CN112469473A - 作为magl抑制剂的杂环螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明部分提供选自以下组中的化合物：1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基(3R)‑3‑{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑羧酸酯；1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基(3R)‑3‑[(环丙基磺酰基)氨基]‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑羧酸酯；1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基3‑{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}‑1‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑羧酸酯；1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基3‑{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}‑1‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑羧酸酯，ENT‑1；及1,1,1,3,3,3‑六氟丙烷‑2‑基3‑{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}‑1‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑羧酸酯，ENT‑2，及其药学上可接受的盐；其制备方法；用于制备其的中间体；及含有这种化合物或盐的组合物，及其在治疗MAGL介导的疾病和病症中的应用，所述疾病和病症包括例如疼痛、炎症、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、代谢性疾病、脂肪性肝炎[例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)]、卒中或癌症。

Description

作为MAGL抑制剂的杂环螺环化合物
技术领域
本发明涉及新的杂环螺环化合物，它们是单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，本发明还涉及其药物组合物以及其在治疗MAGL介导的疾病例如疼痛、炎性疾病、抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、代谢紊乱、卒中或癌症中的用途。
背景技术
MAGL是负责体内降解2-花生四烯酰甘油(2-AG)的主要酶，后者是大麻素受体(例如CB1和CB2)的内源性配体。见例如Patel,J.Z.等人,“Loratadine analogues as MAGLinhibitors,”Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(7):1436-42；Mechoulam,R.等人,“Identification of an endogenous 2-monoglyceride,present in canine gut,thatbinds to cannabinoid receptors”Biochem.Pharmacol.,50(1995),83-90；Sugiura,T.等人,“2-Arachidonoylglycerol:a possible endogenous cannabinoid receptor ligandin brain,”Biochem.Biophys.Res.Commun.,215(1995),89-97。
MAGL抑制剂潜在地可用于治疗MAGL介导的疾病或病症。MAGL介导的疾病或病症的实例包括代谢紊乱(例如肥胖症)；呕吐；恶心；饮食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病性神经病变，糙皮病神经病变，酒精性神经病变，脚气病神经病变)；灼热足综合征；神经退行性疾病[多发性硬化(MS)，帕金森氏病(PD)，亨廷顿氏病，阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，癫痫，睡眠障碍，克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如高血压，血脂异常，动脉粥样硬化，心律失常或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；躁郁症；震颤；运动障碍；肌张力障碍；痉挛；图雷特综合征；睡眠呼吸暂停；听力丧失；眼睛疾病(例如青光眼，高眼压，黄斑变性或眼压升高引起的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶脑白质病变；De Vivo病；脑水肿；脑瘫；戒断综合征[酒精戒断综合征，抗抑郁药停药综合征，抗精神病药物戒断综合征，苯二氮
Figure BDA0002904667260000011
戒断综合征，大麻戒断综合征，新生儿戒断综合征，尼古丁戒断或阿片类戒断综合征]；创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；神经毒素暴露；缺血[卒中，肝缺血或再灌注，中枢神经系统缺血或再灌注]；肝纤维化，铁过载，肝硬化；肺部疾病[哮喘，过敏，COPD，慢性支气管炎，肺气肿，囊性纤维化，肺炎，结核病，肺水肿，肺癌，急性呼吸窘迫综合征，间质性肺病(ILD)，结节病，特发性肺纤维化，肺栓塞，胸腔积液或间皮瘤]；肝脏疾病[急性肝衰竭，阿拉日耶综合征，肝炎，肝肿大，吉尔伯特综合征，肝囊肿，肝血管瘤，脂肪肝，脂肪性肝炎[例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)]，原发性硬化性胆管炎，肝片吸虫病，原发胆汁性肝硬化，巴德-吉亚里综合征，血色素沉着病，威尔逊氏病，或甲状腺素转运蛋白相关的遗传性淀粉样变性病]，卒中[例如缺血性卒中；出血性卒中]；蛛网膜下腔出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖相关的疾病(例如良性肿瘤或癌症，如良性皮肤肿瘤，脑瘤，乳头状瘤，前列腺肿瘤，脑瘤(胶质母细胞瘤，髓上皮瘤，髓母细胞瘤，神经母细胞瘤，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突胶质细胞瘤，神经丛肿瘤，神经上皮瘤，脑上体瘤，室管膜母细胞瘤，恶性脑膜瘤，肉瘤病，黑色素瘤，神经鞘瘤)，黑色素瘤，转移性肿瘤，肾癌，膀胱癌，脑癌，成胶质细胞瘤(GBM)，胃肠道癌，白血病或血癌]；自身免疫性疾病(例如银屑病，红斑狼疮，干燥综合征，强直性脊柱炎，未分化型脊柱炎，白塞病，溶血性贫血，移植排斥]；炎性疾病[例如阑尾炎，粘液囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，静脉炎，鼻炎，肌腱炎，扁桃体炎，血管炎，寻常痤疮，慢性前列腺炎，肾小球肾炎，超敏反应，IBS，盆腔炎性疾病，结节病，HIV脑炎，狂犬病，脑脓肿，神经炎症，中枢神经系统炎症(CNS)]；免疫系统疾病(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；恐慌症；药物引起的焦虑症；强迫症(OCD)；广场恐惧症；特定恐惧症；社交恐惧症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯伯格综合征；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位症疼痛；身体创伤引起的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎，疱疹病毒疼痛，糖尿病性疼痛；因选自以下疾病而引起的疼痛：骨关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊柱炎，痛风，分娩，肌肉骨骼疾病，皮肤病，牙痛，黄疸，胃灼热，烧伤，晒伤，蛇咬伤，毒蛇咬伤，蜘蛛咬伤，昆虫叮叮咬，神经源性膀胱，间质性膀胱炎，尿路感染(UTI)，鼻炎，接触性皮炎/过敏症，瘙痒，湿疹，咽炎，粘膜炎，肠炎，肠易激综合征(IBS)，胆囊炎和胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性下腰痛，复杂的局部疼痛综合征，后三叉神经痛，灼性神经痛，中毒性周围神经病，反射性交感神经营养不良，糖尿病性神经病变，化疗引起的慢性神经病，或坐骨神经痛))；脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症(MS)，德维克病，中枢神经系统神经病，脑桥中央髓鞘溶解症，梅毒性脊髓病，脑白质病，脑白质营养不良，格林-巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病变，抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)周围神经病变)，夏科-马里-图思病，周围神经病变，脊髓病，视神经病变，进行性炎性神经病变，视神经炎，横贯性脊髓炎]；以及认知障碍[例如与唐氏综合征相关的认知障碍；与阿尔茨海默病有关的认知障碍；与PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)，痴呆，化疗后认知障碍(PCCI)，术后认知功能障碍(POCD)]。见例如美国专利US 8,415,341、US 8,835,418或US 8,772,318所述。
本领域仍然需要可供选择的MAGL抑制剂。
发明内容
本发明部分提供选自以下组中的新化合物：
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1；及
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2，
或者其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。在一些实施方案中，本发明提供1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式。在一些进一步的实施方案中，所述无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式是晶型I，其是根据与例如粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和/或本文描述的其它固态方法相关的其独特固态特征来表征的。关于该晶体形式的水或溶剂含量的进一步特征可以通过各种常规方法中的任一种方法测量，例如热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、DSC及本文所述的其它技术。
在一些实施方案中，本发明提供无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式，在本文中称为“晶型I”，其具有基本上如图4所示的粉末X射线衍射图。在一些实施方案中，本发明的无水晶体形式(晶型I)基本上不含水或其它有机溶剂。在表1中提供了以2θ角度和相对强度表示的衍射峰列表，其中相对强度≥4.0％。
表1
峰位置[2θ；度(°)] 强度(％)
5.2 20.6
10.2 100
13.5 12.9
17.7 38.2
18.0 13.3
18.4 17.2
18.8 12.5
19.9 9.5
20.4 20.3
21.8 6.8
22.3 5.7
23.4 8.0
24.7 7.7
27.1 5.8
29.1 6.1
29.6 6.3
35.7 4.0
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含至少两个以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型I呈现出包含至少三个以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型I呈现出包含至少四个以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型I呈现出包含至少五个以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰在5.2±0.2°和10.2±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在5.2±0.2°、10.2±0.2°和13.5±0.2°。在一些实施方案中，晶型I呈现出进一步包含至少一个以2θ表示的峰的X射线粉末衍射图，所述峰选自在17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°和17.7±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°和20.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°。在一些进一步的实施方案中，晶型I呈现出进一步包含至少一个以2θ表示的峰的X射线粉末衍射图，所述峰选自在18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°。
在一些实施方案中，晶型I呈现出基本上如图4所示的粉末X射线衍射图。
如在粉末衍射领域中熟知的，峰的相对强度(反射)可以根据样品制备技术、样品上样程序和所用特定仪器而变化。此外，仪器变化和其它因素也会影响2θ值。因此，XRPD峰归属(peak assignments)可以存在加减大约0.2°的变化。
表2关于晶型I的晶体形式的水含量的数据，其示出晶型I的无水的/无水化合物晶体形式基本上没有水含量，示出在DSC(图1)中通过TGA(图2)测量无明显的重量损失(小于1.0％、0.5％或0.1％w/w)。表2的DVS数据(见图3)显示出晶型I的重量增加很小，表明其基本上不吸湿。
表2
Figure BDA0002904667260000041
晶型I的晶体形式也可以通过其特征性差示扫描量热法(DSC)迹线来表征，如图1所示。在一些实施方案中，晶型I呈现出的差示扫描量热迹线包括在92±5℃发生的熔融吸热(melting endotherm)和在99±5℃发生的熔融吸热。不希望受任何特定理论的束缚，据信在92±5℃发生的熔融吸热对应于晶型I的熔点，而在99±5℃发生的熔融吸热可能对应于所述化合物的另一固体形式。在一些实施方案中，晶型I呈现出的差示扫描量热法迹线基本上缺乏相应于脱水事件的吸热。在一些进一步的实施方案中，晶型I呈现出基本上如图1所示的DSC迹线。对于DSC，已知观测的温度将依赖于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的与DSC热分析图有关的数值可存在加减大约5℃的变化。
在一些实施方案中，晶型I可具有这样的热重分析图，其示出从约30℃至约90℃小于约1.2％、小于约1.0％、小于约0.8％、小于约0.5％、小于约0.3％、小于约0.2％或小于约0.1％的重量损失。在一些进一步的实施方案中，所述晶型可具有基本上如图2所示的热重分析图。
在一些实施方案中，本发明提供一化合物，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。在一些实施方案中，本发明提供1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式。在一些进一步的实施方案中，无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式是晶型A，其是根据与例如粉末X射线衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)和/或其它固态方法相关的其独特固态特征来表征的。在一些实施方案中，本发明的无水晶体形式(晶型A)基本上不含水或其它有机溶剂。关于所述晶体形式的水或溶剂含量的进一步特征可以通过各种常规方法中的任一种方法测量，例如热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、DSC及其它技术。
在一些实施方案中，本发明提供无水的(无水化合物)1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式，在本文称作“晶型A”，其具有基本上如图8所示的粉末X射线衍射图。在表3中提供了以2θ角度和相对强度表示的衍射峰列表，其中相对强度≥4.0％。
表3
峰位置(2θ) 相对强度(％)
4.8 20.9
9.6 100
13.6 6.2
13.7 4.1
14.5 15.5
14.6 4.1
17.0 13.3
17.4 35.5
18.0 11.5
18.2 5.9
19.2 5.5
19.3 7.3
20.9 5.0
21.6 5.8
22.2 12.4
24.2 8.0
25.2 5.3
25.8 4.3
28.6 6.0
34.2 5.3
在一些实施方案中，晶型A呈现出包含至少两个以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A呈现出包含至少三个以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A呈现出包含至少四个以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A呈现出包含以2θ表示的特征峰的粉末X射线衍射图，所述峰在4.8±0.2°和9.6±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在4.8±0.2°、9.6±0.2°和17.4±0.2°。在一些进一步的实施方案中，晶型A呈现出进一步包含至少一个以2θ表示的峰的X射线粉末衍射图，所述峰选自在14.5±0.2°和17.0±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°和17.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A呈现出包含以2θ表示的峰的粉末X射线衍射图，所述峰在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A呈现出进一步包含至少一个以2θ表示的峰的X射线粉末衍射图，所述峰选自在13.6±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°和22.2±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A呈现出基本上如图8所示的粉末X射线衍射图。
如在粉末衍射领域中熟知的，峰的相对强度(反射)可以根据样品制备技术、样品上样程序和所用特定仪器而变化。此外，仪器变化和其它因素也会影响2θ值。因此，XRPD峰归属可以存在加减大约0.2°的变化。
表4关于晶型A的晶体形式的水含量的数据，其示出晶型A的无水的/无水化合物晶体形式基本上没有水含量，示出在DSC(图5)中通过TGA(图6)测量的重量损失小于0.5％、0.2％或0.1％。表2的DVS数据(见图7)显示出晶型A的重量增加很小，表明其基本上不吸湿。
表4
Figure BDA0002904667260000061
晶型A的晶体形式也可以通过其特征性差示扫描量热法(DSC)迹线来表征，如图5所示。在一些实施方案中，晶型A呈现出的差示扫描量热迹线包括在96±5℃发生的熔融吸热。在一些实施方案中，晶型A呈现出的差示扫描量热法迹线基本上缺乏相应于脱水事件的吸热。在一些进一步的实施方案中，晶型A呈现出基本上如图5所示的DSC迹线。对于DSC，已知观测的温度将依赖于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的与DSC热分析图有关的数值可存在加减大约5℃的变化。
在一些实施方案中，晶型A可具有这样的热重分析图，其示出从约30℃至约95℃重量损失小于约0.5％、小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％或小于约0.1％。在一些进一步的实施方案中，所述晶型可具有基本上如图6所示的热重分析图。
在一些实施方案中，本发明提供一化合物，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯。在一些实施方案中，本发明提供1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一化合物，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1。在一些实施方案中，本发明提供1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供一化合物，即1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2，或者其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明提供化合物1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2。在一些实施方案中，本发明提供1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供选自在下文实施例部分中实施例1-5中的化合物或者其药学上可接受的盐(或者其亲代化合物，其中示例的化合物例如是盐)。
