TW202033529A

TW202033529A - 作為magl抑制劑之雜環螺環化合物

Info

Publication number: TW202033529A
Application number: TW108125404A
Authority: TW
Inventors: 麥可艾倫布羅德尼; 克里斯多福萊恩布爾特; 蘿拉麥克歐里斯特; 史蒂芬維特歐尼爾
Original assignee: 美商輝瑞大藥廠
Priority date: 2018-07-19
Filing date: 2019-07-18
Publication date: 2020-09-16
Also published as: CA3106510A1; KR20210033504A; WO2020016710A1; IL280292A; EP3823723A1; MX2021000549A; JP2021531287A; AU2019304198A1; CN112469473A; BR112021000109A2; SG11202100021TA; US20210309669A1

Abstract

本發明部分地提供一種化合物，其選自由以下組成之群： (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1；及 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2，及其醫藥學上可接受之鹽；製備此化合物或鹽之方法；用於製備此化合物或鹽之中間物；及含有此化合物或鹽之組合物，及其用於治療MAGL介導之疾病及病症，包括例如疼痛、發炎病症、抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、代謝病症、脂肪變性肝炎[例如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)]、中風或癌症之用途。

Description

作為MAGL抑制劑之雜環螺環化合物

本發明係關於新穎雜環螺環化合物(其為單醯基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase，MAGL)抑制劑)、其醫藥組合物及其在治療MAGL介導之病症中的用途，該等病症為諸如疼痛、發炎病症、抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、代謝病症、中風或癌症。

MAGL為負責活體內降解2-花生四烯酸甘油(2-AG)的主要酶，2-花生四烯酸甘油係大麻受體(例如CB1及CB2)之內源性配位體。參見例如Patel, J. Z.等人, 「Loratadine analogues as MAGL inhibitors,」 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(7):1436-42；Mechoulam, R.等人, 「Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors」 Biochem. Pharmacol., 50 (1995), 83-90；Sugiura, T.等人, 「2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain, 」 Biochem. Biophys. Res. Commun., 215 (1995), 89-97。

MAGL抑制劑可能適用於治療MAGL介導之疾病或病症。MAGL介導之疾病或病症的實例包括代謝病症(例如肥胖症)；嘔吐(vomiting)或嘔吐(emesis)；噁心；進食障礙(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病神經病變、癩皮病神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；足灼熱症候群；神經退化性病症[多發性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇症、睡眠障礙、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普里昂疾病]；心血管疾病(例如高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱症；躁鬱症；震顫；運動障礙；肌肉緊張不足；痙攣；妥瑞氏症(Tourette's syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼睛疾病(例如青光眼、眼部高血壓、黃斑變性或由眼內壓升高引起之疾病)；惡病質；失眠症；腦膜炎；睡眠病；進行性多病灶腦白質病；葡萄糖轉運體1型缺乏症候群；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱劑中止症候群、抗精神病戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、菸鹼戒斷或類鴉片戒斷]；創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇；興奮毒性暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵過載、肝硬化；肺病[哮喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊腫性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病[急性肝衰竭、阿拉吉耶症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、捷倍耳氏症候群(Gilbert's syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝病、脂肪變性肝炎[例如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)]、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲病、原發性膽汁性肝硬化、巴德-基亞里症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏病(Wilson's disease)或甲狀腺素運載蛋白相關之遺傳性澱粉樣變性]，中風[例如缺血性中風；出血性中風]；蛛膜下出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖相關之病症[例如良性腫瘤或癌症，諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、星狀細胞瘤、星狀母細胞瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、神經叢腫瘤、神經上皮瘤、骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤症、黑素瘤、神經鞘瘤)、黑素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、休格倫氏症候群(Sjȍgren's syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊椎炎、白塞氏病(Behcet's disase)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常痤瘡、慢性前列腺炎、絲球體腎炎、過敏反應、IBS、骨盆發炎疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)中之發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力症(PTSD)；急性壓力症；恐慌症；物質誘發之焦慮症；強迫症(OCD)；懼空曠症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；焦慮疾患；注意力不足病症(ADD)；注意力不足過動症(ADHD)；亞斯伯格症候群(Asperger's syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；內臟疼痛；術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位疼痛；由物理創傷引起之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛蜘蛛膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由選自以下之病症引起之疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、分娩、肌肉骨骼病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經性膀胱障礙、間質性膀胱炎、泌尿道感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經性病變疼痛(例如，神經性下背痛、複雜區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼性神經痛、毒性神經病、反射性交感神經失養症、糖尿病神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經疼痛)]；脫髓鞘疾病[例如多發性硬化症(MS)、德維克氏病(Devic's disease)、CNS神經病、中央腦橋脊髓溶解、梅毒性脊髓病、腦白質病、腦白質營養不良、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎性脫髓鞘多發性神經病、抗髓鞘相關醣蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病、視神經病、進行性炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知障礙[例如與唐氏症候群(Down's syndrome)相關之認知障礙；與阿茲海默氏症相關之認知障礙；與PD相關之認知障礙；輕度認知障礙(MCI)、癡呆症、化學療法後認知障礙(PCCI)、術後認知功能障礙(POCD)]。參見例如US 8,415,341、US 8,835,418或US 8,772,318。

仍然需要替代性MAGL抑制劑。

本發明部分地提供一種新穎化合物，其係選自由以下組成之群： (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1；及 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之化合物。在一些實施例中，本發明提供(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供無水(無水物) (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形。在一些其他實施例中，無水(無水物) (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形為形式I，其根據其獨特固態特徵在例如粉末X射線繞射(powder X-ray diffraction，PXRD)、差示掃描熱量測定法(differential scanning calorimetry，DSC)及/或其他本文所描述之固態方法中進行表徵。可藉由各種常規方法中之任一者對關於晶形之水或溶劑含量的進一步表徵進行衡量，該等方法為諸如熱解重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)、動態氣相吸附(dynamic vapor sorption，DVS)、DSC及本文所描述之其他技術。

在一些實施例中，本發明提供無水(無水物) (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形，本文中稱為「形式I」，其具有實質上如圖4中所描繪之粉末X射線繞射圖。在一些實施例中，本發明之無水晶形(形式I)實質上不含水或其他有機溶劑。在上文表1中提供以角度2θ及相對強度(其中相對強度≥4.0%)表示的繞射峰列表。表 1

峰位置[2θ；角度(º )]	強度(%)
5.2	20.6
10.2	100
13.5	12.9
17.7	38.2
18.0	13.3
18.4	17.2
18.8	12.5
19.9	9.5
20.4	20.3
21.8	6.8
22.3	5.7
23.4	8.0
24.7	7.7
27.1	5.8
29.1	6.1
29.6	6.3
35.7	4.0

在一些實施例中，形式I呈現包含至少兩個特徵峰的粉末X射線繞射圖，該至少兩個特徵峰以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º處。在一些實施例中，形式I呈現包含至少三個特徵峰的粉末X射線繞射圖，該至少三個特徵峰以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º處。在一些實施例中，形式I呈現包含至少四個特徵峰的粉末X射線繞射圖，該至少四個特徵峰以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º處。在一些實施例中，形式I呈現包含至少五個特徵峰的粉末X射線繞射圖，該至少五個特徵峰以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º處。

在一些實施例中，形式I呈現包含特徵峰的粉末X射線繞射圖，該等特徵峰以2θ表示，在5.2±0.2°及10.2±0.2°處。

在一些實施例中，形式I呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；及13.5±0.2°處。在一些其他實施例中，形式I呈現進一步包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖，該至少一個峰以2θ表示，選自17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º。

在一些實施例中，形式I呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；及17.7±0.2º處。

在一些實施例中，形式I呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；及20.4±0.2º處。

在一些實施例中，形式I呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º處。在一些其他實施例中，形式I呈現進一步包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖，該至少一個峰以2θ表示，選自18.0±0.2º；18.8±0.2º；19.9±0.2º；及21.8±0.2º。

在一些實施例中，形式I呈現實質上如圖4中所示之粉末X射線繞射圖。

如粉末繞射之技術中所熟知，峰(反射)之相對強度可視樣品製備技術、樣品封固程序及所採用之特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，XRPD峰之賦值可加上或減去大約0.2°而變化。表2資料係關於形式I之晶形的水含量，資料展示形式I之無水/無水物晶形基本上不具有水含量，展示在DSC中根據TGA (圖2)無顯著重量損失(低於1.0%、0.5%或0.1% w/w) (圖1)。表2之DVS資料(參見圖3)揭示形式I之極少重量增加，指示其實質上為非吸濕性的。表 2

	形式 I
TGA	在熔融事件之前無顯著重量損失(低於1.0%、0.5%或0.1% w/w)
DSC	熔融起始溫度約92℃及約99℃
DVS	0至60% RH，25℃：＜0.1%重量增加 60% RH，25℃：＜0.1%重量增加 75% RH，25℃：＜0.1%重量增加 90% RH，25℃：＜0.1%重量增加

形式I之晶形亦可藉由其特徵性差示掃描(DSC)跡線鑑別，諸如圖1中所示。在一些實施例中，形式I展現包含起始於92±5℃之熔融吸熱及起始於於99±5℃之熔融吸熱的差示掃描熱量測定跡線。不希望受任何特定理論束縛，咸信起始於於92±5℃之熔融吸熱對應於形式I之熔點，而起始於於99±5℃之熔融吸熱可對應於化合物之另一固體形式。在一些實施例中，形式I展現實質上缺乏對應於脫水事件之吸熱的差示掃描熱量測定跡線。在一些其他實施例中，形式I呈現實質上如圖1中所示之DSC跡線。對於DSC，已知所觀測之溫度將取決於溫度改變速率以及樣品製備技術及所採用之特定儀器。因此，本文中關於DSC熱分析圖報導之值可加上或減去約5℃而變化。

在一些實施例中，形式I可具有展示自約30℃至約90℃之低於約1.2%、低於約1.0%、低於約0.8%、低於約0.5%、低於約0.3%、低於約0.2%或低於約0.1%之重量損失的熱解重量分析概況。在一些其他實施例中，晶形可具有實質上如圖2中所示之熱解重量分析概況。

在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之化合物。在一些實施例中，本發明提供(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供無水(無水物) (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形。在一些其他實施例中，無水(無水物) (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形為形式A，其根據其獨特固態特徵在例如粉末X射線繞射(PXRD)、差示掃描熱量測定(DSC)及/或其他固態方法中進行表徵。在一些實施例中，本發明之無水晶形(形式A)實質上不含水或其他有機溶劑。可藉由各種常規方法中之任一者對關於晶形之水或溶劑含量的進一步表徵進行衡量，該等方法為諸如熱解重量分析(TGA)、動態氣相吸附(DVS)、DSC及其他技術。

在一些實施例中，本發明提供本文中稱為「形式A」之無水(無水物) (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形，其具有實質上如圖8中所描繪之粉末X射線繞射圖。在上文表3中提供以角度2θ及相對強度(其中相對強度≥4.0%)表示的繞射峰列表。表 3

峰位置(2θ)	相對強度(%)
4.8	20.9
9.6	100
13.6	6.2
13.7	4.1
14.5	15.5
14.6	4.1
17.0	13.3
17.4	35.5
18.0	11.5
18.2	5.9
19.2	5.5
19.3	7.3
20.9	5.0
21.6	5.8
22.2	12.4
24.2	8.0
25.2	5.3
25.8	4.3
28.6	6.0
34.2	5.3

在一些實施例中，形式A呈現包含至少兩個峰的粉末X射線繞射圖，該至少兩個峰以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°處。在一些實施例中，形式A呈現包含至少三個峰的粉末X射線繞射圖，該至少三個峰以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°處。在一些實施例中，形式A呈現包含至少四個峰的粉末X射線繞射圖，該至少四個峰以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°處。

在一些實施例中，形式A呈現包含特徵峰的粉末X射線繞射圖，該等特徵峰以2θ表示，在4.8±0.2° 及9.6±0.2°處。

在一些實施例中，形式A呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；及17.4±0.2°處。在一些其他實施例中，形式A呈現進一步包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖，該至少一個峰以2θ表示，選自14.5±0.2º；及17.0±0.2º處。

在一些實施例中，形式A呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；及17.4±0.2°處。

在一些實施例中，形式A呈現包含峰的粉末X射線繞射圖，該等峰以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°處。在一些其他實施例中，形式A呈現進一步包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖，該至少一個峰以2θ表示，選自13.6±0.2º；13.7±0.2º；18.0±0.2º；18.2±0.2º；及22.2±0.2º。

在一些實施例中，形式A呈現實質上如圖8中所示之粉末X射線繞射圖。

如粉末繞射之技術中所熟知，峰(反射)之相對強度可視樣品製備技術、樣品封固程序及所採用特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，XRPD峰之賦值可加上或減去約0.2°而變化。

表4資料係關於形式A之晶形的水含量，資料展示形式A之無水/無水物晶形基本上不具有水含量，展示在DSC中根據TGA (圖6)重量損失低於0.5%、0.2%或0.1%(圖5)。表2之DVS資料(參見圖7)揭示形式A之極少重量增加，指示其實質上為非吸濕性的。表 4

