi ile ikame edildigi, istem 1 veya Z'ye göre bilesik. .
Ar'nin opsiyonel olarak piridil ile ikame edildigi, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik.
6. Ar'nin opsiyonel olarak pirimidil ile ikame edildigi, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik.
7. Ar'nin opsiyonel olarak pirazinil ile ikame edildigi, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik.
8. Ar'nin opsiyonel olarak oksazolil ile ikame edildigi, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik.
9. Ar'nin opsiyonel olarak tiyazolil ile ikame edildigi, istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre bilesik.
10. Istem 1'e göre bilesik olup, burada bilesik asaglfiiakilerden olusan gruptan seçilmistir: florofenil)-5-kloropikoI-inamit, florofeniI)-5-floropikolinamit, florofeniI)-5-metoksipirazin-Z-karboksamit, florofeniI)-2-metiloksazoI-4-karb0ksamit, florofeniI)-5-metoksipikolinamit, florofenil)-5-(diflor-ometiI)pirazin-2-karboksamit, florofeniI)-5-siyanopik0I-inamit, florofeniI)-4- metiltiya-zoI-Z-karboksamit, florofeniI)-5-met0ksipi-rimidine-Z-karboksamit, florofeniI)-5-metoksi-3-metilpirazin-Z-karboksa mit, florofenil)-5-siyan0-3-metilpikolinamit, florofenil)-5-brom0pik0I-inamit, florofenil)-5-(metoksi-d3)pikolInamit ve florofenil)-5-(met0ksi-d3)pirazin-2-karboksamit; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu.
11. Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre bir bilesik ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlîüberen bir farmasötik bilesim.
12. Terapide kullanIia yönelik, istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre bir bilesik.
13. Alzheimer hastal[glü(ailevi veya sporadik), preklinik Alzheimer hastal[g]Çl prodromal Alzheimer hastal[glÇl hafif bilissel bozulma, Down sendromu ve serebral amiloid anjiyopatiden seçilen bir hastaligiI tedavisinde kullanIia yönelik, istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre bir bilesik.
TR2018/16427T 2014-11-10 2015-11-09 Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler. TR201816427T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201400648 2014-11-10
DKPA201500447 2015-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816427T4 true TR201816427T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=54783558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16427T TR201816427T4 (tr) 2014-11-10 2015-11-09 Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler.

Country Status (43)

Country Link
US (3) US9346797B1 (tr)
EP (2) EP3218365B1 (tr)
JP (1) JP6629320B2 (tr)
KR (1) KR20170081184A (tr)
CN (1) CN107074836B (tr)
AU (1) AU2015345258B2 (tr)
BR (1) BR112017009583A2 (tr)
CA (1) CA2965563A1 (tr)
CL (1) CL2017001112A1 (tr)
CO (1) CO2017004465A2 (tr)
CR (1) CR20170186A (tr)
CY (1) CY1120846T1 (tr)
DK (1) DK3218365T3 (tr)
DO (1) DOP2017000117A (tr)
EA (1) EA032339B1 (tr)
EC (1) ECSP17028459A (tr)
ES (1) ES2694860T3 (tr)
GE (1) GEP20196949B (tr)
GT (1) GT201700099A (tr)
HR (1) HRP20181698T1 (tr)
HU (1) HUE040304T2 (tr)
IL (1) IL252089B (tr)
JO (1) JO3458B1 (tr)
LT (1) LT3218365T (tr)
MA (1) MA40955B1 (tr)
ME (1) ME03723B (tr)
MX (1) MX2017006049A (tr)
NI (1) NI201700055A (tr)
PE (1) PE20170946A1 (tr)
PH (1) PH12017500841A1 (tr)
PL (1) PL3218365T3 (tr)
PT (1) PT3218365T (tr)
RS (1) RS57946B1 (tr)
RU (1) RU2017116196A (tr)
SG (1) SG11201703547XA (tr)
SI (1) SI3218365T1 (tr)
SV (1) SV2017005435A (tr)
TN (1) TN2017000144A1 (tr)
TR (1) TR201816427T4 (tr)
TW (1) TWI690318B (tr)
UA (1) UA119576C2 (tr)
WO (1) WO2016075063A1 (tr)
ZA (1) ZA201702797B (tr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
US20180244645A1 (en) * 2015-08-12 2018-08-30 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as bace1 inhibitors
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190081A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-11 Novartis Ag مشتق أوكسازين للاستخدام في علاج أو الوقاية من اعتلال وعائي دماغي نشواني
BR112018013084A2 (pt) 2016-10-28 2018-12-11 H Lundbeck As tratamentos de combinação compreendendo a administração de imidazopirazinonas
WO2018078038A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders
BR112018017058A2 (pt) 2016-12-21 2019-07-02 H Lundbeck As 6-amino-5-fluoro-5-(fluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidropiridin-2-il-fenil-5-(metóxi-d3)-pirazina-2-carboxamidas e derivados fluorados do mesmo como inibidores de bace1
MX2020006174A (es) 2017-12-14 2022-09-27 H Lundbeck As Tratamientos de combinación que comprenden la administración de 1h-pirazol[4,3-b]piridinas.
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
US11535611B2 (en) 2017-12-20 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Pyrazolo[3,4-B]pyridines and imidazo[1,5-B]pyridazines as PDE1 inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100399A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
GB0124928D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT1474395E (pt) 2002-02-12 2008-01-02 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
KR101730937B1 (ko) * 2010-06-09 2017-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체
BR112013017779A2 (pt) 2011-01-12 2016-10-11 Novartis Ag derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos
EP2663561B1 (en) 2011-01-13 2016-03-16 Novartis AG Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8754075B2 (en) * 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
BR112013031098A2 (pt) 2011-06-07 2016-12-06 Hoffmann La Roche halogeno-alquil-1,3 oxazinas como inibidores de bace1 e/ou bace2
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013142613A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic dihydro-thiazine and dihydro-oxazine bace inhibitors, and compositions and uses thereof
WO2014056816A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION OF AN Aβ ANTIBODY AND A BACE INHIBITOR
US9540359B2 (en) 2012-10-24 2017-01-10 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having BACE1 inhibitory activity
JP6389830B2 (ja) 2013-03-01 2018-09-12 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
CN106029639B (zh) 2014-02-19 2019-01-08 H.隆德贝克有限公司 治疗阿尔茨海默病的bace1抑制剂的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氢吡啶
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
US20180244645A1 (en) 2015-08-12 2018-08-30 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as bace1 inhibitors
BR112018017058A2 (pt) 2016-12-21 2019-07-02 H Lundbeck As 6-amino-5-fluoro-5-(fluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidropiridin-2-il-fenil-5-(metóxi-d3)-pirazina-2-carboxamidas e derivados fluorados do mesmo como inibidores de bace1