本发明包括本文所述任何实施方案的任何子集。
本发明包括上文描述的两或多个实施方案的组合或其任何子集。
本发明进一步提供本发明的化合物或者其药学上可接受的盐(包括本文所述所有实施方案以及两或多个实施方案的组合或者其任何亚组合)，其是用于治疗本文所述的MAGL介导的疾病或病症。
本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐(包括本文所述的所有实施方案及两或多个实施方案的组合或其任何亚组合)在治疗MAGL介导的疾病或病症中的应用。
本发明进一步提供一种治疗患者(例如哺乳动物如人)的MAGL介导的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐(包括本文所述的所有实施方案及两或多个实施方案的组合或其任何亚组合)。
本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐(包括本文所述的所有实施方案及两或多个实施方案的组合或其任何亚组合)在制备用于治疗本文所述的MAGL介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐(或其代谢物)是MAGL抑制剂。因此，本发明进一步提供一种抑制MAGL(即MAGL的体外或体内活性)的方法，包括使MAGL与本发明的化合物或其药学上可接受的盐(例如选自如本文所述实施例1-5的一种化合物)接触(包括一起温育)。
如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将指定部分置于一起。例如，使MAGL与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物施用于具有MAGL的个体或患者如人，以及例如将本发明的化合物导入含有细胞制备物或纯化制备物的样品中，所述制备物含有MAGL。
本发明的任一方法(或应用)中使用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量可有效抑制MAGL。
MAGL介导的疾病或病症包括例如代谢紊乱(例如肥胖症)；呕吐；恶心；饮食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变，糙皮病神经病变，酒精性神经病变，脚气病神经病变)；灼热足综合征；神经退行性疾病[多发性硬化(MS)，帕金森氏病(PD)，亨廷顿氏病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，癫痫，睡眠障碍，克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如高血压，血脂异常，动脉粥样硬化，心律不齐或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；躁郁症；震颤；运动障碍；肌张力障碍；痉挛；图雷特综合征；睡眠呼吸暂停；听力丧失；眼睛疾病(例如青光眼，高眼压，黄斑变性或眼压升高引起的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶性脑白质病；De Vivo病；脑水肿；脑瘫；戒断综合征[酒精戒断综合征，抗抑郁药停药综合征，抗精神病药物戒断综合征，苯二氮
Figure BDA0002904667260000071
戒断综合征，大麻戒断综合征，新生儿戒断综合征，尼古丁戒断或阿片类药物戒断综合征]；创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；神经毒素暴露；缺血[卒中，肝缺血或再灌注，中枢神经系统缺血或再灌注]；肝纤维化，铁过载，肝硬化；肺部疾病[哮喘，过敏，COPD，慢性支气管炎，肺气肿，囊性纤维化，肺炎，结核，肺水肿，肺癌，急性呼吸窘迫综合征，间质性肺疾病(ILD)，结节病，特发性肺纤维化，肺栓塞，胸腔积液或间皮瘤]；肝脏疾病[急性肝衰竭，阿拉日耶综合征，肝炎，肝脏肿大，吉尔伯特综合征，肝囊肿，肝血管瘤，脂肪肝，脂肪性肝炎[例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)]，原发性硬化性胆管炎，肝片吸虫病，原发性胆汁性肝硬化，巴德-吉亚里综合征，血色素沉着症，威尔逊氏病或甲状腺素转运蛋白相关的遗传性淀粉样变性病]，卒中[例如缺血性卒中；出血性卒中]；蛛网膜下腔出血；血管痉挛；AIDS消耗综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖相关的疾病(例如良性肿瘤或癌症，如良性皮肤肿瘤，脑瘤，乳头状瘤，前列腺肿瘤，脑瘤(成胶质细胞瘤，髓上皮瘤，髓母细胞瘤，神经母细胞瘤，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突胶质瘤，神经丛肿瘤，神经上皮瘤、脑上体瘤，室管膜母细胞瘤，恶性脑膜瘤，肉瘤，黑素瘤，神经鞘瘤)，黑素瘤，转移性肿瘤，肾癌，膀胱癌，脑癌，胶质母细胞瘤(GBM)，胃肠道癌，白血病或血癌]；自身免疫性疾病[例如银屑病，红斑狼疮，干燥综合征，强直性脊柱炎，未分化型脊柱炎，白塞病，溶血性贫血，移植排斥]；炎性疾病[例如阑尾炎，滑囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，静脉炎，鼻炎，肌腱炎，扁桃体炎，血管炎，寻常痤疮，慢性前列腺炎，肾小球肾炎，超敏反应，IBS，盆腔炎，结节病，HIV脑炎，狂犬病，脑脓肿，神经炎症，中枢神经系统(CNS)炎症]；免疫系统疾病(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；恐慌症；药物引起的焦虑症；强迫症(OCD)；广场恐惧症；特定恐惧症；社交恐惧症；焦虑症；注意力缺损障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯伯格综合征；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏痛；术后疼痛；偏头痛；腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位症疼痛；身体创伤引起的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎，疱疹病毒疼痛，糖尿病性疼痛；因以下疾病而引起的疼痛：骨关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊柱炎，痛风，分娩，肌肉骨骼疾病，皮肤病，牙痛，胃灼热，烧伤，晒伤，蛇咬伤，毒蛇咬伤，蜘蛛咬伤，昆虫叮咬，神经源性膀胱，间质性膀胱炎，尿路感染(UTI)，鼻炎，接触性皮炎/过敏症，瘙痒，湿疹，咽炎，粘膜炎，肠炎，肠易激综合征(IBS)，胆囊炎和胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性下腰痛，复杂的局部疼痛综合征，后三叉神经痛，灼性神经痛，中毒性周围神经病，反射性交感神经营养不良，糖尿病性神经病变，化疗药引起的慢性神经病变，或坐骨神经痛)]；脱髓鞘疾病[例如多发性硬化症(MS)，德维克病，中枢神经系统神经病变，脑桥中央髓鞘溶解症，梅毒性脊髓病，脑白质病变，脑白质营养不良，格林-巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变，抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)周围神经病变，夏科-马里-图思病，周围神经病变，脊髓病，视神经病变，进行性炎性神经病变，视神经炎，横贯性脊髓炎]；以及认知障碍[例如与唐氏综合征相关的认知障碍；与阿尔茨海默病相关的认知障碍；与PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)，痴呆，化疗后认知障碍(PCCI)，术后认知功能障碍(POCD)]。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指所施用的化合物(包括其药学上可接受的盐)的量，所述量将在某种程度上减轻所治疗疾病的一或多个症状。关于MAGL介导的疾病或病症(例如阿尔茨海默病，炎症或疼痛)的治疗，治疗有效量是指具有在一定程度上减轻(或例如消除)与MAGL介导的疾病或病症相关的一或多个症状(例如阿尔茨海默病的精神病学症状)的作用的量。
如本文所用，除非另有说明，术语“治疗(动词)”则是指逆转、减轻、抑制或者预防这个术语所适用的疾病或病症或者这种疾病或病症的一或多个症状的进展。如本文所用，除非另有说明，术语“治疗(名词)”则是指在本文定义为“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括对象的辅助和新辅助治疗。
如上所述，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如本发明化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有说明，否则本文所用短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本发明化合物中的酸加成盐或碱盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐，己二酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，硼酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环已烷氨基磺酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，六氟磷酸盐，海苯酸盐，盐酸盐/氯化物，氢溴酸盐/溴化物，氢碘酸盐/碘化物，羟乙磺酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，萘甲酸盐(naphthylate)，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乳清酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，焦谷氨酸盐，蔗糖盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌的盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，请参见Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)的《药物盐手册：性质，选择和应用》(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse)。制备本发明化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的化合物或其药学上可接受的盐”定义为包括本发明的化合物或其药学上的盐的所有形式，包括其无水化合物(无水形式)、水合物、溶剂化物、异构体(包括例如旋转立体异构体)、结晶形式和非结晶形式、同晶型、多晶型、代谢物和前药。
如本领域技术人员已知的，胺化合物(即包含一或多个氮原子的那些化合物)例如叔胺，可以形成N-氧化物(也称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物的分子式为(R100)(R200)(R300)N+-O-，其中亲代胺(R100)(R200)(R300)N可以是例如叔胺(例如R100、R200、R300独立地是烷基、芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环胺或杂芳香胺[例如(R100)(R200)(R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮、尤其是杂环或杂芳香亚胺氮或吡啶型氮
Figure BDA0002904667260000091
原子[例如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]，可以是N-氧化的以形成包含基团
Figure BDA0002904667260000092
的N-氧化物。因此，根据本发明所述的包含一或多个氮原子(例如亚胺氮原子)的化合物可能形成其N-氧化物(例如单N-氧化物、双N-氧化物或多N-氧化物或其混合物，这取决于适合形成稳定N-氧化物的氮原子数)。
如本文所用，术语“N-氧化物”是指本文所述的胺化合物(例如包含一或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能的、尤其是所有稳定的N-氧化物形式，如单N-氧化物(当胺化合物的一个以上氮原子可以形成单N-氧化物时，包括不同的异构体)或多N-氧化物(例如双N-氧化物)，或其任何比例的混合物。
本文描述的本发明化合物及其盐进一步包括其N-氧化物。
在下文的描述中，除非另有说明，否则本发明的化合物(或本发明的化合物)包括化合物的盐以及所述化合物或盐的N-氧化物。
如本领域技术人员已知的，叔胺化合物(即包含一或多个叔胺氮原子的那些化合物)可以形成季铵盐。在下文的描述中，除非另有说明，否则本发明的化合物(或本发明的化合物)进一步包括其季铵盐。
本发明的化合物可以以持续的固态形式存在，其范围从完全无定形至完全晶体形式。术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程序的状态，且根据温度的不同可能会呈现出固体或液体的物理性质。通常，这种材料不会给出独特的X射线衍射图，且虽然表现出固体的性质，但在形式上更被描述为液体。加热后，发生从表观固体到具有液体性质的材料的变化，其特征在于状态变化，通常是二级变化(玻璃化转变)。术语“晶体”是指一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，且给出具有限定峰的独特X射线衍射图。这种材料在充分加热时也会呈现液体的性质，但从固体到液体的变化以相变为特征，通常是一级相变(熔点)。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确化学计量。然而，当溶剂或水的结合力较弱时，例如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况下，非化学计量将是常态。
本发明的化合物可以作为笼形包合物(clathrates)或其它复合物(例如共晶体)的形式存在。在本发明的范围内包括复合物，例如笼形包合物、药物-宿主包合物，其中所述药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括本发明化合物的复合物，其包含两种或更多种有机和/或无机成分，可以是化学计量的或非化学计量的量。所得复合物可以是离子化的、部分离子化的或者非离子化的。共晶体通常被定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的晶体复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、从溶剂中重结晶或将各组分在一起物理研磨而制备。参见O.Almarsson andM.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。对于多组分复合物的综述，可参见：J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
当经受合适的条件时，本发明的化合物还可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态介于真结晶态和真液态(熔融态或溶液态)之间。由于温度变化而产生的介晶现象被描述为“热致”，而由于添加第二种成分例如水或另一种溶剂而引起的介晶现象被描述为“溶致”。具有形成溶致中间相潜力的化合物被描述为“两亲的”，由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头基的分子组成。有关更多信息，请参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(EdwardArnold,1970)。
本发明还涉及本发明化合物的前药。因此，某些其自身可能几乎没有或没有药理活性的本发明化合物的衍生物，当被施用于体内或身体上时，可以例如通过水解裂解转变为具有所需活性的本发明化合物。这样的衍生物被称为“前药”。关于前药使用的更多信息可参见：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)；以及Bioreversible Carriers in Drug Design,PergamonPress,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
本发明的前药可以例如通过用本领域技术人员已知的称为“前部分(pro-moieties)”的某些部分替换本发明化合物中存在的适当官能团而产生，例如在以下文献中描述的：Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)；或者Prodrugs:Challenges and Reward,2007版，由Valentino Stella,Ronald Borchardt,MichaelHageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley编辑，第134-175页(Springer,2007)。
此外，本发明的某些化合物自身也可以作为本发明的其它化合物的前药。
本发明化合物的代谢物也包括在本发明的范围内，即在给药后在体内形成的化合物。
本发明化合物包括所有立体异构体和互变异构体。本发明的立体异构体包括本发明化合物的顺式和反式异构体、光学异构体例如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体和构象异构体，包括表现出一种类型以上的异构现象的化合物，及其混合物(例如外消旋体和非对映体异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子是光学活性的，例如D-乳酸或L-赖氨酸，或是外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
在一些实施方案中，本发明的化合物(包括其盐)可以具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键可在本文中使用实线
Figure BDA0002904667260000111
波浪线
Figure BDA0002904667260000112
实心楔形
Figure BDA0002904667260000113
或虚线楔形
Figure BDA0002904667260000114
示出。使用实线描绘与不对称碳原子的键是表示包括该碳原子的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体，外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔形描绘与不对称碳原子的键是表示仅包括示出的立体异构体。使用波浪线描绘与不对称碳原子的键是表示未知立体化学结构(除非另有说明)。本发明的化合物可能包含一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键是表示所有可能的立体异构体均包括在内。例如，除非另有说明，本发明的化合物可以以对映体和非对映体存在或者以外消旋体及其混合物形式存在。使用实线描绘与本发明化合物中一或多个不对称碳原子的键，以及使用实心或虚线楔形描绘与相同化合物中其它不对称碳原子的键，是表示存在非对映异构体的混合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以是以阻转异构体形式存在和/或作为阻转异构体分离(例如一种或多种阻转对映体)。本领域技术人员将认识到，在具有两个或更多个芳环(例如通过单键连接的两个芳环)的化合物中可以存在阻转异构现象。见例如Freedman,T.B.等人,Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules inthe Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743–758；及Bringmann,G.等人,Atroposelective Synthesis of Axially Chiral BiarylCompounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384–5427所述。
当任何外消旋体结晶时，不同类型的晶体都是可能的。一种是外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。另一种类型是外消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其中以相等或不同的摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式均包含单个对映体。
本发明的化合物可表现出互变异构现象和结构同分异构现象。例如，本发明的化合物可以存在几种互变异构形式，包括烯醇和亚胺形式、酰胺和亚胺酸形式、以及酮和烯胺形式以及几何异构体及其混合物。所有这些互变异构形式均包括在本发明化合物的范围内。互变异构体可以作为互变异构体组合在溶液中的混合物形式存在。在固体形式中，通常一个互变异构体占主导地位。虽然可以描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。例如，当公开以下两个互变异构体之一(其中R可以是例如被进一步取代的苯基)时，本领域技术人员将容易认识到另一个互变异构体。