	形式 A
TGA	在熔融事件之前無顯著重量損失(約低於0.5%、0.2%或0.1%)
DSC	熔融起始溫度約96℃
DVS	0至60% RH，25℃：＜0.1%重量增加 60% RH，25℃：＜0.1%重量增加 75% RH，25℃：＜0.1%重量增加 90% RH，25℃：＜0.1%重量增加

形式A之晶形亦可藉由其特徵性差示掃描(DSC)跡線鑑別，諸如圖5中所示。在一些實施例中，形式A展現包含起始於於96±5℃之熔融吸熱的差示掃描熱量測定跡線。在一些實施例中，形式I展現實質上缺乏對應於脫水事件之吸熱的差示掃描熱量測定跡線。在一些其他實施例中，形式I呈現實質上如圖5中所示之DSC跡線。對於DSC，已知所觀測之溫度將取決於溫度改變速率以及樣品製備技術及所採用之特定儀器。因此，本文中關於DSC熱分析圖報導之值可加上或減去約5℃而變化。

在一些實施例中，形式A可具有展示自約30℃至約95℃之低於約0.5%、低於約0.4%、低於約0.3%、低於約0.2%或低於約0.1%之重量損失的熱解重量分析概況。在一些其他實施例中，晶形可具有實質上如圖6中所示之熱解重量分析概況。

在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之化合物。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1之化合物。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT2或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2之化合物。在一些實施例中，本發明提供3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供選自本文以下實例部分中之實例1至5的化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或其母體化合物，其中例示性化合物例如為鹽)。

本發明包括本文中所描述之任何實施例的任何子集。

本發明包括上文所描述的兩個或更多個實施例或其任何子集的組合。

本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括本文所描述之所有實施例及兩個或更多個實施例之組合，或其任何子組合)，其用於治療本文所描述之MAGL介導之疾病或病症。

本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括本文所描述之所有實施例及兩個或更多個實施例之組合，或其任何子組合)的用途，其用於治療本文所描述之MAGL介導之疾病或病症。

本發明進一步提供一種治療患者(例如哺乳動物，諸如人類)之MAGL介導之疾病或病症的方法，其包含向患者投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括本文所描述之所有實施例及兩個或更多個實施例之組合，或其任何子組合)。

本發明進一步提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(包括本文所描述之所有實施例及兩個或更多個實施例之組合，或其任何子組合)，其用於製造用於治療本文所描述之MAGL介導之疾病或病症的藥劑。

本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或其代謝物)為MAGL抑制劑。因此，本發明進一步提供一種用於抑制MAGL (亦即，活體外或活體內MAGL活性)之方法，其包含將MAGL與本文所描述之本發明的化合物或其醫藥學上可接受之鹽(諸如選自本文實例1至5之鹽)接觸(包括培育)。

如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，將MAGL與本發明之化合物「接觸」包括向具有MAGL之患者(諸如人類)投與本發明化合物，以及例如將本發明之化合物引入含有包含MAGL之細胞或純化製劑的樣品中。

本發明之方法(或用途)中之任一者中所使用的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量有效抑制了MAGL。

MAGL介導之疾病或病症包括例如代謝病症(例如肥胖症)；嘔吐(vomiting)或嘔吐(emesis)；噁心；進食障礙(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病神經病變、癩皮病神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；足灼熱症候群；神經退化性病症[多發性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病、阿茲海默氏症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇症、睡眠障礙、庫賈氏病(CJD)或普里昂疾病]；心血管疾病(例如高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱症；躁鬱症；震顫；運動障礙；肌肉緊張不足；痙攣；妥瑞氏症(Tourette's syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼睛疾病(例如青光眼、眼部高血壓、黃斑變性或由眼內壓升高引起之疾病)；惡病質；失眠症；腦膜炎；睡眠病；進行性多病灶腦白質病；葡萄糖轉運體1型缺乏症候群；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱劑中止症候群、抗精神病戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、菸鹼戒斷或類鴉片戒斷]；創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇；興奮毒性暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵過載、肝硬化；肺病[哮喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊腫性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病[急性肝衰竭、阿拉吉耶症候群、肝炎、肝臟腫大、捷倍耳氏症候群、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝病、脂肪變性肝炎[例如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)]、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲病、原發性膽汁性肝硬化、巴德-基亞里症候群、血色素沉著症、威爾森氏病或甲狀腺素運載蛋白相關之遺傳性澱粉樣變性]，中風[例如缺血性中風；出血性中風]；蛛膜下出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖相關之病症[例如良性腫瘤或癌症，諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、星狀細胞瘤、星狀母細胞瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、神經叢腫瘤、神經上皮瘤、骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤症、黑素瘤、神經鞘瘤)、黑素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、休格倫氏症候群、僵直性脊椎炎、未分化脊椎炎、白塞氏病、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常痤瘡、慢性前列腺炎、絲球體腎炎、過敏反應、IBS、骨盆發炎疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)中之發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力症(PTSD)；急性壓力症；恐慌症；物質誘發之焦慮症；強迫症(OCD)；懼空曠症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；焦慮疾患；注意力不足病症(ADD)；注意力不足過動症(ADHD)；亞斯伯格症候群；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；內臟疼痛；術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位疼痛；由物理創傷引起之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛蜘蛛膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由選自以下之病症引起之疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、分娩、肌肉骨骼病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經性膀胱障礙、間質性膀胱炎、泌尿道感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經性病變疼痛(例如，神經性下背痛、複雜區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼性神經痛、毒性神經病、反射性交感神經失養症、糖尿病神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經疼痛)]；脫髓鞘疾病[例如多發性硬化症(MS)、德維克氏病、CNS神經病、中央腦橋脊髓溶解、梅毒性脊髓病、腦白質病、腦白質營養不良、格-巴二氏症候群、慢性炎性脫髓鞘多發性神經病、抗髓鞘相關醣蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏症、周邊神經病變、脊髓病、視神經病、進行性炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知障礙[例如與唐氏症候群相關之認知障礙；與阿茲海默氏症相關之認知障礙；與PD相關之認知障礙；輕度認知障礙(MCI)、癡呆症、化學療法後認知障礙(PCCI)、術後認知功能障礙(POCD)]。

如本文所用，術語「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療病症之一或多種症狀的所投與之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)的量。關於治療MAGL介導之疾病或病症(例如，阿茲海默氏症、發炎或疼痛)，治療有效量係指在一定程度上緩解(或例如消除)與MAGL介導之疾病或病症相關的一或多種症狀(例如，阿茲海默氏症之精神病性症狀)效應的量。

除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、減輕該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀、抑制該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀的進展，或預防該病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」係指如本文所定義之「治療(treating)」的治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。

如上文所提及，本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在，諸如本發明之化合物的酸加成鹽及/或鹼加成鹽。除非另外指明，否則如本文所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可在本發明之化合物中存在的酸加成鹽或鹼鹽。

本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼鹽。

適合之酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。

適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星青黴素、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。

亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。

適合之鹽的綜述參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, 2002)。製備本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所知。

如本文所用，術語「本發明之化合物」或「本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽」定義為包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的所有形式，包括無水物(無水形式)、水合物、溶劑合物、異構體(包括例如旋轉立體異構體)、晶形及非晶形、同晶型物、多晶型物、代謝物及其前藥。

如熟習此項技術者已知，胺化合物(亦即包含一或多個氮原子之彼等化合物) (例如三級胺)可形成N- 氧化物(亦稱為胺氧化物或胺N- 氧化物)。N- 氧化物具有式(R¹⁰⁰ )(R²⁰⁰ )(R³⁰⁰ )N⁺ -O^- ，其中母體胺(R¹⁰⁰ )(R²⁰⁰ )(R³⁰⁰ )N可為例如三級胺(例如R¹⁰⁰ 、R²⁰⁰ 、R³⁰⁰ 中之每一者均獨立地為烷基、芳基烷基、芳基、雜芳基或其類似基團)、雜環胺或雜芳胺[例如(R¹⁰⁰ )(R²⁰⁰ )(R³⁰⁰ )N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯啶、1-苯甲基吡咯啶或吡啶]。舉例而言，亞胺氮，尤其雜環或雜芳亞胺氮，或吡啶型氮(

)原子[諸如吡啶、噠嗪或吡嗪中之氮原子]可經N- 氧化以形成包含基團(

)之N- 氧化物。因此，根據本發明之包含一或多個氮原子(例如亞胺氮原子)的化合物可能能夠形成其N -氧化物(例如單N -氧化物、雙N -氧化物或多N -氧化物，或其混合物，視適合於形成穩定的N -氧化物之氮原子數而定)。

如本文所用，術語「N -氧化物」係指本文所描述之胺化合物(例如包含一或多個亞胺氮原子之化合物)的所有可能且尤其所有穩定的N -氧化物形式，諸如單N -氧化物(包括在胺化合物之超過一個氮原子可形成單N -氧化物時的不同異構體)或多N -氧化物(例如雙N -氧化物)、或其呈任何比率之混合物。

本文所描述之本發明的化合物及其鹽進一步包括其N -氧化物。

在本文之下文描述中，除非另外規定，否則本發明之化合物(或本發明之化合物)包括化合物之鹽及化合物或鹽之N -氧化物。

如熟習此項技術者亦已知，三級胺化合物(亦即包含一或多個三級胺氮原子之彼等化合物)可形成四級銨鹽。在本文之下文描述中，除非另外說明，否則本發明之化合物(或本發明之化合物)進一步包括其四級銨鹽。

本發明之化合物可以自完全非晶形至完全結晶之範圍內的固態連續體形式存在。術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程有序性且可視溫度展現出固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常無法得到獨特的X射線繞射圖，且儘管會展現出固體的特性，但形式上更多地被描述為液體。在加熱時，會出現自表觀固體至具有液體特性之材料的變化，其特徵在於狀態之變化，通常為二級變化(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指其中材料在分子層面上具有規則有序之內部結構且產生具有界定峰之獨特X射線繞射圖的固相。此類材料在充分加熱時亦將展現出液體之特性，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一級變化(「熔點」)。

本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有與濕度無關之定義明確的化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕化合物中)，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情況下，非化學計量將為常態。

本發明之化合物可以籠形物或其他複合物(例如共晶)之形式存在。在本發明之範疇內包括複合物，諸如籠形物、藥物-主體包含複合物，其中藥物及主體以化學計量或非化學計量之量存在。亦包括本發明化合物之複合物，其含有兩種或更多種有機及/或無機組分，該等組分可呈化學計量或非化學計量之量。所得複合物可為離子化、部分離子化或非離子化的。共晶通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將組分物理研磨在一起來製備；參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko,Chem. Commun .2004 ,17 , 1889-1896。關於多組分複合物之綜述，參見J. K. Haleblian,J. Pharm. Sci .1975 ,64, 1269-1288。

本發明之化合物亦可在經歷適合之條件時以介晶態(介相或液晶)形式存在。介晶態為真正結晶狀態與真正液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度變化而出現之介晶現象描述為「熱致性」的，而因添加第二組分(諸如水或另一種溶劑)而產生之介晶現象描述為「溶致性」的。能夠形成溶致性介相之化合物描述為「兩親媒性」的，且由具有離子極性頭基(諸如-COO-Na⁺ 、-COO-K⁺ 或-SO₃ -Na⁺ )或非離子極性頭基(諸如-N-N⁺ (CH₃ )₃ )之分子組成。更多資訊參見N. H. Hartshorne及A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope, 第4版(Edward Arnold, 1970)。

本發明亦關於本發明化合物之前藥。因此，本發明化合物之本身可能藥理學活性極小或無藥理學活性的某些衍生物在投與身體內或身體上時，可例如藉由水解分裂轉化成具有所需活性之本發明化合物。此類衍生物稱為「前藥」。關於前藥使用的其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 第14卷, ACS Symposium Series (T. Higuchi及W. Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association)。

本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為「前部分」的某些部分(例如在H. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)，或在由Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley編輯之Prodrugs: Challenges and Reward, 第2007版, 第134頁至第175頁(Springer, 2007)中所描述)來置換本發明化合物中存在之適當官能基來產生。

此外，某些本發明之化合物本身可充當本發明之其他化合物的前藥。

本發明之範疇內亦包括本發明化合物之代謝物，亦即在投與藥物後活體內形成之化合物。

本發明之化合物包括所有立體異構體及互變異構體。本發明之立體異構體包括本發明化合物之順式及反式異構體、光學異構體(諸如R 及S 對映異構體、非對映異構體)、幾何異構體、旋轉異構體、滯轉異構體及構形異構體，包括展現出超過一種異構類型的化合物；及其混合物(諸如外消旋體及非對映異構對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋性(例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。

在一些實施例中，本發明之化合物(包括其鹽)可具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵可在本文中使用實線(

)、波浪線(

)、實心楔(

)或點線楔(

)描繪。使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指包括彼碳原子處的所有可能立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。使用實心楔或點線楔描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指意欲僅包括所示之立體異構體。使用波浪線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指立體化學為未知的(除非另外規定)。本發明之化合物可能含有超過一個不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描繪連接至不對稱碳原子之鍵意指意欲包括所有可能之立體異構體。舉例而言，除非另外說明，否則本發明之化合物意欲可以對映異構體及非對映異構體形式或以外消旋體形式及其混合物形式存在。使用實線描繪連接至本發明化合物中之一或多個不對稱碳原子的鍵，且使用實心楔或點線楔描繪連接至同一化合物中的其他不對稱碳原子之鍵意指存在非對映異構體之混合物。