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201702797B (en) 2019-05-29
EP3218365A1 (en) 2017-09-20
EP3218365B1 (en) 2018-10-10
MX2017006049A (es) 2017-06-19
LT3218365T (lt) 2018-12-10
PH12017500841B1 (en) 2017-10-30
CA2965563A1 (en) 2016-05-19
RU2017116196A (ru) 2018-12-14
SG11201703547XA (en) 2017-05-30
TWI690318B (zh) 2020-04-11
BR112017009583A2 (pt) 2017-12-26
ES2694860T3 (es) 2018-12-27
DOP2017000117A (es) 2017-07-31
CR20170186A (es) 2017-07-27
EA201790818A1 (ru) 2017-09-29
RS57946B1 (sr) 2019-01-31
CN107074836A (zh) 2017-08-18
CN107074836B (zh) 2020-03-27
US20170319564A1 (en) 2017-11-09
DK3218365T3 (en) 2018-11-26
SI3218365T1 (sl) 2018-12-31
TW201628616A (zh) 2016-08-16
KR20170081184A (ko) 2017-07-11
JP2017533245A (ja) 2017-11-09
PH12017500841A1 (en) 2017-10-30
US10045974B2 (en) 2018-08-14
EA032339B1 (ru) 2019-05-31
IL252089B (en) 2020-03-31
GT201700099A (es) 2019-07-29
CO2017004465A2 (es) 2017-07-19
ME03723B (me) 2021-04-20
CL2017001112A1 (es) 2017-12-01
US20160130267A1 (en) 2016-05-12
NI201700055A (es) 2017-09-22
CY1120846T1 (el) 2020-05-29
HRP20181698T1 (hr) 2018-12-28
US20190000823A1 (en) 2019-01-03
US10603310B2 (en) 2020-03-31
WO2016075063A1 (en) 2016-05-19
PL3218365T3 (pl) 2019-02-28
UA119576C2 (uk) 2019-07-10
PE20170946A1 (es) 2017-07-13
JP6629320B2 (ja) 2020-01-15
SV2017005435A (es) 2017-07-19
JO3458B1 (ar) 2020-07-05
MA40955A (fr) 2017-09-20
EP3461483A1 (en) 2019-04-03
MA40955B1 (fr) 2018-11-30
RU2017116196A3 (tr) 2019-05-14
AU2015345258B2 (en) 2020-05-21
PT3218365T (pt) 2018-11-22
HUE040304T2 (hu) 2019-02-28
GEP20196949B (en) 2019-02-25
AU2015345258A1 (en) 2017-05-04
TN2017000144A1 (en) 2018-10-19
US9346797B1 (en) 2016-05-24
ECSP17028459A (es) 2017-08-31
IL252089A0 (en) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816427T4 (tr) Bace1 inhibitörleri olarak 2-amino-6-(diflorometil)-5,5-difloro-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinler.
US10059669B2 (en) 2-amino-3,5-difluoro-3,6-dimethyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors for treating alzheimer&#39;s disease
JP6095844B2 (ja) テトラヒドロピロロチアジン化合物
US10058540B2 (en) 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluoromethyl)-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors
US20170066741A1 (en) 2-Amino-3,5,5-Trifluoro-3,4,5,6-Tetrahydropyridines as BACE1 Inhibitors for Treatment of Alzheimer&#39;s Disease
CA2993630A1 (en) 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as bace1 inhibitors
WO2004110986A1 (ja) ベンズアミド誘導体又はその塩
US20180186769A1 (en) 6-amino-5-fluoro-5-(fluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridin-2-yl-phenyl-5-(methoxy-d3)-pyrazine-2-carboxamides and fluorinated derivatives thereof as bace1 inhibitors
JP2018527338A (ja) ＢＡＣＥ１阻害剤としての２−アミノ−７ａ−フェニル−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン
OA18265A (en) 2-amino-6-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-6phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as bacel inhibitors.
BR102017010607A2 (pt) 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorometil)-6-fenil-3,4,5,6- tetrahidropiridinas como inibidoras da bace1, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e seu uso para tratar a doença de alzheimer
OA18264A (en) 2-amino-3,5-difluoro-3,6-dimethyl-6-phenyl3,4,5,6-tetrahydropyridines as bacel inhibitors for treating Alzheimer&#39;s disease.