Figure BDA0002904667260000115
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物或其盐，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或原子序数与自然界占主导地位的原子质量或原子序数不同的原子取代。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。
本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C可特别用于这个目的，因为它们易于掺入和已经有检测手段。
用较重的同位素例如氘即2H取代，可以赋予得自更高的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此在某些情况下可以是优选的。
用发射正电子的同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层成像(PET)研究中，以检测底物受体的占有率。
本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的那些方法类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂。
本发明还提供包含本发明的新化合物的组合物(例如药物组合物)。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(治疗有效量的)本发明的新化合物或其药学上可接受的盐，及任选地包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(治疗有效量的)本发明的化合物或其药学上可接受的盐，任选地包含药学上可接受的载体，以及任选至少一种另外的药物(例如下文所述的抗精神病药或抗精神分裂症药)。在一个实施方案中，所述另外的药物是下文所述的抗精神分裂症药剂。
药学上可接受的载体可以包括任何常规的药物载体或赋形剂。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂，水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂化物)。如果需要，所述药物组合物可以包含其它成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可以将含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉通常可用于压片目的。相似类型的固体组合物也可以用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，非限制性的材料实例包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要水相混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及乳化剂或悬浮剂(如果需要)以及稀释剂例如水、乙醇、丙烯、甘油等或其组合混合。
药物组合物可以是例如适于口服给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂或混悬剂，适于肠胃外注射的无菌溶液、混悬剂或乳剂形式，适于局部给药的软膏或乳膏，或者适于直肠给药的栓剂。
示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液中的溶液或混悬剂。如果需要，可以适当地缓冲这种剂型。
药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型。本领域技术人员将意识到所述组合物可以配制为亚治疗剂量，由此可以预期多剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明的化合物(包括其盐)是MAGL抑制剂。在一些实施方案中，本发明化合物(或其代谢产物)的IC50小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM，这通过下文所述的实施例AA中的方法确定。
本发明化合物(包括其盐)的给药可以通过能将化合物输送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括例如肠内途径(例如口服途径，颊途径，唇下途径，舌下途径)，口服途径，鼻内途径，吸入途径，十二指肠途径，肠胃外注射(包括静脉注射，皮下注射，肌内注射，血管内注射或输注)，鞘内途径，硬膜外途径，脑内途径，脑室内途径，局部和直肠给药。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以通过肠胃外注射途径(例如静脉内注射途径)施用/实施。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以通过口服途径施用/实施。
可以调整剂量方案以提供最佳的期望反应。例如，可以施用快速灌注方式、随时间施用数次分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急状态指示按比例减少或增加剂量。为了易于施用和剂量一致，有利的是可以以剂量单位形式配制肠胃外组合物。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗的哺乳动物对象的统一剂量的物理上分立的单位；每个单位包含经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由多种因素决定，例如治疗剂的独特特性及待实现的特定治疗或预防效果。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗人类患者。
要注意的是，剂量值可以随要缓解的病症的类型和严重性而变化，可以包括单剂量或多剂量。还应理解，对于任何特定对象，应根据个体需要及施用或监督组合物施用的人员的专业判断，随时间调整具体的剂量方案，本文列出的剂量范围仅是示例性，不意图限制权利要求的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效学参数调整剂量，包括临床作用例如毒性作用和/或实验室数值。因此，本发明涵盖由技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化学治疗剂的合适剂量和方案在相关领域中是熟知的，并且一旦提供了本文所公开的教导，将会被技术人员理解为包括在内。
本发明化合物的施用量将取决于所治疗的对象、病症或病状的严重性、给药速率、化合物的处置以及处方医师的判断力。通常，有效剂量在单剂量或分剂量下为每千克体重每天约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/天。对于体重70kg的人，这个量是约0.007mg至约3500mg/天，例如约0.7mg至约700mg/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，可以应用更大剂量而不会引起任何有害副作用，前提是首先将这种较大剂量分为几次小剂量以在全天施用。
如本文所用，术语“联合治疗”是指依次或同时施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它药物或药剂(例如抗精神分裂症药物)。
本发明包括本发明化合物(包括其盐)与一种或多种另外的药物活性剂的组合的应用。如果施用所述活性剂的组合，可以以单独的剂型或以单一剂型组合依次或同时施用。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的如下成分：(a)包含本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的第一药剂；(b)第二药物活性剂；及(c)药物可接受的载体、运载体或稀释剂。
取决于待治疗的疾病、病症或病状，可以选择各种药物活性剂与本发明的化合物联合使用。可与本发明的组合物联合使用的药物活性剂包括但不限于：
(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂，例如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如与pan HLADR结合表位(PADRE)和ACC-001缀合的Aβ1-15(Elan/Wyeth)；
(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，例如bapineuzumab(也称作AAB-001)和AAB-002(Wyeth/Elan)；
(iv)降低或抑制淀粉样蛋白的药剂(包括降低淀粉样蛋白产生、积聚和纤维化的那些药剂)，例如colostrinin和bisnorcymserine(也称作BNC)；
(v)α-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(CATAPRES)；
(vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β受体阻滞剂)，例如卡替洛尔(carteolol)；
(vii)抗胆碱能药，例如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)；
(viii)抗痉挛药，例如卡马西平(TEGRETOL，CARBATROL)；
(ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(也称作SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
(x)钙通道阻滞剂，例如尼伐地平(ESCOR,NIVADIL)；
(xi)邻苯二酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋(TASMAR)；
(xii)中枢神经系统兴奋剂，例如咖啡因；
(xiii)皮质类固醇，如强的松(STERAPRED，DELTASONE)；
(xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)；
(xv)多巴胺受体拮抗剂，例如丁苯那嗪(NITOMAN，XENAZINE，多巴胺D2拮抗剂如，喹硫平)；
(xvi)多巴胺再摄取抑制剂，例如马来酸诺米芬辛(MERITAL)；
(xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL,KEMSTRO)；
(xviii)组胺3(H3)拮抗剂，如ciproxifan；
(xix)免疫调节剂，例如醋酸格拉替雷(也称为共聚物-1；COPAXONE)；
(xx)免疫抑制剂，例如氨甲蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX,REBIF)和干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或者联合DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA))；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚(NAMENDA，AXURA，EBIXA)；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)；
(xxv)毒蕈碱受体(特别是M1或M4亚型)激动剂，例如氯化氨甲酰甲胆碱(DUVOID，URECHOLINE)；
(xxvi)神经保护药，例如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
(xxvii)烟碱受体激动剂，例如地棘蛙素(epibatidine)；
(xxviii)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如托莫西汀(STRATTERA)；
(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂，如BAY 73-6691(Bayer AG)，和PDE 10(例如PDE10A)抑制剂，如罂粟碱；
(xxx)其它PDE抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如赤型-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如咯利普兰)，以及(d)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA，REVATIO))；
(xxxi)喹啉类化合物，例如奎宁(包括其盐酸盐，二盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐和葡萄糖酸盐)；
(xxxii)β-分泌酶抑制剂，例如WY-25105；
(xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，例如LY-411575(Lilly)；
(xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺环哌丁苯；
(xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安色林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)；
(xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)；
(xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)，神经营养蛋白-3(NT-3)，心肌营养蛋白-1，脑源性神经营养因子(BDNF)，neublastin，人镍纹蛋白(meteorin)，及神经胶质来源的神经营养因子(GDNF)，以及刺激产生营养因子的药剂，例如丙戊茶碱；
(xxxix)抗出血剂(即止血剂)，例如利伐沙班或阿哌沙班等。
本发明的化合物(包括其盐)任选地与另一种活性剂联合使用。这种活性剂可以是例如非典型的抗精神病药或抗帕金森氏病药或抗阿尔茨海默病药。因此，本发明的另一个实施方案提供在哺乳动物中治疗MAGL介导的疾病或病症的方法，包括向哺乳动物施用有效量的本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)，及进一步包括施用另一种活性剂。
如本文所用，术语“另一种活性剂”是指除了本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)之外的可用于治疗对象病症的任何治疗剂。其它治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病药(例如抗精神分裂症药)、止痛药、抗帕金森氏病药、抗LID(左旋多巴引起的运动障碍)、抗阿尔茨海默病药、抗焦虑药和抗出血药。可与本发明化合物组合使用的具体类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，NK-1受体拮抗剂，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，可逆的单胺氧化酶抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素能受体拮抗剂及非典型抗抑郁药。合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类药和仲胺三环类药。合适的叔胺三环类药和仲胺三环类药的实例包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙米嗪，三甲丙咪嗪，度琉平，布替林(butriptyline)，伊普吲哚，洛非帕明(lofepramine)，去甲替林，普罗替林，阿莫沙平，地昔帕明和马普替林。合适的选择性血清素再摄取抑制剂的实例包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼，苯乙肼和反苯环丙胺(tranylcyclopramine)。合适的可逆单胺氧化酶抑制剂的实例包括吗氯贝胺。适用于本发明的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。合适的非典型抗抑郁药的实例包括安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮和维洛沙秦。抗阿尔茨海默病药包括Dimebon，NMDA受体拮抗剂如美金刚，及胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐和加兰他敏。可以与本发明的化合物组合使用的合适类型的抗焦虑药的实例包括苯二氮
Figure BDA0002904667260000151
类和5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。合适的苯二氮
Figure BDA0002904667260000152
类药物包括阿普唑仑，氯二氮卓，氯硝西泮，二钾氯氮卓，地西泮，哈拉西泮，氯羟去甲安定，去甲羟基安定和普拉西冸。合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮，氟辛克生，吉哌隆和伊沙匹隆。合适的非典型抗精神病药包括帕潘立酮，联苯芦诺(bifeprunox)，齐拉西酮，利培酮，阿立哌唑，奥氮平和喹硫平。合适的烟碱乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰(ispronicline)，伐尼克兰和MEM3454。止痛剂包括普瑞巴林，加巴喷丁，可乐定，新斯的明，巴氯芬，咪达唑仑，氯胺酮和齐考诺肽。合适的抗帕金森氏病药的实例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)，DOPA脱羧酶抑制剂(如卡比多巴(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)，腺苷A2A受体拮抗剂[例如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348]，苄丝肼(MADOPAR)，α-甲基多巴，一氟甲基多巴，二氟甲基多巴，溴克立辛或m-羟基苄肼)，多巴胺激动剂[如阿扑吗啡(APOKYN)，溴隐亭(PARLODEL)，卡麦角林(DOSTINEX)，dihydrexidine，二氢麦角隐亭，非诺多泮(CORLOPAM)，麦角乙脲(DOPERGIN)，培高利特(PERMAX)，吡贝地尔(TRIVASTAL，TRASTAL)，普拉克索(MIRAPEX)，喹吡罗，罗匹尼罗(REQUIP)，罗替戈汀(NEUPRO)，SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]，单胺氧化酶(MAO)抑制剂[如司来吉兰(EMSAM)，盐酸司来吉兰(L-deprenyl，ELDEPRYL，ZELAPAR)，二甲基司来吉兰，溴法罗明，苯乙肼(NARDIL)，反苯环丙胺(PARNATE)，吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)，贝氟沙通，沙芬酰胺，异卡波肼(MARPLAN)，烟肼酰胺(NIAMID)，雷沙吉兰(AZILECT)，异丙烟肼(MARSILID，IPROZID，IPRONID)，CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)，异丙氯肼，托洛沙酮(HUMORYL，PERENUM)，二苯美伦，脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)，骆驼蓬碱(也称作telepathine或banasterine)，骆驼蓬灵(harmaline)，利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN，SUPIRDYL)]，邻苯二酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[如托卡朋(TASMAR)，恩他卡朋(COMTAN)和环庚三烯酚酮]，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[如金刚烷胺(SYMMETREL)]，抗胆碱能药[如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)，布替林(butriptyline)，甲磺酸苯扎托品(COGENTIN)，苯海索(ARTANE)，苯海拉明(BENADRYL)，邻甲苯海明(NORFLEX)，莨菪碱，阿托品(ATROPEN)，东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)，甲基溴东莨菪碱(PARMINE)，双环维林(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE，托特罗定(DETROL)，奥昔布宁(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)，喷噻溴铵，普鲁本辛(PRO-BANTHINE)，赛克利嗪，盐酸丙咪嗪(TOFRANIL)，马来酸丙咪嗪(SURMONTIL)，洛非帕明，地昔帕明(NORPRAMIN)，多塞平(SINEQUAN，ZONALON)，三甲丙咪嗪(SURMONTIL)，及格隆溴铵(glycopyrrolate)(ROBINUL)]，或其组合。抗精神分裂症剂的实例包括齐拉西酮，利培酮，奥氮平，喹硫平，阿立哌唑，阿塞那平，布兰色林或伊潘立酮。一些其它的“另一种活性剂”的实例包括卡巴拉汀(Exelon)，氯氮平，左旋多巴，罗替戈汀，盐酸多奈哌齐，哌醋甲酯，美金刚，米那普仑，胍法辛，安非他酮和托莫西汀。抗出血剂(包括例如凝血因子，激活物或稳定剂)的实例包括因子Xa抑制剂(例如利伐沙班或阿哌沙班)和重组凝血因子VIIa(例如