在一些實施例中，本發明之化合物可以滯轉異構體(例如一或多種抗極性抗體)形式存在及/或分離。熟習此項技術者將認識到，滯轉異構可在具有兩個或更多個芳環(例如經由單鍵連接之兩個芳環)的化合物中存在。參見例如Freedman, T. B.等人, Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003 ,15 , 743-758；及Bringmann, G.等人, Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew. Chem., Int. Ed. 2005 ,44 , 5384-5427。

當任何外消旋體結晶時，可能有不同類型之晶體。一種類型為外消旋化合物(真正外消旋體)，其中產生一種含有等莫耳量之兩種對映異構體的均質形式晶體。另一種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生各自包含單一對映異構體的等莫耳量或不等莫耳量之兩種形式晶體。

本發明化合物可展現出互變異構及結構異構之現象。舉例而言，本發明化合物可以若干互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式、醯胺及亞胺酸形式，及酮及烯胺形式，以及幾何異構體及其混合物。所有此類互變異構形式包括在本發明化合物之範疇內。互變異構體可以溶液中之互變異構集合的混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體占主導。儘管可描述一種互變異構體，但本發明包括本發明化合物之所有互變異構體。舉例而言，當揭示以下兩種互變異構體(其中R可為例如進一步經取代之苯基)中之一者時，熟習此項技術者將容易認識到另一互變異構體。

。

本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物或其鹽，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中占主導之原子質量或質量數的原子置換。

適合於包含於本發明化合物中之同位素的實例包括氫之同位素，諸如² H及³ H；碳之同位素，諸如¹¹ C、¹³ C及¹⁴ C；氯之同位素，諸如³⁶ Cl；氟之同位素，諸如¹⁸ F；碘之同位素，諸如¹²³ I及¹²⁵ I；氮之同位素，諸如¹³ N及¹⁵ N；氧之同位素，諸如¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O；磷之同位素，諸如³² P；及硫之同位素，諸如³⁵ S。

某些經同位素標記的本發明之化合物(例如併有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即³ H)及碳-14 (亦即¹⁴ C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。

用較重同位素(諸如氘，亦即² H)取代可獲得較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳。

用正電子發射同位素(諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography，PET)研究，以檢查受質受體佔有率。

經同位素標記的本發明之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所述類似的方法使用適當經同位素標記之試劑替代先前所用之未經標記之試劑來製備。

本發明亦提供包含本發明之新穎化合物的組合物(例如醫藥組合物)。因此，在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(治療有效量之)本發明之新穎化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑。在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(治療有效量之)本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況包含醫藥學上可接受之載劑，及視情況至少一種另外藥物或藥劑(諸如下文所描述之抗精神病劑或抗精神分裂症藥劑)。在一個實施例中，另外藥物或藥劑為如下所描述之抗精神分裂症藥劑。

醫藥學上可接受之載劑可包含任何習知醫藥載劑或賦形劑。適合之醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。必要時，醫藥組合物可含有另外成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對經口投與而言，可使用含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及與黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起之錠劑。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可用於軟式及硬式填充之明膠膠囊。因此，物質之非限制性實例包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當需要經口投與水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料，必要時，與乳化劑或懸浮劑，與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。

醫藥組合物可例如呈適合於經口投與之形式，作為錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液或懸浮液；適合於非經腸注射之形式，作為無菌溶液、懸浮液或乳液；適合於局部投與之形式，作為軟膏或乳膏，或適合於直腸投與之形式，作為栓劑。

例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可適當地緩衝。

醫藥組合物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。一般技術者將瞭解，可將組合物調配為低於治療劑量，以用於預想之多次劑量。

在一個實施例中，組合物包含治療有效量的本發明之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本發明化合物(包括其鹽)為MAGL抑制劑。在一些實施例中，如藉由下文所描述之實例AA中之方法所測定，本發明之化合物(或其代謝物)的IC₅₀ 低於約10 μM、5 μM、2 μM、1 μM、500 nM、200 nM、100 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、5 nM、2 nM或1 nM。

投與本發明之化合物(包括其鹽)可藉由能夠將化合物傳遞至作用位點的任何方法實現。此等方法包括例如經腸途徑(例如經口途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、經口途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、鞘內途徑、硬膜外途徑、腦內途徑、腦室內途徑、局部及經直腸投與。

在本發明之一個實施例中，本發明之化合物可藉由非經腸注射途徑(例如靜脈內注射途徑)投與/實現。

在本發明之一個實施例中，本發明之化合物可藉由經口途徑投與/實現。

可調整劑量方案以提供最佳所需反應。舉例而言，可單次投與大丸劑，可隨時間投與若干分次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示按比例減少或增加劑量。宜以單位劑型調配非經腸組合物，以便於投與且使劑量均一。如本文所用，單位劑型係指適合以單一劑量用於待治療之哺乳動物個體的物理離散單元；各單元均含有預定量之活性化合物，其經計算以與所需醫藥載劑一起產生所需治療效果。本發明之單位劑型的規格由多種因素指示，諸如治療劑之獨特特徵及待達成之特定治療性或預防性效果。在本發明之一個實施例中，本發明之化合物可用於治療人類。

應注意，劑量值可隨待減輕之病狀的類型及嚴重程度而變化，且可包括單次或多次劑量。此外應瞭解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數來調節劑量，該等參數可包括臨床效應，諸如毒性效應及/或實驗值。因此，本發明涵蓋如熟練技工所確定的患者內之劑量遞增。確定用於投與化學治療劑之適當劑量及方案為相關技術中所熟知，且一旦提供本文所揭示之教示，就應為熟練技工所理解。

所投與之本發明化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投與速率、化合物之處置及處方醫師之判斷而定。一般而言，有效劑量在每公斤體重每日約0.0001 mg至約50 mg，例如約0.01毫克/公斤/日至約10毫克/公斤/日之範圍內，呈單次或分次劑量形式。對70 kg人類而言，此合計為約0.007毫克/日至約3500毫克/日，例如約0.7毫克/日至約700毫克/日。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為首先將該等較大劑量分成若干較小劑量，以在一整天中投與。

如本文所用，術語「組合療法」係指將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種另外藥物或藥劑(例如抗精神分裂症藥劑)一起依序或同時投與。

本發明包括本發明之化合物(包括其鹽)與一或多種另外醫藥活性劑之組合的用途。若投與活性劑之組合，則其可以單獨劑型或組合成單一劑型依序或同時投與。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一定量之：(a)包含本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)的第一藥劑；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。

可視待治療之疾病、病症或病狀來選擇各種醫藥活性劑，用於與本發明之化合物結合使用。可與本發明之組合物組合使用的醫藥活性劑包括(但不限於)： (i)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride) (ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A_2A 受體拮抗劑，諸如普雷迪納(Preladenant) (SCH 420814)或SCH 412348； (ii)澱粉狀蛋白-ß (或其片段)，諸如綴合至泛HLA DR結合抗原決定基(PADRE)及ACC-001 (Elan/Wyeth)之Aß_1-15 ； (iii)澱粉狀蛋白-ß (或其片段)之抗體，諸如貝頻珠單抗(bapineuzumab) (亦稱為AAB-001)及AAB-002 (Wyeth/Elan)； (iv)澱粉狀蛋白減少劑或抑制劑(包括減少澱粉狀蛋白產生、積聚及纖維化之藥劑)，諸如初乳素(colostrinin)及雙諾斯瑞林(bisnorcymserine，亦稱為BNC)； (v) α腎上腺素激導性受體促效劑，諸如可樂定(clonidine) (CATAPRES)； (vi) β腎上腺素激導性受體阻斷劑(β阻斷劑)，諸如卡替洛爾(carteolol)； (vii)抗膽鹼激導性劑，諸如阿米替林(amitriptyline) (ELAVIL、ENDEP)； (viii)抗驚厥劑，諸如卡馬西平(carbamazepine) (TEGRETOL、CARBATROL)； (ix)抗精神病劑，諸如魯拉西酮(lurasidone，亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)； (x)鈣離子通道阻斷劑，諸如尼伐地平(nilvadipine) (ESCOR、NIVADIL)； (xi)兒茶酚O -甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如托卡朋(tolcapone) (TASMAR)； (xii)中樞神經系統刺激劑，諸如咖啡因； (xiii)皮質類固醇，諸如潑尼松(prednisone) (STERAPRED、DELTASONE)； (xiv)多巴胺受體促效劑，諸如阿樸嗎啡(apomorphine) (APOKYN)； (xv)多巴胺受體拮抗劑，諸如四苯納嗪(tetrabenazine) (NITOMAN、XENAZINE、諸如喹硫平(Quetiapine)之多巴胺D2拮抗劑)； (xvi)多巴胺再吸收抑制劑，諸如諾米芬辛順丁烯二酸鹽(MERITAL)； (xvii) γ胺基丁酸(GABA)受體促效劑，諸如巴氯芬(baclofen) (LIORESAL、KEMSTRO)； (xviii)組胺3 (H₃ )拮抗劑，諸如西普洛凡(ciproxifan)； (xix)免疫調節劑，諸如乙酸格拉替美(glatiramer acetate，亦稱為共聚物-1；COPAXONE)； (xx)免疫抵製劑，諸如甲胺喋呤(TREXALL、RHEUMATREX)； (xxi)干擾素，包括干擾素β-1a (AVONEX、REBIF)及干擾素β-1b (BETASERON、BETAFERON)； (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合，(例如卡比多巴(carbidopa) (SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))； (xxiii)N -甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛(memantine) (NAMENDA、AXURA、EBIXA)； (xxiv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline) (EMSAM)； (xxv)蕈毒鹼受體(尤其M1或M4亞型)促效劑，諸如氯化氨甲醯甲膽鹼(DUVOID、URECHOLINE)； (xxvi)神經保護性藥物，諸如2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-酮肟； (xxvii)菸鹼受體促效劑，諸如地棘蛙素(epibatidine)； (xxviii)去甲腎上腺素(norepinephrine/noradrenaline)再吸收抑制劑，諸如阿托西汀(atomoxetine) (STRATTERA)； (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑，諸如BAY 73-6691 (Bayer AG)及PDE 10 (例如PDE10A)抑制劑，諸如罌粟鹼； (xxx)其他PDE抑制劑，包括(a) PDE1抑制劑(例如長春西汀(vinpocetine))，(b) PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c) PDE4抑制劑(例如咯利普蘭(rolipram))，及(d) PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil) (VIAGRA，REVATIO))； (xxxi)喹啉，諸如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡糖酸鹽)； (xxxii) β分泌酵素抑制劑，諸如WY-25105； (xxxiii) γ分泌酵素抑制劑，諸如LY-411575 (Lilly)； (xxxiv)血清素(5-羥色胺)1A (5-HT_1A )受體拮抗劑，諸如螺哌隆(spiperone)； (xxxv)血清素(5-羥色胺)4 (5-HT₄ )受體促效劑，諸如PRX-03140 (Epix)； (xxxvi)血清素(5-羥色胺)6 (5-HT₆ )受體拮抗劑，諸如米安色林(mianserin) (TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)； (xxxvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑，諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西它普蘭(citalopram) (CELEXA、CIPRAMIL)； (xxxviii)營養因子，諸如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養因子-3 (NT-3)、心營養素-1、腦衍生之神經營養因子(BDNF)、神經胚素、鎳紋蛋白(meteorin)及神經膠質衍生之神經營養因子(GDNF)，及刺激營養因子產生之藥劑，諸如丙戊茶鹼(propentofylline)； (xxxix)抗出血(亦即止血)劑，諸如利伐沙班(rivaroxaban)或阿派沙班(apixaban)；及其類似醫藥活性劑。

本發明之化合物(包括其鹽)視情況與另一活性劑組合使用。此類活性劑可為例如非典型抗精神病劑或抗帕金森氏病劑或抗阿茲海默氏症劑。因此，本發明之另一實施例提供治療哺乳動物中之MAGL介導之疾病或病症的方法，其包含向哺乳動物投與有效量的本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)且進一步包含投與另一活性劑。