Figure BDA0002904667260000161
)。
如上所述，本发明的化合物或其盐可以与本文所述的一种或多种其它抗阿尔茨海默病药组合使用。当使用组合疗法时，可以与本发明化合物依次或同时施用一种或多种其它抗阿尔茨海默病药。在一个实施方案中，在施用本发明的化合物之前，将另外的抗阿尔茨海默病药施用给哺乳动物(例如人)。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物之后，将另外的抗阿尔茨海默病药施用给哺乳动物。在另一个实施方案中，将另外的抗阿尔茨海默病药与本发明的化合物(或者其药学上可接受的盐)同时施用给哺乳动物(例如人)。
本发明还提供用于治疗包括人在内的哺乳动物的炎性疾病(例如神经炎)的药物组合物，其包含一定量的如上文定义的本发明化合物(包括其盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型)，其与一种或多种(例如一至三种)抗炎剂组合，其中所述活性剂以及组合的量对于治疗炎性疾病总体而言是治疗有效的。
本发明还提供用于治疗包括人在内的哺乳动物中的MAGL介导的疾病或病症的药物组合物，其包含一定量的如上文定义的本发明化合物(包括其盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型)，其与一种或多种(例如一至三种)治疗MAGL介导的疾病或病症的其它药物组合，其中所述活性剂以及组合的量对于治疗MAGL介导的疾病或病症总体而言是治疗有效的。
应当理解，上述本发明的化合物不限于所示的特定立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)，还包括所有立体异构体及其混合物。
附图说明
图1表示实施例1的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型1)的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图2表示实施例1的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型1)的热重分析(TGA)。
图3表示实施例1的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型1)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图4表示实施例1的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型1)的观测的粉末X射线衍射图。
图5表示实施例2的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型A)的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图6表示实施例2的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型A)的热重分析(TGA)。
图7表示实施例2的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型A)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图8表示实施例2的化合物的无水(无水化合物)晶体形式(晶型A)的观测的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
可以使用已知的有机合成技术制备本发明的化合物，包括所述化合物的盐，以及可以根据多种可能的合成途径中的任一途径合成。制备本发明化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，这可以由有机合成领域的技术人员很容易地选择。在进行反应的温度例如从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度范围内的温度下，合适的溶剂与起始材料(反应物)、中间体或产物可以基本上不反应。指定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂。
本发明化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护作用的需求以及对合适的保护基的选择。保护基团的化学性质可参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其全文并入本文作参考。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物的形成可以通过光谱分析方式例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外线可见光)、质谱法监测，或者通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)监测。
本发明的化合物、其盐和中间体可以根据本文所述和所附讨论的反应方案来制备。通常，本发明的化合物可以通过包括与化学领域中已知的那些方法类似的方法来制备，特别是根据本文所包含的描述制备。本文提供本发明化合物及其中间体的某些制备方法作为本发明的进一步特征，并以在实验章节部分描述的方法示例。本文提供的方案和实施例(包括相应的描述)仅用于示例，而无意限制本发明的范围。
本发明的化合物可以立体异构体的形式存在，例如阻转异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式。用于制备/分离各个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体中进行手性合成，或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)解离外消旋体。或者，可以将外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物例如醇反应，或者在所述化合物包含酸性或碱性组分的情况下与酸或碱例如酒石酸或1-苯乙胺反应。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶法分离，通过本领域技术人员熟知的方式将一种或这两种非对映异构体转化为相应的纯对映体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可以通过色谱法、通常为HPLC在具有流动相的不对称树脂上以对映体富集的形式获得，所述流动相由烃、通常为庚烷或己烷组成，含有0％-50％、通常为2％-20％的2-丙醇及0％-5％烷基胺、通常为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。立体异构聚集体可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds，(Wiley,New York,1994)所述，其公开内容全部并入本文作参考。合适的立体选择技术为本领域普通技术人员熟知。
在本发明的化合物包含烯基或亚烯基(次烷基(alkylidene))基团的情况中，顺式/反式(Z/E)几何异构体是可能的。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分步结晶法。本发明的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
本质上是碱性的本发明化合物能与多种无机酸和有机酸形成各种盐。尽管这些盐必须是药学上可接受的以施用于动物，但是在实践中通常需要首先从反应混合物中分离出本发明化合物作为药学上不可接受的盐，然后通过用碱性试剂处理将后者简单地转变为游离碱化合物，然后将后者的游离碱转变为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可以通过将所述碱性化合物在水相溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上等量的选择的无机酸或有机酸处理而制备。蒸发溶剂后，获得需要的固体盐。通过在溶液中加入适当的无机酸或有机酸，也可以从在有机溶剂中的游离碱溶液中沉淀出需要的酸盐。
如果本发明的化合物是碱，则需要的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如使用无机酸处理所述游离碱，所述无机酸例如是盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸处理所述游离碱，所述有机酸例如是乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，异烟酸，乳酸，泛酸，双酒石酸，抗坏血酸，2,5-二羟基苯甲酸，葡萄糖酸，葡糖二酸，甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸和双羟萘酸[即4,4'-甲二基双(3-羟基萘-2-羧酸)]，吡喃糖苷酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如乙磺酸等。
本质上为酸性的本发明的那些化合物能与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的那些碱。这些盐可以通过任何合适的方法来制备，例如将游离酸用无机碱或有机碱例如胺(伯胺，仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理。这些盐还可以通过将相应的酸性化合物用含有需要的药学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后例如在减压下将所得溶液蒸发至干而制备。或者，也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和需要的碱金属醇盐混合在一起，然后以与以前相同的方式将所得溶液蒸发至干而制备。在任一种情况下，例如都采用化学计量的试剂，以确保反应的完整性和所需最终产物的最大产率。
本发明化合物(包括本发明化合物I-a或I-b)的药学上可接受的盐可以通过例如以下三种方法中的一或多种方法制备：
(i)使本发明的化合物与需要的酸或碱反应；
(ii)使用需要的酸或碱从本发明化合物的合适前体中除去酸或碱不稳定的保护基，或使合适的环状前体例如内酯或内酰胺发生开环反应；或
(iii)与合适的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱将本发明化合物的一种盐转变为另一种盐。
所有这三个反应通常均在溶液中进行。可以将所得盐沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的离子化程度可以是从完全离子化至几乎非离子化。
多晶型可以根据本领域技术人员熟知的技术、例如通过结晶法制备。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上述外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生了一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式都包含一个对映体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式可能具有几乎相同的物理性质，但与真外消旋体相比其可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离，见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley,New York,1994)所述。
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子取代。本发明的同位素标记的化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或与本文所述的类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂。
根据本发明所述的前药可以例如通过用本领域技术人员已知为“前部分”的某些部分置换本发明化合物中存在的适当官能性而制备，例如H.Bundgaard的Design ofProdrugs(Elsevier,1985)所述。
应对本发明的化合物评估其生物药学性质例如溶解性和溶液稳定性(在pH范围内)、渗透性等，以为治疗提议的适应症选择最合适的剂型和给药途径。
目的在于药用的本发明化合物可以以结晶或无定形产物形式施用。可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体栓塞剂、粉末或膜的形式获得。为此可以使用微波或射频干燥。
所述化合物可以单独施用或联合一种或多种本发明的其它化合物或联合一种或多种其它药物(或其任何组合)施用。通常，其作为组合一种或多种药学上可接受的赋形剂的配制品施用。本文使用术语“赋形剂”描述除本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于例如特定的给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
适于输送本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这样的组合物及其制备方法可见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)所述。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以口服施用。口服施用可包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，和/或经颊、舌或舌下施用以使化合物直接从口腔进入血流。
适于口服的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多微粒或纳米微粒的软胶囊或硬胶囊、液体或散剂；锭剂(包括填充液体)；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂；薄膜；小珠；喷雾剂；及颊/粘膜贴剂。
液体配制剂包括混悬剂、溶液、糖浆和酏剂。这些配制剂可以以软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂d形式使用，通常包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配制剂也可以通过例如从小药囊中由固体重建而制备。
本发明的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986所述。
对于片剂剂型，取决于剂量，药物可以占所述剂型的1％-80％重量，更典型地占剂型的5-60重量％。除了药物外，片剂通常还含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，微晶纤维素，低烷基取代的羟丙基纤维素，淀粉，预糊化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1-25重量％，例如5-20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂配制剂粘着性。合适的粘合剂包括微晶纤维素，明胶，糖，聚乙二醇，天然及合成树胶，聚乙烯吡咯烷酮，预糊化淀粉，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物，喷雾干燥的一水合物，无水物等)，甘露醇，木糖醇，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，微晶纤维素，淀粉和磷酸氢二钙二水合物。
片剂还可以任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石粉。当存在表面活性剂时，其可占片剂的0.2-5重量％，助流剂可占片剂的0.2-1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25-10重量％，例如0.5-3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
示例的片剂包含至多约80％的药物，约10-90重量％的粘合剂，约0-85重量％的稀释剂，约2-10重量％的崩解剂和约0.25-10重量％的润滑剂。
片剂混合物可以直接压片或通过辊压制形成片剂。片剂混合物或混合物的一部分在压片之前可以可选地进行湿法、干法或熔融制粒，熔融凝结或挤出。最终的配制剂可以包含一层或多层，可以包衣或不包衣；甚至可以将其装入胶囊。
关于片剂的配制在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,byH.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中论及。
人用或兽用的可食用口腔用膜通常是柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，可以快速溶解或粘附粘膜，通常包含本发明的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。所述配制剂的某些组分可以发挥多种功能。
本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可以是水溶性的或不溶的。水溶性化合物通常包含1-80重量％、更典型地20-50重量％的溶质。低溶性化合物可包占组合物较小，通常占溶质的至多30重量％。或者，本发明的化合物可以是多颗粒珠形式。
所述成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成的亲水胶体，通常以0.01-99重量％的范围存在，更通常以30-80重量％的范围存在。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增香剂、防腐剂、刺激唾液分泌剂、清凉剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。
根据本发明的薄膜通常通过蒸发干燥涂布在可剥离的背板或纸上的水性薄膜来制备。这可以在干燥箱或隧道式干燥机、通常是组合式涂布干燥机中或通过冷冻干燥或抽真空来完成。
用于口服的固体配制剂可以被配制成立即和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。
用于本发明目的的合适的调控释放配制剂在美国专利号No.6,106,864中描述。其它合适的释放技术例如高能分散、渗透和包覆颗粒的详细信息可见于以下文献：Verma etal.,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。WO 00/35298中描述了使用咀嚼胶实现控制释放。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以直接施用于血流、肌肉或内脏器官中。肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。肠胃外给药的合适装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外应用的配制剂通常是水溶液，其可以包含赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如pH 3-9)，但是对于某些应用，其可以更适合地配制成无菌非水溶液，或者作为干燥形式，与合适的载体(例如无菌无热原的水)配合使用。
肠胃外应用的配制剂在无菌条件下的制备，例如通过冻干制备，可以使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
用于制备肠胃外应用的溶液的本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的溶解度可通过使用适当的配制技术增加，例如掺入溶解度增强剂。
肠胃外应用的配制剂可以配制成立即释放和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。因此，本发明的化合物可以配制成悬浮液或固体、半固体或摇溶液体，以作为植入贮库施用，从而提供活性化合物的调控释放。这种配制剂的实例包括包含药物涂层的支架以及荷载药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的半固体和悬浮液。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以经局部、皮(内)或透皮施用于皮肤或粘膜。为此目的的典型配制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂。见例如Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔、电离子透入、超声波透入(phonophoresis)、超声波导入(sonophoresis)和微针或无针(例如PowderjectTM,BiojectTM等)注射等递送。
用于局部给药的配制剂可以被配制成立即释放和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以经鼻内或通过吸入施用，通常以在干粉吸入器中的干粉形式(单独应用；作为混合物，例如与乳糖的干混物；或作为混合的成分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)施用，例如从加压容器、泵、喷射器(spray)、雾化器(atomizer)(例如使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)进行气雾喷雾，可以使用或不使用合适的推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，或作为滴鼻剂应用。对于鼻内使用，所述粉末可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或合适替代剂以分散、增溶或延长活性物质的释放，包含作为溶剂的推进剂及任选的表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液配制剂中之前，将药物产品微粉化至适合通过吸入施用的规格(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
可将胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩剂和用于吸入器或吹入器的药粉盒可以配制为包含本发明化合物、合适的粉末基质如乳糖或淀粉以及性能改性剂例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的，也可以是一水合物的形式。其它合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于在使用电动流体力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂可包含每次致动1μg-20mg的本发明的化合物，并且致动体积可在1μL-100μL之间变化。典型的配制剂可包含本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将适当的调味剂例如薄荷醇和左薄荷醇或甜味剂例如糖精或糖精钠，加入预期用于吸入/鼻内施用的本发明的那些配制剂中。
吸入/鼻内施用的配制剂可以使用例如PGLA配制为立即释放和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。
在干粉吸入器和气雾剂的情况下，剂量单位通过输送定量药物的阀门确定。根据本发明的单位通常被计划为施用含有0.01-100mg本发明化合物的计量剂量或“一喷剂量”。日总剂量通常在1μg-200mg的范围内，其可以单剂量施用或者更通常是全日分剂量施用。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式经直肠或阴道施用。可可脂是传统的栓剂基料，但可以酌情使用各种替代品。
直肠/阴道施用的配制剂可以配制为立即释放和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放形式。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以通常以在等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液滴剂的形式直接施用于眼睛或耳。适用于眼和耳施用的其它制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵，胶原蛋白)和不可生物降解的(例如硅酮)植入物、薄片、镜片(lenses)和颗粒或囊泡系统，例如泡囊或脂质体。可以将聚合物如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素、或杂多糖聚合物例如结冷胶(gelan gum)与防腐剂如苯扎氯铵一起掺入。这样的配制剂也可以通过离子导入法施用。
用于眼/耳给药的配制剂可以被配制成立即释放和/或调控释放形式。调控释放配制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放或程序释放形式。
本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以与可溶的大分子实体例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以改善其用于上述任何一种施用方式的溶解度、溶出速率、掩味、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。包合物和非包合物都可以使用。作为与药物直接复合的替代方法，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由于本发明的一个方面涉及用可以分开施用的活性成分的组合来治疗本文所述的疾病/病症，因此本发明还涉及以药盒形式组合单独的药物组合物。所述药盒包含两种单独的药物组合物：本发明的化合物，其前药，或这种化合物或前药的盐；以及如上所述的第二种化合物。所述药盒包含用于容纳单独的组合物的工具，例如容器、单独的瓶或单独的箔包装。通常，药盒包括施用单独的组分的说明书。当单独的组分例如以不同的剂型(例如口服和肠胃外)给药时、以不同的剂量间隔给药时或者当处方医师需要滴定该组合的各个组分时，所述药盒形式是特别有利的。
这种药盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的，被广泛用于药物单位剂型(片剂，胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由覆盖有透明塑料材料箔的相对较硬的材料片组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹口。凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来，将片剂或胶囊放入凹口中，将相对较硬的材料薄片材料与凹口形成方向相反的箔面上密封在塑料箔上。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片材之间的凹口中。在一些实施方案中，片材的强度使得可以通过在凹口上手动施加压力而在片材凹口处形成开口，由此从泡罩包装中取出片剂或胶囊。
可能需要在药盒上提供记忆辅助工具，例如在片剂或胶囊旁边的数字形式，其中数字对应于方案中应摄入如此指定的片剂或胶囊的天数。这种记忆辅助工具的另一个实例是在卡片上打印的日历，例如标示出“第一周，星期一，星期二等...第二周，星期一，星期二等”等。其它不同的记忆辅助工具也是显而易见的。“日剂量”可以是在指定日子服用的单个片剂或胶囊或几个片剂或胶囊。同样，本发明化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而另一个化合物的日剂量可以由数个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助工具应反映出这一点。
在本发明的另一特定实施方案中，提供一种分配器，其被设计成按其预期用途的顺序每日一次分配剂量。例如，分配器配备有记忆辅助工具，以便进一步便于与使用方案一致。这种记忆辅助工具的一个实例是机械计数器，其指示已分配的每日剂量的数目。这种记忆辅助工具的另一个实例是电池供电的微芯片存储器，与液晶读数器或声音提醒信号相结合，例如读出上一次已经服用日剂量的日期和/或提醒下一次服用日期。
本发明通过具体实施例得以更详细的描述。提供以下实施例只是示例目的，不以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。可以使用这些实施例中示例的方法，单独或与本领域通常已知的技术组合，来制备本发明范围内的其它化合物。在以下实施例和制备中，“DMSO”是指二甲基亚砜，关于浓度提及的“N”是指正常的，“M”是指摩尔，“mL”是指毫升，“mmol”是指毫摩尔，“μmol”是指微摩尔，“eq.”是指当量，“℃”是指摄氏度，“MHz”是指兆赫，“HPLC”是指高效液相色谱。
实施例
以下示例了本发明的各种化合物的合成。可以使用这些实施例中示例的方法，单独或与本领域通常已知的技术组合，以制备本发明范围内的其它化合物。
通常在惰性环境(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用。在适当时使用无水溶剂，通常是来自Acros Organics的
Figure BDA0002904667260000231
产品，来自Sigma-Aldrich的
Figure BDA0002904667260000232
Sure/SealTM或来自EMD Chemicals的
Figure BDA0002904667260000233
产品。在其它情况下，将商业溶剂通过装有
Figure BDA0002904667260000234
分子筛的色谱柱，直到达到以下水质控标准：a)二氯甲烷、甲苯，N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和二异丙胺<180ppm。对于非常敏感的反应，将溶剂用金属钠、氢化钙或分子筛进一步处理，并在使用前进行蒸馏。产物通常在真空下干燥，然后进行进一步反应或进行生物学测试。质谱数据是通过液相色谱-质谱分析(LCMS)、超高效液相色谱-质谱分析(UPLC-MS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱分析(GCMS)设备报告的。核磁共振(NMR)数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表示，是指所用氘化溶剂的残留峰。在一些实施例中，进行手性分离以分离本发明的某些化合物的对映异构体(在一些实例中，根据其洗脱顺序将分离的对映异构体命名为ENT-1和ENT-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量对映异构体的旋光度。根据其观测到的旋转数据(或其特异性旋转数据)，将具有顺时针旋转的对映体命名为(+)-对映体，将具有逆时针旋转的对映体命名为(-)-对映体。外消旋化合物以存在与结构相邻的(+/-)表示；在这些情况下，所示立体化学表示所述化合物取代基的相对(而不是绝对)构型。
通过可检测的中间体进行的反应通常随后进行LCMS，并使其在加入后续试剂之前进行完全转化。对于在其它实施例或方法中提及的合成方法，反应条件(反应时间和温度)可能会有所不同。通常，在反应之后进行薄层色谱法或质谱分析法，并在适当时进行后处理(work-up)。纯化在实验之间可能会有所不同：通常选择溶剂及用于洗脱/梯度所用的溶剂比率以提供适当的Rfs或保留时间。这些制备和实施例中的所有起始原料均可以商购获得，或者可以通过本领域已知的方法或本文所述的方法制备。
实施例1
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(1)
Figure BDA0002904667260000235
步骤1：叔丁基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(C1)的合成
将叔丁基(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(见C.R.Butler等人，美国专利申请公布20170029390，2017年2月2日)(3.00g，11.7mmol)和三乙胺(4.08mL,29.3mmol)在乙腈(9.0mL)中的溶液冷却至0℃。在20分钟内逐滴加入环丙基甲磺酰氯(2.44g，15.8mm ol)，同时将反应混合物的温度保持在低于7℃。然后将其加热至25℃，并在该温度下搅拌1.5小时，此时通过LCMS分析表明98％转化为所述产物。将混合物加热至50℃反应1小时，然后加入水(9.0mL)；将混合物冷却至0℃，在35℃接种(seeding)，然后在0℃下保持17小时。在10分钟内滴加更多的水(21.0mL)，使浆液成粒30分钟；过滤得到固体，将其用水(2x6mL)洗涤，得到浅黄色固体产物。产率：3.52g，通过UPLC-MS分析纯度为98％，9.21mmol，79％。LCMS m/z 375.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝6.3Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),3.51(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.29-3.14(br m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.09(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),1.64(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),1.61-1.51(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.38(s,9H),1.05-0.93(m,1H),0.60-0.53(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。
步骤2：1-环丙基-N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基l]甲磺酰胺盐酸盐(C2)的合成
将C1在2-丙醇(23.6mL)中的浆液(2.62g，99％质量纯度，6.93mmol)加热至50℃。将所得溶液用在2-丙醇中的盐酸溶液(5M；2.77mL，13.8mmol)处理，并在50℃温度持续搅拌16小时。将反应混合物冷却至25℃后，通过过滤收集固体，并用2-丙醇(2x5.2mL)洗涤，得到白色固体产物。产率：1.88g,6.05mmol,87％.LCMS m/z 275.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14-8.83(br s,2H),7.40(d,J＝6.3Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.55(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),3.10-2.92(m,6H),2.13(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.79-1.67(m,3H),1.05-0.93(m,1H),0.60-0.53(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(1)的合成
将C2(1.50g，4.83mmol)与三乙胺(3.10mL，22.2mmol)在叔丁基甲基醚(15.0mL)中的混合物加热至内部温度为40℃。在8分钟内滴加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基碳酰氯(1.33g，5.77mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌80分钟，然后加入甲醇(15.0mL)，进一步加热以开始蒸馏。当混合物的温度达到65℃(甲醇的沸点)且反应体积为约9mL时，中断蒸馏。然后将混合物冷却至45℃，在5分钟内用水(9.0mL)以滴加方式处理。分批加入甲醇(3x3mL)以提供溶液，将其冷却至0℃并在该温度下保持过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(20mL)洗涤，得到白色固体产物。产率：1.63g,经UPLC-MS分析纯度为98％,3.41mmol,71％.LCMS m/z 469.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝6.3Hz,1H),6.55(septet,JHF＝6.5Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.63-3.50(m,3H),3.43-3.26(m,2H),3.02-2.92(m,2H),2.12(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),1.73-1.45(m,5H),1.04-0.93(m,1H),0.60-0.53(m,2H),0.35-0.29(m,2H)。
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(1)的晶型I(无水晶体形式)的制备
将1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(1，750mg，1.60mmol)在约50℃溶解于最小量的甲基叔丁醚(MTBE)中。然后在50℃滴加庚烷，直到溶液变浑浊为止。将所得混合物缓慢冷却至室温，并在室温下再搅拌24小时。将所得悬浮液进行吸滤过滤，得到700mg(93％)的白色固体状的晶体1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(1)，称作晶型I。
实施例1的化合物的晶型I的差示扫描量热法数据的获得
差示扫描量热法(DSC)数据(见图1)是使用来自TAinstruments的配备有冷藏冷确配件的Discovery DSC在以下参数下收集的：所有实验均在Tzero铝盘中进行。使用铟确定测量池常数，并使用铟和锡作为标准进行温度校准。所有测量均在持续干燥氮气吹扫(50mL/min)下进行。将约2-5mg的固体样品称重置于Tzero铝盘中，非密封性封口，以10℃/min的加热速度从25℃加热至200℃。使用可商购的软件(TA Universal Analysis 2000software,TA Instruments)分析实验数据。
如图1所示，差示扫描量热法(DSC)数据显示两个熔融吸热峰，起始温度(onsettemperature)为约91℃和约97℃。
实施例1的化合物的晶型I的热重分析数据的获得
使用Discovery TGA仪器(TAinstruments)在以下参数收集热重分析数据(参见图2)：将约5mg样品称量到铝盘中，在氮气吹扫(90mL/min)下以10℃/min加热速度从25℃加热至300℃。如图2所示，热重分析(TGA)示出在熔融之前没有明显的重量损失，这证实了所述材料是无水的(无水化合物)，这与DSC数据一致。
实施例1的化合物的晶型I的动态蒸汽吸附数据的获得
使用自动化蒸汽吸附分析仪(VTI SGA-CX；VTI scientific)测量本发明晶型I的无水化合物的吸湿性。用100mg标准砝码校准微量天平。使用饱和盐水溶液将相对湿度传感器校准为5.0％、11.3％、32.8％、52.8％、75.3％和84.3％RH(25℃)，以及使用聚乙烯吡咯烷酮校准为80％RH(25℃)。将约8-10mg粉末样品放入铂样品盘中，在25℃、≤3％相对湿度(RH)下干燥，加热速度为1℃/分钟。当样品的重量变化在5分钟内小于0.001wt％或最大平衡时间为120分钟时，假定达到了平衡。然后，以10％的增量将RH逐渐增加到90％，随后以10％RH减量降低到最终10％RH。同样，当样品的重量变化在5分钟内<0.001wt％时或最大平衡时间为120分钟时，假定达到了平衡。基于干重计算吸附循环结束时的重量增加(90％RH)。DVS数据(见图3和表2)表明晶型I的重量几乎不增加(在直至90％RH,25℃时低于0.1％)，表明这个无水的(无水化合物)晶体形式(晶型I)基本上是不吸湿的。
实施例1的化合物的晶型I的粉末X-射线衍射(PXRD)数据的获得
使用配备有Cu辐射源(CuKα辐射，波长
Figure BDA0002904667260000251
)的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪，获取并收集实施例1的化合物的晶型I样品的粉末X射线衍射(PXRD)数据。发散狭缝设定为3mm连续照明。通过PSD-Lynx Eye检测仪检测衍射辐射，检测仪PSD的开口设置为4.105度。X射线管的电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。在Theta-Theta测角仪中以3.0到40.0度2-θ在Cu波长收集数据，使用的步长为0.020度，步长时间为0.5秒。通过将样品置于硅低背景样品架中来制备样品，并在收集期间中旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，然后通过EVAdiffract plus软件进行分析。通常使用1°的阈值和0.3°的宽度值进行初步的峰归属。一致地观测到一种衍射图，在图4中提供。上文表1中提供了以2θ角度和相对强度表示的衍射峰列表，相对强度≥4.0％。
实施例2
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(2)
Figure BDA0002904667260000261
步骤1：叔丁基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(C3)的合成.