如本文所用，術語「另一活性劑」係指除本發明之化合物(包括或其醫藥學上可接受之鹽)以外的適用於治療個體病症之任何治療劑。另外治療劑之實例包括抗抑鬱劑、抗精神病劑(諸如抗精神分裂症)、止痛劑、抗帕金森氏病劑、抗LID (左旋多巴誘發之運動障礙)劑、抗阿茲海默氏症劑、抗焦慮症劑及抗出血劑。可與本發明之化合物組合使用的特定類別之抗抑鬱劑的實例包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。適合之去甲腎上腺素再吸收抑制劑包括三級胺三環化合物及二級胺三環化合物。適合之三級胺三環化物及二級胺三環化物的實例包括阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度琉平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麥普替林(maprotiline)。適合之選擇性血清素再吸收抑制劑的實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及特安帕明(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶之適合可逆抑制劑的實例包括嗎氯貝胺(moclobemide)。適合在本發明中使用之血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑的實例包括文拉法辛(venlafaxine)。適合之非典型抗抑鬱劑的實例包括安非他酮(bupropion)、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙嗪(viloxazine)。抗阿茲海默氏症劑之實例包括迪美本(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(諸如美金剛)及膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊及加蘭他敏(galantamine))。可與本發明之化合物組合使用的適合類別之抗焦慮劑的實例包括苯并二氮呯及血清素1A (5-HT1A)促效劑或拮抗劑(尤其5-HT1A部分促效劑)，及促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適合之苯并二氮呯包括阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓鹽(chlorazepate)、安定(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。適合之5-HT1A受體促效劑或拮抗劑包括丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。適合之非典型抗精神病劑包括帕潘立酮(paliperidone)、聯苯普諾(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平。適合之菸鹼型乙醯膽鹼促效劑包括依普克林(ispronicline)、伐侖克林(varenicline)及MEM 3454。止痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可樂定、新斯的明(neostigmine)、氯苯胺丁酸、咪達唑侖(midazolam)、氯胺酮及齊考諾肽(ziconotide)。適合之抗帕金森氏病劑的實例包括L-DOPA (或其甲酯或乙酯)、DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa) (SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A_2A 受體拮抗劑[例如普雷迪南(SCH 420814)或SCH 412348]、苄絲肼(benserazide) (MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛或間羥基苯甲基肼)、多巴胺促效劑[諸如阿樸嗎啡(APOKYN)、溴麥角環肽(bromocriptine) (PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline) (DOSTINEX)、二羥西汀(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam) (CORLOPAM)、麥角乙脲(lisuride) (DOPERGIN)、培高利特(pergolide) (PERMAX)、吡貝地爾(piribedil) (TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole) (MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼洛(ropinirole) (REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine) (NEUPRO)、SKF-82958 (GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]、單胺氧化酶(MAO)抑制劑[諸如司來吉蘭(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(L-鹽酸司來吉蘭、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (PARNATE)、嗎氯貝胺(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(MARPLAN)、尼阿拉米(nialamide) (NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline) (AZILECT)、異丙菸肼(iproniazide) (MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone) (HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、野芸香鹼(harmine，亦稱為去氫駱駝蓬鹼(telepathine)或巴納特林(banasterine))、野芸香副鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid) (ZYVOX、ZYVOXID)及巴吉林(pargyline) (EUDATIN、SUPIRDYL)]、兒茶酚O -甲基轉移酶(COMT)抑制劑[諸如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone) (COMTAN)及卓酚酮(tropolone)]、N -甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑[諸如金剛胺(amantadine) (SYMMETREL)]、抗膽鹼激導性劑[諸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、苯紮托品甲磺酸鹽(COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl) (ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine) (BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine) (NORFLEX)、茛菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine) (ATROPEN)、東茛菪鹼(scopolamine) (TRANSDERM-SCOP)、莨菪鹼甲基溴(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine) (BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特羅定(tolterodine) (DETROL)、氧基羥丁寧、氧基羥丁寧(oxybutynin) (DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline) (PRO-BANTHINE)、賽克利嗪(cyclizine)、丙咪嗪鹽酸鹽(TOFRANIL)、丙咪嗪順丁烯二酸鹽(SURMONTIL)、洛夫帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine) (NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴銨(glycopyrrolate) (ROBINUL)]，或其組合。抗精神分裂症劑之實例包括齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(iloperidone)。一些另外「另一活性劑」之實例包括雷斯替明(rivastigmine) (Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴、羅替戈汀、愛憶欣(Aricept)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、美金剛、米那普侖(milnacipran)、胍法新(guanfacine)、安非他酮及阿托西汀。抗出血劑(包括例如凝血因子、活化劑或穩定劑)之實例包括Xa因子抑制劑(例如利伐沙班或阿派沙班)及重組型VIIa凝血因子 (例如NovoSeven®)。

如上文所提及，本發明之化合物或其鹽可與本文所描述之一或多種另外抗阿茲海默氏症劑組合使用。當使用組合療法時，一或多種另外抗精神分裂症劑可與本發明之化合物依序或同時投與。在一個實施例中，在投與本發明化合物之前向哺乳動物(例如人類)投與一或多種另外抗阿茲海默氏症劑。在另一實施例中，在投與本發明化合物之後向哺乳動物投與另外抗阿茲海默氏症劑。在另一實施例中，在投與本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的同時向哺乳動物(例如人類)投與另外阿茲海默氏症劑。

本發明亦提供一種用於治療哺乳動物(包括人類)中之發炎病症(例如神經發炎)的醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義的本發明之化合物(包括其鹽) (包括該化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水合物、溶劑合物及多晶型物)以及一或多種(例如一至三種)抗炎劑，其中作為整體時活性劑及組合之量對治療發炎病症係治療有效的。

本發明亦提供一種用於治療哺乳動物(包括人類)之MAGL介導之疾病或病症的醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義之本發明化合物(包括其鹽) (包括該化合物或其鹽之水合物、溶劑合物及多晶型物)以及一或多種(例如一至三種)其他藥劑，用於治療MAGL介導之疾病或病症，其中作為整體時活性劑及組合之量對治療MAGL介導之疾病或病症係治療有效的。

應理解，上文所描繪之本發明之化合物不限於所示之特定立體異構體(例如對映異構體或非對映異構體)，且亦包括所有立體異構體及其混合物。

本發明之化合物(包括化合物之鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據多種可能的合成途徑中之任一者合成。用於製備本發明之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑在反應進行之溫度，例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度下實質上可不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適合於特定反應步驟之溶劑可由熟練技工選擇。

本發明之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。是否需要保護及去保護，及選擇適當保護基可由熟習此項技術者容易地確定。保護基化學可例如在T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)中找到，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

反應可根據此項技術中已知的任何適合之方法加以監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如¹ H或¹³ C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見)、質譜或藉由層析法(諸如高效液相層析(high-performance liquid chromatography，HPLC)或薄層層析(thin layer chromatography，TLC))加以監測。

本發明之化合物、其鹽及中間物可根據本文所描述之反應流程及隨附論述來製備。一般而言，本發明之化合物可藉由包括與化學技術中已知之彼等過程類似之過程的方法來製得，尤其根據本文所含有之描述。用於製造本發明之化合物及其中間物的某些方法作為本發明之其他特徵提供且藉由實驗章節中所描述之方法說明。本文提供之流程及實例(包括相應描述)僅用於說明，而不意欲限制本發明之範疇。

本發明之化合物可以立體異構體之形式存在，諸如滯轉異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學性純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)來解析外消旋體。或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合之光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情況下與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析法及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者熟知之手段將非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅物)可使用層析法(通常HPLC)在不對稱樹脂上用移動相來以對映異構性增濃形式獲得，該移動相由烴(通常為庚烷或己烷)組成且含有0%至50% (通常2%至20%)之2-丙醇及0%至5%之烷基胺(通常0.1%二乙胺)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。立體異構聚結物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離。參見例如E. L. Eliel及S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。適合之立體選擇性技術為一般技術者所熟知。

當本發明化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)基團時，可能存在順式/反式(或Z/E)異構體。順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析法及分步結晶)分離。本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。

本質上呈鹼性的本發明之化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管此類鹽在向動物投與時必須為醫藥學上可接受的，在實踐中常常需要首先自反應混合物以醫藥學上不可接受之鹽的形式分離本發明之化合物，且隨後藉由用鹼性試劑處理來簡單地將該醫藥學上不可接受之鹽重新轉化為游離鹼化合物，且隨後將該游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適合之有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中用實質上等量的所選定之無機酸或有機酸處理鹼性化合物製備。在蒸發溶劑之後，獲得所需固體鹽。所需酸之鹽亦可藉由向溶液中添加適當之無機酸或有機酸而自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱。

若本發明之化合物為鹼，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得的任何適合之方法來製備，例如用無機酸或有機酸來處理游離鹼，該無機酸諸如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，該有機酸諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、異菸酸、乳酸、泛酸、雙酒石酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及雙羥萘酸[亦即4,4'-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-甲酸)]、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如乙磺酸)、或其類似物。

本質上為酸性之該等本發明化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉鹽及鉀鹽。此等鹽全部藉由習知技術製備。用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼為與本發明之酸性化合物形成無毒鹼鹽的彼等物。此等鹽可藉由任何適合之方法製備，例如用無機或有機鹼來處理游離酸，該等鹼諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或其類似物。此等鹽亦可藉由用含有所需藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應酸性化合物，且隨後(例如在減壓下)將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之較低碳數烷醇溶液與所需鹼金屬醇鹽混合在一起，且隨後以與之前相同的方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情況下，採用化學計量之試劑以確保反應完成且所需最終產物之產率最大。

本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽(包括本發明化合物a或I-b)可藉由例如以下三種方法中之一或多種製備： (i)使本發明之化合物與所需酸或鹼反應； (ii)使用所需酸或鹼，將酸或鹼不穩定保護基自本發明化合物的適合之前驅體移除，或使適合之環狀前驅體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii)藉由使一種本發明化合物之鹽與適當的酸或鹼反應或藉助於適合之離子交換管柱將其轉化為另一種鹽。

所有三種反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎非離子化之範圍內變化。

多晶型物可根據熟習此項技術者熟知之技術(例如藉由結晶)製備。

當任一種外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真正外消旋物)，其中產生的一種均質晶形含有等莫耳量之兩種對映異構體。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量之各自包含單一對映異構體的兩種晶形。

存在於外消旋混合物中之兩種晶形可具有幾乎相同的物理特性，但其與真正外消旋體相比可具有不同物理特性。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離-參見例如E. L. Eliel及S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)。

本發明亦包括同位素標記之本發明之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中常見之原子質量或質量數的原子替換。經同位素標記之本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或其N -氧化物)可通常藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與本文所描述之方法類似的方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代另外使用的未經標記之試劑來製備。

本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知為「前部分」的某些部分(例如在H. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所描述)來置換本發明化合物中存在之適當官能基產生。

應評估本發明化合物之生物醫藥特性(諸如溶解性及溶液穩定性(跨pH值)、滲透率等)，以便選擇最適當之劑型及投與途徑來治療所提出之適應症。

欲用於醫藥用途的本發明之化合物可以結晶或非晶形產物之形式投與。其可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法以例如固體塞、粉末或薄膜形式獲得。可將微波或射頻乾燥用於此目的。

其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。術語「賦形劑」在本文中用於描述除本發明之化合物之以外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。

適用於傳遞本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)。

本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)可經口投與。經口投與可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投與，藉此使化合物直接自口進入血流。

適合於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟式或硬式膠囊；口含錠(包括填充液體)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；薄膜；卵形劑；噴霧劑；及頰內/黏膜黏著貼片。

液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟式或硬式膠囊(例如自明膠或羥基丙基甲基纖維素製得者)中之填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體例如自藥囊復原來製備。

本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如由Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001 ,11 , 981-986所描述之彼等劑型。

對錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經較低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量，例如5重量%至20重量。

黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予內聚品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣

錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。在存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。

錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔錠劑之0.25重量%至10重量%，例如0.5重量%至3重量%。

其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。

例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。

錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者，在製錠之前，錠劑摻合物或摻合物之部分可經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠壓。最終調配物可包含一或多個層，且可經包衣或未經包衣；其甚至可經囊封。

錠劑之調配物論述於H. Lieberman及L. Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets , 第1卷(Marcel Dekker, New York, 1980)中。

用於人類或獸醫學用途之可食用的口服薄膜通常為柔韌之水溶性或水可溶脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性，且通常包含本發明化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。一些調配物之組分可執行超過一種功能。

本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽或其N -氧化物)可為水溶性或不可溶的。水溶性化合物通常佔溶質之1重量%至80重量%，更通常20重量%至50重量%。可溶性較低之化合物佔組合物之比例可較小，通常至多佔溶質之30重量%。或者，本發明之化合物可呈多微粒珠粒之形式。

成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成性親水膠體，且存在量通常在0.01至99重量%之範圍內，更通常在30至80重量%之範圍內。

其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及遮味劑。

本發明之薄膜通常藉由使塗佈在可剝離之襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或烘道(通常為組合之塗佈乾燥器)中或藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。

用於經口投與之固體調配物可調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型及程控釋放型調配物。

適用於本發明之目的的修飾釋放型調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散體及滲透且塗佈之粒子)的細節可在Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line , 25(2), 1-14 (2001)中找到。使用口嚼錠以達成控制釋放描述於WO 00/35298中。

本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)亦可直接投與至血液流、肌肉或內部器官中。用於非經腸投與的適合之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。

非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如緩衝至pH為3至9)，但對一些應用而言，非經腸調配物更適合調配為無菌非水性溶液或待與適合之媒劑(諸如無菌無熱原質之水)結合使用的乾燥形式。

在無菌條件下，例如藉由凍乾製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。

用於製備非經腸溶液之本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)的溶解性可藉由使用適當調配技術，諸如併入溶解性增強劑來提高。