将叔丁基(3R)-3-氨基-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(0.25g，0.98mmol)和三乙胺(0.34mL，2.4mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液冷却至0℃。在7分钟内逐滴加入环丙基磺酰氯((0.12mL，98质量％纯度，1.2mmol)，将反应混合物搅拌5小时，随后加温至25℃。12小时后，将浆液加热至50℃，提供溶液。在1分钟内缓慢加入水(1.0mL)；在50℃搅拌5分钟，形成了浓稠的浆液。再次加水(1.5mL)，并将混合物冷却至25℃，制粒30分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤(2x2mL，然后6mL)，得到固体产物。产率：0.29g,0.80mmol,82％.LCMSm/z 361.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝7.0Hz,1H),4.03-3.91(m,2H),3.57-3.50(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.29-3.15(br m,2H),2.59-2.51(m,1H),2.12(dd,J＝12.8,8.3Hz,1H),1.66(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.62-1.52(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.39(s,9H),0.99-0.85(m,4H).
步骤2：N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]环丙基磺酰胺盐酸盐(C4)的合成
将C3(3.67g,10.2mmol)在2-丙醇(33.0mL)中的混合物加热至50℃，将所得溶液用盐酸在2-丙醇中的溶液(5M；4.07mL，20.4mmol)进行处理。使用顶置式搅拌器将反应混合物在50℃搅拌18小时，随后将其冷却至25℃。通过过滤收集固体，并用2-丙醇洗涤(2x8mL)，得到白色固体产物。产率：2.80g,9.43mmol,92％.LCMS m/z 261.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-8.79(br s,2H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),4.05-3.92(m,2H),3.58(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.11-2.91(br m,4H),2.61-2.53(m,1H),2.17(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),1.88-1.81(m,2H),1.78-1.69(m,3H),1.00-0.86(m,4H).
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(2)的合成
将C4(0.25g，0.84mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液冷却至0℃，使用1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基碳酰氯(SynQuest Laboratories；0.23g，1.0mmol)通过注射器以逐滴方式在6分钟内进行处理。50分钟后，将反应混合物加热至50℃，在3分钟内逐滴用水(1.5mL)处理。再过25分钟后，将混合物冷却至25℃；在43℃时用2接种(晶型A晶种，见下文制备章节)(13mg，29μmol)。在25℃搅拌这个混合物获得均匀的浆液。逐滴加入水(1.0mL)，将混合物制粒30分钟；过滤后得到滤渣，将其用水洗涤(2x0.75mL)，得到白色固体产物。产率：0.246g,0.541mmol,64％.LCMS m/z472.2[M+NH4 +].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.55(septet,JHF＝6.4Hz,1H),4.05-3.92(m,2H),3.65-3.51(m,3H),3.44-3.25(m,2H),2.61-2.52(m,1H),2.15(dd,J＝12.9,7.9Hz,1H),1.75-1.45(m,5H),1.00-0.85(m,4H).
实施例2的化合物(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯)的晶型A的制备
Figure BDA0002904667260000271
将叔丁基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(C3，20.0g，55.5mmol)悬浮于270mL的EtOAc中，并用4-甲苯磺酸一水合物(TSOH-H2O；15.8g,83.2mmol)处理。将所得混合物加热至50℃，然后缓慢冷却至室温。将混合物在室温搅拌18小时。将庚烷(100mL)加入到所得悬浮液中，并继续搅拌另外30分钟。通过抽滤收集固体，用1:1的EtOAc/庚烷冲洗，在50℃真空干燥，得到20.0g(83％)的N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]环丙基磺酰胺4-甲苯磺酸盐(C4-a)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.38(br.s.,1H),8.28(br.s.,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),4.07-3.91(m,2H),3.58(dd,J＝8.2,5.9Hz,1H),3.16-2.94(m,4H),2.62-2.52(m,1H),2.29(s,3H),2.17(dd,J＝13.1,8.0Hz,1H),1.90-1.63(m,5H),1.02-0.84(m,4H)。
将1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(6.75mL，64.2mmol)和Et3N(12.0mL，85.5mmol)加入三光气(6.48g，21.4mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时。加入N-[(3R)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]环丙基磺酰胺4-甲苯磺酸盐(C4-a，18.5g，42.8mmol)和Et3N(12.0mL，85.5mmol)，并将反应物在室温搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并用EtOAc提取几次。将组合的有机提取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过在硅胶上进行快速色谱法(25-50％EtOAc/庚烷)进行纯化，得到16g的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-3-(环丙基磺酰胺)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，其为粘稠的黄色油，静置后会慢慢固化。将产物在约50℃溶于最少量的MTBE中。然后在50℃逐滴加入庚烷，直到溶液变浑浊为止。将所得混合物缓慢冷却至室温，在室温下再搅拌24小时。将所得悬浮液通过吸滤过滤，获得15.2g(78％)的白色固体状晶体1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，称作晶型A。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.76(septet,J＝6.2Hz,1H),4.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.05(dd,J＝9.8,5.9Hz,1H),3.85(m,2H),3.76(dd,J＝9.8,4.7Hz,1H),3.37(m,2H),2.42(m,1H),2.21(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.86-1.64(m,4H),1.64-1.48(m,1H),1.20(m,2H),1.05(m,2H)。
实施例2的化合物的晶型A的差示扫描量热法数据的获得
差示扫描量热法数据(见图5和表4)是使用来自TAinstruments的配备有冷藏冷却配件的Discovery DSC在以下参数下收集的：所有实验均在Tzero铝盘中进行。使用铟确定测量池常数，并使用铟和锡作为标准进行温度校准。所有测量均在持续干燥氮气吹扫(50mL/min)下进行。将约2-5mg的固体样品称入Tzero铝盘中，进行非密封性封口，以10℃/min的加热速度从25℃加热至200℃。使用可商购的软件(TAUniversalAnalysis2000software,TAInstruments)分析实验数据。
如图5和表4所示，差示扫描量热法(DSC)数据示出一个熔融吸热峰，起始温度约为96℃。
实施例2的化合物的晶型A的热重分析数据的获得
使用Discovery TGA仪器(TA instruments)在以下参数收集热重分析数据(见图6和表4)：将约5mg样品称入铝盘中，在氮气吹扫(90mL/min)下以10℃/min加热速度从25℃加热至300℃。
如图6和表4所示，热重分析(TGA)示出在熔融事件发生前重量损失小于约0.1％，这证实了所述材料是无水的(无水化合物)，这与DSC数据一致(除了一个熔融事件之外没有其它事件)。
实施例2的化合物的晶型A的动态蒸汽吸附数据的获得
在自动蒸汽吸附分析仪(TA Instruments Q5000 SA)上进行水分/水吸附和解吸研究。用100mg标准砝码校准微量天平。使用饱和盐水溶液将相对湿度传感器校准为5.0％、11.3％、32.8％、52.8％、75.3％和84.3％RH(25℃)。将约10-20mg粉末样品放在铂样品盘中，在25℃、≤3％相对湿度(RH)干燥。当样品的重量变化在5分钟内小于0.001wt％或最大平衡时间为120分钟时，假定达到了平衡。然后，以10％的增量将RH逐渐增加到90％，然后以10％的RH减量降低至10％的最终RH。同样，当样品的重量变化在5分钟内小于0.001wt％或最大平衡时间为120分钟时，假定达到了平衡。基于干重计算吸附循环(90％RH)结束时的重量增加。DVS数据(见图7和表4)示出晶型A的重量增加极小(在直至90％RH，25℃增加小于约0.1％)，表明晶型A在很大程度上不吸湿。
实施例2的化合物的晶型A的粉末X-射线衍射(PXRD)数据
使用配备有Cu辐射源(CuKα辐射，波长
Figure BDA0002904667260000282
)的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪，对实施例2的化合物的晶型A样品获取并收集粉末X射线衍射(PXRD)数据。发散狭缝设定为3mm连续照明。通过PSD-Lynx Eye检测仪检测衍射辐射，检测仪PSD的开口设置为4.105度。X射线管的电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。在Theta-Theta测角仪中以3.0到40.0度2-θ在Cu波长收集数据，步长为0.020度，步长时间为0.5秒。通过将样品置于硅低背景样品架中来制备样品，并在收集期间旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，然后通过EVA diffract plus软件进行分析。通常使用1°的阈值和0.3°的宽度值进行初步的峰归属。一致地观测到一种衍射图，提供在图8中。上文表3中提供了以2θ角度和相对强度表示的衍射峰列表，相对强度≥4.0％。
实施例3、4和5
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(3)，1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1(4)，及1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2(5)
Figure BDA0002904667260000281
Figure BDA0002904667260000291
步骤1：叔丁基-3-(羟基亚氨基)-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(C5)的合成
将盐酸羟胺(1.74g，25.0mmol)和碳酸钾(6.93g，50.1mmol)加入叔丁基3-氧基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(4.5g，16.7mmol)在乙醇(80mL)中的的悬浮液内，将反应混合物在室温(25℃)搅拌18小时。加入乙酸乙酯(80mL)，将所得混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到无色油状产物(6g)，将其直接用于下一步骤。
步骤2：叔丁基3-氨基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(C6)的合成
将雷尼镍(1.57g)加入C5(来自前一步骤；6g，≤16.7mmol)在甲醇(80mL)和氢氧化铵溶液(80mL)混合物中的溶液内。将反应混合物在室温(25℃)、氢气(20psi)下搅拌7小时，然后在室温下静置12小时，随后将其在氢气(20psi)下搅拌5小时，再静置18个小时。将混合物经过硅藻土进行过滤，将滤垫用甲醇(150mL)洗涤，并将组合的滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷(60mL)稀释，随后过滤；通过减压浓缩从这个滤液中除去溶剂，得到浅黄色油状物产物(4.85g)。这个材料直接用于随后的步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ3.84-3.40(m,4H),[3.27-2.96(m)和2.88-2.79(m),总共3H],1.46(s,9H)。
步骤3：叔丁基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(C7)的合成
向0℃的C6[来自前一步骤，4.85g，≤16.7mmol；组合850mg，≤2.49mmol，以类似方式合成]和三乙胺(10.7mL，76.8mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液内加入环丙基甲磺酰氯(4.45g,28.8mmol)。将反应混合物在室温(25℃)搅拌16小时，随后将其真空浓缩。残余物在硅胶上使用色谱法纯化(梯度：0-30％乙酸乙酯于石油醚中)，得到黄色固体产物。产率：经过三个步骤获得3.5g,9.00mmol,47％。LCMS m/z 411.2[M+Na+].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66-4.51(br m,1H),3.87-3.64(m,3H),3.54-3.44(m,2H),3.18-3.01(m,2H),2.95(d,J＝7.3Hz,2H),2.00-1.61(m,5H),1.54-1.35(m,3H),1.46(s,9H),1.22-1.09(m,1H),0.75-0.68(m,2H),0.44-0.37(m,2H)。
步骤4：1-环丙基-N-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基磺酰胺三氟乙酸盐(C8)的合成
将三氟乙酸(6mL)加入0℃的C7(1.66g，4.27mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液内。将反应混合物在室温(25℃)搅拌1小时后，将其真空浓缩，得到黄色油状产物(2.7g)。这个材料可直接用于随后的步骤中。LCMS m/z 289.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ8.46-8.19(br s,2H),4.88-4.66(br m,1H),3.88-3.77(m,1H),2.97(d,J＝6.8Hz,2H),2.21-2.04(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.84-1.68(m,3H),1.64-1.52(m,1H),1.21-1.09(m,1H),0.77-0.69(m,2H),0.45-0.37(m,2H)。
步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯(3)的合成
将双(五氟苯基)碳酸酯(3.43g，8.70mmol)加入0℃的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(1.44g，8.57mmol)在乙腈(40mL)中的溶液内。加入三乙胺(5.95mL,42.7mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌2小时，得到溶液A。
同时，将三乙胺(2.98mL，21.4mmol)加入0℃的C8(来自前一步骤，2.7g，≤4.27mmol)在乙腈(60mL)中的溶液内。在0℃将这个反应混合物搅拌10分钟后，加入溶液A(含有1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基五氟苯基碳酸酯)，然后将反应混合物加温并在25℃搅拌17小时。将其与使用C8(380mg，≤0.695mmol及2.00g，≤3.35mmol)进行的类似反应组合，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(120mL)稀释后，将其用饱和氯化钠水溶液洗涤(3x70mL)，经过硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。进行硅胶色谱法(梯度：0-30％乙酸乙酯于石油醚中)提供白色固体产物。组合产率：经过2个步骤获得3.21g,6.65mmol,80％。LCMS m/z 505.1[M+Na+].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.76(septet,JHF＝6.3Hz,1H),4.66-4.52(m,1H),3.96-3.78(m,3H),3.56-3.45(m,2H),3.33-3.13(m,2H),2.96(d,J＝6.8Hz,2H),2.02-1.87(m,3H),1.81-1.64(m,2H),1.57-1.37(m,3H),1.22-1.10(m,1H),0.76-0.69(m,2H),0.45-0.37(m,2H)。
步骤6：分离1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1(4)和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯,ENT-2(5)
使用超临界液相色谱法(柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,5μm；流动相：92.5:7.5二氧化碳/甲醇；回压：120bar)将化合物3分离为其组分对映体。将第一个洗脱的对映体命名为化合物4，将第二个洗脱的对映体命名为化合物5；两者均以固体形式分离。
4-产率：1.26g,2.61mmol,分离物的39％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(septet,JHF＝6.2Hz,1H),4.70-4.55(m,1H),3.96-3.78(m,3H),3.56-3.44(m,2H),3.33-3.13(m,2H),2.96(d,J＝7.0Hz,2H),2.02-1.87(m,3H),1.80-1.64(m,2H),1.57-1.37(m,3H),1.22-1.10(m,1H),0.76-0.68(m,2H),0.44-0.37(m,2H)。保留时间：3.47分钟(分析条件，柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,250x4.6mm；5μm；流动相A：二氧化碳；流动相B：甲醇；梯度：5％B进行1分钟，然后5％-60％B进行8分钟；流速：3.0mL/minute；回压：120bar)。
5-产率：1.41g,2.92mmol,分离物的44％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(septet,JHF＝6.2Hz,1H),4.71-4.56(m,1H),3.96-3.78(m,3H),3.56-3.44(m,2H),3.33-3.13(m,2H),2.96(d,J＝7.0Hz,2H),2.02-1.87(m,3H),1.80-1.64(m,2H),1.57-1.37(m,3H),1.22-1.10(m,1H),0.76-0.69(m,2H),0.44-0.37(m,2H)。保留时间：3.72分钟(分析条件与分析化合物4所用条件相同)。
实施例AA:MAGL和FAAH酶测定
利用人重组单酰甘油脂肪酶和荧光底物7-羟基香豆素基花生四烯酸酯(7-HCA,Biomol ST-502)评估MAGL抑制作用。使用Labcyte Echo将400nL浓度递减的测试化合物(从150μM降至1.5nM)点样于384孔平板(PerkinElmer,6007279)中，然后加入10μL在测定缓冲液(50mM HEPES,pH 7.4,100mM NaCl,5mM MgCl2,0.1％Triton X-100和25％甘油)中的MAGL酶。立即加入(T＝0min)或温育30分钟后(T＝30min)加入等体积的在含有10％DMSO的测定缓冲液中的7-HCA，以引发反应。MAGL酶的终浓度为88pM，7-HCA底物的终浓度为5μM。经过这些稀释后，测试化合物的终浓度为3μM-0.03nM。使反应进行60分钟，然后在340/465的Ex/Em读取平板。基于不含化合物(0％抑制)和对照化合物(例如MAGL抑制剂，其活性已知或先前在文献中报道，例如具有约100％抑制的MAGL抑制剂)的对照孔计算抑制百分比。使用IDBS的ABASE软件基于四参数拟合模型产生IC50值。见例如Wang,Y.et al.,“AFluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible withInhibitor Screening,”Assay and Drug Development Technologies,2008,Vol.6(3)pp387-393(报道了用于测定MAGL活性的实验)。
为了测量MAGL的失活，进行用于(T＝0min)MAGL抑制IC50实验的相同方案，每分钟收集一次数据，以在降低浓度的化合物条件下获得酶进展曲线。从这个数据计算出Kobs值，从Kobs值相对于化合物浓度图中确定kinact/KI比。
评估FAAH抑制作用是利用人重组FAAH和荧光底物花生四烯酰基-AMC。使用Labcyte Echo将400nL浓度递减的测试化合物点样于384孔板(PerkinElmer,6007279)中，然后加入10μl在测定缓冲液(50mM Tris,pH 9.0,1mM EDTA，即乙二胺四乙酸)中的FAAH酶(Cayman 10010183)溶液。在室温下温育30分钟后，将10μL花生四烯酰基-AMCA加入含有16％DMSO的测定缓冲液中。FAAH酶的终浓度为0.0125单位，使用Km为5μM的AAMCA底物。经过这些稀释后，测试化合物的终浓度为3μM至0.03nM。使反应进行60分钟，然后在MolecularDevices FlexStation读数计上在355/460的Ex/Em读取平板。基于不含化合物(0％抑制)或对照化合物(例如FAAH抑制剂，其活性是已知的或先前已报道过的，例如约100％抑制)的对照孔计算抑制百分比。使用来自IDBS的ABASE软件基于四参数拟合模型产生IC50值。
表AA-1.实施例1-5的生物学数据(MAGL IC50、FAAH IC50和MAGL kinact/KI)
Figure BDA0002904667260000311
Figure BDA0002904667260000321
a.报道的IC50值或者kinact/KI值表示几何平均数；测定次数在括号中示出
实施例BB：狗药物动力学研究
在狗中的药物动力学研究是在辉瑞全球研究与发展公司(Groton，CT)进行的。所有体内研究均按照法规和既定指南进行，使用了辉瑞全球研究与开发(WRD，或其它)机构动物管理和使用委员会审查并批准的方案进行。
狗静脉内注射药物动力学研究
将雄性比格犬禁食过夜，随意饮水。在给药后约2-4小时为狗喂食。通过头静脉为狗(n＝2)进行静脉推注。测试了实施例1-3的化合物以及如下四种对比化合物。
表BB-1：对比化合物
Figure BDA0002904667260000322
Figure BDA0002904667260000331
所有测试化合物均以1mg/kg指定化合物的静脉内注射剂量以0.5mL/kg的剂量体积给药。对于实施例1、实施例2和实施例3的测试化合物，所述剂量溶液在10％PEG400/90％的于去离子水中的23％(w/v)HPBCD中配制；对于对比化合物3，在20％SBECD(磺丁基醚β-环糊精)中配制；对于对比化合物2，在于水中的23％(w/v)HPBCD(羟丙基β-环糊精)中配制；对于对比化合物1，在在水中的12.5.％SBECD中配制，其使用0.25％0.1N HCl调节至pH 5。在给药前以及给药后以下时间点通过颈静脉从每只狗收集系列血样：对于所有化合物在0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、7h和24h收集，仅对于对比化合物1还在另外的时间点0.016h收集。将血液样品收集到含有EDTA的试管中，并置于湿冰上。离心得到血浆后，将样品移至聚丙烯试管中，在-20℃至-80℃冷冻保存直至进行分析。
血浆中化合物分析及药物动力学参数
所有血浆样品均通过液相色谱/串联质谱法(LC/MS-MS)使用非验证方法监测的多重反应进行定量。用物种特异性血浆产生血浆标准曲线。使用Watson LIMS软件版本7.4(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)，通过非房室分析确定药物动力学参数。使用线性梯形法则，从第一个时间点到具有可测量的药物浓度的最后一个时间点计算浓度-时间曲线下面积(AUC)。从第一个时间点到时间无穷大的浓度与时间曲线下面积是通过从最后一次可测量浓度发生的时间点外推到时间无穷大的时间点计算得出，方法是将最后一个时间点观察的浓度除以消除速率常数，该消除速率常数是通过血浆浓度对时间数据的线性回归确定。血浆清除率(CLp)通过以下等式计算：CLp＝剂量/AUC(0-inf)。消除半衰期(t1/2)使用以下等式计算：t1/2＝ln2/k，k等于通过对数变换数据的最小二乘法计算的消除速率常数。获得的数据示于下表5中。
实施例CC：在人肝脏微粒体(HLM)中的体外内在清除率研究
在DMSO中将测试化合物(实施例1-3和对比化合物1-4)制备为溶液。温育中DMSO的终浓度<0.1％(v/v)。在384孔平板中，在37℃(所有终浓度)在含有底物(1μM)、在含有3.3mM氯化镁的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的人肝微粒体(P450浓度，0.25μM)、和1.3mM NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的温育混合物中确定每种化合物的体外半衰期(t1/2)。在开始温育之前，将反应混合物在37℃预热10分钟。在以下时间点用含内部标准的乙腈淬灭温育混合物：1分钟、4分钟、7分钟、12分钟、20分钟、25分钟、45分钟和60分钟(每个时间点各个培养平板)，然后加水。将样品涡旋，然后离心，通过LC/MS-MS使用多重反应监测分析上清液。对于对照实验，温育中省略了NADPH。
微粒体t1/2(min)得自底物消耗相对于温育时间的对数线性图，使用如下等式计算肝内在清除率CLint,app(μL/min/mg蛋白质)：
CLint,app＝ln2·1/t1/2(min)·(mL温育/mg微粒体蛋白)
数据在下表5中示出。
实施例DD：在人肝细胞中进行的体外内在清除率研究
将测试化合物(实施例1-3和对比化合物1-4)在DMSO中制备为3mM溶液，然后将其在含有WEM的培养基中稀释。温育中DMSO的终浓度为0.03％(v/v)。在96孔平板中，在37℃(所有终浓度)在含有底物(1μM)、在含有WEM的培养基中的人肝细胞(终浓度为50万活细胞/mL)、50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)和26mM碳酸氢钠的温育混合物中确定每种化合物的体外半衰期(t1/2)。在开始温育之前，将反应混合物在37℃预热30分钟。在以下时间点用含有内部标准的乙腈淬灭培养物：0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、120分钟和240分钟(每个时间点各个培养板)。将样品涡旋，然后离心。将上清液的等分试样移至干净的96孔板上，通过LC/MS-MS使用多重反应监测进行分析。对于对照实验，温育中省略了肝细胞。
肝细胞t1/2(min)得自底物消耗相对于温育时间的对数线性图，使用如下等式计算肝内在清除率CLint,app(μL/min/百万个细胞)：
CLint,app＝ln2·1/t1/2(min)·(mL温育/温育中的百万个细胞)
获得的数据在下表5中示出。
实施例EE：神经药物动力学研究
小鼠的神经药物动力学研究是在Wuxi(中国上海)进行的，而生物分析是在BioDuro(中国北京)进行的，对比化合物3除外，其生物分析在Wuxi进行。所有体内研究均按照法规和既定指南进行，使用辉瑞全球研究与开发(WRD或其它)机构动物护理和使用委员会审查并批准的方案。
小鼠皮下注射神经药物动力学研究
将雄性C57B16小鼠以12小时光亮/黑暗周期维持在温度和湿度受控的环境中，可自由获取食物和水。将测试化合物(实施例1和2以及对比化合物1-3)以1mg/kg的皮下注射剂量施用，其以10mL/kg的剂量体积输送。所有化合物的剂量溶液均在5％DMSO/5％氢化蓖麻油/90％盐水中配制。在给药后0.5、1、2、4、8、12和24小时收集血液和脑组织样本(每个时间点n＝3)。将血液样本收集到装有氟化钠和4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF；终浓度2mg/mL)的试管中以抑制水解酶活性，并将其置于湿冰上。离心得到血浆后，将样品移至聚丙烯试管中并在-20℃至-80℃温度冷冻保存直至进行分析。采血后立即通过颈椎脱臼使小鼠安乐死，并切取脑组织。将小脑立即在液氮中冷冻，并保存在-80℃直至分析。
血浆和脑组织中化合物分析及药物动力学参数
将小脑样品解冻，用水以1:4(w/v)稀释，并使用高速分散搅拌机进行匀浆。使用从未经处理的动物中制备的脑匀浆以类似方式制备标准物和对照物。使用种特异性血浆产生血浆标准曲线。所有血浆和脑匀浆样品均通过LC/MS-MS使用未经验证的方法进行多反应监测进行定量。
非特异性结合研究
使用标准程序进行的平衡透析[见Di等人，“Species independence in braintissue binding using brain homogenates”；Drug Metab Dispos 39:1270-1277,2011)用于确定小鼠血浆中测试化合物(实施例1和2及对比化合物1-3)的未结合分数(fu,p；见Di等人,“impact of recovery on fraction unbound using equilibrium dialysis”；JPharm Sci 101:1327-1335,2012)以及大鼠脑匀浆中未结合分数(fu,b；见Di等人,“Speciesindependence in brain tissue binding using brain homogenates”；Drug MetabDispos 39:1270-1277,2011)。血浆中未结合分数的确定还包括在培养液中加入终浓度为2mg/mL的AEBSF。
药物动力学和神经药物动力学计算
使用Watson Bioanalytical LIMS version 7.5通过非房室分析计算药物动力学参数。使用线性梯形法计算脑和血浆的AUC值。使用基质特异性结合因子(fu,p或fu,b)将测得的总血浆(Cp)和脑(Cb；假定脑组织密度为1g/mL)浓度转变为未结合(游离)值，以确定游离血浆(Cp,u)和游离脑(Cb,u)值。通过使用AUC值计算所有神经房室比率(Cb,u/Cp,u)，除外对比化合物1和2，由于数据不足以计算AUC值，因此对比化合物1和2使用个体动物值的平均值。
表5：实施例数据BB、CC、DD和EE.