用於非經腸投與之調配物可調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型及程控釋放型調配物。因此，本發明之化合物可調配為懸浮液或固體、半固體、或搖溶性液體，以作為提供活性化合物之修飾釋放的植入式儲槽來投與。此類調配物之實例包括經藥物塗佈之血管支架及包含負載藥物之聚(DL-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)微球體的半固體及懸浮液。

本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)亦可局部、皮膚(內)或經皮投與至皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫劑、薄膜、皮膚貼劑、粉片、植入物、海綿體、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可結合穿透增強劑。參見例如Finnin及Morgan,J. Pharm. Sci .1999 ,88 , 955-958。

其他局部投與手段包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™等)注射來傳遞。

用於局部投與之調配物可調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型及程控釋放型調配物。

本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)亦可經鼻內或藉由吸入來投與，其通常呈來自於乾粉吸入器之乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如具有乳糖之乾摻合物；或呈混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如膽鹼磷脂)混合)，呈在使用或不使用適合之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下的來自於加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器(例如使用電流體動力學以產生精細薄霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)之氣溶膠噴霧形式，或呈經鼻滴劑。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。

加壓容器、泵、噴霧器(spray)、霧化器或噴霧器(nebulizer)含有本發明之化合物的溶液或懸浮液，溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解活性物質或延長活性物質之釋放的替代劑、推進劑作為溶劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。

在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，藥品經微米尺寸化至適合於藉由吸入來傳遞之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。

用於吸入器或吹入器之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡殼及濾筒可調配為含有本發明之化合物、適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)與效能調節劑(諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或呈單水合物形式。其他適合賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

適用於使用電流體動力學來產生精細薄霧之霧化器的溶液調配物可含有每次引動1 μg至20 mg的本發明之化合物，且引動體積可在1 μL至100 μL之範圍內變化。典型調配物可包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。

可將適合之調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至欲用於吸入/鼻內投與的本發明之彼等調配物中。

用於吸入/鼻內投與之調配物可使用例如PGLA調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型及程控釋放型調配物。

在乾粉吸入器及氣霧劑之情況下，藉助於傳遞計量之量之閥門來確定單位劑量。本發明之單元通常經配置以投與含有0.01 mg至100 mg本發明之化合物的計量劑量或「撲(puff)」。總日劑量通常將在1 μg至200 mg之範圍內，其可以單次劑量形式投與，或更通常在整日中以分次劑量形式投與。

本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)可經直腸或經陰道投與，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。

用於經直腸/陰道投與之調配物可調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型及程控釋放型調配物。

本發明之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)亦可通常以經等張的經pH調節之無菌生理食鹽水中之微米化懸浮液或溶液的滴劑形式直接投與至眼或耳。適合於眼部及耳部投與之其他調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解植入物(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)及不可生物降解植入物(例如聚矽氧)、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統(諸如非離子表面活性體或脂質體)。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如結冷膠)之聚合物可與防腐劑(諸如苯紮氯銨)結合在一起。該等調配物亦可藉由離子導入療法來傳遞。

用於眼部/耳部投與之調配物可調配為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、目標釋放型或程控釋放型調配物。

本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其適合衍生物或含聚乙二醇聚合物)組合，以便改良其溶解度、溶解速率、味覺遮蔽、生物可用性及/或穩定性以便用於前述投藥模式中之任一者。

舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投藥途徑。可使用包含複合物與非包含複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。

因為本發明之一個態樣係關於用可單獨投與之活性成分的組合來治療本文所描述之疾病/病狀，所以本發明亦關於將單獨之醫藥組合物組合成套組形式。套組包含兩種單獨之醫藥組合物：本發明之化合物、其前藥或此類化合物或前藥之鹽，及如上文所描述之第二化合物。套組包含用於容納單獨之組合物的構件，諸如容器、分開之瓶或分開之箔片包裝。套組通常包含用於投與單獨之組分的說明書。當單獨之組分例如以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時、以不同給藥時間間隔投與時、或處方醫師需要滴定所組合之個別組分時，套組形式為尤其有利的。

此類套組之實例為所謂的泡殼包裝。泡殼包裝在封裝工業中為人所熟知，且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)。泡殼包裝一般由用透明之塑膠材料箔片覆蓋的相對剛性材料之薄片組成。在封裝過程期間，在塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊的大小及形狀。然後，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且相對於塑膠箔片，在箔片上與形成凹槽之方向相反之一面密封相對剛性材料之薄片。因此，錠劑或膠囊密封在塑膠箔片與薄片之間的凹槽中。在一些實施例中，薄片之強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽置放處之薄片中形成開口，以自泡殼包裝移除錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可隨後藉助於該開口來移除。

可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以錠劑或膠囊旁邊之數字形式，其中數字對應於應攝入所指定之錠劑或膠囊的方案天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷在卡上的日曆，例如如下「第一週，週一、週二等……第二週，週一、週二……」等。記憶輔助之其他變化形式為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或膠囊、或若干丸劑或膠囊。另外，本發明化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。

在本發明之另一特定實施例中，提供經設計以按所期望使用之順序一次一劑分配日劑量的分配器。舉例而言，分配器配備有記憶輔助，以進一步促成對療程的遵守。該記憶輔助之一實例為指示已分配之日劑量數量的機械計數器。該記憶輔助之另一實例為與液晶讀數器或音頻提醒信號組合的電池供電之微晶片記憶體，該液晶讀數器或音頻提示信號例如讀出服用上一日劑量之日期及/或提醒何時服用下一劑量。

本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。出於說明之目的提供以下實例，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別可經改變或修改以產生基本相同之結果的多種非關鍵性參數。本發明範疇內的其他化合物可使用此等實例中所說明的方法(單獨或與此項技術中通常已知的技術組合)製備。在以下實例及製備中，「DMSO」意謂二甲亞碸，在提及濃度時「N」意謂當量濃度，「M」意謂莫耳濃度，「mL」意謂毫升，「mmol」意謂毫莫耳，「μmol」意謂微莫耳，「eq.」意謂當量，「℃」意謂攝氏度，「MHz」意謂兆赫茲，「HPLC」意謂高效液相層析法。

實例下文說明本發明之多種化合物的合成。本發明範疇內的其他化合物可使用此等實例中所說明的方法單獨或與此項技術中通常已知的技術組合製備。

實驗一般在惰性氛圍(氮氣或氬氣)下進行，特別在其中採用對氧或水分敏感之試劑或中間物的情況下。市售溶劑及試劑通常不經進一步純化即使用。適當時採用無水溶劑，通常為來自Acros Organics之AcroSeal^® 產品、來自Sigma-Aldrich之Aldrich^® Sure/Seal^™ ，或來自EMD Chemicals之DriSolv^® 產品。在其他情況下，使市售溶劑通過4Å分子篩填充之管柱，直至達到以下水之QC標準：a) ＜100 ppm之二氯甲烷、甲苯、N,N -二甲基甲醯胺及四氫呋喃；b) ＜180 ppm之甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺。對於極敏感反應，進一步用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑，且在使用之前才蒸餾。產物在進行進一步反應或送交生物測試之前一般在真空下乾燥。自液相層析-質譜(liquid chromatography-mass spectrometry，LCMS)儀、超效能液相層析-質譜(ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS)、大氣壓化學離子化(atmospheric pressure chemical ionization，APCI)或氣相層析-質譜(gas chromatography-mass spectrometry，GCMS)儀報導質譜資料。核磁共振(NMR)資料之化學位移係以百萬分率(ppm，δ)表示，其參考所用氘化溶劑的殘餘峰。在一些實例中，進行對掌性分離以分離本發明某些化合物之對映異構體(在一些實例中，將所分離對映異構體根據其溶離次序稱為ENT-1及ENT-2)。在一些實例中，使用偏光計量測對映異構體之旋光度。根據其所觀察之旋轉資料(或其特定旋轉資料)，順時針旋轉之對映異構體稱為(+)-對映異構體且逆時針旋轉之對映異構體稱為(-)-對映異構體。外消旋化合物係由與結構相鄰之(+/-)存在指示；在此等情況下，所指示之立體化學表示化合物之取代基的相對(而非絕對)組態。

通常在經由可偵測中間物進行之反應後進行LCMS，且使得在添加後續試劑之前進行至完全轉化。對於其他實例或方法中之合成參考程序，反應條件(反應時間及溫度)可變化。通常，在反應之後進行薄層層析法或質譜分析，且適當時進行處理。純化可在實驗之間變化：通常，選擇用於溶離劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當的R_f 或滯溜時間。所有此等製備及實例中之起始物質均可購得或可藉由此項技術中已知或如本文所描述之方法製備。

實例 1 (3 R)-3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (1 )

步驟 1. 合成 (3 R)-3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯 (C1 ) 。

將(3R )-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(參見C. R. Butler等人，美國專利申請公開案第20170029390號，2017年2月2日) (3.00 g，11.7 mmol)及三乙胺(4.08 mL，29.3 mmol)於乙腈(9.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。經20分鐘逐滴添加環丙基甲烷磺醯氯(2.44 g，15.8 mmol)，同時使反應混合物之溫度維持在低於7℃。接著使其升溫至25℃且在彼溫度下攪拌1.5小時，此時藉由LCMS分析指示98%轉化為產物。將混合物加熱至50℃維持1小時，接著添加水(9.0 mL)；將混合物冷卻至0℃，在35℃下接種，且隨後在0℃下維持17小時。經10分鐘逐滴添加更多水(21.0 mL)，且將漿料粒化30分鐘；過濾得到固體，將其用水(2×6 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之產物。產量：3.52 g，經由UPLC-MS分析純度98%，9.21 mmol，79%。LCMSm/z 375.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.51 (dd,J= 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.29-3.14 (br m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.09 (dd,J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.64 (dd,J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H)。

步驟 2. 合成 1- 環丙基 - N-[(3 R)-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -3- 基 ] 甲烷磺醯胺鹽酸鹽 (C2 ) 。

將C1 (2.62 g，99%質量純度，6.93 mmol)於2-丙醇(23.6 mL)中之漿料加熱至50℃。將所得溶液用氯化氫於2-丙醇(5 M；2.77 mL，13.8 mmol)中之溶液處理，且在50℃下繼續攪拌16小時。在反應混合物冷卻至25℃之後，經由過濾收集固體且用2-丙醇(2×5.2 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之產物。產量：1.88 g，6.05 mmol，87%。LCMSm/z 275.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.14-8.83 (br s, 2H), 7.40 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.55 (dd,J= 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 6H), 2.13 (dd,J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H)。

步驟 3. 合成 (3 R)-3-[( 環丙基磺醯基 ) 胺基 ]-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (1 ) 。

將C2 (1.50 g，4.83 mmol)及三乙胺(3.10 mL，22.2 mmol)於第三丁基甲基醚(15.0 mL)中之混合物加熱至40℃之內部溫度。經8分鐘逐滴添加氯甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(1.33 g，5.77 mmol)，且在40℃下攪拌反應混合物80分鐘，接著添加甲醇(15.0 mL)，且進一步施加熱量以起始蒸餾。當混合物之溫度達到65℃ (甲醇之沸點)時中斷蒸餾，且反應體積為約9 mL。隨後將混合物冷卻至45℃，且經5分鐘以逐滴方式用水(9.0 mL)處理。逐份(3×3 mL)添加甲醇以得到溶液，將該溶液冷卻至0℃且在彼溫度下保持隔夜。經由過濾收集沈澱固體且用水(20 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之產物。產量：1.63 g，藉由UPLC-MS純度98%，3.41 mmol，71%。LCMSm/z 469.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.36 (d,J= 6.3 Hz, 1H), 6.55 (七重峰,J _HF =6.5 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.12 (dd,J= 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.73-1.45 (m, 5H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.35-0.29 (m, 2H)。

製備形式 I ( 無水物晶形 ) 之 (3 R)-3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (1 ) 在約50℃下，將(3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯( 1 ，750 mg，1.60 mmol)溶解於最低限度量之甲基第三丁基醚(MTBE)中。隨後在50℃下逐滴添加庚烷直至溶液變混濁。將所得混合物緩慢冷卻至室溫且在室溫下再攪拌24小時。將所得懸浮液藉由抽吸過濾來過濾，得到呈白色固體狀之700 mg (93%)之結晶(3R)-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯 (1) ，稱為形式I。

獲取實例 1 之化合物之形式 I 的差示掃描熱量測定資料 差示掃描熱量測定(DSC)資料(參見圖1)係使用來自TA instruments之配備有冷凍冷卻配件之Discovery DSC，在以下參數下收集：所有實驗均在Tzero鋁盤中進行。使用銦測定加熱爐(cell)常數且使用銦及錫作為標準進行溫度校正。在持續的乾燥氮氣吹掃(50 mL/min)下完成全部量測。將約2 mg至5 mg固體樣品稱量至Tzero鋁盤中，非氣密地密封且以10℃/min加熱速率自25℃加熱至200℃。使用市售之軟體(TA Universal Analysis 2000軟體，TA Instruments)分析實驗資料。

如圖1中所示，差示掃描熱量測定(DSC)資料顯示起始溫度在約91℃及約97℃下之兩個熔融吸熱。

獲取實例 1 之化合物之形式 I 的熱解重量分析資料 使用Discovery TGA儀器(TA instruments)在以下參數下收集熱解重量分析資料(參見圖2)：將約5 mg樣品稱量至鋁盤中且在氮氣吹掃(90 mL/min)下以每分鐘10℃加熱速率自25℃加熱至300℃。如圖2中所示，熱解重量分析(TGA)在熔融事件之前未展示出顯著重量損失，此證實材料為無水(無水物)，該熔融事件由DSC資料組成。

獲取實例 1 之化合物之形式 I 的動態氣相吸附資料 使用自動化氣相吸附分析儀(VTI SGA-CX；VTI scientific)量測本發明之形式I的無水物吸濕性。使用100 mg標準砝碼校準測微天平。在5.0、11.3、32.8、52.8、75.3及84.3% RH (25℃)下使用飽和鹽溶液以及在80% RH (25℃)下使用聚乙烯吡咯啶酮校準相對濕度感測器。將約8 mg至10 mg粉末樣品置放於鉑樣品盤中，且在≤3%相對濕度(RH)下在25℃下將其以每分鐘1℃之加熱速率乾燥。當樣品之重量變化在5分鐘內＜0.001重量%或到達120分鐘的最大平衡時間時，假定達到平衡。隨後，以10%遞增量將RH逐漸增加至90%，隨後以10% RH遞減量降低至最終RH為10%。同樣，當樣品之重量變化在5分鐘內＜0.001重量%或到達120分鐘的最大平衡時間時，假定達到平衡。基於乾燥重量計算吸附循環結束時之重量增加(90% RH)。DVS資料(參見圖3及表2)揭示形式I之極少重量增加(在高達90% RH，25℃下低於0.1%)，表明此無水物(無水)晶形(形式I)實質上為非吸濕性的。

獲取實例 1 之化合物之形式 I 的粉末X射線繞射(PXRD)資料使用配備有Cu輻射源(CuKα輻射，波長1.54056Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀對實例1 之化合物之形式I的樣品獲取及收集粉末X射線繞射(PXRD)資料。發散狹縫設定為3 mm之連續照射。藉由PSD-Lynx Eye偵測器偵測繞射輻射，偵測器PSD開口設定為4.105度。將X射線管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA。在Cu波長自3.0度至40.0度2θ下，使用步長為0.020度及步時為0.5秒於θ-θ測角計中收集資料。樣品藉由將其放入矽低含量背景樣品固持器中來製備且在收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，且藉由EVA diffract plus軟體進行分析。通常使用1º之臨限值及0.3º之寬度值進行初步峰賦值。持續觀測一個繞射圖且將其提供於圖4中。在上文表1中提供以角度2θ及相對強度(其中相對強度≥4.0%)表示的繞射峰列表。

實例 2 (3 R)-3-[( 環丙基磺醯基 ) 胺基 ]-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (2 )

步驟 1. 合成 (3 R)-3-[( 環丙基磺醯基 ) 胺基 ]-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸第三丁酯 (C3 ) 。

將(3R )-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(0.25 g，0.98 mmol)及三乙胺(0.34 mL，2.4 mmol)於甲醇(1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。經7分鐘逐滴添加環丙烷磺醯氯(0.12 mL，98%質量純度，1.2 mmol)，且使反應混合物攪拌5小時，接著將其升溫至25℃。在12小時之後，將漿料加熱至50℃，得到溶液。經1分鐘緩慢添加水(1.0 mL)；在50℃下攪拌5分鐘之後，形成黏稠漿料。再次添加水(1.5 mL)，且將混合物冷卻至25℃且粒化持續30分鐘。經由過濾收集固體且用水(2×2 mL，接著6 mL)洗滌，得到呈固體狀之產物。產量：0.29 g，0.80 mmol，82%。LCMSm/z 361.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.34 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.29-3.15 (br m, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.12 (dd,J= 12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.66 (dd,J= 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.99-0.85 (m, 4H)。

步驟 2. 合成 N-[(3 R)-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5]3- 癸基 ] 環丙烷磺醯胺鹽酸鹽 (C4 ).

將C3 (3.67 g，10.2 mmol)於2-丙醇(33.0 mL)中之混合物加熱至50℃，且用氯化氫於2-丙醇(5 M；4.07 mL，20.4 mmol)中之溶液處理所得溶液。在50℃下，使用頂置式攪拌器將反應混合物攪拌18小時，接著將其冷卻至25℃。經由過濾收集固體且用2-丙醇(2×8 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之產物。產量：2.80 g，9.43 mmol，92%。LCMSm/z 261.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.11-8.79 (br s, 2H), 7.40 (d,J= 7.0 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.58 (dd,J= 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.11-2.91 (br m, 4H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.17 (dd,J= 13.0, 8.0 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.00-0.86 (m, 4H)。

步驟 3. 合成 (3 R)-3-[( 環丙基磺醯基 ) 胺基 ]-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (2 ) 。

將C4 (0.25 g，0.84 mmol)及三乙胺(0.27 mL，1.9 mmol)於甲醇(1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且經由注射器經6分鐘用氯甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯(SynQuest Laboratories；0.23 g，1.0 mmol)以逐滴方式處理。50分鐘後，將反應混合物加熱至50℃且經3分鐘用水(1.5 mL)逐滴處理。再過25分鐘之後，將混合物冷卻至25℃；在43℃下，將其用2 (形式A晶種，參見下文製備)接種(13 mg，29 µmol)。在25℃下攪拌此混合物時獲得均勻漿料。逐滴添加水(1.0 mL)，且將混合物粒化30分鐘；過濾得到濾餅，用水(2×0.75 mL)洗滌該濾餅，得到呈白色固體狀之產物。產量：0.246 g，0.541 mmol，64%。LCMSm/z 472.2 [M + NH₄ ⁺ ]。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.36 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 6.55 (七重峰,J _HF =6.4 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.15 (dd,J= 12.9, 7.9 Hz, 1H), 1.75-1.45 (m, 5H), 1.00-0.85 (m, 4H)。

製備實例 2 之化合物的形式 A ((3 R)-3-[( 環丙基磺醯基 ) 胺基 ]-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 )

將(3R)-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯(C3 ，20.0 g，55.5 mmol)懸浮於270 mL EtOAc中，且用單水合4-甲苯磺酸(TSOH-H₂ O；15.8 g，83.2 mmol)處理。使所得混合物升溫至50℃且隨後緩慢冷卻至室溫。在室溫下攪拌混合物18小時。將庚烷(100 mL)添加至所得懸浮液中且繼續再攪拌30分鐘。藉由抽吸過濾來收集固體，用1:1 EtOAc/庚烷沖洗，且在真空下在50℃下乾燥，得到20.0 g (83%)之N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]環丙烷磺醯胺4-甲苯磺酸鹽(C4-a )。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 7.49 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 7.37 (d,J =7.0 Hz, 1 H), 7.12 (d,J =8.0 Hz, 2 H), 4.07 - 3.91 (m, 2 H), 3.58 (dd,J =8.2, 5.9 Hz, 1 H), 3.16 - 2.94 (m, 4 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17 (dd,J =13.1, 8.0 Hz, 1 H), 1.90 - 1.63 (m, 5 H), 1.02 - 0.84 (m, 4 H)。

將1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(6.75 mL，64.2 mmol)及Et₃ N (12.0 mL，85.5 mmol)添加至三光氣(6.48 g，21.4 mmol)於乙腈(400 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物3小時。添加N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]環丙烷磺醯胺4-甲苯磺酸鹽(C4-a ，18.5 g，42.8 mmol)及Et₃ N (12.0 mL，85.5 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。在減壓下濃縮反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取若干次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(25%至50% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，得到16 g呈黏稠黃色油狀物之(R)-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，其在靜置後緩慢固化。在約50℃下將產物溶解於最低限度量之MTBE中。接著在50℃下逐滴添加庚烷直至溶液變混濁。將所得混合物緩慢冷卻至室溫且在室溫下再攪拌24小時。藉由抽吸過濾所得懸浮液，得到稱為形式A之呈白色固體狀的15.2 g (78%)結晶(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 5.76 (七重峰,J =6.2 Hz, 1 H), 4.39 (d,J =8.2 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.05 (dd,J =9.8, 5.9 Hz, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.76 (dd,J =9.8, 4.7 Hz, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 2.42 (m, 1 H), 2.21 (dd,J =13.5, 7.6 Hz, 1 H), 1.86 - 1.64 (m, 4 H), 1.64 - 1.48 (m, 1 H), 1.20 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H)。

獲取實例 2 之化合物之形式 A 的差示掃描熱量測定資料 使用來自TA instruments之配備有冷凍冷卻配件之Discovery DSC，在以下參數下收集差示掃描熱量測定資料(參見圖5及表4)：所有實驗均在Tzero鋁盤中進行。使用銦測定加熱爐常數，且使用銦及錫作為標準進行溫度校正。在持續的乾燥氮氣吹掃(50 mL/min)下完成全部量測。將約2 mg至5 mg固體樣品稱量至Tzero鋁盤中，非氣密地地密封且以10℃/min加熱速率自25℃加熱至200℃。使用市售之軟體(TA Universal Analysis 2000軟體，TA Instrument)分析實驗資料。

如圖5及表4中所示，差示掃描熱量測定(DSC)資料顯示一個熔融吸熱，起始溫度在約96℃下。

獲取實例 2 之化合物之形式 A 的熱解重量分析資料 使用Discovery TGA儀器(TA instruments)在以下參數下收集熱解重量分析資料(參見圖6及表4)：將約5 mg樣品稱量至鋁盤中且在氮氣吹掃(90 mL/min)下以每分鐘10℃加熱速率自25℃加熱至300℃。

如圖6及表4中所示，熱解重量分析(TGA)在熔融事件之前顯示低於約0.1%之重量減輕，此證實材料為無水(無水物)，該熔融事件由DSC資料(除一個熔融吸熱事件之外無其他事件)組成。

獲取實例 2 之化合物之形式 A 的動態氣相吸附資料 在自動化蒸氣吸附分析儀(TA instruments Q5000 SA)上進行水分/水吸附及解吸附研究。使用100 mg標準砝碼校準測微天平。在5.0、11.3、32.8、52.8、75.3及84.3% RH(25℃)下使用飽和鹽溶液校準相對濕度感測器。將約10 mg至20 mg粉末樣品置放於鉑樣品盤中且在≤3%相對濕度(RH)下在25℃下乾燥。當樣品之重量變化在5分鐘內＜0.001重量%或到達120分鐘的最大平衡時間時，假定達到平衡。隨後，以10%遞增量將RH逐漸增加至90%，隨後以10% RH遞減量降低至最終RH為10%。同樣，當樣品之重量變化在5分鐘內＜0.001重量%或到達120分鐘的最大平衡時間時，假定達到平衡。基於乾燥重量計算吸附循環結束時之重量增加(90% RH)。DVS資料(參見圖7及表4)揭示形式A之極少重量增加(在高達90% RH，25℃下低於約0.1%)，表明形式A基本上為非吸濕性的。

獲取實例 2 之化合物之形式 A 的粉末X射線繞射(PXRD)資料使用配備有Cu輻射源(CuKα輻射，波長1.54056Å)之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀對實例2 之化合物之形式A的樣品獲取及收集粉末X射線繞射(PXRD)資料。發散狹縫設定為3 mm之連續照射。藉由PSD-Lynx Eye偵測器偵測繞射輻射，偵測器PSD開口設定為4.105度。將X射線管電壓及電流分別設定為40 kV及40 mA。在Cu波長自3.0度至40.0度2θ下，使用步長為0.020度及步時為0.5秒於θ-θ測角計中收集資料。樣品藉由將其放入矽低含量背景樣品固持器中來製備且在收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集資料，且藉由EVA diffract plus軟體進行分析。通常使用1º 之臨限值及0.3º 之寬度值進行初步峰賦值。持續觀測一個繞射圖且將其提供於圖8中。在上文表3中提供以角度2θ及相對強度(其中相對強度≥4.0%)表示的繞射峰列表。

實例 3 、 4 及 5 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (3 ) 、 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯， ENT-1 (4 ) 及 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯， ENT-2(5 )

步驟 1. 合成 3-( 羥亞胺基 )-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸第三丁酯 (C5 ) 。

將羥基胺鹽酸鹽(1.74 g，25.0 mmol)及碳酸鉀(6.93 g，50.1 mmo)添加至3-側氧基-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯(4.5 g, 16.7 mmol)於乙醇(80 mL)中之懸浮液中，且在室溫(25℃)下攪拌反應混合物18小時。添加乙酸乙酯(80 mL)，過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之產物(6 g)，該產物直接用於以下步驟中。

步驟 2. 合成 3- 胺基 -1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸第三丁酯 (C6 ) 。

將阮尼(Raney)鎳(1.57 g)添加至C5 (來自前一步驟；6 g，≤16.7 mmol)於甲醇(80 mL)與氫氧化銨溶液(80 mL)之混合物中的溶液中。在室溫(25℃)下，將反應混合物在氫氣(20 psi)下攪拌7小時，且隨後在室溫下靜置12小時，接著在氫氣(20 psi)下攪拌5小時，且使其再靜置18小時。經由矽藻土過濾混合物，用甲醇(150 mL)洗滌過濾墊，且在真空中濃縮合併之濾液。用二氯甲烷(60 mL)稀釋殘餘物，隨後過濾；藉由於減壓下濃縮而自此濾液移除溶劑，得到呈淡黃色油狀物之產物(4.85 g)。將此物質直接用於下一步驟中。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ), 特徵峰: δ 3.84-3.40 (m, 4H), [3.27-2.96 (m)及2.88-2.79 (m), 總共3H], 1.46 (s, 9H)。

步驟 3. 合成 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸第三丁酯 (C7 ) .