Figure BDA0002904667260000351
Figure BDA0002904667260000361
如表5所示，与US9,845,301中报告的1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基化合物相比，本发明的化合物具有增加的脑穿透性质和/或延长的药物半衰期性质。
本领域技术人员根据本文的描述将显而易见除了本文所述的那些之外对本发明的各种修改。这样的修改也在所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍和任何其它出版物)在此以其全部内容并入作参考。

Claims (72)

1.一种化合物，其选自如下组中：
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1；及
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2，
或者其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。
4.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。
5.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。
7.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯。
8.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，或者其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯。
10.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯。
11.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1，或者其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1。
13.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-1。
14.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2，或者其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2。
16.权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯，ENT-2。
17.无水1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式(晶型I)，其粉末X射线衍射图(CuKα辐射)包含至少两个以2θ表示的选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的特征峰。
18.根据权利要求17所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含至少三个以2θ表示的选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的特征峰。
19.根据权利要求17所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含至少四个以2θ表示的选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的特征峰。
20.根据权利要求17所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含至少五个以2θ表示的选自在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的特征峰。
21.根据权利要求17所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在5.2±0.2°和10.2±0.2°的特征峰。
22.根据权利要求17所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在5.2±0.2°、10.2±0.2°和13.5±0.2°的峰。
23.根据权利要求21或22所述的晶体形式，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含至少一个以2θ表示的选自在17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的峰。
24.根据权利要求23所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°和17.7±0.2°的峰。
25.根据权利要求24所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°和20.4±0.2°的峰。
26.根据权利要求24所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在5.2±0.2°、10.2±0.2°、13.5±0.2°、17.7±0.2°、18.4±0.2°和20.4±0.2°的峰。
27.根据权利要求17-26中任一项所述的晶体形式，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含至少一个以2θ表示的选自在18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°的峰。
28.根据权利要求17-27中任一项所述的晶体形式，其具有基本上如图4所示的粉末X射线衍射图。
29.无水1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的晶体形式(晶型A)，其粉末X射线衍射图(CuKα辐射)包含至少两个以2θ表示的选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°的特征峰。
30.根据权利要求29所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含至少三个以2θ表示的选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°的特征峰。
31.根据权利要求29所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含至少四个以2θ表示的选自在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°的特征峰。
32.根据权利要求29所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在4.8±0.2°和9.6±0.2°的特征峰。
33.根据权利要求32所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在4.8±0.2°、9.6±0.2°和17.4±0.2°的峰。
34.根据权利要求32或33所述的晶体形式，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含至少一个以2θ表示的选自在14.5±0.2°和17.0±0.2°的峰。
35.根据权利要求34所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°和17.4±0.2°的峰。
36.根据权利要求35所述的晶体形式，其粉末X射线衍射图包含以2θ表示的在4.8±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、17.0±0.2°和17.4±0.2°的峰。
37.根据权利要求29-36中任一项所述的晶体形式，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含至少一个以2θ表示的选自在13.6±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°和22.2±0.2°的峰。
38.根据权利要求29-36中任一项所述的晶体形式，其中所述粉末X射线衍射图进一步包含至少两个以2θ表示的选自在13.6±0.2°、13.7±0.2°、18.0±0.2°、18.2±0.2°和22.2±0.2°的峰。
39.根据权利要求29-38中任一项所述的晶体形式，其具有基本上如图8所示的粉末X射线衍射图。
40.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
41.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
42.包含根据权利要求17-28中任一项所述的晶体形式的组合物。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约50重量％。
44.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约80重量％。
45.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约90重量％。
46.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约95重量％。
47.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约98重量％。
48.根据权利要求41所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约99重量％。
49.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约50％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
50.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约80％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
51.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约90％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
52.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约95％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
53.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约98％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
54.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约99％的所述化合物以如权利要求17-28任一项所述的晶体形式存在。
55.包含如权利要求29-39中任一项所述的晶体形式的组合物。
56.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约50重量％。
57.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约80重量％。
58.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约90重量％。
59.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约95重量％。
60.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约98重量％。
61.根据权利要求54所述的组合物，其中所述晶体形式构成所述组合物的至少约99重量％。
62.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约50％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
63.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约80％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
64.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约90％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
65.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约95％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
66.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约98％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
67.药物组合物，其包含(i)根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯；以及(ii)药学上可接受的载体，其中至少约99％的所述化合物以如权利要求29-39任一项所述的晶体形式存在。
68.根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求17-39中任一项所述的晶体形式，用于治疗MAGL介导的疾病或病症。
69.一种用于治疗哺乳动物中MAGL介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求17-39中任一项所述的晶体形式。
70.根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求17-39中任一项所述晶体形式在制备用于治疗由MAGL介导的疾病或病症的药物中的应用。
71.根据权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐或晶体形式、或根据权利要求68所述的方法、或根据权利要求69所述的应用，其中所述病症选自以下组中：代谢紊乱(例如肥胖症)；肾脏疾病(例如急性炎症性肾脏损伤和糖尿病肾病)；呕吐(例如化疗引起的呕吐)；恶心(例如难治性恶心或化疗引起的恶心)；饮食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变，糙皮病神经病变，酒精性神经病变，脚气病神经病变)；灼热足综合征；神经退行性疾病[多发性硬化(MS)，帕金森氏病(PD)，亨廷顿氏病，痴呆，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，癫痫，额颞叶性痴呆，睡眠障碍，克雅氏病(CJD)或朊病毒病]；心血管疾病(例如高血压，血脂异常，动脉粥样硬化，心律不齐或心肌缺血)；骨质疏松症；骨关节炎；精神分裂症；抑郁症；躁郁症；震颤；运动障碍；肌张力障碍；痉挛；图雷特综合征；睡眠呼吸暂停综合征；听力丧失；眼睛疾病(例如青光眼，高眼压，黄斑变性或眼压升高引起的疾病)；恶病质；失眠；脑膜炎；昏睡病；进行性多灶性脑白质病变；De Vivo病；脑水肿；脑瘫；戒断综合征[酒精戒断综合征，抗抑郁药停药综合征，抗精神病药物戒断综合征，苯二氮
Figure FDA0002904667250000051
类药物戒断综合征，大麻戒断综合征，新生儿戒断综合征，尼古丁戒断综合征或阿片类药物戒断综合征]；创伤性脑损伤；非创伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；神经毒素暴露；缺血[卒中，肝缺血或再灌注，中枢神经系统缺血或再灌注]；肝纤维化，铁过载，肝硬化；肺部疾病[哮喘，过敏，COPD，慢性支气管炎，肺气肿，囊性纤维化，肺炎，结核病，肺水肿，肺癌，急性呼吸窘迫综合征，间质性肺病(ILD)，结节病，特发性肺纤维化，肺栓塞，胸腔积液或间皮瘤]；肝病[急性肝衰竭，阿拉日耶综合征，肝炎，肝肿大，吉尔伯特综合征，肝囊肿，肝血管瘤，脂肪肝疾病，脂肪性肝炎[例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，原发硬化性胆管炎，肝片吸虫病，原发性胆汁性肝硬化，巴德-吉亚里综合征，血色素沉着症，威尔逊氏病，或甲状腺素转运蛋白相关的遗传性淀粉样变性病]，卒中[例如缺血性卒中；出血性卒中]；蛛网膜下腔出血；脑出血；血管痉挛；AIDS消瘦综合征；肾缺血；与异常细胞生长或增殖相关的疾病[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤，脑瘤，乳头状瘤，前列腺肿瘤，脑瘤(胶质母细胞瘤，髓质上皮瘤，髓母细胞瘤，神经母细胞瘤，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突胶质细胞瘤，神经丛肿瘤，神经上皮瘤，脑上体肿瘤，室管膜母细胞瘤，恶性脑膜瘤，肉瘤，黑色素瘤，神经鞘瘤)，黑色素瘤，转移性肿瘤，肾癌，膀胱癌，脑癌，胶质母细胞瘤(GBM)，胃肠道癌，白血病或血癌]；自身免疫性疾病(例如银屑病，红斑狼疮，干燥综合征，强直性脊柱炎，未分化型脊柱炎，白塞病，溶血性贫血，移植排斥]；炎性疾病[例如阑尾炎，滑囊炎，结肠炎，膀胱炎，皮炎，静脉炎，鼻炎，肌腱炎，扁桃体炎，血管炎，寻常痤疮，慢性前列腺炎，肾小球肾炎，超敏反应，IBS，盆腔炎性疾病，结节病，HIV脑炎，狂犬病，脑脓肿，神经炎症，中枢神经系统(CNS)中的炎症]；免疫系统疾病(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(PTSD)；急性应激障碍；恐慌症；药物诱发的焦虑症；强迫症(OCD)；广场恐惧症；特定恐惧症；社交恐惧症；焦虑症；注意缺陷障碍(ADD)；注意缺陷多动障碍(ADHD)；阿斯伯格综合征；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎性疼痛；内脏疼痛；术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经痛；子宫内膜异位症疼痛；身体创伤引起的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛蛛网膜炎，疱疹病毒性疼痛，糖尿病性疼痛；因以下疾病而引起的疼痛：骨关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，脊柱炎，痛风，分娩，肌肉骨骼疾病，皮肤病，牙痛，胃灼热，烧伤，晒伤，蛇咬伤，毒蛇咬伤，蜘蛛咬伤，昆虫叮咬，神经性膀胱炎，间质性膀胱炎，尿路感染(UTI)，鼻炎，接触性皮炎/过敏症，瘙痒，湿疹，咽炎，粘膜炎，肠炎，肠易激综合征(IBS)，胆囊炎和胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性下腰痛，复杂的局部疼痛综合征，后三叉神经痛，灼性神经痛，中毒性周围神经病，反射性交感神经营养不良，糖尿病神经病变，化疗药引起的慢性神经病变，或坐骨神经痛)])；脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症(MS)，德维克病，中枢神经系统神经病变，脑桥中央髓鞘溶解症，梅毒性脊髓病，脑白质病，脑白质营养不良，格林-巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发神经病变，抗髓鞘相关糖蛋白(MAG)周围神经病变，夏科-马里-图思病，周围神经病变，脊髓病，视神经病变，进行性炎性神经病变，视神经炎，横贯性脊髓炎]；以及认知障碍[例如与唐氏综合征相关的认知障碍；与阿尔茨海默病有关的认知障碍；与PD相关的认知障碍；轻度认知障碍(MCI)，痴呆，化疗后认知障碍(PCCI)，术后认知功能障碍(POCD)]。
72.一种抑制MAGL的方法，包括将所述MAGL与根据权利要求1-3、5、6、8、9、11、12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求17-39中任一项所述的晶体接触。
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