向0℃的C6 [來自前一步驟，4.85 g，≤16.7 mmol；以及850 mg，≤2.49 mmol，以類似之方式合成]及三乙胺(10.7 mL，76.8 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加環丙基甲烷磺醯氯(4.45 g，28.8 mmol)。在室溫(25℃)下攪拌反應混合物16小時，接著在真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：0%至30%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。產量：經三個步驟後3.5 g，9.00 mmol，47%。LCMSm/z 411.2 [M+Na⁺ ]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.66-4.51 (br m, 1H), 3.87-3.64 (m, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.95 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 2.00-1.61 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22-1.09 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 2H)。

步驟 4. 合成 1- 環丙基 - N-(1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一 -3- 基 ) 甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽 (C8 ).

將三氟乙酸(6 mL)添加至0℃的C7 (1.66 g，4.27 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中。在室溫(25℃)下攪拌反應混合物1小時之後，將其在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之產物(2.7 g)。此物質直接進入以下步驟中。LCMSm/z 289.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ), 特徵峰: δ 8.46-8.19 (br s, 2H), 4.88-4.66 (br m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 2.97 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.21-1.09 (m, 1H), 0.77-0.69 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 2H)。

步驟 5. 合成 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯 (3 ).

將雙(五氟苯基)碳酸酯(3.43 g，8.70 mmol)添加至0℃的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(1.44 g，8.57 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中。添加三乙胺(5.95 mL，42.7 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著在25℃下攪拌2小時，得到溶液A。

同時，將三乙胺(2.98 mL，21.4 mmol)添加至0℃的C8 (來自前一步驟；2.7 g，≤ 4.27 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌此反應混合物10分鐘之後，添加溶液A (含有碳酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯五氟苯基酯)，且隨後使反應混合物升溫且在25℃下攪拌17小時。將其與使用C8 (380 mg，≤0.695 mmol及2.00 g，≤3.35 mmol)進行之類似反應組合，且在真空中濃縮。在殘餘物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋之後，將其用氯化鈉飽和水溶液(3×70 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。矽膠層析法(梯度：0%至30% 乙酸乙酯/石油醚)得到呈白色固體狀之產物。合併之產量：經2個步驟後3.21 g，6.65 mmol，80%。LCMSm/z 505.1 [M+Na⁺ ]。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.76 (七重峰,J _HF =6.3 Hz, 1H), 4.66-4.52 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 3H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 2.96 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 3H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.45-0.37 (m, 2H)。

步驟 6. 分離 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯， ENT-1 (4 ) 及 3-{[( 環丙基甲基 ) 磺醯基 ] 胺基 }-1- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一烷 -9- 甲酸 1,1,1,3,3,3- 六氟丙烷 -2- 基酯， ENT-2 (5 ).

使用超臨界流體層析法(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，5 µm；移動相：92.5:7.5二氧化碳/甲醇；背壓：120巴)，將3 (3.2 g，6.6 mmol)分離成其組分對映異構體。第一溶離對映異構體稱為4 ，且第二溶離對映異構體稱為5 ；兩者均以固體形式分離。

4 -產量：對於分離，1.26 g，2.61 mmol，39%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.75 (七重峰,J _HF =6.2 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 2.96 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 3H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 2H)。滯留時間：3.47分鐘(分析條件。管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，250×4.6 mm；5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：甲醇；梯度：5% B，持續1分鐘，接著5%至60% B，持續8分鐘；流動速率：3.0毫升/分鐘；背壓：120巴)。

5 -產量：對於分離，1.41 g，2.92 mmol，44%。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.75 (七重峰,J _HF =6.2 Hz, 1H), 4.71-4.56 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 2H), 2.96 (d,J= 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 3H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.76-0.69 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 2H)。滯留時間：3.72分鐘(分析條件與用於4 之彼等分析條件相同)。

實例 AA ： MAGL 及 FAAH 酶分析 MAGL抑制之評定利用人類重組單醯基甘油脂肪酶及螢光受質花生四烯酸7-羥基香豆素酯(7-HCA，Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo將400 nL濃度遞減(範圍自150 µM降至1.5 nM)之測試化合物點樣至384孔背盤(PerkinElmer，6007279)中，隨後添加含10 µL MAGL酶之分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.4，100 mM NaCl，5 mM MgCl₂ ，0.1% Triton X-100及25%甘油)。緊接著(T=0分鐘)或在30分鐘培育(T=30分鐘)之後，添加等體積的具有10% DMSO之含7-HCA的分析緩衝液以起始反應。MAGL酶之最終濃度為88 pM且7-HCA受質為5 µM。在此等稀釋之後，測試化合物之最終濃度在3 µM至0.03 nM範圍內。使反應進行60分鐘，其後在340/465之Ex/Em下讀取盤。基於不含化合物(0%抑制)及對照化合物(例如MAGL抑制劑，其活性已知或先前在文獻中已報導，諸如具有約100%抑制之MAGL抑制劑)之對照孔來計算抑制百分比。使用來自IDBS之ABASE軟體基於四參數擬合模型產生IC₅₀ 值。參見例如Wang, Y.等人, 「A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening」,Assay and Drug Development Technologies , 2008, 第6卷 (3) 第387頁至第393頁(報導用於量測MAGL活性之分析)。

為量測MAGL不活化性，用每分鐘收集之資料進行用於(T=0分鐘) MAGL抑制IC₅₀ 分析之相同方案，以在化合物之濃度遞減下獲得酶進展曲線。自此資料計算K_obs 值，且自K_obs 值對比化合物濃度之曲線確定k_不活化 /K_I 比率。

FAAH抑制之評定利用人類重組FAAH及螢光受質，花生醯基-AMC。使用Labcyte Echo將400 nL濃度遞減之測試化合物點樣至384孔背盤(PerkinElmer，6007279)中，隨後添加含10 µL之FAAH酶(Cayman 10010183)的分析緩衝液(50 mM Tris，pH 9.0，1 mM EDTA，亦即乙二胺四乙酸)。在室溫下培育30分鐘之後，在具有16% DMSO之分析緩衝液中添加10 µL之花生醯基-AMCA。FAAH酶之最終濃度為0.0125個單位且在5 µM之K_m 下使用AAMCA受質。在此等稀釋之後，測試化合物之最終濃度在3 µM至0.03 nM範圍內。使反應進行60分鐘，其後在Molecular Devices FlexStation讀數器上在355/460之Ex/Em下讀取盤。基於不含化合物(0%抑制)或對照化合物(例如FAAH抑制劑，其活性已知或先前在文獻中已報導，諸如具有約100%抑制之FAAH抑制劑)之對照孔來計算抑制百分比。使用來自IDBS之ABASE軟體基於四參數擬合模型產生IC₅₀ 值。表 AA-1. 實例1-5之生物資料(MAGL IC₅₀ 、FAAH IC₅₀ 及MAGL k_不活化 /K_I ).

實例編號	MAGL (T=0分鐘) IC₅₀ (nM)^a	MAGL (T=30分鐘) IC₅₀ (nM)^a	FAAH (T=30分鐘) IC₅₀ (µM)^a	MAGL k_不活化 /K_I (每M 1/s )^a	化合物名稱
1	292 (10)	27.6 (10)	＞30 (10)	2990 (12)	(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯
2	369 (10)	34.7 (10)	＞30 (8)	2050 (13)	(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯
3	298 (6)	28.5 (6)	＞30 (8)	3160 (8)	3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯
4	162 (2)	20 (2)	＞30 (4)	3110 (4)	3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1
5	103 (2)	10.1 (2)	＞30 (4)	6930 (4)	3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2

a. 所報導之IC₅₀ 值或k_不活化 /K_I 值表示幾何平均值；測定數目在圓括號中給出。

實例 BB. 犬藥物動力學研究 在Pfizer Global Research (Groton，CT)進行犬藥物動力學研究。所有活體內研究均根據法規及已建立之準則使用Pfizer Global Research (WRD或其他)機構動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)審查及批准之方案來進行。

犬靜脈內藥物動力學研究 將雄性米格魯犬(beagle dog)禁食隔夜，無限制供水。在給藥後約2至4小時餵犬。經由頭靜脈投與犬(n=2) IV藥團。測試實例1至3之化合物以及以下四種比較化合物。表BB-1. 比較化合物

比較化合物編號	比較化合物名稱	比較化合物結構	來源
比較化合物1	(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基))胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R )-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯		US9,845,301之實例106
比較化合物2	(3R )-3-[(環丙基磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R )-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯		US9,845,301之實例93
比較化合物3	(3R )-3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R )-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基酯		US9,845,301之實例15
比較化合物4	(3R )-3-[(苯基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯		PCT/IB2018/050128之實例32

所有測試化合物投與1 mg/kg之靜脈內劑量的指定化合物，其以0.5 mL/kg之劑量體積傳遞。對於以下測試化合物，在含10% PEG400/90%之23% (w/v) HPBCD的去離子水中調配劑量溶液：實例 1 、實例 2 及實例 3 ；對於比較化合物 3 ，在20% SBECD (磺丁基醚β-環糊精)中調配劑量溶液；對於比較化合物 2 ，在含23% (w/v) HPBCD (羥丙基β-環糊精)之水中調配劑量溶液；對於比較化合物 1 ，在含12.5%之SBECD的水(具有0.25% 0.1 N HCl，達至pH為5)中調配劑量溶液。在劑量投與之前及在給藥後之以下時間點經由頸靜脈自各犬收集連續血液樣品：對於所有化合物，0.083、0.25、0.5、1、2、4、7及24小時，僅對於比較化合物 1 另外收集0.016小時之時間點。將血液樣品收集至含有EDTA之試管中且置放於濕冰上。在離心以得到血漿之後，將樣品轉移至聚丙烯管中且在-20℃至-80℃下冷凍儲存直至分析。

分析血漿中之化合物及藥物動力學參數 所有血漿樣品均經由液相層析法/聯合質譜分析(LC/MS-MS)，使用多種反應監測用未經驗證之方法定量。用物種特異性血漿產生血漿標準曲線。藥物動力學參數藉由非房室分析使用Watson LIMS軟體7.4版(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)測定。使用線性梯形規則在可量測藥物濃度下自第一時間點至最後時間點計算濃度對時間之曲線下面積(AUC)。藉由自最後可量測濃度出現之時間點至時間無窮大進行外推來計算自第一時間點至時間無窮大時之濃度對時間之曲線下面積(AUC_(0-inf) )，藉由將最後時間點處之觀測濃度除以使用血漿濃度對時間資料之線性回歸所測定之消除速率常數進行。血漿清除率(CL_p )藉由等式CL_p =劑量/AUC_(0-inf) 計算。使用以下方程式t_½ =ln2/k計算消除半衰期(t½)；k等於藉由對數轉換資料之最小平方計算之消除速率常數。所獲得之資料展示於下表5中。

實例 CC. 人類肝臟微粒體 (Human Liver Microsome ， HLM) 中之活體外固有清除率研究 在DMSO中製備測試化合物(實例1至3及比較化合物1至4)作為溶液。培育物中之DMSO的最終濃度＜0.1% (v/v)。各化合物之活體外半衰期(t½)在37℃下在384孔盤中之培育物中測定，該等培育物含有受質(1 µM)、含人類肝微粒體(P450濃度，0.25 µM)之0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)及3.3 mM氯化鎂及1.3 mM NADPH (菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(均為最終濃度)。使反應混合物在37℃下預溫熱10分鐘，隨後開始培育。在以下時間點，用含有乙腈之內標物淬滅培育物：1、4、7、12、20、25、45及60分鐘(每個時間點用個別培育盤)，隨後添加水。將樣品渦旋，隨後離心，且使用多重反應監測藉由LC/MS-MS分析上清液。對於對照實驗，自培育中省略NADPH。

微粒體t½ (min)獲自受質耗乏對培育時間之對數線性曲線且使用以下方程式按比例調整成肝固有清除率(CLint,app (µL/min/mg蛋白質)：

所獲得之資料展示於下表5中。

實例 DD. 人類肝細胞中之活體外固有清除率研究 將測試化合物(實例1至3及比較化合物1至4)製備為3 mM於DMSO中之溶液形式，隨後稀釋於含有WEM之培養基中。培育物中之DMSO的最終濃度為0.03% (v/v)。各化合物之活體外半衰期(t½)在37℃下在96孔盤中之培育物中測定，該培育物含有受質(1 µM)、含人類肝細胞(最終濃度為每毫升50萬個活細胞)之含WEM培養基、50 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)及26 mM碳酸氫鈉(均為最終濃度)。在37℃下，將反應混合物預溫熱30分鐘，隨後開始培育。在以下時間點，用含有乙腈之內標物淬滅培育物：0、5、15、30、60、120及240分鐘(每個時間點用個別培育盤)。將樣品渦旋，隨後離心。將上清液之等分試樣轉移至乾淨96孔盤中且藉由LC/MS-MS使用多個反應監測來分析。對於對照實驗，自培育中省略肝細胞。

肝細胞t½ (min)獲自受質耗乏對培育時間之對數線性曲線且使用以下方程式按比例調整成肝固有清除率(CLint,app (µL/min/百萬個細胞)：

所獲得之資料展示於下表5中。

實例 EE. 神經藥物動力學研究 小鼠中之神經藥物動力學研究係在Wuxi (Shanghai, China)進行，其中生物分析係在BioDuro (Beijing, China)進行，但比較劑化合物3除外，該生物分析係在Wuxi進行。所有活體內研究均根據法規及已建立之準則使用Pfizer Global Research(WRD或其他)機構動物護理及使用委員會審查及批准之方案來進行。

小鼠皮下神經藥物動力學研究 將雄性C57Bl6小鼠在溫度及濕度受控環境中按12小時亮/暗循環維持，可自由接近食物及水。以1 mg/kg之皮下劑量投與測試化合物(實例1及2及比較化合物1至3)，其以10 mL/kg之劑量體積傳遞。將所有化合物之劑量溶液調配於5% DMSO/5%十六醇聚氧乙烯醚/90%鹽水中。在給藥後0.5、1、2、4、8、12及24小時(每個時間點n=3)收集血液及腦樣品。將血液樣品收集至含有氟化鈉及4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽(AEBSF；最終濃度2 mg/mL)之試管中以抑制水解酶活性且將其置於濕冰上。在離心以得到血漿之後，將樣品轉移至聚丙烯管中且在-20℃至-80℃下冷凍儲存直至分析。在血液收集之後立即藉由頸椎脫位術處死小鼠且移除腦。立即將小腦在液氮中冷凍且在-80℃下儲存直至分析。

分析血漿及腦中之化合物及藥物動力學參數 將小腦樣品解凍，用水稀釋1:4 (w/v)，且使用高速分散器均質化。標準物及對照物以類似方式使用由未經處理之動物製備的腦組織勻漿製備。用物種特異性血漿產生血漿標準曲線。所有血漿及腦均質物樣品均經由LC/MS-MS使用多重反應監測用未經驗證之方法定量。

非特異性結合研究 使用標準程序進行之平衡透析[參見Di等人, 「Species independence in brain tissue binding using brain homogenates」;Drug Metab Dispos 39 :1270-1277,2011 )用於測定小鼠血漿中測試化合物之未結合部分(實例1及2及比較化合物1至3) (f_u,p ；參見Di等人, 「impact of recovery on fraction unbound using equilibrium dialysis」;J Pharm Sci 101 :1327-1335,2012 )及大鼠腦均質物中未結合部分(f_u,b ；參見Di等人,「Species independence in brain tissue binding using brain homogenates」;Drug Metab Dispos 39 :1270-1277,2011 )。測定血漿中之未結合部分亦包括向培育物中以2 mg/mL之最終濃度添加AEBSF。

藥物動力學及神經藥物動力學計算 藥物動力學參數藉由非房室分析使用Watson Bioanalytical LIMS 7.5版計算。對於腦及血漿，均使用線性梯形方法計算AUC值。使用基質特異性結合因子(f_u,p 或f_u,b )將所量測之總血漿(C_p )及腦(C_b ；假設腦組織密度為1 g/mL)濃度轉化成未結合(游離)值，以測定游離血漿(C_p,u )及游離腦(C_b,u )值。除比較化合物 1 及 2 (由於資料不足而使用個別動物值之平均值來計算AUC值)以外，所有神經房室比(neurocompartmental ratio) (C_b,u /C_p,u )均經由使用AUC值來計算。表 5. 實例 BB 、 CC 、 DD 及 EE 之資料。

測試化合物	HLM CLint,app (µL/min/mg)	HHEPs CLint,app (µL/min/ 百萬 )	小鼠 Cb,u/Cp,u^a	犬 t_1/2 (h)
實例 1	＜8	＜4.26	1.0	16.9
實例 2	＜8	3.46	0.8	40.7
實例 3	＜8	＜3.57	NA	26.3
比較實例 1	＜12.5	5.5	0.18	0.50
比較實例 2	＜8	＜3.52	0.29	1.31
比較實例 3	14.8	10.6	0.51	5.0
比較實例 4	30.4	27.5	N/A	N/A

如表5中所示，與US9,845,301中所報導之1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-基化合物相比，本發明之化合物具有增加之腦穿透特性及/或延長之藥物半衰期特性。

除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。該等修改亦意欲落入所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案、期刊文章、書及任何其他出版物)均以全文引用之方式併入本文中。

圖1表示實例1之化合物之無水(無水物)晶形(形式1)的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。圖2表示實例1之化合物之無水(無水物)晶形(形式1)的熱解重量分析(TGA)。圖3描繪實例1之化合物之無水(無水物)晶形(形式1)的動態氣相吸附(DVS)等溫線圖。圖4表示實例1之化合物之無水(無水物)晶形(形式1)的所觀測之粉末X射線繞射圖。圖5表示實例2之化合物之無水(無水物)晶形(形式A)的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。圖6表示實例2之化合物之無水(無水物)晶形(形式A)的熱解重量分析(TGA)。圖7描繪實例2之化合物之無水(無水物)晶形(形式A)的動態氣相吸附(DVS)等溫線圖。圖8表示實例2之化合物之無水(無水物)晶形(形式A)的所觀測之粉末X射線繞射圖。

Claims

一種化合物，其選自由以下組成之群： (3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； (3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯； 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1；及 3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
一種如請求項1之化合物的醫藥學上可接受之鹽，該化合物為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3, 3,3-六氟丙烷-2-基酯。
如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
一種如請求項1之化合物的醫藥學上可接受之鹽，該化合物為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
一種如請求項1之化合物的醫藥學上可接受之鹽，該化合物為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1。
一種如請求項1之化合物的醫藥學上可接受之鹽，該化合物為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-1。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2。
一種如請求項1之化合物的醫藥學上可接受之鹽，該化合物為3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯，ENT-2。
一種無水(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形(形式I)，其具有包含至少兩個特徵峰，以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖(CuKα輻射)。
如請求項17之晶形，其具有包含峰、至少三個特徵峰，以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項17之晶形，其具有包含峰、至少四個特徵峰，以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項17之晶形，其具有包含峰、至少五個特徵峰，以2θ表示，選自5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項17之晶形，其具有包含特徵峰，以2θ表示，在5.2±0.2°及10.2±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項17之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；及13.5±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項21或22之晶形，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含至少一個峰，以2θ表示，選自17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º。
如請求項23之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；及17.7±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項24之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項24之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在5.2±0.2°；10.2±0.2°；13.5±0.2°；17.7±0.2º；18.4±0.2º；及20.4±0.2º之粉末X射線繞射圖。
如請求項24之晶形，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含至少一個峰，以2θ表示，選自18.0±0.2º；18.8±0.2º；19.9±0.2º；及21.8±0.2º。
如請求項24之晶形，其具有實質上如圖4中所示之粉末X射線繞射圖。
一種無水(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯之晶形(形式A)，其具有包含至少兩個特徵峰，以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖(CuKα輻射)。
如請求項29之晶形，其具有包含至少三個特徵峰，以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項29之晶形，其具有包含至少四個特徵峰，以2θ表示，選自4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項29之晶形，其具有包含特徵峰，以2θ表示，在4.8±0.2°及9.6±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項32之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項32或33之晶形，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含至少一個峰，以2θ表示，選自14.5±0.2º；及17.0±0.2º。
如請求項34之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項35之晶形，其具有包含峰，以2θ表示，在4.8±0.2°；9.6±0.2°；14.5±0.2º；17.0±0.2º；及17.4±0.2°之粉末X射線繞射圖。
如請求項36之晶形，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含至少一個峰，以2θ表示，選自13.6±0.2º；13.7±0.2º；18.0±0.2º；18.2±0.2º；及22.2±0.2º。
如請求項36之晶形，其中該X射線粉末繞射圖進一步包含至少兩個峰，以2θ表示，選自13.6±0.2º；13.7±0.2º；18.0±0.2º；18.2±0.2º；及22.2±0.2º。
如請求項36之晶形，其具有實質上如圖8中所示之粉末X射線繞射圖。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至3、5、6、8、9、11、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(ii)醫藥學上可接受之載劑。
一種組合物，其包含如請求項17至28中任一項之晶形。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約50重量%。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約80重量%。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約90重量%。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約95重量%。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約98重量%。
如請求項41之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約99重量%。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約50%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約80%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約90%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約95%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約98%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約99%之該化合物以如請求項17至28中任一項之晶形存在。
一種組合物，其包含如請求項29至39中任一項之晶形。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約50重量%。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約80重量%。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約90重量%。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約95重量%。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約98重量%。
如請求項54之組合物，其中該晶形構成該組合物之至少約99重量%。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約50%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約80%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約90%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約95%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約98%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1之化合物，其為(3R )-3-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基酯；及(ii)醫藥學上可接受之載劑，其中至少約99%之該化合物以如請求項29至39中任一項之晶形存在。
一種如請求項1至3、5、6、8、9、11、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項17至39中任一項之晶形的用途，其用於製造用於治療MAGL介導之疾病或病症的藥劑。
如請求項67之用途，其中該病症係選自由以下組成之群：代謝病症(例如肥胖症)；腎病(例如急性炎性腎臟損傷及糖尿病腎病變)；嘔吐(vomiting)或嘔吐(emesis) (例如化學療法誘發之嘔吐)；噁心(例如頑固型噁心或化學療法誘發之噁心)；進食障礙(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病神經病變、癩皮病神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；足灼熱症候群；神經退化性病症[多發性硬化症(MS)、帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、癡呆症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇症、額顳葉型癡呆、睡眠障礙、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普里昂(prion)疾病]；心血管疾病(例如高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱症；躁鬱症；震顫；運動障礙；肌肉緊張不足(dystonia)；痙攣；妥瑞氏症(Tourette's syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼睛疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑變性，或由眼內壓升高引起之疾病)；惡病質；失眠症；腦膜炎；睡眠病；進行性多病灶腦白質病；葡萄糖轉運體1型缺乏症候群(De Vivo disease)；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱劑中止症候群、抗精神病戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、菸鹼戒斷或類鴉片戒斷]；創傷性腦損傷；非創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒性暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵過載、肝硬化；肺病[哮喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊腫性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病[急性肝衰竭、阿拉吉耶症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝臟腫大、捷倍耳氏症候群(Gilbert's syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝病、脂肪變性肝炎[例如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)]、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲病(fascioliasis)、原發性膽汁性肝硬化、巴德-基亞里症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏病(Wilson's disease)或甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)相關之遺傳性澱粉樣變性]，中風[例如缺血性中風；出血性中風]；蛛膜下出血；腦內出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖相關之病症[例如良性腫瘤或癌症，諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、星狀細胞瘤、星狀母細胞瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、神經叢腫瘤、神經上皮瘤、骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤症、黑素瘤、神經鞘瘤)、黑素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊椎炎、白塞氏病(Behcet's disase)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常痤瘡、慢性前列腺炎、絲球體腎炎、過敏反應、IBS、骨盆發炎疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)中之發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力症(PTSD)；急性壓力症；恐慌症；物質誘發之焦慮症；強迫症(OCD)；懼空曠症；特定對象畏懼症；社交恐懼症；焦慮疾患；注意力不足病症(ADD)；注意力不足過動症(ADHD)；亞斯伯格症候群(Asperger's syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；內臟疼痛；術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位疼痛；由物理創傷引起之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛蜘蛛膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由選自以下之病症引起之疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、分娩、肌肉骨骼病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲蜇傷、神經性膀胱障礙、間質性膀胱炎、泌尿道感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、大腸急躁症(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經性病變疼痛(neuropathic pain)(例如，神經性下背痛、複雜區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼性神經痛、毒性神經病變、反射性交感神經失養症、糖尿病神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變，或坐骨神經疼痛)]；脫髓鞘疾病[例如多發性硬化症(MS)、德維克氏病(Devic's disease)、CNS神經病、中央腦橋脊髓溶解、梅毒性脊髓病、腦白質病、腦白質營養不良、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎性脫髓鞘多發性神經病、抗髓鞘相關醣蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病、視神經病、進行性炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知障礙[例如與唐氏症候群(Down's syndrome)相關之認知障礙；與阿茲海默氏症相關之認知障礙；與PD相關之認知障礙；輕度認知障礙(MCI)、癡呆症、化學療法後認知障礙(PCCI)、術後認知功能障礙(POCD)]。
一種用於抑制MAGL之活體外方法，其包含將該MAGL與如請求項1至3、5、6、8、9、11、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項17至39中任一項之晶形接觸。
一種如請求項1至3、5、6、8、9、11、12、14及15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項17至39中任一項之晶形的用途，其用於製造用於抑制MAGL之藥物。